JPH0149147B2

JPH0149147B2 -

Info

Publication number: JPH0149147B2
Application number: JP1201182A
Authority: JP
Inventors: Ikuo Ueda; Masaaki Matsuo; Yoshimasa Saito; Yosuke Katsura; Kyoshi Taniguchi
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-01-27
Filing date: 1982-01-27
Publication date: 1989-10-23
Also published as: JPS58128365A

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は利尿・降圧作用を有する新規な５−
スルフアモイルサリチルアミド誘導体およびそれ
らの塩類に関するものであり、さらに詳細には一
般式：〔式中、R¹はハロゲン原子を、R²およびR³は
同一または異なつて水素原子もしくは低級アルキ
ル基を、R⁴およびR⁵は同一または異なつて水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロ（低級）アルキル基もしくは低級
アルカノイルアミノ基を、R⁶はハロゲン原子、
低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基を、Ｘ
は酸素原子、硫黄原子、スルフイニル基もしくは
結合手を、ｎは０〜３の整数をそれぞれ意味す
る〕で示される５−スルフアモイルサリチルアミド誘
導体およびそれらの塩類、その製造法ならびにそ
れらを有効成分として含有する利尿・降圧剤に関
するものである。この発明の目的化合物である上記の一般式
（）における各置換分の定義を以下に説明する。 R¹，R⁴，R⁵およびR⁶におけるハロゲン原子と
しては、クロル、ブロム、ヨードおよびフルオル
が挙げられ、これらのうち好ましいのはクロルお
よびフルオルである。 R²，R³.R⁴，R⁵およびR⁶における低級アルキル
基とは、炭素数１〜７の直鎖もしくは分枝鎖状の
炭化水素残基であり、具体的にはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、第２級ペンチル、第
３級ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が例示され
る。 R⁴，R⁵およびR⁶における低級アルコキシ基と
しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブ
トキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、イソ
ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、第２級ペ
ンチルオキシ、第３級ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ等が例示され、好ましい例としてはメトキ
シ、エトキシ等が挙げられる。 R⁴およびR⁵におけるハロ（低級）アルキル基
とは、前記のようなハロゲンが前記のような低級
アルキル基の任意の位置に置換したものであり、
具体的にはクロロメチル、ブロモメチル、ヨード
メチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、ジフ
ルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロプロ
ピル、クロロブチル、クロロペンチル、クロロヘ
キシル等が例示され、これらのうち最も好適なも
のはトリフルオロメチルである。 R⁴およびR⁵における低級アルカノイルアミノ
基とは、アミノ基にホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級
アルカノイル基が置換したものであり、その好ま
しい例としてはホルムアミド、アセトアミド、プ
ロピオンアミド、ブチルアミド、イソブチルアミ
ド等が挙げられる。５−スルフアモイルサリチルアミド誘導体
（）の塩としては、薬理学的に許容される塩が
望ましく、具体的にはナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩の
ような塩基との塩が例示される。この発明の目的化合物（）は、次の方法によ
つて得ることができる。製法１一般式：〔式中、R¹，R²およびR³はそれぞれ前と同じ
意味〕で示される置換サリチル酸もしくはそのカルボキ
シ基における反応性誘導体に、一般式：〔式中、R⁴，R⁵，R⁶，Ｘおよびｎはそれぞれ
前と同じ意味〕で示される置換アニリンもしくはそのアミノ基に
おける反応性誘導体を作用させて、一般式：〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，Ｘおよび
ｎはそれぞれ前と同じ意味〕で表わされる５−スルフアモイルサリチルアミド
誘導体またはその塩類を得る方法。製法２〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶およびｎは
それぞれ前と同じ意味〕で示される化合物またはその塩類を酸化反応に付
して、一般式：〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶およびｎは
それぞれ前と同じ意味〕で示される５−スルフアモイルサリチルアミド誘
導体またはその塩類を得る方法。次に上記の製法について詳細に説明する。製法１目的化合物（）およびその塩は、一般式
（）で示される置換サリチル酸もしくはそのカ
ルボキシ基における反応性誘導体に、一般式
（）で示される置換アニリンもしくはそのアミ
ノ基における反応性誘導体を作用させることによ
り製造される。一般式（）で示されるサリチル酸のカルボキ
シ基における反応性誘導体としては、酸クロライ
ド、酸ブロマイドのような酸ハライド、メチルエ
ステル、ブロモエチルエステル、メトキシメチル
エステル、シアノメチルエステル等の置換もしく
は非置換脂肪族エステル、フエニルエステル、
３，５−ジブロモフエニルエステル、ベンジルエ
ステル等の芳香環を含むエステル、ピリジルエス
テル、２−ピリドン−１−イルエステル等の複素
環を含むエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシ
ルアミン等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル
のほか、炭酸エステルやハロギ酸エステル等によ
り形成される混合酸無水物、Ｎ−メチルアミドや
Ｎ−フエニルアミド等のＮ−置換アミドあるいは
非置換アミド、酸アジド、酸ヒドラジド、有機燐
酸エステル、シリルエステルなどが例示される。
これらのうち最も好適な例としては酸ハライドが
挙げられる。また、一般式（）で示される置換アニリンの
アミノ基における反応性誘導体としては、例え
ば、三塩化燐やオキシ塩化燐などの燐化合物との
反応生成物、ジアルキル、ジアリールまたはオル
トフエニレンクロロホスフアイトとの反応生成
物、アルキルまたはアリールジクロロホスフアイ
トとの反応生成物、アミンのイソチオシアネー
ト、置換尿素、スルフアミド、イソシアネート、
シツフの塩基、塩酸、臭化水素酸等との塩、トリ
メチルシリルクロライド等のシリル化合物との反
応生成物などが例示される。遊離の酸（）と遊離のアミン（）とを反応
させる場合には、縮合剤の存在下で反応を行うの
が好ましく、そのような縮合剤としては、例え
ば、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ−シクロヘキシル−N′−モルホリノエチルカ
ルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−
ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド、Ｎ，N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，
N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソ
プロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、
Ｎ，N′−カルボニルビス（２−メチルイミダゾ
ール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン、アルコキシアセチレン、１−アルコ
キシ−１−クロロエチレン、亜燐酸トリアルキ
ル、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イソプロピル、オ
キシ塩化燐、三塩化燐、チオニルクロライド、オ
キサリルクロライド、トリフエニルホスフイン、
２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾ
リウム塩、２−エチル−５−（３−スルホフエニ
ル）イソオキサゾリウムヒドロオキサイド、（ク
ロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド、
２，２，４，４，６，６−ヘキサクロロ−１，
３，５，２，４，６−トリアザトリホスフイン、
トリフエニルホスフインと四塩化炭素、四臭化炭
素等の四ハロゲン化炭素もしくは塩素、臭素、ヨ
ウ素等のハロゲンとの組合わせによる縮合剤等が
例示される。これらのうち最も好適な縮合剤とし
ては三塩化燐が挙げられる。この反応は溶媒の存在下もしくは非存在下で行
われ、溶媒としてはメタノール、エタノール、ブ
タノール、アセトン、ベンゼン、トルエン、クロ
ロベンゼン、ジオキサン、クロロホルム、ジメチ
ルホルムアミド、などが繁用されるが、そのほか
この反応に悪影響を与えない一般有機溶媒はいず
れも使用できる。製法２目的化合物（ａ）およびその塩は一般式
（）で示される化合物またはその塩類を酸化反
応に付すことによつても得ることができる。この酸化反応に用いられる酸化剤としては例え
ば塩素、臭素、ヨウ素、過ヨウ素酸およびその
塩、Ｎ−ハロカルボン酸アミド、次亜ハロゲン酸
エステル、ヨードシル化合物などのハロゲン類；
過安息香酸、メタクロロ過安息香酸、モノペルオ
キシフタル酸、過ギ酸、クロル過酢酸、過酢酸、
トリフルオロ過酢酸などの有機過酸；二酸化マン
ガン、過マンガン酸塩等のマンガン化合物；酸化クロム（）、二クロム酸塩、クロム酸塩、
塩化クロミル、クロム酸エステルなどのクロム酸
およびその塩；四酢酸鉛；四酸化ルテニウム；酸
素；オゾン；過酸化水素；硝酸、四酸化二窒素な
どの無機窒素化合物；ジメチルスルホキシド、ア
ゾジカルボン酸エチルなどの有機化合物、クロロ
金酸などが挙げられ、そのほか電解酸化などによ
つても行うことができるが、これらの方法に限定
されるものでなく、チオ基をスルフイニル基に変
換し得る全ての酸化方法が適用できる。とりわ
け、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸、過酢
酸、トリフルオロ過酢酸などの有機過酸を用いる
と簡便にしかも有利に反応か進行する場合が多
い。溶媒は酸化剤の種類に応じて適宜選択される
が、例えば酢酸、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、ベンゼン、ピリジン、水、テトラハイドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン等の酸
化反応に悪影響を与えない溶媒が繁用される。反
応温度は特に限定されず、冷却下ないし加熱下の
いずれでも反応を行うことができる。上記の方法によつて得られる目的化合物（）
は常法により単離、精製され、また所望により常
法に従つて各種の塩に導くことができる。なお、上記の製法における原料化合物（）、
（）および（）のうち、新規化合物は実施例
に示す方法あるいはそれらと化学的に均等な方法
によつて得ることができる。この発明の目的化合物（）は次に示す試験結
果から明らかなように、利尿・降圧作用を有し、
高血圧ならびに各種疾患に伴う浮腫の治療薬とし
て有用である。利尿作用試験方法： 18〜24時間断食した６週令以上のSD系雄性ラ
ツトに生理食塩水20ml／Kgを経口負荷後、被検薬
物を0.5％メチルセルロースに懸濁し100mg／５
ml／Kgとなるように経口投与する（ただし、対照
群ラツトには0.5％メチルセルロースのみを５
ml／Kg経口投与する）。被検薬物投与後６時間迄
の尿を採取し、尿量ならびにNa⁺，K⁺およびCl^-
の電解質濃度および尿酸濃度を測定した。後記の
表には対照群を1.0としたときの各被検薬物投与
ラツトの値を相対値で示した。降圧作用試験方法；左腎臓を摘出した５週令の雄性ウイスターラツ
トに、デオキシコルチコステロンアセテート
（DOCA）をピーナツツオイルに懸濁させ、１週
間に２回（30mg／Kg／１回）皮下投与する。
DOCA投与開始と同時に飲料水の代りに１％食
塩水を与える。５〜７週後平均血圧が150〜200mg
Hgの動物を選び被検薬物を腹腔内投与（10mg／
Kg）する。血圧は大腿動脈に挿入したカニユーレ
を血圧用トランスジユーサーに連結し電気的に平
均血圧を測定する。被検薬物投与後６時間後の平
均血圧の減少率を％で表に示した。

【表】

【表】上記の試験結果から明らかなように、この発明
の目的化合物はすぐれた利尿降圧作用を有する。この発明の目的化合物（）またはその塩は通
常１回投与量２〜500mgで１日１〜４回、例えば
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロツプ剤、
注射剤、坐剤等の形で投与される。なお、投与量
は患者の年令、体重、症状等により、あるいは投
与方法により適宜増減される。上記の各種製剤は
通常の添加剤を用いて常法により製造することが
できる。次にこの発明を実施例により説明する。実施例１５−メチル−２−フエノキシアニリン（5.0
ｇ）、４−クロロ−５−スルフアモイルサリチル
酸（6.3ｇ）および三酸化リン（1.7ｇ）を無水ク
ロロベンゼン（150ml）に混合し、この溶液を４
時間撹拌下加熱還流する。反応終了後、熱時、傾
瀉法により溶媒を分離し、残渣は熱ベンゼン（50
ml）で洗浄する。先に分離したクロロベンゼン溶
液とベンゼン洗浄液を合せ終夜放置し、生成して
くる結晶を取。水性メタノールから再結晶する
と無色針状晶の４−クロロ−Ｎ−（５−メチル−
２−フエノキシフエニル）−５−スルフアモイル
サリチルアミドの４／３水和物（8.4ｇ）を得る。
mp203−205℃。 IR（ヌジヨール）：3530，3300，2700，1640，
1595，1335，1165cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.40（3H，ｓ），3.50
（1H，ｓ，D₂O消失），6.92〜7.50（8H，ｍ），
7.50（2H，ｓ，D₂O消失），8.40（1H，ｓ），
8.66（1H，ｓ），10.76（1H，ｓ，D₂O消失）元素分析：（C₂₀H₁₇ClN₂O₅S・４／3H₂O）計算値：Ｃ52.58，H4.34，N6.13， H₂O 5.26 実験値：Ｃ52.09，H4.15，N6.04， H₂O 4.78 実施例２実施例１と同様にして、２−アミノビフエニル
（3.4ｇ）および４−クロロ−５−スルフアモイル
サリチル酸（5.0ｇ）からＮ−（２−ビフエニリ
ル）−４−クロロ−５−スルフアモイルサリチル
アミド（2.85ｇ）を得る。mp212−213℃（水性
メタノールから再結晶）。 IR（ヌジヨール）：3450，3360，3300，3120，
1650cm^-1 NMR（DMSO−d₆）：3.60（1H，ｓ，D₂O消失），
7.58〜7.68（9H，ｍ），7.58（2H，ｓ，D₂O消
失），8.28（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），8.68（1H，
ｓ），10.24（1H，ｓ，D₂O消失）元素分析：（C₁₉H₁₅N₂ClO₄S）計算値：C56.65，H3.75，N6.95 実験値：C56.52，H3.68，N6.93 実施例３実施例１と同様にして、２−（２−クロロフエ
ノキシ）アニリン（3.9ｇ）および４−クロロ−
５−スルフアモイルサリチル酸（4.5ｇ）から無
色針状晶の４−クロロ−Ｎ−〔２−（２−クロロフ
エノキシ）フエニル〕−５−スルフアモイルサリ
チルアミド（3.1ｇ）を得る。mp206−208℃（水
性メタノールから再結晶）。 IR（ヌジヨール）：3400，3170，1645，1610cm^-1 NMR（DMSO−d₆）：3.20（1H，ｓ，D₂O消失），
6.68〜7.79（8H，ｍ），7.54（2H，ｓ，D₂O消
失），8.50〜8.63（1H，ｍ），8.21（1H，ｓ），
10.97（1H，ｓ，D₂O消失）元素分析：（C₁₉H₁₄N₂Cl₂O₅S）計算値：C50.34，H3.11，N6.18 実験値：C49.95，H3.02，N6.15 実施例４２−（２−トリルオキシ）アニリン（3.2ｇ）、
三塩化リン（1.1ｇ）および無水クロロベンゼン
（70ml）を混合し、室温で５分間撹拌する。この
溶液に４−クロロ−５−スルフアモイルサリチル
酸（4.0ｇ）を添加し、1.5時間撹拌下加熱還流す
る。反応終了後熱時、傾瀉法により溶媒を分離
し、黄色残渣は熱ベンゼン（50ml）で洗浄する。
先に分離したクロロベンゼン溶液とベンゼン洗浄
液を合せ、この混合液にｎ−ヘキサン（50ml）を
加えて終夜放置する。析出してくる淡黄色結晶を
取し乾燥する。水性メタノールから二度再結晶
すると無色針状晶の４−クロロ−５−スルフアモ
イル−Ｎ−〔２−（２−トリルオキシ）フエニル〕
サリチルアミド（3.0ｇ）を得る。mp200−202
℃。 IR（ヌジヨール）：3400，3330，3270，3200，
1650cm^-1 NMR（DMSO−d₆）：2.10（3H，ｓ），6.63〜7.69
（8H，ｍ），7.54（2H，ｓ，D₂O消失），8.50
〜8.63（1H，ｍ），8.69（1H，ｓ），11.08（1H，
ｓ，D₂O消失）元素分析：（C₂₀H₁₇ClN₂O₅S）計算値：C55.49，H3.96，N6.47 実験値：C55.68，H3.87，N6.41 実施例５実施例４と同様にして、２−（４−トリルオキ
シ）アニリン（3.2ｇ）および４−クロロ−５−
スルフアモイルサリチル酸（4.0ｇ）から、無色
針状晶の４−クロロ−Ｎ−〔２−（４−トリルオキ
シ）フエニル〕−５−スルフアモイルサリチルア
ミド（4.5ｇ）を得る。mp224−225℃（水性メタ
ノールから再結晶）。 IR（ヌジヨール）：3400，3390，3210，1650，
1605cm^-1 NMR（DMSO−d₆）：2.35（3H，ｓ），3.40（1H，
ｓ，D₂O消失），6.86〜7.67（8H，ｍ），7.56
（2H，ｓ，D₂O消失），8.50〜8.67（1H，ｍ），
8.73（1H，ｓ），11.03（1H，ｓ，D₂O消失）元素分析：（C₂₀H₁₇ClN₂O₅S）計算値：C55.49，H3.96，N6.47 実験値：C55.84，H3.77，N6.59 実施例６４−クロロ−２−フエノキシアニリン塩酸塩
（3.1ｇ）を水（20ml）に懸濁し、この懸濁液に10
％水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性をアルカ
リ性にした後エーテルで抽出する。エーテル層を
分離し、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すると、無色
油状物の４−クロロ−２−フエノキシアニリン
（2.4ｇ）を得る。上記で得られた４−クロロ−２−フエノキシア
ニリン（2.4ｇ）と４−クロロ−５−スルフアモ
イルサリチル酸（3.0ｇ）および三塩化リン
（0.79ｇ）を無水クロロベンゼン（60ml）に混合
し、この溶液を窒素気流中で2.5時間撹拌還流す
る。反応終了後熱時、傾瀉法により溶媒を分離
し、残つた黄色の残渣は熱ベンゼン（100ml）で
洗浄する。先に分離したクロロベンゼン溶液とベ
ンゼン洗浄液を合せ、この混合液にｎ−ヘキサン
（100ml）を加えて終夜放置する。析出する淡黄色針状晶を取し、水性メタノー
ルから再結晶すると、無色針状晶の４−クロロ−
Ｎ−（４−クロロ−２−フエノキシフエニル）−５
−スルフアモイルサリチルアミド（2.7ｇ）を得
る。mp243−245℃。 IR（ヌジヨール）：3400，3240，3050，1655，
1600，1590，1360，1165cm^-1 NMR（DMSO−d₆）：3.40（1H，brd.s），6.90
（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），7.04〜7.60（7H，ｍ），
7.52（2H，ｓ），8.56（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz），
8.64（1H，ｓ），10.90（1H，ｓ）元素分析：（C₁₉H₁₄Cl₂N₂O₅S）計算値：C50.34，H3.11，N6.18 実験値：C50.65，H3.11，N6.07 実施例７２−フエノキシ−５−トリフルオロメチルアニ
リン（3.0ｇ）、４−クロロ−５−スルフアモイル
サリチル酸（3.0ｇ）および三塩化リン（0.82ｇ）
を無水クロロベンゼン（60ml）に混合し、この溶
液を窒素気流中で2.5時間撹拌還流する。反応終
了後熱時、傾瀉法により溶媒を分離し、残渣は熱
ベンゼン（100ml）で洗浄する。先に分離したク
ロロベンゼン溶液とベンゼン洗浄液とを合せ、こ
れにｎ−ヘキサン（200ml）を加えて冷蔵庫で終
夜放置する。析出してくる結晶を取し、ベンゼ
ンおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒で洗浄後風乾す
る。この結晶を水性メタノールから再結晶する
と、無色塊状晶の４−クロロ−Ｎ−（２−フエノ
キシ−５−トリフルオロメチルフエニル）−５−
スルフアモイルサリチルアミド（3.5ｇ）を得る。
mp215−217℃。 IR（ヌジヨール）：3400，3300，1650，1580，
1540，1330，1175cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.66（1H，ｓ，D₂O消
失），7.00〜7.83（8H，ｍ），7.78（2H，ｓ，
D₂O消失），8.73（1H，ｓ），9.02（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz），11.40（1H，ｓ，D₂O消失）元素分析：（C₂₀H₁₄N₂ClF₃O₅S）計算値：C49.34，H2.90，N5.75 実験値：C49.31，H3.10，N5.71 実施例８実施例１と同様にして、５−クロロ−２−（フ
エニルチオ）アニリン（6.7ｇ）および４−クロ
ロ−５−スルフアモイルサリチル酸（6.0ｇ）か
ら、無色針状晶の４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ
−２−フエニルチオフエニル）−５−スルフアモ
イルサリチルアミド（6.5ｇ）を得る。mp210−
212℃（水性メタノールから再結晶）。 IR（ヌジヨール）：3320，3250，1655，1575，
1320，1280，980cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：7.06〜7.74（8H，ｍ），
7.56（2H，ｓ，D₂O消失），8.66（1H，ｓ），
8.71（1H，ｓ，D₂O消失），11.30（1H，ｓ，
D₂O消失）元素分析：（C₁₉H₁₄Cl₂N₂O₄S₂）計算値：C48.62，H3.01，N5.97 実験値：C48.41，H3.02，N5.91 実施例９６−クロロ−２−フエノキシアニリン（3.0ｇ）
４−クロロ−５−スルフアモイルサリチル酸
（3.5ｇ）および三塩化リン（0.94ｇ）を無水クロ
ロベンゼン（60ml）に混合し、窒素気流中16時間
撹拌還流する。反応終了後熱時、傾瀉法により溶
媒を分離し、黄色残渣は熱ベンゼン（100ml）で
洗浄する。先に分離したクロロベンゼン溶液とベ
ンゼン洗浄液とを合せ、減圧下に30mlまで濃縮す
る。この溶液にｎ−ヘキサン（200ml）を加え冷
却放置する。析出する淡黄色針状晶を取し、こ
れをベンゼンおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒から
再結晶すると、無色針状晶の４−クロロ−Ｎ−
（６−クロロ−２−フエノキシフエニル）−５−ス
ルフアモイルサリチルアミド（1.7ｇ）を得る。
mp166−170℃。 IR（ヌジヨール）：3270，1645，1580，1330，
1160cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：6.86〜7.59（11H，ｍ），
8.66（1H，ｓ），10.36（1H，ｓ，D₂O消失）元素分析：（C₁₉H₁₄Cl₂N₂O₅S）計算値：C50.34，H3.11，N6.18 実験値：C50.06，H3.16，N6.09 実施例 10 実施例７と同様にして、３−クロロ−２−フエ
ノキシアニリン（3.0ｇ）および４−クロロ−５
−スルフアモイルサリチル酸（3.5ｇ）から無色
針状晶の４−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フ
エノキシフエニル）−５−スルフアモイルサリチ
ルアミド（4.2ｇ）を得る。mp225−230℃（水性
メタノールから再結晶）。 IR（ヌジヨール）：3350，3230，3150，1640，
1590，1325，1175cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.0（1H，brd.s，D₂O
消失），6.84〜7.50（10H，ｍ），8.50〜8.73
（2H，ｍ），10.76（1H，ｓ，D₂O消失）元素分析：（C₁₉H₁₄Cl₂N₂O₅S）計算値：C50.34，H3.11，N6.18 実験値：C50.48，H3.16，N6.09 実施例 11 実施例７と同様にして、２−（３−クロロフエ
ノキシ）アニリン（3.0ｇ）および４−クロロ−
５−スルフアモイルサリチル酸（3.5ｇ）から無
色針状晶の４−クロロ−Ｎ−〔２−（３−クロロフ
エノキシ）フエニル〕−５−スルフアモイルサリ
チルアミド（3.9ｇ）を得る。mp218−221℃（水
性メタノールから再結晶）。 IR（ヌジヨール）：3430，3300，3100，1660，
1360，1170cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：6.80〜7.62（9H，ｍ），
7.46（2H，ｓ，D₂O消失），8.40〜8.60（1H，
ｍ），8.58（1H，ｓ），10.70（1H，ｓ，D₂O消
失）元素分析：（C₁₉H₁₄Cl₂N₂O₅S）計算値：C50.34，H3.11，N6.18 実験値：C50.04，H3.22，N6.06 実施例 12 実施例７と同様にして、６−メチル−２−フエ
ノキシアニリン（2.7ｇ）および４−クロロ−５
−スルフアモイルサリチル酸（3.5ｇ）から、無
色針状晶の４−クロロ−Ｎ−（６−メチル−２−
フエノキシフエニル）−５−スルフアモイルサリ
チルアミド（3.2ｇ）を得る。mp205−208℃（水
性メタノールから再結晶）。 IR（ヌジヨール）：3400，3340，1635，1340，
1170cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.26（3H，ｓ），6.66〜
7.59（10H，ｍ），7.46（2H，ｓ，D₂O消失），
8.56（1H，ｓ），10.13（1H，ｓ，D₂O消失）元素分析：（C₂₀H₁₇ClN₂O₅S・１／5H₂O）計算値：Ｃ55.04，H4.02，N6.42， H₂O 0.83 実験値：Ｃ54.91，H3.99，N6.14， H₂O 0.76 実施例 13 実施例７と同様にして、２−（４−クロロフエ
ノキシ）アニリン（3.0ｇ）および４−クロロ−
５−スルフアモイルサリチル酸（3.5ｇ）から無
色針状晶の４−クロロ−Ｎ−〔２−（４−クロロフ
エノキシ）フエニル〕−５−スルフアモイルサリ
チルアミド（3.8ｇ）を得る。mp230−233℃（水
性メタノールから再結晶）。 IR（ヌジヨール）：3400，3230，1640，1360，
1170cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：7.00〜7.66（8H，ｍ），
7.10（1H，ｓ，D₂O消失），7.53（2H，ｓ，
D₂O消失），8.55〜8.66（1H，ｍ），8.66（1H，
ｓ），10.79（1H，ｓ，D₂O消失）元素分析：（C₁₉H₁₄Cl₂N₂O₅S・１／5H₂O）計算値：Ｃ49.95，H3.18，N6.13， H₂O 0.79 実験値：Ｃ49.76，H2.95，N6.02， H₂O 0.83 実施例 14 実施例１と同様にして、５−メトキシ−２−フ
エノキシアニリン（3.0ｇ）および４−クロロ−
５−スルフアモイルサリチル酸（3.5ｇ）から無
色針状晶の４−クロロ−Ｎ−（５−メトキシ−２
−フエノキシフエニル）−５−スルフアモイルサ
リチルアミド（4.3ｇ）を得る。mp185−189℃
（アセトン−メタノール−水の混合溶媒から再結
晶）。 IR（ヌジヨール）：3400，3300，1680，1360，
1170cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.79（3H，ｓ），6.63〜
7.59（9H，ｍ），7.53（2H，ｓ，D₂O消失），
8.26（1H，ｄ，Ｊ＝3.0Hz），8.66（1H，ｓ），
10.79（1H，ｓ，D₂O消失）元素分析：（C₂₀H₁₇N₂ClO₆S）計算値：C53.52，H3.82，N6.24 実験値：C53.19，H3.68，N5.84 実施例 15 実施例７と同様にして、５−クロロ−２−（４
−クロロフエノキシ）アニリン（3.0ｇ）および
４−クロロ−５−スルフアモイルサリチル酸
（3.0ｇ）から、無色針状晶の４−クロロ−Ｎ−
〔５−クロロ−２−（４−クロロフエノキシ）フエ
ニル〕−５−スルフアモイルサリチルアミド（3.7
ｇ）を得る。mp219−221℃（水性メタノールか
ら再結晶）。 IR（ヌジヨール）：3350，1660，1600，1340，
1170cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：6.84〜7.50（9H，ｍ），
8.58（2H，ｓ），10.83（1H，ｓ）元素分析：（C₁₉H₁₃N₂Cl₃O₅S）計算値：C46.79，H2.69，N5.74 実験値：C46.49，H2.64，N5.57 実施例 16 実施例１と同様にして、５−クロロ−２−フエ
ノキシアニリン（2.4ｇ）および４−クロロ−５
−（ジメチルスルフアモイル）サリチル酸（3.0
ｇ）から無色針状晶の４−クロロ−Ｎ−（５−ク
ロロ−２−フエノキシフエニル）−５−ジメチル
スルフアモイルサリチルアミド（4.0ｇ）を得る。
mp213−214℃（アセトン−メタノール−水の混
合溶媒から再結晶）。 IR（ヌジヨール）：3300，1630，1590，1335，
1160cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.76（6H，ｓ），6.86〜
7.59（8H，ｍ），8.63（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），
11.03（1H，ｓ，D₂O消失）元素分析：（C₂₁H₁₈Cl₂N₂O₅S）計算値：C52.40，H3.77，N5.82 実験値：C52.38，H3.74，N5.68 実施例 17 実施例１と同様にして、２，３−ジクロロ−６
−フエノキシアニリン（2.5ｇ）および４−クロ
ロ−５−スルフアモイルサリチル酸（2.5ｇ）か
ら微細針状晶の４−クロロ−Ｎ−（５，６−ジク
ロロ−２−フエノキシフエニル）−５−スルフア
モイルサリチルアミド（1.6ｇ）を得る。mp122
−130℃（分解）（トルエン−ｎ−ヘキサンの混合
溶媒から再結晶）。 IR（ヌジヨール）：3370，1645，1365，1160cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：6.83〜7.63（8H，ｍ），
7.46（2H，ｓ，D₂O消失），8.50（1H，ｓ），
10.26（1H，ｓ，D₂O消失）元素分析：（C₁₉H₁₃Cl₃N₂O₅S）計算値：C46.79，H2.69，N5.74 実験値：C46.73，H2.84，N5.35 この出発物質２，３−ジクロロ−６−フエノキ
シアニリンは次のようにして得る。 (1) 亜硝酸ｔ−ブチル（4.7ｇ）および無水塩化
第二銅（4.9ｇ）を乾燥アセトニトリル（150
ml）に氷冷下混合する。この溶液に２−クロロ
−３−ニトロ−４−フエノキシアニリン（7.0
ｇ）の無水アセトニトリル（30ml）溶液を３−
５℃、１時間で撹拌下に滴下する。滴下終了後
さらに1.5時間室温で撹拌した後、反応液から
溶媒を減圧留去する。得られる暗褐色残渣にジ
エチルエーテル（200ml）および3.5％塩酸（60
ml）を加え振とう後有機層を分離する。有機層
を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、更に飽和食塩水で順次洗浄後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して得ら
れる褐色固体を水性メタノールから再結晶し
て、黄色針状晶の２，３−ジクロロ−６−（フ
エノキシ）ニトロベンゼン（4.7ｇ）を得る。
mp82〜84℃。 IR（ヌジヨール）：1530，1360cm^-1 NMR（四塩化炭素、δ）：6.76（1H，ｄ，Ｊ＝9.0
Hz），6.97〜7.40（5H，ｍ），7.40（1H，ｄ，
Ｊ＝9.0Hz）元素分析：（C₁₂H₇Cl₂NO₃）計算値：C50.74，H2.48，N4.93 実験値：C50.85，H2.61，N4.96 (2) 鉄粉（5.0ｇ）および塩化アンモニウム（0.5
ｇ）をエタノール（30ml）および水（10ml）に
懸濁し、15分間撹拌還流する。この懸濁液に(1)
で得た２，３−ジクロロ−６−（フエノキシ）
ニトロベンゼン（5.0ｇ）のエタノール溶液を
撹拌還流下に40分を要して滴下する。滴下終下
後更に３時間撹拌下に還流する。反応液を熱時
過して不溶の無機物を去する。液から溶
媒を減圧留去し、得られる残渣をジエチルエー
テル（200ml）に溶解する。この溶液を順次、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し得られる油状の残渣を石油
エーテルから結晶化して、灰褐色針状晶の２，
３−ジクロロ−６−フエノキシアニリン（4.3
ｇ）を得る。mp53〜58℃。 IR（ヌジヨール）：3460，3380，1610cm^-1 NMR（四塩化炭素、δ）：4.23（2H，ｓ），6.50〜
7.40（7H，ｍ）元素分析：（C₁₂H₉Cl₂NO）計算値：C56.72，H3.57，N5.51 実験値：C56.97，H3.56，N5.58 実施例 18 実施例１と同様にして、２−フエノキシアニリ
ン（2.06ｇ）および４−クロロ−５−スルフアモ
イルサリチル酸（2.8ｇ）から無色微細針状晶の
４−クロロ−Ｎ−（２−フエノキシフエニル）−５
−スルフアモイルサリチルアミド（2.2ｇ）を得
る。mp199〜200℃（水性エタノールから再結
晶）。 IR（ヌジヨール）：3450，3300，1660，1360，
1170cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：7.00〜7.42（11H，ｍ）元素分析：（C₁₉H₁₅N₂ClO₅S）計算値：Ｃ54.48，H3.61，N6.69，Ｓ 7.66，Cl8.46 実験値：Ｃ54.22，H3.54，N6.65，Ｓ 7.84，Cl8.56 実施例 19 実施例１と同様にして、２−（３，４，５−ト
リメトキシフエノキシ）アニリン（3.29ｇ）およ
び４−クロロ−５−スルフアモイルサリチル酸
（3.0ｇ）から無色微細針状晶の４−クロロ−Ｎ−
〔２−（３，４，５−トリメトキシフエノキシ）フ
エニル〕−５−スルフアモイルサリチルアミド
（3.3ｇ）を得る。mp220−222℃（水性メタノー
ルから再結晶）。 IR（ヌジヨール）：3380，3250，1630，1160cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.60（3H，ｓ），3.66
（6H，ｓ），6.41（2H，ｓ），6.92〜7.23（4H，
ｍ），7.50（2H，ｓ，D₂O消失），8.40〜8.63
（2H，ｍ），10.86（1H，ｓ，D₂O消失）元素分析：（C₂₂H₂₁ClN₂O₈S・H₂O）計算値：Ｃ50.15，H4.40，N5.31，Ｓ 6.08，Cl6.72，H₂O3.41 実験値：Ｃ48.95，H4.43，N5.18，Ｓ 6.12，Cl6.79，H₂O3.27 実施例 20 実施例１と同様にして、２−（フエニルチオ）
アニリン（2.4ｇ）および４−クロロ−５−スル
フアモイルサリチル酸（3.0ｇ）から無色針状晶
の４−クロロ−Ｎ−〔２−（フエニルチオ）フエニ
ル〕−５−スルフアモイルサリチルアミド（3.4
ｇ）を得る。mp199−201℃（水性メタノールか
ら再結晶）。 IR（ヌジヨール）：3400，3300，1620，1340，
1175cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：7.10〜7.67（9H，ｍ），
7.57（2H，ｓ，D₂O消失），8.47〜8.67（2H，
ｍ）元素分析：（C₁₉H₁₅ClN₂S₂O₄）計算値：C52.47，H3.48，N6.44， S14.75，Cl8.15 実験値：C52.27，H3.46，N6.38， S14.36，Cl8.35 実施例 21 ５−クロロ−２−フエノキシアニリン（8.73
ｇ）、４−クロロ−５−スルフアモイルサリチル
酸（10.0ｇ）および三塩化リン（1.73ml）を無水
クロロベンゼン（200ml）に混合し、撹拌下２時
間加熱還流する。反応液を熱時過して黄色残渣
を除く。液を冷却し析出してくる結晶を取す
る。この結晶をベンゼンで洗浄後水性メタノール
から再結晶すると白色粉末状晶の４−クロロ−Ｎ
−（５−クロロ−２−フエノキシフエニル）−５−
スルフアモイルサリチルアミドの１／４水和物
（11.6ｇ）を得る。mp199−201℃。 IR（ヌジヨール）：3410，3275，1645，1530，
1350，1330，1160cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：3.20（1H，ｓ），6.87〜
7.57（10H，ｍ），8.70（2H，ｓ），11.07（1H，
ｓ）元素分析：（C₁₉H₁₄Cl₂N₂O₅S・１／4H₂O）計算値：C49.84，H3.19，N6.12 実験値：C49.41，H3.08，N5.98 実施例 22 ４−クロロ−５−スルフアモイルサリチル酸
（1.6ｇ）および塩化チオニル（30ml）を乾燥ベン
ゼン（30ml）に混合し、この溶液を撹拌下２時間
加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、得られる残
渣をｎ−ヘプタンで洗浄して無色粉末状の４−ク
ロロ−５−スルフアモイルサリチル酸クロリド
（1.7ｇ）を得る。５−アセトアミド−２−フエノキシアニリン
（1.5ｇ）および粉末状の炭酸カリウム（2.0ｇ）
を乾燥アセトン（30ml）に加え、この溶液に、上
記で得たサリチル酸クロリド誘導体の乾燥アセト
ン（30ml）溶液を３〜５℃で30分で滴下する。滴
下終了後、同温で１時間、さらに60℃で２時間撹
拌する。反応終了後、不溶の無機物を去し、
液を減圧濃縮する。得られる残渣をベンゼン（50
ml）で洗浄すると黄色粉末（4.0ｇ）を得る。こ
の粉末を水性メタノールから再結晶して淡黄色粉
末（3.8ｇ）を得る。得られる粉末をエタノール
（70ml）及び1N水酸化カリウム水溶液（60ml）の
混合溶媒に溶解し不溶物を去する。液を濃塩
酸（0.5ml）でPH2.0にして、析出する結晶を取
する。この結晶を水で洗浄後乾燥すると、無色微
細針状晶のＮ−（５−アセトアミド−２−フエノ
キシフエニル）−４−クロロ−５−スルフアモイ
ルサリチルアミド（1.7ｇ）を得る。mp295−298
℃（分解）。 IR（ヌジヨール）：3400，3310，3290，3070，
2680，2550，1640，1610，1330，1170cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.07（3H，ｓ），6.83〜
7.66（8H，ｍ），7.50（2H，ｓ，D₂O消失）元素分析：（C₂₁H₁₈N₃ClO₆S・１／2H₂O）計算値：Ｃ52.02，H3.95，N8.67， H₂O 1.86 実験値：Ｃ52.16，H3.84，N8.56， H₂O 1.97 実施例 23 ４−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−フエニル
チオフエニル）−５−スルフアモイルサリチルア
ミド（4.8ｇ）を酢酸（150ml）およびアセトン
（75ml）の混合溶媒に溶解し、この溶液にｍ−ク
ロロ過安息香酸（2.1ｇ）の酢酸（30ml）溶液を
３〜５℃で40分を要して滴下する。滴下終了後同
温でさらに１時間撹拌する。反応液を減圧下で
100mlまで濃縮後、水（100ml）を加え終夜放置す
る。析出する結晶を取し、50％水性メタノール
および水で順次水洗したのち、減圧乾燥する。得られた粗結晶（4.5ｇ）をアセトン、メタノ
ールおよび水の混合溶媒から再結晶すると、無色
針状晶の４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（フ
エニルスルフイニル）フエニル］−５−スルフア
モイルサリチルアミド（4.3ｇ）を得る。mp234
−237℃。 IR（ヌジヨール）：3230，3100，1650，1600，
1570，1330，1160，1050cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.0（1H，brd，ｓ），
7.20〜7.69（9H，ｍ），7.83（1H，ｄ，Ｊ＝8.0
Hz），8.08（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），8.46（1H，
ｓ）元素分析：（C₁₉H₁₄N₂Cl₂O₅S₂）計算値：C47.02，H2.91，N5.77 実験値：C47.03，H2.81，N5.67

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：［式中、R¹はハロゲン原子を、R²およびR³は
同一または異なつて水素原子もしくは低級アルキ
ル基を、R⁴およびR⁵は同一または異なつて水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、ハロ（低級）アルキル基もしくは低級
アルカノイルアミノ基を、R⁶はハロゲン原子、
低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基を、Ｘ
は酸素原子、硫黄原子、スルフイニル基もしくは
結合手を、ｎは０〜３の整数をそれぞれ意味す
る］で示される５−スルフアモイルサリチルアミ
ド誘導体およびそれらの塩類。