JPH0148268B2 - - Google Patents

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JPH0148268B2
JPH0148268B2 JP56026213A JP2621381A JPH0148268B2 JP H0148268 B2 JPH0148268 B2 JP H0148268B2 JP 56026213 A JP56026213 A JP 56026213A JP 2621381 A JP2621381 A JP 2621381A JP H0148268 B2 JPH0148268 B2 JP H0148268B2
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JP56026213A
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Nedoretsuku Ryushian
Fureshe Danieru
Deyumon Kuroodo
Burasaaru Gi
Resurii Buraun Niiru
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of JPS56133266A publication Critical patent/JPS56133266A/ja
Publication of JPH0148268B2 publication Critical patent/JPH0148268B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/94—[b, c]- or [b, d]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、シクロヘプトインドロールの新規な
誘導体及びそれらの酸との塩、それらの製造法、
薬剤としての応用並びにこれらを含有する組成物
に関する。 しかして、本発明の主題は、次の一般式（） （ここで、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子
を含有するアルキル基を表わし、 R′は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わす） に相当するシクロヘプトインドロール誘導体並び
にその誘導体の無機又は有機酸との付加塩にあ
る。 一般式において、用語「１〜５個の炭素原子を
含有するアルキル基」とは、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル又はベンチル基を意味する。 無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、
臭化水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、りん
酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香酸、マレ
イン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん
酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アスパラギン
酸、メタンスルホン酸のようなアルカンスルホン
酸及びベンゼンスルホン酸のようなアリールスル
ホン酸で形成された塩であつてよい。 点線で示した結合は、置換基OHとNHR1が
trans位置にあることを示す。 本発明の主題をなすこれらの化合物の中でも、
特に下記のものがあげられる。 ５−Ｒ，Ｓ−trans−アミノ−３，４，５，６
−テトラヒドロ−1H−シクロヘプト〔ｃ，ｄ〕
インドール−６−オール、 ５−Ｒ，Ｓ−trans−５−メチルアミノ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−1H−シクロヘプト
〔ｃ，ｄ〕インドール−６−オール、並びに これらの無機又は有機酸との付加塩。 式（）のシクロヘプトインドロール誘導体及
びその塩類は、非常に有益な薬理学的性質を持つ
ている。それらは、特に顕著な降圧活性及び抗昇
圧活性を付与されている。 これらの性質は、実験の部でさらに例示する
が、式（）の誘導体並びにその製薬上許容でき
る酸との付加塩を薬剤として使用するのを正当化
させるものである。 したがつて、本発明の主題は、薬剤としての、
式（）により定義されるシクロヘプトインドロ
ール誘導体並びにその製薬上許容できる酸との付
加塩の使用にある。 これらの中でも、特に、下記のものがあげられ
る。 ５−Ｒ，Ｓ−trans−アミノ−３，４，５，６
−テトラヒドロ−1H−シクロヘプト〔ｃ，ｄ〕
インドール−６−オール、 ５−Ｒ，Ｓ−trans−５−メチルアミノ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−1H−シクロヘプト
〔ｃ，ｄ〕インドール−６−オール、並びに これらの製薬上許容できる酸との付加塩。 これらの性質のために、本発明に従う薬剤は、
本体性動脈高血圧、50才代の高血圧、閉経期、糖
尿病、肥満及び多血症の治療に、老人の動脈高血
圧、アテローム性動脈高血圧症の治療に、そして
賢臓起因する高血圧の治療に用いることができ
る。 通常の薬用量は、用いる化合物、治療対象及び
病気によつて変るが、例えば、例１の化合物の場
合に男性で経口投与では１日当り５mg〜200mgで
ある。 また、本発明の主題は、既に示した誘導体又は
その製薬上許容できる酸との付加塩の少なくとも
１種を活性成分として含有する製薬組成物にあ
る。 薬剤としての式（）に相当する誘導体並びに
その製薬上許容できる酸との付加塩は、消化器経
路又は非経口投与を意図した製薬組成物に配合す
ることができる。 れらは固体は液体であつてよく、人の医薬に普
通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖衣
錠、ゼリー、カプセル、顆粒、坐薬又は注射用調
合物の形で提供できる。それらは通常の方法によ
り製造される。活性成分は、これらの製薬組成物
に一般に使用される補助剤、例えばタルク、アラ
ビアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マ
グネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒ
クル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン
誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは
乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することがで
きる。 また、本発明の主題は、上記の式（）によつ
て定義されるシクロペントインドロール誘導体並
びにそれらの無機又は有機酸との付加塩を製造す
るにあたり、次式（） の化合物に次式（） Hal−R′ （） （ここで、Halは塩素、臭素又はよう素原子を表
わし、R′はＲの意味（ただし、水素は除く）を
有する） のハロゲン化物を作用させて次式（） の化合物を得、次いで式（）又は（）の化合
物に塩酸の存在下に亜硝酸ｔ−ブチルを作用させ
て次式（） の化合物を得、この化合物を還元して次式（IA） （ここで、Ｒは既に示した意味を有する） の化合物（これは、Ｒが先に定義した通りであ
り、R1が水素原子を表わす式（）の化合物に
相当する）を得、次いで (i) 式（IA）の化合物を、好まくは塩基の存在下
に、無水トリフルオル酢酸で処理して次式
（） （ここで、Ｒは既に示した意味を有する） の化合物を得、この化合物を次式（） Hal−R1′ （） （ここで、Halは塩素、臭素又は好ましくはよ
う素原子を表わし、R1′はR1について既に示し
たの意味（ただし、水素は除く）を有する） のハロゲン化物と反応させて次式（） （ここでＲ及びR1′は既に示した意味を有する） の化合物を得、この化合物にそのトリフルオル
アセトアミド基を加水分解できる試剤を作用さ
せて次式（IB） （ここでＲ及びR1′は既に示した意味を有する） の化合物（これは、R1がR1′の意味を有する式
（）の化合物に相当する）を得、この式（IB）
の化合物を単離し、所望ならば塩形成し、又は (ii) 式（IA）の化合物をハロぎ酸アルキルで処理
して次式（） （ここで、Ｒは上で定義した通りであり、alk
は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を
表わす） の化合物を得、この化合物を還元して次式
（IC） （ここで、Ｒは既に定義した通りである） の化合物（これは、R1がメチル基を表わす式
（）の化合物に相当する）を得、この式（IC）
の化合物を単離し、所望ならば塩形成し、又は (iii) 式（IA）の化合物をアセチル化剤で処理して
次式（） （ここで、Ｒは上で定義した通りである） の化合物を得、この化合物を還元して次式
（ID） （ここで、Ｒは上で定義した通りである） の化合物（これは、R1がエチル基を表わす式
（）の化合物に相当する）を得、この式（ID）
の化合物を単離し、所望ならば塩形成し、又は (iv) 式（IA）の化合物を還元性媒体中でアセトン
で処理して次式（IE） （ここで、Ｒは上で定義した通りである） の化合物（これは、R1がイソプロピル基を表
わす式（）の化合物に相当する）を得、この
式（IE）の化合物を単離し、所望ならば塩形成
する ことを特徴とする式（）の誘導体並びにその塩
の製造法にある。 上記の製造法を実施するための好ましい条件下
では、 式（）の化合物と式（）の化合物との間の
反応は、Synthesis ２、124（1976）に記載のA.
Bosco氏他の技術に従う相移動により、例えば塩
化テトラブチルアンモニウムのような第四アンモ
ニウム塩、塩化ベンジルトリフエニルホスホニウ
ム又は好ましくは硫酸水素テトラブチルアンモニ
ウム、水酸化ナトリウム水溶液及びベンゼンの存
在下に行なわれ、 式（）の化合物の還元は、接触水素化続いて
水素化ほう素ナトリウムの作用により行なわれ、 式（IA）の化合物を無水トリフルオル酢酸で処
理する際に存在させる塩基は、無機塩基であり、 式（）の化合物と式（）の化合物との間の
反応は、炭酸アルカリ、水酸化アルカリ又は第三
アミンのような塩基性試剤の存在下に行なわれ、 式（）の化合物の加水分解は、水酸化ナトリ
ウム又はカリウムによつて行なわれ、 式（IA）の化合物とハロぎ酸アルキルとの間の
反応は、炭酸アルカリのような塩基の存在下に行
なわれ、 式（）及び（）の化合物の還元は、水素化
アルミニウムリチウムによつて行なわれ、 式（IA）の化合物に反応させるアセチル化剤
は、臭化若しくは塩化アセチル又は無水酢酸であ
り、 式（IA）の化合物にアセトンと共に反応させる
還元剤は、例えばナトリウムシアノボロヒドリド
である。 一般式（）に従うシクロヘプトインドロール
誘導体の塩は、無機又は有機酸を該誘導体とほぼ
化学量論理割合で反応させることによつて製造す
ることができる。 下記の例は本発明を例示するものであつて、こ
れを何ら制限しない。 例 １ ５−Ｒ，Ｓ−trans−アミノ−３，４，５，６
−テトラヒドロ−1H−シクロヘプト〔ｃ，ｄ〕
インドール−６−オール及びその酢酸塩 工程Ａ ３，４−ジヒドロ−1H−シクロヘプト〔Ｃ，
ｄ〕インドール−５，６−ジオンの５−オキシ
ム 窒素雰囲気下でかきまぜながら18.5gの３，４
−ジヒドロ−1H−シクロヘプト〔ｃ，ｄ〕イン
ドール−６−オン（Chem.Pharm.Bull.25（11）、
P.3023（1977）に記載）を185c.c.のテトラヒドロフ
ランに溶解し、その溶液を氷浴中で冷却し、22c.c.
のエタノール塩酸（５モル／）を加え、次いで
13.5c.c.の亜硝酸ｔ−ブチルを加える。氷浴中で再
び30分間かきまぜ、固相を分離し、エーテルで洗
い、80℃で減圧下に乾燥した後、19.4gの結晶を
得る。融点235℃（分解）。 工程Ｂ ５−Ｒ，Ｓ−trans−アミノ−３，４，５，６
−テトラヒドロ−1H−シクロヘプト〔ｃ，ｄ〕
インドール−６−オール及びその酢酸塩 上記工程で得られた5gの生成物を100c.c.のエー
テルに懸濁させ、2.5gの10％パラジウム担持活性
炭を加え、懸濁液を水素雰囲気下に周囲温度で40
分間かきまぜ、次いで過する。液を氷浴で冷
却し、2.5gの水素化ほう素ナトリウムを10分間で
加え、温度を不活性雰囲気下に周囲温度まで戻
す。１時間かきまぜ、蒸発乾固させ、塩化メチレ
ンで還流下に溶解し、過し、蒸留乾固し、７c.c.
のメタノールに50℃で再溶解し、70c.c.の酢酸エチ
ル加え、過し、酢酸エチルで洗い、50c.c.まで濃
縮し、次いで25c.c.の酢酸の1.1N酢酸エチル溶液
を加え、周囲温度に１時間放置し、30分間冷却
し、固相と液相を分離し、70℃で減圧乾燥し、
4.9gの生成物の所期酢酸塩を回収する。融点150
℃。 １：１のメタノール−酢酸エチル混合物より再
結晶することによつて、酢酸塩を165℃で融解す
る白色結晶固体として得る。 酢酸塩の分析：C12H14N2O−C2H4O2＝262.30 計算：Ｃ％64.10 Ｈ％6.92 Ｎ％10.68 実測： 64.2 7.1 10.4 塩基の遊離化 上記のようにして得た10.8gの酢酸塩を300c.c.の
酢酸エチルに懸濁させ、かきまぜならが100c.c.の
濃アンモニアを加える。塩化ナトリウムを飽和さ
せ、窒素雰囲気下に15分間かきまぜ、デカンテー
シヨンし、塩水で洗い、乾燥し、乾固させ、9.8g
の所期生成物を得る。 例 ２ Ｒ，Ｓ−trans−メチルアミノ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−1H−シクロヘプト〔ｃ，
ｄ〕インドール−６−オール塩酸塩 工程Ａ Ｒ，Ｓ−trans−Ｎ−（６−ヒドロキシ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−1H−シクロヘプ
ト〔ｃ，ｄ〕インドール−５−イル）カルバミ
ン酸エチル 2.62gの５−Ｒ，Ｓ−trans−アミノ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−1H−シクロヘプト〔ｃ，
ｄ〕インドール−６−オール酢酸塩、52c.c.の酢酸
エチル、40c.c.の水及び2.62gの炭酸カリウムをか
きまぜ続け、2.6c.c.のクロルぎ酸エチルを周囲温
度で10分間で加え、その混合物を１時間かきまぜ
る。次いでそれを減圧蒸留し、少量の冷水で稀釈
し、周囲温度で30分間すり砕く。分離し、60〜70
℃で減圧乾燥した後、生成物をメタノール中に入
れ、かきまぜ、過し、濃縮し、結晶化を開始さ
せ、３時間冷却し、1.45gの結晶を回収する。融
点190℃。 工程Ｂ Ｒ，Ｓ−trans−５−メチルアミノ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−1H−シクロヘプト
〔ｃ，ｄ〕インドール−６−オール塩酸塩 不活性雰囲気下に周囲温度でかきぜながら3.6g
の水素化アルミニウムリチウムを50c.c.のテトラヒ
ドロフランに懸濁させ、上で得たような1.83gの
カルバミン酸エステルを75c.c.のジオキサンに溶解
してなる溶液を20分間で加える。この混合物を２
時間還流させ、次いで冷却し、30分間で50c.c.の10
％含水テトラヒドロフランを加える。50c.c.で稀釈
し、過し、紙を酢酸エチルで洗い、液に塩
化ナトリウムを加え、デカンテーシヨンし、酢酸
エチルで抽出し、水洗し、次いで塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸
留乾固し、2gの粗生成物を得る。 塩酸塩の製造 上で得た生成物を３c.c.のエタノールに溶解し、
1.5c.c.の5Nエタノール／塩酸を滴下する。１時間
冷却し、分離し、エタノールで洗い、70℃で減圧
下に乾燥し、1.24gの結晶を得る。融点224℃（分
解）。 分析：C13H16N2O・HCl＝252.7 計算：Ｃ％61.78 Ｈ％6.78 Ｎ％11.08 Cl％14.03 実測： 61.8 6.7 11.1 13.9 例 ３ Ｒ，Ｓ−trans−５−（１−メチルエチル）アミ
ノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−1H−シ
クロヘプト〔ｃ，ｄ〕インドール−６−オール 不活性雰囲気下にかきまぜながら10.5gのＲ，
Ｓ−trans−５−アミノ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−1H−シクロヘプト〔ｃ，ｄ〕インド
ール−６−オール酢酸塩を105c.c.のメタノールと
52.5c.c.のアセトン懸濁させる。これを約０℃に冷
却し、15分間で10.5gのナトリウムシアノボロヒ
ドリドを加え、混合物を約０℃で３時間30分かき
まぜる。過し、酢酸エチルで洗い、蒸発乾燥固
し、シリカカラムで加圧クロマトグラフイーし
（溶離液はベンゼン−酢酸エチル−トリエチルア
ミン７：２：１）、6.32ｇの結晶を回収する。こ
の結晶を６c.c.の熱酢酸エチルに再溶解し、１時間
30分冷却させ、次いで分離し、周囲温度で減圧乾
燥した後、100℃で融解する4.03gの白色結晶を得
る。 分析：C15H20N2O＝244.338 計算：Ｃ％73.74 Ｈ％8.25 Ｎ％11.46 実測： 73.5 8.3 11.4 例 ４ ５−Ｒ，Ｓ−trans−５−アミノ−１−メチル
−３，４，５，６−テトラヒドロ−1H−シク
ロヘプト〔ｃ，ｄ〕インドール−６−オール酢
酸塩 工程Ａ １−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−
6H−シクロヘプト〔ｃ，ｄ〕インドール−６
−オン 不活性雰囲気下に40〜45℃で5gの３，４−ジ
ヒドロ−1H−シクロヘプト〔ｃ，ｄ〕インドー
ル−６−オンを50c.c.のベンゼン、2.5c.c.のよう化
メチル、25c.c.の5N水酸化ナトリウム及び9.2gの
硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムと共に
かきまぜる。水で稀釈し、デカンテーシヨンし、
酢酸エチルで抽出し、1N塩酸で洗い、水洗し、
有機相を乾燥し、乾固させ、その残留物をシリカ
でクロマトグラフイー（溶離剤はクロロホルム−
酢酸エチル95：５）することによつて精製した
後、6.3gの粗生成物を回収し、イソプロパノール
から結晶化した後、5.15gの所期生成物を得る。
MP70℃。 工程Ｂ １−メチル−３，４−ジヒドロ−1H−シクロ
ヘプト〔ｃ，ｄ〕インドール−５，６−ジオン
の５−オキシム 不活性雰囲気下に10.41gの上記のようにして得
た生成物を20c.c.のテトラヒドロフランに溶解し、
85c.c.のエチルエーテルを加え、混合物を−５℃に
冷却し、16.4c.c.の3.5Nエタノール／塩酸を加え、
全体を５分間かきまぜる。次いで30分間で７c.c.の
亜硝酸ｔ−ブチルを導入し、さらに30分間０℃以
下の温度を保ちながらかきまぜる。固相と液相を
分離し、エチルエーテルで洗い、減圧乾燥した
後、10.5gの所期生成物を得る。 MP＝190℃。次いで200℃。 工程Ｃ 5R，Ｓ−trans−５−アミノ−１−メチル−
３，４，５，６−テトラヒドロ−1H−シクロ
ヘプト〔ｃ，ｄ〕インドール−６−オール酢酸
塩 上で得た10.5gの生成物を210c.c.のメタノール中
で5.25gの10％パラジウム炭により１時間45分水
素化する。過し、氷浴上で冷却した後、5.25g
の水素化ほう素ナトリウムを不活性雰囲気下に10
分間で加え、さらに10分間、そして周囲温度で40
分間かきまぜる。メタノールを減圧下に留去し、
30c.c.の水を加え、次いで酢酸エチルで抽出し、水
洗し、乾燥し、減圧下に蒸留乾固し、シリカでク
ロマトグラフイー（溶離剤は酢酸エチル−メタノ
ール−アンモニア90：５：５）して精製すること
によつて9.1gの所期化合物の塩基を得る。 酢酸塩の製造 上記の塩基を10c.c.のエタノールに溶解し、酢酸
の酢酸エチル溶液をわずかに過剰に加え、48時間
放置し、固相と液相を分離し、エタノール、次い
で酢酸エチル、エチルエーテルで洗い、乾燥する
ことによつて4.12gの酢酸塩を得る。MP140℃。 イソプロパノールから再結晶した後、MP
140℃、次いで160℃。 分析：C15H20N2O3＝276.336 計算：Ｃ％65.19 Ｈ％7.29 Ｎ％10.13 実測： 65.2 7.4 10.2 例 ５ 下記の処方に相当する圧縮錠剤を調製した。 ５−Ｒ，Ｓ−trans−アミノ−３，４，５，６
−テトラヒドロ−1H−シクロヘプト〔ｃ，ｄ〕
インドール−６−オール酢酸塩……10mg、補助剤
……１錠100mgとするに十分な量（補助剤の詳
細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン
酸マグネシウム） 例 ６ 次式に相当する圧縮錠剤を調製した。 Ｒ，Ｓ−trans−５−メチルアミノ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−1H−シクロヘプト〔ｃ，
ｄ〕インドール−６−オール塩酸塩……15mg、補
助剤……１錠100mgとするに十分な量（補助剤の
詳細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム） 薬理学的活性 (A) 意識ある犬での抗昇圧作用 例１の化合物の抗昇圧作用の研究をIrvine
H.Page氏よりSciense 89、p.273〜274に記載
の方法に従つて、セロフアンで二つの賢臓を包
むことによつて高血圧にした体重12〜14Kgのビ
ーグル犬について行なつた。 化合物は、１mg／Kg及び10mg／Kgの薬量で経
口投与した。 動脈圧を空気スリーブ及びビエゾ電圧変換器
により犬の尾部で測定した。血圧は、、化合物
の投与前、投与の１時間、３時間、６時間及び
24時間後に測定した。 下記の表は、初期対照血圧と比較して％で表
わした化合物の投与後の動脈圧の変化率を示
す。
【表】 (B) 抗昇圧活性の決定 抗昇圧作用を生後20週間で体重300〜320gの
自然性高血圧の雄のラツト（オカモト種）につ
いて研究した。 化合物は、頚動脈内カテーテルを挿入してか
ら48時間後に経口投与した。 動脈圧を空気スリーブ及びビエゾ電圧変換器
によつてラツトの尾部で測定した。血圧は、化
合物の投与前、化合物の投与の１時間、４時間
及び24時間後に測定した。 下記の表は、初期対照血圧と比較して％で表
わした化合物の投与後の動脈圧の変化を示す。
【表】 (C) 降圧活性の研究 降圧活性をネンブタール（50mg／Kg、静脈内
投与）で麻酔させた体重約300gのウイスター
種の雄のラツトについて研究した。 被検化合物は、頚動脈より静脈内投与した。 頚動脈圧を被検化合物の投与の前後で測定し
た。 下記の表は、初期対照動脈圧と比較して％で
表わした、被検化合物の投与後の動脈圧の変化
を示す。
【表】 (D) 急性毒性の研究 各種の被検化合物の致死量LD0をマウスの経
口投与後に評価した。 ８日間で死亡率を生じない最高薬量をLD0と
いう。 下記の結果が得られた。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） （ここで、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子
    を含有するアルキル基を表わし、 R1は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有
    するアルキル基を表わす） に相当するシクロヘプトインドロール誘導体並び
    にその誘導体の無機又は有機酸との付加塩。 ２ 化合物名が下記の通りである特許請求の範囲
    第１項記載の式（）の誘導体。 ５−Ｒ，Ｓ−trans−アミノ−３，４，５，６
    −テトラヒドロ−1H−シクロヘプト〔ｃ，ｄ〕
    インドール−６−オール、 ５−Ｒ，Ｓ−trans−５−メチルアミノ−３，
    ４，５，６−テトラヒドロ−1H−シクロヘプト
    〔ｃ，ｄ〕インドール−６−オール、並びにこれ
    らの無機又は有機酸との付加塩。 ３ 次式（A） （ここで、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子
    を含有するアルキル基を表わす） の化合物並びにその塩を製造する方法であつて、
    次式（） の化合物に次式（） Hal−R′ （） （ここで、Halは塩素、臭素又はよう素原子を表
    わし、R′はＲの意味（ただし、水素は除く）を
    有する） のハロゲン化物を作用させて次式（） の化合物を得、次いで式（）又は（）の化合
    物に塩酸の存在下に亜硝酸ｔ−ブチルを作用させ
    て次式（） の化合物を得、この化合物を還元して式（A）
    の化合物を得、所望ならば式（A）の化合物を
    塩形成することを特徴とする式（A）の化合物
    並びにその塩の製造法。 ４ 次式（B） （ここで、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子
    を含有するアルキル基を表わし、 R′1は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル
    基を表わす） の化合物並びにその塩を製造する方法であつて、
    次式（） の化合物に次式（） Hal−R′ （） （ここで、Halは塩素、臭素又はよう素原子を表
    わし、R′はＲの意味（ただし、水素は除く）を
    有する） のハロゲン化物を作用させて次式（） の化合物を得、次いで式（）又は（）の化合
    物に塩酸の存在下に亜硝酸ｔ−ブチルを作用させ
    て次式（） の化合物を得、この化合物を還元して次式（A） （ここで、Ｒは既に示した意味を有する） の化合物を得、次いで式（A）の化合物を、好
    ましくは塩基の存在下に、無水トリフルオル酢酸
    で処理して次式（） （ここで、Ｒは既に示した意味を有する） の化合物を得、この化合物を次式（） Hal−R′1 （） （ここで、Halは塩素、臭素又は好ましくはよう
    素原子を表わし、R′1は既に示した意味を有する） のハロゲン化物と反応させて次式（） （ここでＲ及びR′1は既に示した意味を有する） の化合物を得、この化合物にそのトリフルオルア
    セトアミド基を加水分解できる試剤を作用させて
    式（B）の化合物を得、所望ならば塩形成する
    ことを特徴とする式（B）の化合物並びにその
    塩の製造法。 ５ 次式（C） （ここで、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子
    を含有するアルキル基を表わす） の化合物並びにその塩の製造法であつて、次式
    （） の化合物に次式（） Hal−R′ （） （ここで、Halは塩素、臭素又はよう素原子を表
    わし、R′はＲの意味（ただし、水素は除く）を
    有する） のハロゲン化物を作用させて次式（） の化合物を得、次いで式（）又は（）の化合
    物に塩酸の存在下に亜硝酸ｔ−ブチルを作用させ
    て次式（） の化合物を得、この化合物を還元して次式（A） （ここで、Ｒは既に示した意味を有する） の化合物を得、次いで式（A）の化合物をハロ
    ぎ酸アルキルで処理して次式（） （ここで、Ｒは上で定義した通りであり、alkは
    １〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
    す） の化合物を得、この化合物を還元して式（C）
    の化合物を得、所望ならば塩形成することを特徴
    とする式（C）の化合物並びにその塩の製造法。 ６ 次式（D） （ここで、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子
    を含有するアルキル基を表わす） の化合物並びにその塩の製造法であつて、次式
    （） の化合物に次式（） Hal−R′ （） （ここで、Halは塩素、臭素又はよう素原子を表
    わし、R′はＲの意味（ただし、水素は除く）を
    有する） のハロゲン化物を作用させて次式（） の化合物を得、次いで式（）又は（）の化合
    物に塩酸の存在下に亜硝酸ｔ−ブチルを作用させ
    て次式（） の化合物を得、この化合物を還元して次式（A） （ここで、Ｒは既に示した意味を有する） の化合物を得、次いで式（A）の化合物をアセ
    チル化剤で処理して次式（） （ここで、Ｒは上で定義した通りである） の化合物を得、この化合物を還元して式（D）
    の化合物を得、所望ならば塩形成することを特徴
    とする式（D）の化合物並びにその塩の製造法。 ７ 次式（E） （ここで、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子
    を含有するアルキル基を表わす） の化合物並びにその塩を製造する方法であつて、
    次式（） の化合物に次式（） Hal−R′ （） （ここで、Halは塩素、臭素又はよう素原子を表
    わし、R′はＲの意味（ただし、水素は除く）を
    有する） のハロゲン化物を作用させて次式（） の化合物を得、次いで式（）又は（）の化合
    物に塩酸の存在下に亜硝酸ｔ−ブチルを作用させ
    て次式（） の化合物を得、この化合物を還元して次式（A） （ここで、Ｒは既に示した意味を有する） の化合物を得、次いで式（A）の化合物を還元
    性媒体中でアセトンで処理して式（E）の化合
    物を得、所望ならば塩形成することを特徴とする
    式（E）の化合物並びにその塩の製造法。 ８ 次の一般式（） （ここで、Ｒは水素原子又は１〜５個の炭素原子
    を含有するアルキル基を表わし、 R1は水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有
    するアルキル基を表わす） に相当するシクロヘプトインドロール誘導体並び
    にそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸との
    付加塩の少なくとも１種を活性成分として含有す
    ることを特徴とする血圧降下剤。
JP2621381A 1980-02-26 1981-02-26 Novel derivative of cycloheptoindole, salt with acid of same, manufacture, application as drug and composition containing same Granted JPS56133266A (en)

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ATE7498T1 (de) 1984-06-15
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JPS56133292A (en) 1981-10-19
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