JPH0521910B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は、Ｃ−ホモ−９−オキサエルゴリンの
新誘導体及びそれらの塩類、これらの製造法並び
にそれらを含有する組成物に関する。 しかして、本発明は、次の一般式 〔ここで、Ｒは水素原子又は１〜４個の炭素原
子を含有するアルキル基を表わし、 R₁は水素、塩素又は臭素原子を表わし或いは
ｂと共にオキソ基を形成し、 ａはｂと共に二重結合を形成し或いはａはｂが
R₁とオキソ基を形成するときは水素原子を表わ
し、 ｂはａと共に二重結合を形成し或いはR₁と共
にオキソ基を形成し、 R₂は水素原子、１〜４個の炭素原子を含有す
るアルキル基、７〜12個の炭素原子を含有するア
ラールキル基又は４〜７個の炭素原子を含有する
シクロアルキル基を表わし、 R₃はヒドロキシメチル基、アルキルチオメチ
ル基、シアノメチル基又はカルボキシル基を表わ
し、このカルボキシル基は１〜５個の炭素原子を
含有する脂肪族アルコールによりエステル化され
ていてもよく又は次式 （ここで、R₄は水素原子又は１〜４個の炭素
原子を含有するアルキル基を表わし、R₅は１〜
４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
又はR₄とR₅は窒素原子と一緒になつて飽和複素
環（場合により他のヘテロ原子を含有できる）を
形成する） のアミンにより変性されていてもよい〕 に相当することを特徴とするＣ−ホモ−９−オキ
サエルゴリンの新誘導体並びにそれらの無機又は
有機酸との付加塩を目的とする。 一般式（）及び以下において、用語「１〜４
個の炭素原子を含有するアルキル基」は、好まし
くはメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル
基を表わす。用語「１〜５個の炭素原子を含有す
る脂肪族アルコール」は、好ましくはメタノー
ル、エタノール、プロパノール又はイソプロパノ
ールを表わす。用語「７〜12個の炭素原子を含有
するアラールキル基」は、好ましくは置換されて
いてもよいベンジル又はフエネチル基を表わす。
用語「シクロアルキルアルキル基」は、好ましく
はシクロプロピルメチル基を表わす。用語「アル
キルチオメチル」は、例えばｎ−プロピルチオメ
チル、エチルチオメチル、好ましくはメチルチオ
メチル基を表わす。窒素原子と共にR₄とR₅によ
り形成され得る環は、例えばピロリジノ、ピペリ
ジノ、モルホリノ又はピペラジノ環である。窒素
原子がR₄及びR₅と共に他の窒素原子を含有する
飽和複素環を形成するときは、後者の窒素原子は
好ましくは１〜４個の炭素原子を含有するアルキ
ル基で置換されていてよい。点線はモルホリノ環
とベンゾシクロヘププテン環との間の結合が
trans配置にあることを表わす。もちろん、ラセ
ミ体も光学活性異性体も本発明の範囲内に入る。 無機又は有機酸との付加塩は例えば、塩酸、臭
化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プ
ロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、
こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゆう酸、グリオ
キシル酸、アスパラギン酸、メタン又はエタンス
ルホン酸のようなアルカンスルホン酸、ベンゼン
又はｐ−トルエンスルホン酸のようなアリールス
ルホン酸、そしてアリールカルボン酸により形成
された塩である。 本発明の主題である化合物のうちでも、上記の
式（）においてａとｂが二重結合を形成するも
の、特にＲが水素原子を表わすものであることを
特徴とする式（）に相当する誘導体並びにそれ
らの無機又は有機酸との付加塩をあげることがで
きる。 これらのうちでも、特にあげられる誘導体は、
R₁が水素、塩素又は臭素原子を表わし、R₂が１
〜４の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
R₂がヒドロキシメチル、メチルチオメチル若し
くはシアノメチル基又は場合により１〜４個の炭
素原子を含有する線状脂肪族アルコールによりエ
ステル化されていてよく若しくは次式 （ここでR₄及びR₅は１〜４個の炭素原子を含
有する線状アルキル基を表わす） のアミンにより変性されていてもよいカルボキシ
ル基を表わすことを特徴とするものである。そし
て特に、 〔5RS（5α，8β，10β）〕６−メチル−Ｃ−ホモ
−９−オキサエルゴリン−８−カルボン酸エチ
ル、 〔5RS（5α，8β，10β）〕６−メチル−Ｃ−ホモ
−９−オキサエルゴリン−８−カルボン酸メチ
ル、 〔5RS（5α，8β，10β）〕６−メチル−Ｃ−ホモ
−９−オキサエルゴリン−８−メタノール、並び
に これら化合物の無機又は有機酸との付加塩、さ
らには実施例に記載の化合物もあげられる。 また、本発明は、上記の式（）により定義さ
れる誘導体並びにそれらの塩類を製造する方法を
主題とする。この方法は、 次式（） （ここでAlkは１〜４個の炭素原子を含有する
アルキル基を表わす） の化合物を環化して次式（） （ここでAlkは既に示した意味を有し、波線は
8α又は8β位置にあることを示す） の化合物を得、この化合物の8β異性体を単離す
るか、又は8α異性体をエビ化し、次いでそのよ
うにして得られた酸（８位の置換基は8β位置に
ある）をエステル化して次式（_A） （ここでAlkは既に示した意味を有する） の化合物を得、 (a) この化合物を単離し、所望ならば塩形成し、
或いは (b)(i) 式（_A）の化合物を脱メチルして次式
（_B） （ここでAlkは既に示した意味を有する） を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形
成するか或いはこの化合物にアルキル化剤を
作用させて次式（_C） （ここでR′₂は水素を除いて既に示したR₂
の意味を有する） の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩
形成するか或いはこれにアルカリアミド、次
いで次式（） Hal−R′ （） （ここでHalは塩素、臭素又はよう素原子
を表わし、R′は１〜４個の炭素原子を含有
するアルキル基を表わす） のハロゲン化アルキルを反応させて次式（
_Ｄ） （ここでAlk、R′及びR′₂は既に示した意
味を有する） の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩
形成するか或いはこれにハロゲン化剤を作用
させて次式（_E） （ここで、Alk、R′及びR′₂は既に示した
意味を有し、R′₁は塩素又は臭素原子を表わ
す） の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩
形成するか、或いは式（_C）の化合物にハ
ロゲン化剤を作用させて次式（_F） （ここでAlk、R′₁及びR′₂は既に示した意
味を有する） の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩
形成するか、或いは (ii) 式（_A）の化合物をけん化して次式（
_Ｇ） の化合物を得、これを単離し、所望ならば
塩形成するか或いはこれに次式（） （ここでR₄及びR₅は既に示した意味を有
する）のアミン又はペプチドと反応させて次
式（_H） （ここでR′₃は上記の式(v)のアミンにより
アミド化されたカルボキシル基を表わす） の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩
形成するか、或いは (iii) 式（_A）の化合物を還元して次式（_I） の化合物を得、これに単離し、所望ならば塩
形成するか或いはこれに塩化メタンスルホニ
ル又は塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応さ
せて次式（） （ここでＫはメチル又はｐ−トリル基を表
わす）の化合物を得、これにアルキルメルカ
プタン又はシアン化アルカリを反応させて次
式（_J） （ここでR′₃はアルキルチオメチル基又は
シアノメチル基を表わす） の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩
形成するか、或いは (iv) 式（_A）の化合物を酸化して次式（_K） （ここでAlkは既に示した意味を有する） の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩
形成するか或いはこれを還元して次式（_L） の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩
形成し、次いで所望ならば式（_A）の化合
物について既に示した反応の一つ又はそれ以
上を式（_F）、（_G）、（_H）、（_I）、（_J）
、
（_K）、及び（_L）の化合物に対して行つて
対応する式（）に入る化合物を得、そのよ
うにして得られた化合物を単離し、所望なら
ば塩形成することを特徴とするものである。 好ましい実施条件で前記の方法は次のように行
われる。 式（）の化合物の環化は、トリスジメチルア
ミノホスフイン又はヘキサメチルホスホルアミド
の存在下にＮ−クロルジイソプロピルアミンを作
用させることによつて行われる。また、トリフエ
ニルホスフイン又はトリスジメチルアミノホスフ
インの存在下に四塩化炭素を作用させ、次いで得
られた塩素化誘導体をジメトキシエタンのような
溶媒中で水素化ナトリウムを作用させることによ
り環化させて実施することも可能である。 8α及び8β構造の式（）の化合物のエビ化は、
標準的な方法で、好ましくは塩基性媒体中で、例
えばアルカリアルコラート、特にナトリウムエチ
ラートを還流下に１〜４時間作用させることによ
つて行われる。 式（_A）の化合物を導くエステル化は、メチ
ルエステルの製造を望むときは、好ましくはジア
ゾメタンの作用により行われる。 式（_A）の化合物の脱メチルは、好ましくは
臭化シアンを作用させ、続いて酢酸中での亜鉛の
作用により達成されるような還元を実施すること
によつて行われる。 式（_B）の誘導体のアルキル化は、好ましく
は炭酸アルカリのような結合剤の存在下にハロゲ
ン化アルキル、特によう化アルキルによつて行わ
れる。 式（）のハロゲン化物は、塩化物又は臭化物
であつてよいが、好ましくはよう化物である。こ
れは、式（_C）の化合物に対してアルカリアミ
ドを作用させた後に、特にアンモニア中でナトリ
ウムアミドを作用させた後に反応せしめられる。 式（_C）及び（_D）の化合物のハロゲン化
は、塩素化の場合には例えばＮ−クロルスクシン
イミドによつて行うことができる。臭素化の場合
にはＮ−ブロムスクシンイミド又は好ましくは次
式 のピロリドンの臭素錯体により行われる。 式（_A）の化合物のけん化は、好ましくは2N
か性ソーダのような強塩基の作用により行われ
る。酸媒体中の加水分解も、例えば、１〜５個の
炭素原子を含有するアルカノール、例えばエタノ
ールのような溶媒中で希塩酸のような無機酸の作
用させることも用いられる。 式（_G）の化合物と式（）のアミンとの反
応により式（_H）の化合物を生成させることは、
好ましくは、カルボン酸官能基を混成無水物の形
成により活性化させた後に、例えばトリフルオル
酢酸無水物を作用させ又はクロルぎ酸イソブチル
のようなハロゲノぎ酸アルキルを作用させた後に
行われる。 式（_A）及び（_K）の化合物の還元は、好ま
しくはジオキサン、ジオキサン−メタノール又は
ジオキサン−エタノール混合物のような溶媒の還
流下に水素化ほう素ナトリウムを作用させること
によつて行われる。水素化アルミニウムリチウム
又はナトリウムシアノボロヒドリドのような他の
還元剤も用いることができる。 式（_I）の化合物と塩化メタンスルホニル又
は塩化ｐ−トルエンスルホニルとの反応は、好ま
しくはピリジン中で室温で行われる。 式（）の化合物とアルキルメルカプタンとの
反応は、ジメチルアセトアミドのような溶媒中で
水素化ナトリウムの存在下に周囲温度で行われ
る。アルキルメルカプタンは、好ましくはメチル
メルカプタンである。式（）の化合物に反応せ
しめるシアン化アルカリは、好ましくはシアン化
ナトリウム又はカウムである。ジメチルホルムア
ミドのような溶媒中で実施するのが有益である。 式（_A）の化合物の、酸化は、好ましくはジ
メチルホルムアミド−塩酸混合物により周囲温度
で行われる。 式（）の誘導体は、R₃が遊離のカルボキシ
ル基を表わす式（）の誘導体を除いて、塩基性
を表わす。したがつて、式（）の誘導体の付加
塩は、無機又は有機酸と式（）の誘導体をほぼ
化学量論的割合で反応させることにより有利に製
造することができる。塩は対応する塩基を単離す
ることなく製造することができる。 式（）の誘導体は、次式（） の化合物と次式（） （ここでAlkは既に示した意味を有する） のグリシド酸アルキルを反応させて所望の式
（）の化合物を得るようにして製造することが
できる。 本発明の主題をなす式（）の誘導体は、非常
に有用な薬理学的性質を持つている。特に、それ
らは、プロラクチンの分秘を抑制する顕著なドー
パミン作動性並びにセロトニン作動性及び高血圧
抑止性を付与されている。 これらの性質のあるものは実験の部でさらに説
明する。また、本発明の主題である誘導体は抗酸
素欠乏性を付与されている。 これらの性質は、式（）のＣ−ホモ−９−オ
キサエルゴリン誘導体並びにそれらの製薬上許容
できる塩を薬剤として使用することを正当化させ
るものである。 したがつて、また、本発明は、式（）により
定義されるＣ−ホモ−９−オキサエルゴリン誘導
体並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩
の薬剤としての使用を主題とする。 本発明の主題である薬剤のうちでも、ａとｂが
二重結合を形成する式（）に相当するＣ−ホモ
−９−オキサエルゴリンの新誘導体、これらのう
ちでもＲが水素原子を表わすもの並びにそれらの
製薬上許容できる酸との付加塩よりなることを特
徴とする薬剤が特にあげられる。 後者のうちでも、R₁が水素、塩素又は臭素原
子を表わし、R₂が１〜４個の炭素原子を含有す
るアルキル基を表わし、R₃がヒドロキシメチル、
メチルチオメチル若しくはシアノメチル基又は場
合により１〜４個の炭素原子を含有する線状脂肪
族アルコールによりエステル化されていてよく若
しくは次式 （ここでR₄及びR₅は１〜４個の炭素原子を含
有する線状アルキル基を表わす） のアミンにより変性されていてもよいカルボキシ
ル基を表わす式（）に相当する化合物並びにそ
れらの製薬上許容できる酸との付加塩が特に考え
られる。 さらにこれらのうちでも下記の化合物名を有す
る誘導体、即ち 〔5RS（5α，8β，10β）〕６−メチル−Ｃ−ホモ
−９−オキサエルゴリン−８−カルボン酸エチ
ル、 〔5RS（5α，8β，10β）〕６−メチル−Ｃ−ホモ
−９−オキサエルゴリン−８−カルボン酸メチ
ル、 〔5RS（5α，8β，10β）〕６−メチル−Ｃ−ホモ
−９−オキサエルゴリン−８−メタノール、並び
に これら化合物の製薬上許容できる酸との付加塩
が特にあげられる。 本発明に従う薬剤は、維体外路に起因する神経
症候群の治療に、例えばパーキンソン氏病の治療
に及び脳炎後遺性パーキンソン症候群の治療に用
いることができる。また、それらは、例えば、下
垂体前薬によるプロラクチンの分秘過多の治療
に、したがつて女性又は男性の性機能不全の治療
に用いることができる。また、それらは本態性動
脈高血圧、五十才代の高血圧、閉経、糖尿病、肥
満症及び多血性高血圧の治療に並びに老人又は動
脈硬化症患者の動脈高血圧の治療並びに腎臓に帰
因する高血圧の治療に用いることができる。ま
た、それらは、老衰又は脳低酸素症と関連した症
候の治療に用いることができる。 通常の薬量は、用いる化合物、治療すべき対象
及び問題の病気により変るが、例えば、例２の化
合物について男性の場合に経口投与で１日当り５
〜200mgであろう。 最後に、本発明は、本発明の主題は、少なくと
も１種の前述の誘導体又は少なくとも１種のその
製薬上許容できる酸との付加塩を活性成分として
含有する製薬組成物にある。 薬剤としては、式（）に相当する誘導体及び
それらの製薬上許容できる酸との付加塩は、消化
器経路又は非経口的投与を意図した製薬組成物中
に配合することができる。 これらの製薬組成物は、例えば固体又は液体で
あつてよく、人の医薬に一般に使用されている製
薬形態、例えば錠剤又は糖衣錠剤、カプセル、顆
粒、坐薬及び注射用調合剤として提供できる。そ
れらの通常の方法で製造される。活性成分は、こ
れらの製薬組成物に一般に使用されている補助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源
の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコール、各
種の湿潤、分散又は乳化剤及び（又は）保存剤中
に配合することができる。 さらに、本発明は式（）相当する誘導体の製
造に特に必要な新規な工業用化合物、即ち次式
（） （ここでAlkは既に示した意味を有する） の化合物を包含する。 本発明の実施例を以下に示す。 例 １ 〔5RS（5α，8β，10β）〕６−メチル−Ｃ−ホモ
−９−オキサエルゴリン−８−カルボン酸エチ
ル 13.28ｇの３−〔〔（5RS−trans）−６−ヒドロキ
シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−1H−シク
ロヘプト（（ｃ，ｄ）インドール−５−イル〕メ
チルアミノ〕−２−ヒドロキシプロパン酸エチル
と10.8ｇのＮ−ジイソプロピルアミン塩酸塩を
100c.c.のジメチルホルムアミドに不活性雰囲気下
にかきまぜながら溶解し、−40℃に冷却する。
17.2c.c.のトリスジメチルアミノホスフインを15分
間にわたり滴下し、この混合物を−14℃で15分
間、次いで冷却しないで２時間かきまぜる。水を
添加し、塩化メチレンで抽出し、抽出物を乾燥
し、減圧下に乾固させ、シリカでクロマトグラフ
イー（溶離液：塩化メチレン−メタノール97−
３）することにより精製した後、所期生成物を三
つの部分として得た。 700mgの8α異性体（MP＝148℃） 3.3ｇの8α異性体と8β異性体との混合物６ｇの
8β異性体（MP＝110℃） 出発時に用いる３−〔〔（5RS−Trans）６−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−1H
−シクロヘプト（（ｃ，ｄ）インドール−５−イ
ル〕メチルアミノ〕−２−ヒドロキシプロパン酸
エチルは次のように製造することができる。 32.7ｇのRS−Trans−５−メチルアミノ−３，
４，５，６−テトラヒドロ−1H−シクロヘプト
（ｃ，ｄ）インドール−６−オール（フランス国
特許第2476649号に記載）と27ｇのグリシド酸エ
チルを600c.c.のエタノール中で不活性雰囲気下に
３時間還流下にかきまぜ、次いで蒸発乾固させ、
その残留物を塩化メチレンで溶解する。100c.c.の
2N塩酸で５回抽出した後、酸性部分を冷却し、
水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性となし、５％
のメタノールを混合した塩化メチレンで抽出す
る。抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固
し、エーテルと塩化メチレンとの混合物で溶解す
る。結晶化させ、分離し、エーテルで洗い、乾燥
した後、26ｇの所期生成物を得た。 MP＝130℃。 例 ２ 〔5RS（5α，8β，10β）〕６−メチル−Ｃ−ホモ
−９−オキサエルゴリン−８−メタノール及び
その塩酸塩 5.5ｇの例１で得た8β異性体を100c.c.のエタノー
ルと100c.c.のジオキサンとに不活性雰囲気下にか
きまぜながら溶解する。5.5ｇの水素化ほう素ナ
トリウムを加え、この混合物を１時間30分還流さ
せ、冷却し、水を加えた。10％のメタノールを混
合した塩化メチレンで抽出し、抽出物を水洗し、
乾燥し、減圧下に乾固させ、エーテル中ですり砕
き、分離した後、4.10ｇの所期生成物を得た。
MP255−260℃。 塩酸塩の形成 2.85ｇの上で得た塩基を140c.c.のメタノール中
で70℃に加熱する。５c.c.の塩酸エーテルを加え、
過し、液を結晶化させ、分離し、洗い、乾燥
した後、2.64ｇの所期生成物を得た。 MP＞250℃（分解）。 分析：C₁₆H₂₁ClN₂O₂308.80 計算：Ｃ％62.23 Ｈ％6.85 Ｎ％9.07 実測：62.4 6.9 9.1 計算：Cl％11.48 実測：11.6 例 ３ 〔5RS（5α，8β，10β）〕６−メチル−Ｃ−ホモ
−９−オキサエルゴリン−８−カルボン酸メチ
ル及びその塩酸塩 工程Ａ：〔5RS（5α，8β，10β）〕６−メチル−Ｃ
−ホモ−９−オキサエルゴリン−８−カルボン
酸エチルの8α異性体との混合物のエビ化 不活性雰囲気下に960mgのナトリウムを50c.c.の
エタノールに溶解し、次いで3.5ｇの例１で得た
異性体混合物と50c.c.のエタノールを加え、混合物
を４時間還流させる。減圧下に乾留させ、水を加
え、冷いうちに濃塩酸により中和した後、対応す
る遊離の8β酸を得た。 工程Ｂ：エステル化 上記の生成物を100c.c.の塩化メチレンとメタノ
ールで溶解する。100c.c.のジアゾメタン−塩化メ
チレン溶液を滴下し、次いで混合物を48時間冷却
する。過剰のジアゾメタンを酢酸により除去し、
2N塩酸溶液で洗い、次いで水洗し、乾燥し、減
圧乾燥させた後、その残留物をシリカでクロマト
グラフイー（溶離液：ベンゼン−酢酸エチル50−
50）することにより精製する。1.96ｇの所期生成
物を得た。MP80℃。 塩酸塩の形成 1.33ｇの上で得た生成物を100c.c.のエチルエー
テルに加熱溶解し、次いで過する。４c.c.の塩酸
エーテルを加え、次いで混合物を結晶化させる。
分離し、洗浄し、乾燥した後、1.25ｇの所期の塩
酸塩を得た。MP＝250℃。 分析：C₁₇H₂₀N₂O₃HCl＝336.81 計算：Ｃ％60.62 Ｈ％6.28 Ｎ％8.32 実測：60.7 6.3 8.3 計算：Cl％10.53 実測：10.6 例 ４ 〔5RS（5α，8β，10β）〕６−メチル−Ｃ−ホモ
−９−オキサエルゴリン−８−メチルチオメチ
ル及びその塩酸塩 工程Ａ：〔5RS（5α，8β，10β）〕６−メチル−Ｃ
−ホモ−９−オキサエルゴリン−８−メタノー
ルのｐ−トルエンスルホン酸エステル 8.4ｇの例２で得た〔5RS（5α，8β，10β）〕６−
メチル−Ｃ−ホモ−９−オキサエルゴリン−８−
メタノールを150c.c.のピリジンに導入する。次い
で75c.c.のピリジンに溶解した11.7ｇの塩化トシル
を滴下し、その混合物を周囲温度で16時間かきま
ぜる。反応混合物を水に注入し、塩化メチレンで
抽出する。抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗
い、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。その残留
物をエーテルで溶解し、分離し、エーテルで洗
い、10.7ｇの所期生成物を得た。 MP＝152℃。 工程Ｂ：〔5RS（5α，8β，10β）〕６−メチル−Ｃ
−ホモ−９−オキサエルゴリン−８−メチルチ
オメチル及びその塩酸塩 100c.c.の無水ジメチルアセトアミドを50c.c.のメ
チルメルカプタンに加える。この混合物を０℃冷
却して10ｇの50％水素化ナトリウムワセリンオイ
ル懸濁液を少量づつ加える。次いで５ｇの工程Ａ
で得たｐ−トルエンスルホン酸エステルを50c.c.の
ジメチルアセトアミドに溶解したものを上記反応
混合物に周囲温度で滴下する。周囲温度で２時間
かきまぜ、氷水混合物に注ぎ、塩化メチレンで抽
出し、有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾
固した後、得られた残留物をシリカでクロマトグ
ラフイーし、ベンゼン−酢酸エチル混合物
（（７／３）で溶離し、2.85ｇの所期生成物を得
た。MP＝158℃。 2.8ｇの上記生成物を100c.c.のメタノールに溶解
し、次いで過した。５c.c.の塩酸メタノールを加
え、全体を０〜５℃で１時間放置した。塩酸塩を
分離し、メタノールから再結晶した。2.1ｇの所
期生成物の塩酸塩を分離した。MP＝24.5℃。 例 ５ 〔5RS（5α，8β，10β）〕６−メチル−Ｃ−ホモ
−９−オキサエルゴリン−８−アセトトリル及
びその塩酸塩 5.5ｇの例４の工程Ａで得たｐ−トルエンスル
ホン酸エステルを55c.c.のジメチルホルムアミドに
溶解した溶液に、12.75ｇのシアン化ナトリウム
を25c.c.の水と50c.c.のジメチルホルムアミドに溶解
したものを加える。この混合物を60℃で16時間か
きまぜ、冷却し、水に注ぎ、塩化メチレンで抽出
する。抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾
固する。その残留物をエーテルですり砕き、次い
で分離し、3.3ｇの所期生成物を得た。MP＝22.4
℃。 これを150c.c.の塩化メチレンに溶解し、過し、
５c.c.の塩酸メタノールを加え、混合物を冷却し、
粗塩酸塩を分離し、次いでメタノールより再結晶
して３ｇの所期生成物の塩酸塩を得た。 MP＞250℃。 例 ６ 〔5RS（5α，8β，10β）〕６−メチル−Ｃ−ホモ
−９−オキサエルゴリン−８−Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルボキサミド及びその塩酸塩 3.1ｇの例３で得た〔5RS（5α，8β，10β）〕６−
メチル−Ｃ−ホモ−９−オキサエルゴリン−８−
カルボン酸、80c.c.の無水ジメチルホルムアミド及
び80c.c.の無水ジオキサンを約10℃に冷却させ、次
いで3.2c.c.のトリブチルアミンと1.7c.c.のクロルぎ
酸イソブチルとの混合物を加え、全体を周囲温度
で１時間かきまぜる。反応混合物を50c.c.のジオキ
サンと８c.c.のジエチルアミンとに一度に注ぎ、次
いで周囲温度で１時間かきまぜ、水に注ぎ、塩化
メチレンで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥し、
減圧下に濃縮乾固する。その残留物をエーテルで
溶解し、2.33ｇの生成物を得た。MP＝178〜180
℃。 上記の母液をシリカに通した後（溶離剤：
CH₂Cl₂−MeOH95／５）、1.4ｇの生成物を得た。 MP＝180℃。 2.7ｇの遊離塩基を50c.c.のメタノールに溶解し、
過し、３c.c.の（３又は4N）塩酸エーテルを加
えた後、混合物を周囲温度で結晶化させる。得ら
れた塩酸塩を分離した後、メタノールから再結晶
し、2.35ｇの所期生成物の塩酸塩を得た。 MP245〜250℃。 例 ７ 〔5RS（5α，8β，10β）〕２−ブロム−６−メチ
ル−Ｃ−ホモ−９−オキサエルゴリン−８−カ
ルボン酸エチル及びその塩酸塩 工程Ａ：〔5RS（5α，8β，10β）〕２−ブロム−６
−メチル−Ｃ−ホモ−９−オキサエルゴリン−
８−カルボン酸エチル 18.72ｇのピロリドンヒドロトリブロミドを2.4
のジオキサンに周囲温度で溶解し、９ｇの例１
で得た〔5RS（5α，8β，10β）〕６−メチル−Ｃ−
ホモ−９−オキサエルゴリン−８−カルボン酸エ
チルを５分間で導入する。ジオキサンを蒸発さ
せ、その残留物を炭酸ナトリウム−酢酸エチル飽
和溶液で溶解する。かきまぜ、デカンテーシヨン
し、有機相を塩化ナトリウム飽和水で洗い、乾燥
し、減圧下に蒸発乾固させた後、得られた残留物
をシリカでクロマトグラフイーし、シクロヘキサ
ン−酢酸エチル混合物（５／５）で溶離する。
6.78ｇの所期生成物を得た。 MP＝160℃。 工程Ｂ：〔5RS（5α，8β，10β）〕２−ブロム−６
−メチル−Ｃ−ホモ−９−オキサエルゴリン−
８−カルボン酸エチル及びその塩酸塩 周囲温度で4.5ｇの上で得た生成物を90c.c.のメ
タノールと45c.c.のジオキサンとに溶解し、次いで
4.5ｇの水素化ほう素ナトリウムを加え、全体を
１時間還流させる。懸濁液を周囲温度に冷却し、
100c.c.の水を加える。30分間かきまぜ、過し、
水洗した後、3.5ｇの所期生成物を得た。 MP＞260℃。 この生成物の３ｇを40c.c.のメタノールに懸濁さ
せ、０〜５℃に冷却し、かきまぜながら塩酸エー
テルをPH１まで滴下する。周囲温度で２時間かき
まぜ、過し、液をエーテルで洗つて、3.4ｇ
の所期塩酸塩を得た。MP＝255℃。 例 ８ 〔5RS（5α，8β，10β）〕２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−６−メチル−Ｃ−ホモ−９−オキサ
エルゴリンメタノール及びその塩酸塩 工程Ａ：〔5RS（5α，8β，10β）〕２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−６−メチル−Ｃ−ホモ−９−
オキサエルゴリン−８−カルボン酸エチル 90c.c.の濃塩酸で45c.c.のジメチルスルホキシドに
導入し、かきまぜて温度を20℃に低下させる。９
ｇの例１で得た〔5RS（5α，8β，10β）〕６−メチ
ル−Ｃ−ホモ−９−オキサエルゴリン−８−カル
ボン酸エチルを素早く加え、混合物を周囲温度で
30分間かきまぜ、次いで０〜５℃に冷却し、トリ
エチルアミンで中和し、分離する。得られた結晶
を10％のメタノールを含む塩化メチレンに溶解す
る。乾燥し、濃縮乾固した後、エーテルより再結
晶して3.1ｇの所期生成物を得た。MP＝264℃。 工程Ｂ：〔5RS（5α，8β，10β）〕２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−６−メチル−Ｃ−ホモ−９−
オキサエルゴリン−８−メタノール及びその塩
酸塩 3.1ｇの上で得られた生成物を周囲温度で30c.c.
のエタノールと10c.c.のジオキサンに溶解し、次い
で3.1ｇのの水素化ほう素を少量づつ加え、全体
を２時間還流させる。周囲温度に冷却した後、反
応混合物を炭酸ナトリウムを飽和させた氷水上に
注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出物を塩化ナ
トリウム飽和水で洗い、次いで乾燥し、濃縮乾固
する。1.96ｇの所期生成物を得た。MP＝220℃。
この生成物の1.85ｇを10c.c.のメタノールに懸濁さ
せ、０℃に冷却し、塩酸エーテルをPH１まで加
え、周囲温度で30分間かきまぜた後、1.74ｇの所
期塩酸塩を得た。MP＝260℃。 例 ９ 下記の処方に相当する錠剤を調製した。 〔5RS（5α，8β，10β）〕６−メチル−Ｃ−ホモ
−９−オキサエルゴリン−８−メタノール塩酸
塩……10mg 補助剤……１錠100mgとするに十分な量 （補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム） 薬理学的研究 (1) ６−ヒドロキシド−バミンによる黒色線条体
束の一側性病変後の回転挙動 方 法 体重約220ｇの雄のラツトの黒色線条ドーバ
ミン作働性束に8μｇの６−ヒドロキシド−バ
ミンの溶液（2μｇ／μ）を片側に注射する
ことにより病変させる（U.Ungerastedt氏、
Acta physiol.Scand.1971、82、suppl.367、
p.69〜93参照）。 このような動物では、一般経路により投与さ
れるアボモルフインのような直接ドーバミン作
働性アゴニストは、害された側に対して反対側
の方向に回転挙動をもたらす。 被検化合物は、病変させて少なくとも５週間
後に投与する。各動物よる両方向への回転数を
計数せしめる自動回転機に動物を入れる。 腹腔内投与した例２の化合物は、0.5mg／Kg
の薬量で始まる反対側の回転を生じさせる。 (2) 血圧降下活性の研究 体重がほぼ300ｇでネンブタールで麻酔させ
た（腹腔内投与により50mg／Kg）ウイスター種
の雌ラツトで血圧降下活性を研究した。 被検化合物は、頚静脈へ静脈内投与した。 被検化合物の投与前後における頚動脈圧を測
定した。 下記の表は、初期動脈圧に対する被検化合物
の投与後の動脈圧の変化（％で表わす）を示
す。

【表】 ３ 急性毒性の研究 種々の組成の致死量LD₀をマウスに幅腔内投
与した後に試験した。 LD₀は、８日間死亡率を生じない最大薬量で
ある。 次の結果が得られた。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） ［ここで、Ｒは水素原子又は１〜４個の炭素原
   子を含有するアルキル基を表わし、 R₁は水素、塩素又は臭素原子を表わし或いは
   ｂと共にオキソ基を形成し、 ａはｂと共に二重結合を形成し或いはａはｂが
   R₁とオキソ基を形成するときは水素原子を表わ
   し、 ｂはａと共に二重結合を形成し或いはR₁と共
   にオキソ基を形成し、 R₂は水素原子、１〜４個の炭素原子を含有す
   るアルキル基、７〜12個の炭素原子を含有するア
   ラールキル基又は４〜７個の炭素原子を含有する
   シクロアルキルアルキル基を表わし、 R₃はヒドロキシメチル基、アルキルチオメチ
   ル基、シアノメチル基又はカルボキシル基を表わ
   し、このカルボキシル基は１〜５個の炭素原子を
   含有する脂肪族アルコールによりエステル化され
   ていてもよく又は次式 （ここで、R₄は水素原子又は１〜４個の炭素
   原子を含有するアルキル基を表わし、R₅は１〜
   ４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
   又はR₄とR₅は窒素原子と一緒になつて飽和複素
   環（場合により他のヘテロ原子を含有できる）を
   形成する） のアミンにより変性されていてもよい〕 に相当することを特徴とするＣ−ホモ−９−オキ
   サエルゴリンの新誘導体並びにそれらの無機又は
   有機酸との付加塩。 ２ ａとｂが二重結合を形成する式（）に相当
   することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
   のＣ−ホモ−９−オキサエルゴリンの新誘導体並
   びにそれらの無機又は有機酸との付加塩。 ３ Ｒが水素原子を表わす式（）に相当するこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第２項記載のＣ−
   ホモ−９−オキサエルゴリンの新誘導体並びにそ
   れらの無機又は有機酸との付加塩。 ４ R₁が水素、塩素又は臭素原子を表わし、R₂
   が１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基を表
   わし、R₃がヒドロキシメチル、メチルチオメチ
   ル若しくはシアノメチル基又は場合により１〜４
   個の炭素原子を含有する線状脂肪族アルコールに
   よりエステル化されていてよく若しくは次式 （ここでR₄及びR₅は１〜４個の炭素原子を含
   有する線状アルキル基を表わす） のアミンにより変性されていてもよいカルボキシ
   ル基を表わすことを特徴とする特許請求の範囲第
   ３項記載のＣ−ホモ−９−オキサエルゴリンの新
   誘導体並びにそれらの無機又は有機酸との付加
   塩。 ５ 下記の化合物の特許請求の範囲第１項記載の
   Ｃ−ホモ−９−オキサエルゴリンの新誘導体並び
   にそれらの塩。 〔5RS（5α，8β，10β）〕６−メチル−Ｃ−ホモ
   −９−オキサエルゴリン−８−カルボン酸エチ
   ル、 〔5RS（5α，8β，10β）〕６−メチル−Ｃ−ホモ
   −９−オキサエルゴリン−８−カルボン酸メチ
   ル、 〔5RS（5α，8β，10β）〕６−メチル−Ｃ−ホモ
   −９−オキサエルゴリン−８−メタノール、並び
   に これら化合物の無機又は有機酸との付加塩。 ６ 次の一般式 〔ここで、Ｒは水素原子又は１〜４個の炭素原
   子を含有するアルキル基を表わし、 R₁は水素、塩素又は臭素原子を表わし或いは
   ｂと共にオキソ基を形成し、 ａはｂと共に二重結合を形成し或いはａはｂが
   R₁とオキソ基を形成するときは水素原子を表わ
   し、 ｂはａと共に二重結合を形成し或いはR₁と共
   にオキソ基を形成し、 R₂は水素原子、１〜４個の炭素原子を含有す
   るアルキル基、７〜12個の炭素原子を含有するア
   ラールキル基又は４〜７個の炭素原子を含有する
   シクロアルキルアルキル基を表わし、 R₃はヒドロキシメチル基、アルキルチオメチ
   ル基、シアノメチル基又はカルボキシル基を表わ
   し、このカルボキシル基は１〜５個の炭素原子を
   含有する脂肪族アルコールによりエステル化され
   ていてもよく又は次式 （ここで、R₄は水素原子又は１〜４個の炭素
   原子を含有するアルキル基を表わし、R₅は１〜
   ４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
   又はR₄とR₅は窒素原子と一緒になつて飽和複素
   環（場合により他のヘテロ原子を含有できる）を
   形成する） のアミンにより変性されていてもよい〕 に相当するＣ−ホモ−９−オキサエルゴリンの新
   誘導体並びにそれらの無機又は有機酸との付加塩
   を製造するにあたり、次式（） （ここでAlkは１〜４個の炭素原子を含有する
   アルキル基を表わす） の化合物を環化して次式（） （ここでAlkは既に示した意味を有し、波線は
   8α又は8β位置にあることを示す） の化合物を得、この化合物の8β異性体を単離す
   るか、又は8α異性体をエビ化し、次いでそのよ
   うにして得られた酸（８位の置換基は8β位置に
   ある）をエステル化して次式（_A） （ここでAlkは既に示した意味を有する） の化合物を得、 (a) この化合物を単離し、所望ならば塩形成し、
   或いは (b)(i) 式（_A）の化合物を脱メチルして次式
   （_B） （ここでAlkは既に示した意味を有する） を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形
   成するか或いはこの化合物にアルキル化剤を
   作用させて次式（_C） （ここでR′₂は水素を除いて既に示したR₂
   の意味を有する） の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩
   形成するか或いはこれにアルカリアミド、次
   いで次式（） Hal−R′ （） （ここでHalは塩素、臭素又はよう素原子
   を表わし、R′は１〜４個の炭素原子を含有
   するアルキル基を表わす） のハロゲン化アルキルを反応させて次式（
   _Ｄ） （ここでAlk、R′及びR′₂は既に示した意
   味を有する） の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩
   形成するか或いはこれにハロゲン化剤を作用
   させて次式（_E） （ここでAlk、R′及びR′₂は既に示した意
   味を有し、R′₁は塩素又は臭素原子を表わす） の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩
   形成するか、或いは式（_C）の化合物のハ
   ロゲン化剤を作用させて次式（_F） （ここでAlk、R′₁及びR′₂は既に示した意
   味を有する） の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩
   形成するか、或いは (ii) 式（_A）の化合物をけん化して次式（
   _Ｇ） の化合物を得、これを単離し、所望ならば
   塩形成するか或いはこれに次式（） （ここでR₄及びR₅は既に示した意味を有
   する）のアミン又はペプチドと反応させて次
   式（_H） （ここでR′₃は上記の式(v)のアミンにより
   アミド化されたカルボキシル基を表わす） の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩
   形成するか、或いは (iii) 式（_A）の化合物を還元して次式（_I） の化合物を得、これに単離し、所望ならば塩
   形成するか或いはこれに塩化メタンスルホニ
   ル又は塩化ｐ−トルエンスルホニルと反応さ
   せて次式（） （ここでＫはメチル又はｐ−トリル基を表
   わす）の化合物を得、これにアルキルメルカ
   プタン又はシアン化アルカリを反応させて次
   式（_J） （ここでR″₃はアルキルチオメチル基又は
   シアノメチル基を表わす） の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩
   形成するか、或いは (iv) 式（_A）の化合物を酸化して次式（_K） （ここでAlkは既に示した意味を有する） の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩
   形成するか或いはこれを還元して次式（_L） の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩
   形成し、次いで所望ならば式（_A）の化合
   物について既に示した反応の一つ又はそれ以
   上を式（_F）、（_G）、（_H）、（_I）、（_J）
   、
   （_K）、及び（（_L）の化合物に対して行つ
   て対応する式（）に入る化合物を得、その
   ようにして得られた化合物を単離し、所望な
   らば塩形成することを特徴とする式（）の
   Ｃ−ホモ−９−オキサエルゴリン並びにそれ
   らの塩類の製造法。 ７ 次の一般式（） ［ここで、Ｒは水素原子又は１〜４個の炭素原
   子を含有するアルキル基を表わし、 R₁は水素、塩素又は臭素原子を表わし或いは
   ｂと共にオキソ基を形成し、 ａはｂと共に二重結合を形成し或いはａはｂが
   R₁とオキソ基を形成するときは水素原子を表わ
   し、 ｂはａと共に二重結合を形成し或いはR₁と共
   にオキソ基を形成し、 R₂は水素原子、１〜４個の炭素原子を含有す
   るアルキル基、７〜12個の炭素原子を含有するア
   ラールキル基又は４〜７個の炭素原子を含有する
   シクロアルキルアルキル基を表わし、 R₃はヒドロキシメチル基、アルキルチオメチ
   ル基、シアノメチル基又はカルボキシル基を表わ
   し、このカルボキシル基は１〜５個の炭素原子を
   含有する脂肪族アルコールによりエステル化され
   ていてもよく又は次式 （ここで、R₄は水素原子又は１〜４個の炭素
   原子を含有するアルキル基を表わし、R₅は１〜
   ４個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、
   又はR₄とR₅は窒素原子と一緒になつて飽和複素
   環（場合により他のヘテロ原子を含有できる）を
   形成する） のアミンにより変性されていてもよい］ に相当するＣ−ホモ−９−オキサエルゴリン誘導
   体並びにそれらの製薬上許容できる酸との付加塩
   の少なくとも１種を活性成分として含有すること
   を特徴とする錐体外路に起因する神経症候群又は
   高血圧の治療用薬剤。