JPH0148243B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、口腔衛生を促進する口腔用組成物、
ことに歯肉炎および必要に応じて他の望ましくな
い口腔状態を処置し、抑制し、および／または制
止する、このような組成物に関する。 歯垢、歯石、虫歯、口臭、および歯肉炎を抑制
するために、多くの物質が従来提案され、使用さ
れているが、これらの物質はいずれも完全に満足
すべきものであるというわけではなかつた。たと
えば、このような物質のあるものは、普通の口腔
用組成物中に一般に存在する陰イオン性表面活性
剤の存在で、不安定であることがわかつた。陽イ
オン性第四アンモニウム剤のような多くの物質
は、望ましくないことには口および／または消化
系の正常の微小植物類を乱したりあるいは破壊し
たりする傾向がある、抗微生物的機能をする。 構造式 のトランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサ
ン−１−カルボン酸、以後トラネキサム酸または
TAと呼ぶ、は歯肉炎を抑制、抑止または防止す
るために高度に有効な剤であることが示された；
参照、たとえば、特公昭49−39818号。この化合
物は抗バクテリア性でなく、抗バクテリア性に似
ず、歯肉炎の炎症、出血および／または腫脹の特
別の抑止剤である。 TAは約380〜390℃の分解温度をもつ白色結晶
粉末である。これは1637、1535および1383cm^-1に
特性赤外吸収帯を有する。それは高度に水溶性で
あり、加熱エタノール中に難溶性であり、そして
ほとんどの有機溶媒中に実質的に不溶性である。
その合成法またはそのシス−トランス混合物から
の単離法は、米国特許3499925に開示されている。 また、フツ素イオンは虫歯の形成を阻止または
防止するために有効であることは、この分野でよ
く知られている。しかしながら、TAとフツ素供
給抗虫歯化合物との両方を組み合わせて含有する
歯みがき組成物は、貯蔵に不安定であり、黄色な
いし暗かつ色に変わり、そして抗歯肉炎活性を低
下することがわかつた。この組成物にTiO₂を加
えることによりこの変色を隠す試みは、TAの抗
歯肉炎活性を完全に失なわせた。 本発明の１つの目的は、前述の欠点をもたな
い、TA含有口腔用組成物を提供することであ
る。他の目的および利益は、以下の説明から明ら
かとなるであろう。 上の目的の達成は、前述の変色および抗歯肉炎
活性の低下が多くの普通の香味剤中に存在するア
ルデヒド基の作用により生ずるように思われるこ
と、そしてアルデヒド基含有化合物でない香味剤
を使用すると、これらの問題は排除されること、
の発見により可能となつた。 本発明によれば、口腔（口腔的に許容できる）
ビヒクル、有効抗歯肉炎量のTA、香味付与量の
TAと適合性の香味剤（たとえば、アルデヒド基
不含化合物の香味剤）および／または有効抗虫歯
量のフツ素供給抗虫歯剤および／または有効磨き
量の歯科的に許容しうる磨き剤を含有する口腔用
組成物が提供される。 TA剤は遊離酸の形で、あるいは口腔的に許容
できるその塩、好ましくは水溶性塩、たとえば、
アルカリ金属（例、NaまたはＫ）塩、アンモニ
ウム塩、またはC₁−C₈のモノ−、ジ−もしくは
トリ−置換アンモニウム（例、モノ−、ジ−もし
くはトリ−エタノールアンモニウムのようなアル
カノール置換アンモニウム）塩の形で、使用でき
る。典型的には、約0.001〜約10.0重量％、好ま
しくは約0.01〜約3.0重量％のこのTA剤を、本発
明の口腔用組成物中に使用する。 本発明のTA含有口腔用組成物中に使用する香
味剤は、TAを適合しなくてはならない。すなわ
ち、香味剤はTAに作用してその抗歯肉炎活性を
減少しおよび／または変色生成物などを生成して
はならない。香味剤という語は、単一の香味化合
物または２種以上のこのような化合物の混合物を
包含する。本発明の好ましい面によれば、このよ
うな香味剤は少なくともアルデヒド基含有化合物
を含んではならない。香味剤は典型的には、本発
明の口腔用組成物中に、ほぼ0.01〜3.0重量％、
好ましくは0.5〜2.0重量％、より好ましくは約1.0
重量％の比率で存在する。好ましい適合性香味化
合物（アルデヒド基をもたない）の例は、サリチ
ル酸メチル、メントール、シネオールおよびオイ
ゲノールである。好ましい香味剤は、ほぼ55〜65
重量％、好ましくは60〜63重量％のサリチル酸メ
チル、30〜35重量％、好ましくは32重量％のメン
トール、および３〜８重量％、好ましくは５重量
％のシネオールから本質的になる混合物である。
望ましくは、この混合物は１〜５％、好ましくは
３％のオイゲノールをも含有できる。他の使用可
能な適合性の香味剤の例は、バニリン、ジンゲロ
ン、イソオイゲノール、グアイアコール、クレオ
ソール、チモール、サリチル酸イソブチル、サリ
チル酸アミル、サリチル酸の他の低級アルキルエ
ステル、メチルパラクレソール、オイカリプトー
ルなどである。 本発明の口腔用組成物において有用なフツ素供
給抗虫歯化合物は、水にわずかにないし完全に溶
けることができる。このような化合物は、フツ素
イオンを水中に解放する能力により、そして口腔
用組成物の他の化合物と反応しないことにより、
特徴づけられる。これらの物質の例は、次の通り
である：無機フツ化物塩、たとえば、可溶性のア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および重金属
塩、例、フツ化ナトリウム、フツ化カリウム、フ
ツ化アンモニウム、フツ化カルシウム、銅フツ化
物、例、フツ化第一銅、フツ化亜銅、スズフツ化
物、例、フツ化第二スズまたはクロルフツ化第一
スズ、フツ化バリウム、フルオルケイ酸ナトリウ
ム、フルオルケイ酸アンモニウム、フルオルジル
コン酸ナトリウム、モノフルオルリン酸ナトリウ
ム、モノ−およびジ−フルオルリン酸アンモニウ
ム、およびフツ化ナトリウムカルシウムピロホス
フエート。アルカリ金属フツ化物およびスズフツ
化物、たとえば、フツ化ナトリウム、フツ化第一
スズ、モノフルオルリン酸ナトリウム、およびそ
れらの混合物は好ましい。 フツ素供給化合物の量は、ある程度化合物の種
類、その溶解度、および口腔用組成物の種類に依
存するが、非毒性の量でなくてはならない。固体
の口腔用組成物、たとえば、練り歯磨きまたは歯
磨き粉において、最高約１重量％のフツ素イオン
を放出するこのような化合物の量は満足すべき量
と考えられる。このような化合物の適当な最小量
を使用できるが、約0.005〜１重量％、好ましく
は約0.1重量％のフツ素イオンを放出するのに十
分な量を用いることが好ましい。典型的には、ア
ルカリ金属フツ化物およびフツ化第一スズの場合
において、この化合物は、組成物の重量に基づい
て、約２重量％まで、好ましくは約0.05〜１重量
％の範囲の量で存在する。モノフルオルリン酸ナ
トリウム（MFP）の場合において、この化合物
は7.6重量％までの量、より典型的には約0.5〜約
１重量％の量で存在する。 液状口腔用組成物、たとえば、口洗料におい
て、フツ素供給化合物は、典型的には、約0.0005
〜約0.2重量％、好ましくは約0.001〜約0.1重量
％、より好ましくは約0.0013重量％のフツ素イオ
ンを放出するのに十分な量で存在する。一般に、
本発明の口腔用組成物は約0.005〜約2.0重量％の
フツ素供給化合物を含有できる。 本発明のある高度に好ましい形態において、口
腔用組成物は性質が実質的に液体であり、たとえ
ば、口洗料またはリンスであることができる。こ
のような組成物において、ビヒクルは典型的には
水とアルコールとの混合物である。一般に、水対
アルコールの重量比は約１：１〜約20：１、好ま
しくは３：１〜20：１の範囲、最も好ましくは約
17：３である。この型の組成物中の水−アルコー
ル混合物の合計量は、典型的には組成物の約70〜
99.9重量％の範囲である。本発明のこのような液
状組成物および他の組成物のPHは、一般に約4.5
〜約９、典型的には約5.5〜８である。PHは好ま
しくは約６〜約8.0の範囲内である。本発明の組
成物は、歯のエナメルを脱カルシウムしないで、
PH５以下において口腔に適用できるということ
は、注意するに値する。 このような液状口腔用組成物は、表面活性剤を
含有することもできる。 本発明の他の望ましい形態において、口腔用組
成物は性質が実質的に固体またはペーストである
ことができ、たとえば、歯磨き粉、歯の錠剤、練
に歯磨きまたは歯のクリームであることができ
る。このような固体状またはペースト状口腔用組
成物は、一般にかつ好ましくは、TAと適合性で
あるべき磨き物質を含有する。磨き物質の例は、
次の通りである：水不溶性のメタリン酸ナトリウ
ム、メタリン酸カリウム、リン酸三カルシウム、
ピロリン酸カルシウム、オルトリン酸マグネシウ
ム、リン酸三マグネシウム、炭酸カルシウム、ア
ルミナ、水和アルミナ、ケイ酸アルミニウム、ケ
イ酸ジルコニウム、シリカ、ベント二水和物およ
び無水物のリン酸二カルシウム、およびそれらの
混合物。好ましい磨き物質の例は、粒度が５ミク
ロンまで、平均粒度が1.1ミクロンまで、表面積
が50000cm²／ｇまでの結晶性シリカ、シリカゲル、
錯体の非晶質アルカリ金属アルミノシリケート、
水和アルミナ、リン酸二カルシウム（リン酸二水
素カルシウム）である。 アルミナ、とくに64.9重量％のアルミナ分、
0.008％のシリカ分、0.003％の酸化第二鉄分、お
よび110℃において、0.37％の湿分を有し、そし
て2.42の比重および粒子の100％が50ミクロンよ
り小、粒子の84％が20ミクロンより小さいような
粒度を有する。C333としてアルコア（Alcoa）社
から販売されている水和アルミナは特に望まし
い。 視的に透明なゲルを使用するとき、コロイド状
シリカの磨き剤、たとえば、Syloid72および
Syloid74のような商標SYLOIDで、そして
Santocel100のような商標SANTOCELで販売さ
れているもの、およびアルカリ金属アルミノシリ
ケート錯体を使用することはとくに有効である。
なぜなら、それらは歯みがき中に普通に使用され
るゲル化剤−液体（水および／または湿潤剤を含
む）の屈折率に実質的に類似する屈折率をもつか
らである。 いわゆる「水不溶性」磨き物質の多くは、陰イ
オン性であり、また少量の可溶性物質を含む。こ
うして、不溶性メタリン酸ナトリウムは、適当な
方法で、Thorpe′s Dictionary of Spplied
Chemistry、Vol.9、第４版、510−511ページに
説明されているように形成できる。マドレル
（Madrell）の塩およびクロール（Kurrol）の塩
として知られている溶性メタリン酸ナトリウムの
形態は、適当な物質のほかの例である。これらの
メタリン酸塩は、水で少量でしか溶けないので、
普通に不溶性メタリン酸塩として呼ばれている。
少量の、通常４重量％までの、可溶性リン酸塩物
質が不純物として存在する。不溶性メタリン酸塩
の場合可溶性トリメタリン酸ナトリウムと信じら
れる。可溶性リン酸塩物質の量は、必要に応じて
水で洗浄することにより、減少できる。不溶性ア
ルカリ金属メタリン酸塩は、典型的には、この物
質の約１％より多い量が37ミクロンより大きくな
いような、粒度の粉末の形で用いる。 磨き物質は、一般に、口腔用組成物の約10〜約
99重量％の量で存在する。好ましくは、それは練
り歯磨き中に約10〜約75％の範囲の量で、そして
歯磨き粉中に約70〜約99％の量で存在する。 歯磨き粉の製造において、種々の固体成分を適
当な量および粒度で機械的に、たとえば、ミリン
グにより、混合することで通常十分である。 ペースト状口腔用組成物において、上に定義し
た抗歯肉炎剤、抗虫歯剤および／または香味剤の
組み合わせは組成物の他の成分と適合性であるべ
きである。こうして、練り歯磨きにおいて、液状
ビヒクルは水および湿潤剤からなり、その量は典
型的には組成物の約10〜約90重量％の範囲であ
る。グリセリン、ソルビトール、またはポリエチ
レングリコールも湿潤剤または結合剤として存在
できる。特に有利な液状成分はポリエチレングリ
コールおよびポリプロピレングリコールである。
また、水、グリセリンおよびソルビトールの液状
混合物は有利である。 屈折率が重要な問題である透明なゲルにおい
て、約３〜30重量％の水、０〜約80重量％のグリ
セリン、および約20〜80重量％のソルビトールを
用いることが好ましい。ゲル化剤、たとえば、天
然または合成のゴムまたはゴム様物質、典型的に
は、アイルランド苔、ナトリウムカルボキシメチ
ルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、トラガカントゴム、ポリビニル
ピロリドン、でんぷん、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、またはカルボポール（Carbopol）
（例、934、940および941）などは、通常練り歯磨
き中に約10重量％まで、好ましく約0.5〜約５％
の範囲の量で存在する。練り歯磨きまたはゲルに
おいて、液体と固体を比例させて、加圧容器また
はコラプシブルチユーブ、たとえば、アルミニウ
ムまたは鉛のチユーブから押出すことができるク
リーム状またはゲル化した塊を形成する。 20％のスラリーについて測定して、約4.5〜９、
一般に約5.5〜約８、好ましくは約６〜約8.0のPH
を典型的にはもつ固体またはペーストの口腔用組
成物は表面活性剤を含有することもできる。 普通に行われているように、口腔用組成物は、
適当なラベルを付したパツケージに入れて販売ま
たは他の方法で分配される。こうして、口すすぎ
びんは内容物が口すすぎ剤または口洗料であるこ
とを説明しかつその使法を記載するラベルを有
し、そして練り歯磨きは通常コラプシブルチユー
ブ、典型的には、アルミニウムまたはライニング
した鉛のチユーブ、あるいは内容物を小出しする
他の絞りデイスペンサー中に入れられており、そ
してそのチユーブは内容物が練り歯磨きまたは歯
クリームであることを説明するラベルを有する。 本発明の口腔用組成物は、非石けんの、合成の
十分に水溶性の有機陰イオン性または非イオン性
界面活性剤を、約0.05〜約10重量％、好ましくは
約0.5〜約５重量％の濃度で含有して、湿潤性、
洗浄性および発泡性を促進することができる。米
国特許第4041149号は、このような適当な陰イオ
ン性界面活性剤を第４欄第31〜38行に、そして適
当な非イオン性界面活性剤を第８欄第30〜68行お
よび第９欄第１〜12行に開示しており、それらの
部分をここに引用によつて加える。 種々の他の物質を、前述の本発明の口腔用組成
物に加えることができる。これらの物質の例は、
白色化剤、防腐剤、シリコーン、クロロフイル化
合物、およびアンモニア化物質、たとえば、尿
素、リン酸二アンモニウム、およびそれらの混合
物である。これらの補助剤は、存在する場合、所
望の性質および特性に実質的に悪影響を及ぼさな
いような量で、組成物に混入する。 甘味剤を、約0.1〜約５重量％の量で、これら
の口腔用組成物中に含めることができ、その例は
スクロース、フルクトース、ラクトース、マルト
ース、ソルビトール、ナトリウムシクラメイト、
ペリラルチン、APM（アスパルチルフエニルアラ
ニン、メチルエステル）およびサツカリンであ
る。 本発明の口腔用組成物は、成分を普通の方法で
混合することによつて調製し、そして練り歯磨き
または口洗料などの形で、歯肉および歯へ規則的
に、毎日約１〜３回、約4.5〜約９、一般に約5.5
〜約８、好ましくは約６〜８のPHにおいて、適用
する。 以下の実施例により、本発明をさらに説明す
る。これらの実施例は、本発明の範囲を限定する
ものではない。すべての量および比率は、明細償
において、特記しないかぎり重量による。 下表Ｉ中の実施例１〜４は、本発明の目的を達
成するために、連続的に調製した配合物を示す。

【表】 表Ｉ中の実施例１〜４の各配合物は、120〓
（48.9℃）で６週間の加速した老化試験に暴露し、
次いで変色に対する抵抗性について観察し、そし
てフツ化物の安定性および生物学的（抗化学走
性）活性について試験した。 化学走性は、化学的勾配に応答する白血球の方
向性をもつた働きである。この方法は、歯肉損傷
部位における白血球の蓄積を説明すると考えられ
る。歯垢の微生物は、歯肉溝からの白血球を誘引
する化学誘引物質を解放する。白血球は歯垢との
反応を経て加水分解酵素を解放する。これらの酵
素は、歯肉を損傷する。 配合物の生物学的活性は、Nelson et al、
“Leukocyte Chemotaxis”、John I.Gallinおよ
びPaul G.Quie編（Raven Press、N.Y.1978）に
記載されているような、化学走性抑制検定によ
り、決定した。＊この検定において、多型細胞
（PMN）の二補体誘発化学走性を抑制する被験
配合物の能力を測定し、そしてジモサン
（Zymosan）活性化したヒトの血清は化学誘引物
質である。ラウリル硫酸ナトリウムと香味剤は検
定を妨害するので、これらの物質をまず検定すべ
き老化した配合物から、配合物の水性スラリーを
AG1×8Cl樹脂に通すことにより抽出し、次いで
酢酸エチルで抽出（５×）し、その後それらの
TA含有配合物の各々を、理論的に有効なTAの
100マイクログラムの濃度に正規化した。 ＊化学走性の検定は抗炎症剤を評価するために
用いられてきた；Israel Rivkin et al、
Proceedings of the Society for Experimental
Biology and Medicine、153236−240（1976）。 下表は、対照、偽薬（MFPを含まない実施
例１の配合物）および被験配合物についての、変
色および化学走性の抑制の検定の結果を示す。こ
れらの配合物のすべては、許容しうるフツ化物の
安定性を示すことがわかつた。

【表】 上の結果が示すように、TAは化学走性のきわ
めてすぐれた抑制剤（すなわち、歯肉炎の抑制
剤）であり、MFP含有抗虫歯性の実施例１の配
合物は、期待されるように、化学走性に対する抑
制作用をもたず、MFP／TA含有実施例２の配合
物は化学走性に相当な抑制作用を有するが、明ら
かにMFPの存在下のTAと他の成分との間の相互
作用のため、老化（貯蔵）の間著しく変色し、実
施例２の配合物へのTiO₂の添加（実施例３の配
合物におけるような）は変色を防止したが、予期
せざることにはその化学走性抑制活性は破壊さ
れ、そして実施例２の配合物に相当するが香味剤
Ａの代わりに香味剤Ｘを含有する、本発明を例示
する実施例４の配合物は、予期せざることには耐
変色性であり、そして実施例２の配合物よりもす
ぐれた化学走性抑制剤である。また、実施例２の
組成物は、本発明と一致して、白色または透明で
あることを要しないとき、たとえば、黄色、かつ
色、緑、赤色の組成物であるとき、口腔抗歯肉
炎、抗虫歯組成物を生ずる。 下表Ａは、実施例４の配合物についての前述
の化学走性の結果を示すが、MFPを省略し、磨
き剤を変化させて、TAの抗歯肉炎活性に対する
それらの相対的作用（およびTAとの適合性）を
確認する。

【表】 上の結果が示すように、Dicalは、配合物(c)に
おけるように、TAと最も適合性があり、(d)、(e)
および(f)中の磨き剤は漸進的に適合性が低下す
る。TAおよびDicalは実質的に中性であり、
IMPおよびシリカは負に帯電し、そしてアルミ
ナは正に帯電するので、TAと種々の電荷をもつ
磨き剤との間に多少の錯化などが起り、これによ
りTAの抗歯肉活性は減少し、そしてTAと実質
的に同じ電荷をもつ磨き剤を使用すると、TAの
抗歯肉炎活性の維持において最適の活性が得られ
るように思われる。 次の実施例により、本発明を例示する配合物を
示す。 実施例 ５ 重量％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.0 アルミナ（水和物） 49.0 ポリエチレングリコール600 33.3 安息香酸ナトリウム 0.5 ナトリウムサツカリン 0.2 ラウリル硫酸ナトリウム 1.5 MFP 0.76 トラネキサム酸 1.0 香味剤Ｘ 1.0 水 100とする量 実施例 ６ 重量％ 不溶性メタリン酸ナトリウム塩 48.0 ポリエチレングリコール600 35.8 安息香酸ナトリウム 0.5 ナトリウムサツカリン 0.2 ラウリル硫酸ナトリウム 1.5 香味剤Ｘ 1.0 コロイドシリカ 6.0 MFP 0.76 トラネキサム酸 1.5 水 100とする量 下表は、本発明に従つて調製した口洗浄配合
物を例示する。

【表】 上の実施例４〜８の配合物中の香味剤Ｘの代わ
りに63％のサリチル酸メチル、32％のメントール
および５％のシネオールの混合物を使用すると、
同様に改良された結果が得られる。他の普通の成
分をこれらの配合物に、下に示すように、加える
か、あるいは置き換ることができる；たとえば、
ポリエチレングリコール600は他の保護剤に代え
ることができる。プルロニツクＦ−127（ポリオキ
シエチレン化ポリオキシプロピレン）、ラポナイ
ト（Mg−Al−Si粘土）またはカルボポール940
等のような他のゲル化剤もまた使用できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 口腔用ビヒクル；トラネキサム酸；および前
   記トラネキサム酸と共存性がある香味剤であつ
   て、約55〜65重量％のサリチル酸メチル、約30〜
   35重量％のメントールおよび約３〜８重量％のシ
   ネオールおよび任意成分として約１〜５重量％の
   オイゲノールを含む該香味剤；および任意成分と
   しての有効抗虫歯量のフツ素供給抗虫歯剤を含有
   する口腔衛生を促進する口腔用組成物。 ２ 前記組成物がPH約4.5〜約９であり、ほぼ
   0.001〜10.0重量％トラネキサム酸および0.01〜
   3.0重量％の香味剤を含有する、特許請求の範囲
   第１項記載の組成物。 ３ 0.005〜１重量％のフツ素イオンを放出する
   のにほぼ十分な該抗虫歯剤を含有する特許請求の
   範囲第１〜２項いずれか記載の組成物。 ４ 前記組成物がグリセリンおよびポリエチレン
   グリコールからなる群から選択される湿潤剤を含
   む特許請求の範囲第１項ないし第３項いずれか記
   載の組成物。 ５ 前記組成物が水性アルコールビヒクルを含む
   口洗料である、特許請求の範囲第１項ないし第４
   項いずれか記載の組成物。 ６ 前記組成物が液体ビヒクル、適合性があり歯
   科的に許容しうる磨き物質およびゲル化剤を含む
   練り歯磨である、特許請求の範囲第１〜４項いず
   れか記載の組成物。 ７ 該磨き物質はリン酸二水素カルシウム、シリ
   カおよび／またはアルミナからなる、特許請求の
   範囲第６項記載の組成物。 ８ 該ゲル化剤はカルボキシメチルセルロースお
   よび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロー
   スからなる、特許請求の範囲第６項または第７項
   いずれか記載の組成物。