JPH0148883B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な肝障害改善薬に関し、更に詳
細にはパンテテイン―Ｓ―スルホン酸又はその塩
を有効成分とする肝障害改善薬に関するものであ
る。 肝障害時には、肝細胞の変性、壊死にともな
い、血清中の酵素であるグルタミン酸・オギザロ
酢酸アミノ基転移酵素（グルタメート・オギザレ
ート・トランスアミナーゼ）（GOT）、グルタミ
ン酸・ピルビン酸アミノ基転移酵素（グルタメー
ト・パイルベート・トランスアミナーゼ）
（GPT）活性が上昇する。そして胆道疾患にとも
なう肝障害時には、アルカリ性フオスフアターゼ
活性が上昇する。さらにまた、有機溶剤等は、肝
ミクロゾームの膜脂質を過酸化して過酸化物を生
成せしめることが知られている（Exp.Mol.Path.
12：224，1970）。 このようにして生成した過酸化脂質は、次のよ
うな各種の害作用をひき起すことが知られている
ばかりでなく、発癌にも何らかの関連があるとい
われている： 過酸化脂質は、これが細胞内に形成される
と、細胞膜を破壊したり、酵素蛋白を変性し
て、組織の局所に急性の障害をひき起す。 過酸化脂質が細胞から大量に放出されると、
血清過酸化脂質が上昇して血清高過酸化脂質血
症が生じて、末梢の諸臓器に障害をひき起す。 リポフスチン（その本体は過酸化脂質と蚤白
質との複合体である）のような螢光物質が細胞
内に慢性的に貯留して、細胞の老化に関する。 血小板におけるプロスタグランデイン生成を
介して、血小板の凝集や血管のれん縮をきた
す。 したがつて、上記のような害作用を有する過酸
化脂質を抑制することは、臨床上大いに意義があ
り、そのための薬剤の開発が当業界において切望
されていたのである。 そこで、本発明者等は肝障害治療予防薬の開発
を目的として、先ず、肝障害発生のメカニズムに
ついて検討を加えた。そして、上記過酸化脂質の
形成過程として、先ず最初に、不飽和脂肪酸の二
重結合にはさまれたメチレン基から水素が引き抜
かれてラジカル化し、次いで酸素が反応してパー
オキシラジカルを生成し、このパーオキシラジカ
ルは、他の活性メチレン基を攻撃する一方で自分
自身はハイドロパーオキサイドとなり、他の活性
メチレンとラジカル化する。このようにして一連
の連鎖反応が始まり、次々に酸素を消費して、ハ
イドロパーオキサイドとしての脂質過酸化物の形
成を見る、このようにして過酸化脂質が形成され
るものとそのメカニズムを推定した。そして、肝
障害時には、この過酸化脂質が上昇するほかSH
機能が低下するので、これらの点に着目して各種
の化合物について鋭意検討を加えた。 その結果、莫大な数だけ存在する化合物の中か
ら、特にパンテテイン―Ｓ―スルホン酸が体内で
SH基を有する化合物であるパンテテイン又はコ
エンザイムＡに変化するとの知見を得、この化合
物がSH機能の低下を補えるのではないかと推論
した。それとともに、過酸化脂質形成のプロセス
においてラジカルが発生するのであるが、パンテ
テイン―Ｓ―スルホン酸がパンテテインに変化す
る際に遊離するSO^2- ₃イオンが、このラジカルを
上記連鎖反応の系外に放出することにより、過酸
化脂質形成を抑制できるのではないかとも推論し
た。そして、これらの推論を基礎にして更に研究
を加えた結果、パンテテイン―Ｓ―スルホン酸が
血清脂質低下作用を有することを先につきとめ
（本出願人に係る特許出願第56−168724号（特開
昭58−69813号））、また、この化合物が生体内に
おいてコエンザイムＡのプレカーサーであるとい
う知見も勘案して（Japan.J.Microbiol.Vol16(3)，
239−242，1972）、結局この化合物の肝障害改善
薬として有用性を確信するに到つた。 そこで、有機溶剤による肝障害モデル動物に対
して、この化合物を使用して実験を行なつたとこ
ろ、極めて顕著な改善作用を有することを確認
し、そして更にその安全性、製剤性、入手容易性
等を総合的に検討し、本発明を完成するに到つた
のである。 本発明の有効成分であるパンテテイン―Ｓ―ス
ルホン酸は式〔〕で示される既知の化合物であ
つて ニンジン中より分離されたものである（Chem.
Pharm.Bull.Vol22(7)，1632−1638，1974）。この
化合物は、天然に存在する毒性のない安全な化合
物であるが、最近は、Ｄ―パントテン酸と２―ア
ミノエタンチオール硫酸とから工業的に有利に製
造できるようになり、収率、及び純度においても
満足すべき製法が開発されており、安定供給が確
保されている（特開昭56−39061）。 パンテテイン―Ｓ―スルホン酸は後記する試験
例からも明らかなように極めてすぐれた肝障害改
善効果を有するとともに、予防作用も充分に期待
できるものである。そのうえこの物質はニンジン
から分離した天然物であるので、安全性及び毒性
の面からも全く問題がなく、ラツトにおける毒性
試験の結果からも、経口投与でのLD₅₀は10g／Kg
以上であり、実質的に無毒であることが立証され
た。そして、この物質は取扱いも容易で且つ製剤
化も簡単であり、従つてすべての面で医薬として
極めてすぐれているものである。 本発明においては、有効成分として式〔〕で
示される遊離の酸のみでなく、その塩も使用する
ことができる。塩としては、アミン塩、ピリジニ
ウム塩等有機塩の他、アルカリ金属塩、アルカリ
土類金属塩等無機塩が広く挙げられるが、アルカ
リ金属塩、アルカリ土類金属塩が好ましくなかで
も特にカルシウム塩が好適である。 パンテテイン―Ｓ―スルホン酸の類縁化合物と
して、パンテチンが知られているが、この物質は
非結晶性粘稠物質であつて取扱いが不便である
し、経口投与した場合、強度の苦味を呈する。こ
れに対してパンテテイン―Ｓ―スルホン酸は、白
色粉末結晶性物質であり、しかもほとんど苦味が
ない。しかも、パンテテイン―Ｓ―スルホン酸は
パンテチンにくらべて血清過酸化脂質生成抑制効
果が顕著である。 本発明の肝障害改善薬は、経口及び非経口投与
のいずれの投与形態も可能である。経口投与の場
合には、軟・硬カプセル剤、又は錠剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤として投与することができ、又非経
口投与の場合には、注射剤、点滴剤、場合によつ
ては座薬の形態でも投与することができる。 本発明に係る有効成分を人に投与する際にはそ
の投与量は症状及び剤型によつても異なるが１日
当り100〜1000mgが適当であり、通常300〜600mg
とするのが好適である。 本発明の有効成分を製剤化するには、常法に従
い、界面活性剤、賦形剤、滑沢剤、矯味剤、矯臭
剤、着色料、着香料、保存料、懸濁剤、湿潤剤、
皮膜形成物質、コーテイング助剤、その他佐薬を
適宜使用する。 次に上記化合物〔〕の肝障害改善効果を確認
した試験方法について述べる。 試験例 動物は体重160g前後のウイスター、今道系雄
性ラツト（東京実験動物社製）を用いた。ラツト
は、実験開始前１週間市販固型飼料（日本クレア
社製「CE−２」）、水道水を用いて予備飼育した。
ラツトは四塩化炭素―対照群（肝障害モデル）、
パンテチン投与群、パンテテイン―Ｓ―スルホン
酸カルシウム塩投与群の３群に分け、１群20匹を
用いた。実験期間中の飼料及び飲料水は予備飼育
時と同様なものを給餌した。 パンテチン、パンテテイン―Ｓ―スルホン酸カ
ルシウム塩は、0.9％食塩水１mlに各々400，544
mgの割合で溶解させ、1000，1361mg／Kgの投与量
で、また、四塩化炭素―対照群には0.9％食塩水
のみを2.5ml／Kgの投与量で、それぞれ１週間経
口的に前投与した。その後、四塩化炭素１mg／Kg
を１回腹腔内投与し、その投与前、及び投与後
24，48，72時間にそれぞれ５匹ずつラツトを屠殺
し、その血清中のグルタミン酸・オギザロ酢酸ア
ミノ基転移酵素（GOT）、グルタミン酸・ピルビ
ン酸アミノ基転移酵素（GPT）、アルカリ性フオ
スフアターゼ、血清及び肝過酸化脂質量をそれぞ
れ測定した。 測定は以下の方法によつた。 グルタミン酸・オギザロ酢酸アミノ基転移酵素 （GOT）：カルメン法 グルタミン酸・ピルビン酸アミノ基転移酵素 （GPT）：カルメン法 アルカリ性フオスフアターゼ：Kind King法
血清及び肝過酸化脂質：八木螢光法 その結果を表１〜３に示す。 【表】 有意差は同時間における四塩化炭素−対照
群に対するもの
表１からも明らかなように、パンテテイン―Ｓ
―スルホン酸カルシウム塩は、血清GPTを対照
群の活性が最高値に達する四塩化炭素投与後24時
間において有意に（ｐ＜0.05）低下させるし、ま
た、パンテチンも同様な傾向（ｐ＜0.05）を示
し、肝障害を抑制していることを示している。
又、四塩化炭素投与後72時間においても、パンテ
テイン―Ｓ―スルホン酸カルシウムは有意に（ｐ
＜0.05）GPTを低下させ、肝障害の治癒が早め
られていることを示している。 次に、血清GOTについても、表１に示すよう
に、パンテテイン―Ｓ―スルホン酸カルシウム塩
投与群では、対照群に比較して投与24時間後で
GOTを有意に（ｐ＜0.01）低下させ、又72時間
後でもこれを有意に（ｐ＜0.05）低下させ、肝障
害の初期段階を抑制して治癒を促進していること
を示している。 【表】 有意差は同時間における四塩化炭素−対照
群に対する。
表２からも明らかなように、パンテテイン―Ｓ
―スルホン酸カルシウム塩は、血清過酸化脂質を
対照群はもとよりパンテチン投与群に比較して
も、投与後72時間で有意に（ｐ＜0.05）低下させ
ており、血清過酸化脂質生成を顕著に抑制してい
る。 次に、肝過酸化脂質についても、表２に示すよ
うに、パンテテイン―Ｓ―スルホン酸カルシウム
塩投与群では、対照群に比較して投与24及び48時
間後で肝過酸化脂質を有意に（ｐ＜0.001）低下
させ、肝での過酸化脂質生成及び蓄積を顕著に抑
制していることを示している。 【表】 【表】 有意差は同時間における四塩化炭素−対照
群に対するもの
表３からも明らかなように、胆道系疾患時の指
標酵素であるアルカリ性フオスフアターゼは、パ
ンテテイン―Ｓ―スルホン酸カルシウム塩および
パンテチンにより四塩化炭素投与後の対照群での
活性上昇が24，48時間後とも有意に抑制された
が、その抑制効果はパンテチンにくらべパンテテ
イン―Ｓ―スルホン酸カルシウム塩のほうがはる
かに顕著であつた。この結果よりパンテテイン―
Ｓ―スルホン酸カルシウム塩の胆道系疾患への効
果も確認された。 以上のようにパンテテイン―Ｓ―スルホン酸お
よびその塩は、そのカルシウム塩を例にとつて示
すように肝障害、胆道系疾患又それにともなう過
酸化脂質の生成を同系列の薬物であるパンテチン
と比較し、肝障害肝過酸化脂質生成では同等の、
そして胆道系疾患、血清過酸化脂質生成ではより
以上の抑制効果を示すことが判明し、肝障害改善
薬として極めて有用であることが、立証された。 次に本発明の実施例を述べる。 実施例 １ パンテテイン―Ｓ―スルホン酸カルシウム塩
100gを乳糖99g及びヒドロキシプロピルセルロー
ス1gと充分に混合し、常法により造粒した後、
滑沢剤ステアリン酸マグネシウム2gを加え、こ
れを打錠機にかけて打錠し、パンテテイン―Ｓ―
スルホン酸カルシウムの錠剤を1000個製造した。 実施例 ２ パンテテイン―Ｓ―スルホン酸カルシウム塩
100g、乳糖730g、結晶セルロース7g及びヒドロ
キシプロピルセルローズ3gをとり、これらをよ
く混合した後、押し出し型製粒機のスクリーンを
通して顆粒成形し、充分に乾燥して顆粒剤を製造
した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ パンテテイン―Ｓ―スルホン酸又はその塩を
   有効成分とする肝障害改善薬。 ２ 該有効成分がパンテテイン―Ｓ―スルホン酸
   のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩である
   特許請求の範囲第１項に記載の肝障害改善薬。