JPH0149258B2 - - Google Patents
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- JPH0149258B2 JPH0149258B2 JP57185992A JP18599282A JPH0149258B2 JP H0149258 B2 JPH0149258 B2 JP H0149258B2 JP 57185992 A JP57185992 A JP 57185992A JP 18599282 A JP18599282 A JP 18599282A JP H0149258 B2 JPH0149258 B2 JP H0149258B2
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- JP
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- methyl
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- deoxyspargarin
- methanol
- spargarin
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は下記式()
で表わされる(-)−11−ｏ−メチル−15−デオキ
シスパガリン並びにその塩に関し、またそれらを
合成する製造法に関する。 本発明者らは、先にバチルス属に属する菌株バ
チルス・ラテロスポルスBMG162−aF2（微工研
菌寄第5230号）の培養によつて取得したスパガリ
ンが各種の動物移植癌に対して優れた制癌効果を
有することを発見した（ザ・ジヤーナル・オブ・
アンチビオチクス、34巻、1619頁、1981年）。こ
のスパガリンの化学構造は、次式() で表わされる（15S）−１−アミノ−19−グアニ
ジノ−11，15−ジヒドロキシ−４，９，12−トリ
アザノナデカン−10，13−ジオンであり、11位の
立体配置は未だ決定されていないが、左旋性の比
旋光度を持つエピマーである（ザ・ジヤーナル・
オブ・アンチビオチクス34巻、1622頁、1981年）。
また、構造式()の化合物は、(S)−７−グアニジ
ノ−３−ヒドロキシヘプタンアミドとグリオキシ
ルスペルミジンとの縮合によつても合成され、得
られた11位のエピマーの混合物は天然型の(-)−
スパガリンと非天然型の(+)−スパガリンに分離
された（ザ・ジヤーナル・オブ・アンチビオチク
ス、34巻、1625頁、1981年）。 本発明者らは、天然スパガリン或いは合成スパ
ガリンの誘導体に関し、鋭意研究を進めた結果、
（−）−スパガリンの11位の水酸基の立体配置を保
持したままメチル化し、次いで15位の水酸基をデ
オキシ化することにより製造した前記()式で表
わされる(-)−11−ｏ−メチル−15−デオキシス
パガリンが優れた制癌効果を有することを発見
し、さらに(-)−スパガリンと比較して化学的安
定性が著しく改善されていることを見い出し、本
発明を完成した。 本発明による(-)−11−ｏ−メチル−15−デオ
キシスパガリンの理化学的性質および生物学的性
質は次の通りである。 (1) 理化学的性質 本発明により得られる制癌性物質である(-)
−11−ｏ−メチル−15−デオキシスパガリンは
遊離塩基の状態では不安定なため、通常の方法
により酸を加えて任意の酸付加塩とすることが
好ましい。付加する酸としては、塩酸、リン
酸、ホウ酸などの無機酸または酢酸、クエン
酸、酒石酸、グルタル酸などの有機酸が用いら
れる。 (-)−11−ｏ−メチル−15−デオキシスパガ
リン三塩酸塩は、白色吸湿性の粉末で、明確な
融点を測定できない。〔α〕25 D−30.4゜（C1、水）を
示し、元素分析値は、C40.27％、H8.54％、
N18.13％、Cl19.69％でC18H39N7O3・3HCl・
３／2H2Oの理論値（C40.19％、H8.43％、
N18.23％、Cl19.77％）に一致した。赤外線吸
収スペクトル（KBr錠として測定）：3420、
2950、1650、1520、1460、1360、1190、1160、
1090cm-1。プロトンNMRスペクトル（重メタ
ノール中TMSを基準物質として測定）：δ値
1.2〜2.0（CH2×６）、2.0〜2.5（CH2×２）、2.9
〜3.4（NCH2×５）、3.37（OCH3）、5.26（CH）。
高速液体クロマトグラフイー（以下HPLCと略
す）（カラム：ヌクレオシル5C184φ×150mm、
溶媒：アセトニトリル−0.005Mペンタンスル
ホン酸ナトリウム＋0.01MNa2HPO4（PH３）＝
９：91、流速：0.8ml／min、検出205nm）で
Rt13.71minに単一ピークを示した。 (-)−11−ｏ−メチル−15−デオキシスパガ
リンは(-)−スパガリンと比較して化学的安定
性において優れている。(-)−11−ｏ−メチル
−15−デオキシスパガリン三塩酸塩の60℃で４
時間保温した時の残存率(%)を(-)−スパガリ
ン三塩酸塩のそれと比較した結果を第１表に示
す。本結果から明らかなように、(-)−スパガ
リンはPH６以上のアルカリ側では特に不安定で
あつたが、(-)−11−ｏ−メチル−15−デオキ
シスパガリンは、PH４〜８では分解が全く見ら
れず、PH９〜10のアルカリ条件下でも極めて安
定であつた。
シスパガリン並びにその塩に関し、またそれらを
合成する製造法に関する。 本発明者らは、先にバチルス属に属する菌株バ
チルス・ラテロスポルスBMG162−aF2（微工研
菌寄第5230号）の培養によつて取得したスパガリ
ンが各種の動物移植癌に対して優れた制癌効果を
有することを発見した（ザ・ジヤーナル・オブ・
アンチビオチクス、34巻、1619頁、1981年）。こ
のスパガリンの化学構造は、次式() で表わされる（15S）−１−アミノ−19−グアニ
ジノ−11，15−ジヒドロキシ−４，９，12−トリ
アザノナデカン−10，13−ジオンであり、11位の
立体配置は未だ決定されていないが、左旋性の比
旋光度を持つエピマーである（ザ・ジヤーナル・
オブ・アンチビオチクス34巻、1622頁、1981年）。
また、構造式()の化合物は、(S)−７−グアニジ
ノ−３−ヒドロキシヘプタンアミドとグリオキシ
ルスペルミジンとの縮合によつても合成され、得
られた11位のエピマーの混合物は天然型の(-)−
スパガリンと非天然型の(+)−スパガリンに分離
された（ザ・ジヤーナル・オブ・アンチビオチク
ス、34巻、1625頁、1981年）。 本発明者らは、天然スパガリン或いは合成スパ
ガリンの誘導体に関し、鋭意研究を進めた結果、
（−）−スパガリンの11位の水酸基の立体配置を保
持したままメチル化し、次いで15位の水酸基をデ
オキシ化することにより製造した前記()式で表
わされる(-)−11−ｏ−メチル−15−デオキシス
パガリンが優れた制癌効果を有することを発見
し、さらに(-)−スパガリンと比較して化学的安
定性が著しく改善されていることを見い出し、本
発明を完成した。 本発明による(-)−11−ｏ−メチル−15−デオ
キシスパガリンの理化学的性質および生物学的性
質は次の通りである。 (1) 理化学的性質 本発明により得られる制癌性物質である(-)
−11−ｏ−メチル−15−デオキシスパガリンは
遊離塩基の状態では不安定なため、通常の方法
により酸を加えて任意の酸付加塩とすることが
好ましい。付加する酸としては、塩酸、リン
酸、ホウ酸などの無機酸または酢酸、クエン
酸、酒石酸、グルタル酸などの有機酸が用いら
れる。 (-)−11−ｏ−メチル−15−デオキシスパガ
リン三塩酸塩は、白色吸湿性の粉末で、明確な
融点を測定できない。〔α〕25 D−30.4゜（C1、水）を
示し、元素分析値は、C40.27％、H8.54％、
N18.13％、Cl19.69％でC18H39N7O3・3HCl・
３／2H2Oの理論値（C40.19％、H8.43％、
N18.23％、Cl19.77％）に一致した。赤外線吸
収スペクトル（KBr錠として測定）：3420、
2950、1650、1520、1460、1360、1190、1160、
1090cm-1。プロトンNMRスペクトル（重メタ
ノール中TMSを基準物質として測定）：δ値
1.2〜2.0（CH2×６）、2.0〜2.5（CH2×２）、2.9
〜3.4（NCH2×５）、3.37（OCH3）、5.26（CH）。
高速液体クロマトグラフイー（以下HPLCと略
す）（カラム：ヌクレオシル5C184φ×150mm、
溶媒：アセトニトリル−0.005Mペンタンスル
ホン酸ナトリウム＋0.01MNa2HPO4（PH３）＝
９：91、流速：0.8ml／min、検出205nm）で
Rt13.71minに単一ピークを示した。 (-)−11−ｏ−メチル−15−デオキシスパガ
リンは(-)−スパガリンと比較して化学的安定
性において優れている。(-)−11−ｏ−メチル
−15−デオキシスパガリン三塩酸塩の60℃で４
時間保温した時の残存率(%)を(-)−スパガリ
ン三塩酸塩のそれと比較した結果を第１表に示
す。本結果から明らかなように、(-)−スパガ
リンはPH６以上のアルカリ側では特に不安定で
あつたが、(-)−11−ｏ−メチル−15−デオキ
シスパガリンは、PH４〜８では分解が全く見ら
れず、PH９〜10のアルカリ条件下でも極めて安
定であつた。
【表】
残存率の測定はHPLCを用いた。
カラム：ヌクレオシル 5C18
溶媒 ：(-)−スパガリンの場合
アセトニトリル−0.01Mペンタンスル
ホン酸ナトリウム＋0.01MNa2HPO4
（PH３）＝６：94 (-)−11−ｏ−メチル−15−デオキシ
スパガリンの場合 アセトニトリル−0.005Mペンタンス
ルホン酸ナトリウム＋
0.01MNa2HPO4（PH３）＝９：91 (2) 生物学的性質 本発明の(-)−11−ｏ−メチル−15−デオキ
シスパガリンは著明な制癌作用を有し、下記の
如く、癌の移植をうけたマウスに対して顕著な
延命効果を示す。 雄性BDF1系マウス（５週令）にマウス白血
病L1210細胞10万個を腹腔内に接種し、続いて
その当日より１日１回６日間連続で、生理的食
塩水に溶解した試料を腹腔内に投与し、30日間
飼育観察して延命率〔Ｔ／Ｃ×100＝（処理群の
平均生存日数／無処理群の平均生存日数）×
100〕を求めた。(-)−11−ｏ−メチル−15−
デオキシスパガリン三塩酸塩の試験結果を(-)
−スパガリン三塩酸塩についての試験結果とと
もに第２表に示した。 また、(-)−11−ｏ−メチル−15−デオキシ
スパガリンの毒性は比較的弱く、優れた制癌剤
として使用されうるものである。
ホン酸ナトリウム＋0.01MNa2HPO4
（PH３）＝６：94 (-)−11−ｏ−メチル−15−デオキシ
スパガリンの場合 アセトニトリル−0.005Mペンタンス
ルホン酸ナトリウム＋
0.01MNa2HPO4（PH３）＝９：91 (2) 生物学的性質 本発明の(-)−11−ｏ−メチル−15−デオキ
シスパガリンは著明な制癌作用を有し、下記の
如く、癌の移植をうけたマウスに対して顕著な
延命効果を示す。 雄性BDF1系マウス（５週令）にマウス白血
病L1210細胞10万個を腹腔内に接種し、続いて
その当日より１日１回６日間連続で、生理的食
塩水に溶解した試料を腹腔内に投与し、30日間
飼育観察して延命率〔Ｔ／Ｃ×100＝（処理群の
平均生存日数／無処理群の平均生存日数）×
100〕を求めた。(-)−11−ｏ−メチル−15−
デオキシスパガリン三塩酸塩の試験結果を(-)
−スパガリン三塩酸塩についての試験結果とと
もに第２表に示した。 また、(-)−11−ｏ−メチル−15−デオキシ
スパガリンの毒性は比較的弱く、優れた制癌剤
として使用されうるものである。
【表】
本発明の化合物は、一般式()
（式中X1は保護されたアミノ基、X2は保護基を
示す）で表わされる(-)−11−ｏ−メチルスパガ
リンの誘導体の15位の水酸基をデオキシ化し、次
いで保護基を脱離することを特徴とする次式() で表わされる(-)−11−ｏ−メチル−15−デオキ
シスパガリンまたはその塩の製造法にある。 本発明の原料となる一般式() （式中、X1、X2は前記に同じ）で表わされる
（−）−11−ｏ−メチルスパガリンの誘導体は次式
（ａ） で表わされる(-)−スパガリンの１位のアミノ基
および４位イミノ基を保護し、(-)−スパガリン
の誘導体とした後、11位の水酸基を、立体を保持
したままメトキシ基に変換することにより合成す
ることができる。 保護基としては、従来ペプチド合成などで常用
されているアミノ保護基を使用しうるが、ここで
は、保護基の導入方法、除去方法が簡単なベンジ
ルオキシカルボニル基やパラメトキシベンジルオ
キシカルボニル基などのアラルキルオキシカルボ
ニル基が好ましい。(-)−スパガリンにこれらの
アミノ保護基を導入するには、公知の方法、例え
ば活性エステル法を用いることが、有利である。
一般にこれらの方法では、(-)−スパガリンの有
するグアニジノ基とは反応しない。 11位の水酸基を異性化することなくメトキシ基
に変換するためには、例えばジアゾメタンを作用
させる方法を用いることができる。(-)−スパガ
リンの誘導体に無水塩化メチレンなどの溶媒中、
ジアゾメタンの塩化メチレン溶液を反応させる。
本反応はジアゾメタンだけでも進行するが、触媒
として、三フツ化ホウ素、塩化アルミニウム、ホ
ウフツ化水素酸、二酸化セレンなどのルイス酸触
媒の存在下で反応が促進される。反応温度は通常
一10℃−10℃で、好ましくは０℃であり、反応時
間は温度によつて異るが、通常２時間〜８時間で
ある。 一般式()で表わされる(-)−11−ｏ−メチル
スパガリンの誘導体の15位の水酸基のデオキシ化
は常法によつて行うことができる。例えば、一般
式()の有するβ−ヒドロキシアミド構造に着目
し、15位の水酸基を脱水し、α，β−不飽和アミ
ド構造をもつ次の一般式() （式中、X1、X2は前記に同じ）で表わされる
（−）−11−ｏ−メチル−15−デヒドロキシスパガ
リンの誘導体を得、次いで14、15位の二重結合を
還元することにより達成される。より具体的に説
明すると、15位の水酸基を脱水するために、中性
条件下緩和な条件で行える公知の脱水方法、例え
ば、塩化銅（１価または２価）の存在下、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドを作用させる。ジシク
ロヘキシルカルボジイミドは過剰に用いる方が、
反応時間を短縮できる。溶媒としては、原料化合
物の溶解性よりDMFが好ましく、反応温度は通
常室温〜100℃であり、反応時間は、温度により
異るが通常数時間〜数日である。 一般式()で表わされる(-)−11−ｏ−メチル
−15−デヒドロキシスパガリンの誘導体の14、15
位の二重結合の還元は常法により行うことができ
る。例えば、接触還元を行うことにより達成され
る。この際、アミノ保護基がアラルキルオキシカ
ルボニル基であれば、この接触還元により同時に
脱保護され、(-)−11−ｏ−メチル−15−デオキ
シスパガリンが生成する。溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、ジオキサンまたは水などの単
独または混合溶媒が好ましく、触媒としては、パ
ラジウム、白金などが使用されうる。また塩酸、
酢酸などの酸を加えることにより、反応が促進さ
れうる。アミノ保護基がアラルキルオキシカルボ
ニル基以外の場合は、そのアミノ保護基に応じて
公知の脱保護の方法を用い除去できる。 本発明で得られる(-)−11−ｏ−メチル−15−
デオキシスパガリンの精製は、カルボキシル基を
活性基とする陽イオン交換体によるカラムクロマ
トグラフイーを行うのが好ましく、例えば、CM
−セフアデツクス Ｃ−25（Na型、スウエーデ
ン、フアルマシア製）をつめたカラムを用い、水
−1M塩化ナトリウムによるグラジエント溶出す
ることが推奨される。 次に実施例により本発明を説明するが、本発明
はこれらの実施例に限定されるものではない。 実施例 １ (-)−１−Ｎ，４−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−11−ｏ−メチルスパガリン塩酸塩の合成 (イ) (-)−１−Ｎ，４−ビス（ベンジルオキシカ
ルボニルスパガリン： (-)−スパガリン三塩酸塩2.3ｇ（4.48ミリモ
ル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド11mlと水
11mlの混合液に溶かし、氷冷下トリエチルアミ
ン1.25ml（8.96ミリモル）を加え、さらにＮ−
ベンジルオキシカルボニルオキシコハク酸イミ
ド2.24ｇ（8.97ミリモル）をＮ，Ｎジメチルホ
ルムアミド11mlに溶かした溶液を加え５℃で15
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得た残渣
を0.5MNaCl10mlに溶かし、0.5MNaClで平衡
化したダイヤイオン HP−20（三菱化成製）
400mlのカラムにかけ、0.5MNaCl1、水１
で洗浄後、メタノールで溶出した（15ｇずつ分
画）。分画21−30を合して濃縮乾固し、白色粉
末状の(-)−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジルオ
キシカルボニル）スパガリン塩酸塩2.87ｇを得
た（収率82％）。 〔α〕25 D−11゜（C1、水）。プロトンNMRスペク
トル（重メタノール中測定）δ値：1.3〜2.0
（CH2×６）、2.38（CH2）、2.9〜3.4（NCH2×
５）、4.0（CH）、5.04（CH2）、5.07（CH2）、5.56
（CH）、7.30（C6H5×２）。 (ロ) (-)−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジルオキシ
カルボニル）−11−ｏ−メチルスパガリン： 前記(イ)で得られた(-)−１−Ｎ，４−ビス−
（ベンジルオキシカルボニル）スパガリン塩酸
塩5.68mg（0.75ミリモル）を塩化メチレン12ml
に溶かし、氷冷下、３フツ化ホウ素−エーテル
錯塩0.1mlを塩化メチレン４mlに溶かした溶液
3.78ml（0.75ミリモル）を加えた。次いでジア
ゾメタンの塩化メチレン溶液を30分から１時間
間隔に１mlずつ合計９ml加えた。反応開始後、
３時間で撹拌を止め、希酢酸数滴を加え減圧濃
縮し、残渣を50％メタノール水３mlに溶かし、
ダイヤイオン HP−20（100ml）のカラムにか
け、10％メタノール水300mlで溶出液、メタノ
ールで溶出した（15ｇずつ分画）。分画25−30
を合して減圧濃縮して得た残渣（400mg）をシ
リカゲル60（メルク社製）40ｇのカラムにかけ、
10％メタノール−クロロホルムで溶出し、
HPLC（カラム：ヌクレオシル5C18、4φ×150
mm、溶出液：アセトニトリル−0.01M
（NH4）2HPO4＝１：１流速：0.8ml／min）で、
Rt10.47minにUV吸収（220nm）を示す分画を
集め、減圧濃縮して、白色粉末状の(-)−１−
Ｎ，４−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−
11−ｏ−メチルスパガリン塩酸塩143mgを得た
（収率26.4％）。 〔α〕25 D−14.4゜（C1、メタノール）。プロトン
NMRスペクトル（重メタノール中測定）δ
値：1.3〜2.0（CH2×６）、2.42（CH2）、2.9〜3.4
（NCH2×５）、3.37（OCH3）、4.0（CH）、5.03
（CH2）、5.08（CH2）、5.34（CH）、7.29（C6H5×
２）。 実施例 ２ (-)−11−ｏ−メチル−15−デオキシスパガリ
ン三塩酸塩の合成 (イ) (-)−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジルオキシ
カルボニル）−11−ｏ−メチル−15−デヒドロ
キシスパガリン： 実施例１で得た(-)−１−Ｎ，４−ビス−
（ベンジルオキシカルボニル）−11−ｏ−メチル
スパガリン塩酸塩134.8mg（0.187ミリモル）を
DMF1.2mlに溶かし、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド192.9mg（0.935ミリモル）とCuCl5.6
mgを加え、70℃で３時間加温した。冷却後、析
出したDC−尿素を去し、液を減圧濃縮し
て得た残渣を30％メタノール水５mlに溶かし、
PHを７に調整後、ダイヤイオンHP−20（80ml）
のカラムにかけた。水300ml、10％メタノール
水300mlで洗浄後、メタノールで溶出した。坂
口反応陽性画分を集め、減圧濃縮して(-)−１
−Ｎ，４−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）
−11−ｏ−メチル−15−デヒドロキシスパガリ
ン塩酸塩の粗生成物114mgを得た。プロトン
NMRスペクトル（重メタノール中測定）にお
いて、δ6.02と6.87にオレフインプロトンのシ
グナルを示す。 (ロ) (-)−11−ｏ−メチル−15−デオキシスパガ
リン： 前項(イ)で得た(-)−１−Ｎ，４−ビス−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−11−ｏ−メチル−
15−デヒドロキシスパガリン塩酸塩の粗生成物
114mgをエタノール５mlと水５mlの混合液に溶
かし、1N−塩酸0.32mlと10％パラジウム−炭
素50mgを加え、水素気流中、室温で1.5時間撹
拌した。触媒を去し、液を減圧濃縮して得
た残渣をCM−セフアデツクスＣ−25（Na型）
100mlのカラムにかけ、水500ml−1MNaCl500
mlによるグラジエント溶出を行つた（10ｇずつ
分画）。分画69−74を合して減圧濃縮し、残渣
をメタノール５mlで３回抽出した。この抽出液
をセフアデツクスLH−20（150ml）のカラムに
かけ、メタノールで溶出し脱塩した（５ｇずつ
分画）。分画16−21を合して濃縮乾固し、白色
粉末状の(-)−11−ｏ−メチル−15−デオキシ
スパガリン三塩酸塩17.4mgを得た（全収率16.7
％）。
示す）で表わされる(-)−11−ｏ−メチルスパガ
リンの誘導体の15位の水酸基をデオキシ化し、次
いで保護基を脱離することを特徴とする次式() で表わされる(-)−11−ｏ−メチル−15−デオキ
シスパガリンまたはその塩の製造法にある。 本発明の原料となる一般式() （式中、X1、X2は前記に同じ）で表わされる
（−）−11−ｏ−メチルスパガリンの誘導体は次式
（ａ） で表わされる(-)−スパガリンの１位のアミノ基
および４位イミノ基を保護し、(-)−スパガリン
の誘導体とした後、11位の水酸基を、立体を保持
したままメトキシ基に変換することにより合成す
ることができる。 保護基としては、従来ペプチド合成などで常用
されているアミノ保護基を使用しうるが、ここで
は、保護基の導入方法、除去方法が簡単なベンジ
ルオキシカルボニル基やパラメトキシベンジルオ
キシカルボニル基などのアラルキルオキシカルボ
ニル基が好ましい。(-)−スパガリンにこれらの
アミノ保護基を導入するには、公知の方法、例え
ば活性エステル法を用いることが、有利である。
一般にこれらの方法では、(-)−スパガリンの有
するグアニジノ基とは反応しない。 11位の水酸基を異性化することなくメトキシ基
に変換するためには、例えばジアゾメタンを作用
させる方法を用いることができる。(-)−スパガ
リンの誘導体に無水塩化メチレンなどの溶媒中、
ジアゾメタンの塩化メチレン溶液を反応させる。
本反応はジアゾメタンだけでも進行するが、触媒
として、三フツ化ホウ素、塩化アルミニウム、ホ
ウフツ化水素酸、二酸化セレンなどのルイス酸触
媒の存在下で反応が促進される。反応温度は通常
一10℃−10℃で、好ましくは０℃であり、反応時
間は温度によつて異るが、通常２時間〜８時間で
ある。 一般式()で表わされる(-)−11−ｏ−メチル
スパガリンの誘導体の15位の水酸基のデオキシ化
は常法によつて行うことができる。例えば、一般
式()の有するβ−ヒドロキシアミド構造に着目
し、15位の水酸基を脱水し、α，β−不飽和アミ
ド構造をもつ次の一般式() （式中、X1、X2は前記に同じ）で表わされる
（−）−11−ｏ−メチル−15−デヒドロキシスパガ
リンの誘導体を得、次いで14、15位の二重結合を
還元することにより達成される。より具体的に説
明すると、15位の水酸基を脱水するために、中性
条件下緩和な条件で行える公知の脱水方法、例え
ば、塩化銅（１価または２価）の存在下、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドを作用させる。ジシク
ロヘキシルカルボジイミドは過剰に用いる方が、
反応時間を短縮できる。溶媒としては、原料化合
物の溶解性よりDMFが好ましく、反応温度は通
常室温〜100℃であり、反応時間は、温度により
異るが通常数時間〜数日である。 一般式()で表わされる(-)−11−ｏ−メチル
−15−デヒドロキシスパガリンの誘導体の14、15
位の二重結合の還元は常法により行うことができ
る。例えば、接触還元を行うことにより達成され
る。この際、アミノ保護基がアラルキルオキシカ
ルボニル基であれば、この接触還元により同時に
脱保護され、(-)−11−ｏ−メチル−15−デオキ
シスパガリンが生成する。溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、ジオキサンまたは水などの単
独または混合溶媒が好ましく、触媒としては、パ
ラジウム、白金などが使用されうる。また塩酸、
酢酸などの酸を加えることにより、反応が促進さ
れうる。アミノ保護基がアラルキルオキシカルボ
ニル基以外の場合は、そのアミノ保護基に応じて
公知の脱保護の方法を用い除去できる。 本発明で得られる(-)−11−ｏ−メチル−15−
デオキシスパガリンの精製は、カルボキシル基を
活性基とする陽イオン交換体によるカラムクロマ
トグラフイーを行うのが好ましく、例えば、CM
−セフアデツクス Ｃ−25（Na型、スウエーデ
ン、フアルマシア製）をつめたカラムを用い、水
−1M塩化ナトリウムによるグラジエント溶出す
ることが推奨される。 次に実施例により本発明を説明するが、本発明
はこれらの実施例に限定されるものではない。 実施例 １ (-)−１−Ｎ，４−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−11−ｏ−メチルスパガリン塩酸塩の合成 (イ) (-)−１−Ｎ，４−ビス（ベンジルオキシカ
ルボニルスパガリン： (-)−スパガリン三塩酸塩2.3ｇ（4.48ミリモ
ル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド11mlと水
11mlの混合液に溶かし、氷冷下トリエチルアミ
ン1.25ml（8.96ミリモル）を加え、さらにＮ−
ベンジルオキシカルボニルオキシコハク酸イミ
ド2.24ｇ（8.97ミリモル）をＮ，Ｎジメチルホ
ルムアミド11mlに溶かした溶液を加え５℃で15
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得た残渣
を0.5MNaCl10mlに溶かし、0.5MNaClで平衡
化したダイヤイオン HP−20（三菱化成製）
400mlのカラムにかけ、0.5MNaCl1、水１
で洗浄後、メタノールで溶出した（15ｇずつ分
画）。分画21−30を合して濃縮乾固し、白色粉
末状の(-)−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジルオ
キシカルボニル）スパガリン塩酸塩2.87ｇを得
た（収率82％）。 〔α〕25 D−11゜（C1、水）。プロトンNMRスペク
トル（重メタノール中測定）δ値：1.3〜2.0
（CH2×６）、2.38（CH2）、2.9〜3.4（NCH2×
５）、4.0（CH）、5.04（CH2）、5.07（CH2）、5.56
（CH）、7.30（C6H5×２）。 (ロ) (-)−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジルオキシ
カルボニル）−11−ｏ−メチルスパガリン： 前記(イ)で得られた(-)−１−Ｎ，４−ビス−
（ベンジルオキシカルボニル）スパガリン塩酸
塩5.68mg（0.75ミリモル）を塩化メチレン12ml
に溶かし、氷冷下、３フツ化ホウ素−エーテル
錯塩0.1mlを塩化メチレン４mlに溶かした溶液
3.78ml（0.75ミリモル）を加えた。次いでジア
ゾメタンの塩化メチレン溶液を30分から１時間
間隔に１mlずつ合計９ml加えた。反応開始後、
３時間で撹拌を止め、希酢酸数滴を加え減圧濃
縮し、残渣を50％メタノール水３mlに溶かし、
ダイヤイオン HP−20（100ml）のカラムにか
け、10％メタノール水300mlで溶出液、メタノ
ールで溶出した（15ｇずつ分画）。分画25−30
を合して減圧濃縮して得た残渣（400mg）をシ
リカゲル60（メルク社製）40ｇのカラムにかけ、
10％メタノール−クロロホルムで溶出し、
HPLC（カラム：ヌクレオシル5C18、4φ×150
mm、溶出液：アセトニトリル−0.01M
（NH4）2HPO4＝１：１流速：0.8ml／min）で、
Rt10.47minにUV吸収（220nm）を示す分画を
集め、減圧濃縮して、白色粉末状の(-)−１−
Ｎ，４−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）−
11−ｏ−メチルスパガリン塩酸塩143mgを得た
（収率26.4％）。 〔α〕25 D−14.4゜（C1、メタノール）。プロトン
NMRスペクトル（重メタノール中測定）δ
値：1.3〜2.0（CH2×６）、2.42（CH2）、2.9〜3.4
（NCH2×５）、3.37（OCH3）、4.0（CH）、5.03
（CH2）、5.08（CH2）、5.34（CH）、7.29（C6H5×
２）。 実施例 ２ (-)−11−ｏ−メチル−15−デオキシスパガリ
ン三塩酸塩の合成 (イ) (-)−１−Ｎ，４−ビス−（ベンジルオキシ
カルボニル）−11−ｏ−メチル−15−デヒドロ
キシスパガリン： 実施例１で得た(-)−１−Ｎ，４−ビス−
（ベンジルオキシカルボニル）−11−ｏ−メチル
スパガリン塩酸塩134.8mg（0.187ミリモル）を
DMF1.2mlに溶かし、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド192.9mg（0.935ミリモル）とCuCl5.6
mgを加え、70℃で３時間加温した。冷却後、析
出したDC−尿素を去し、液を減圧濃縮し
て得た残渣を30％メタノール水５mlに溶かし、
PHを７に調整後、ダイヤイオンHP−20（80ml）
のカラムにかけた。水300ml、10％メタノール
水300mlで洗浄後、メタノールで溶出した。坂
口反応陽性画分を集め、減圧濃縮して(-)−１
−Ｎ，４−ビス−（ベンジルオキシカルボニル）
−11−ｏ−メチル−15−デヒドロキシスパガリ
ン塩酸塩の粗生成物114mgを得た。プロトン
NMRスペクトル（重メタノール中測定）にお
いて、δ6.02と6.87にオレフインプロトンのシ
グナルを示す。 (ロ) (-)−11−ｏ−メチル−15−デオキシスパガ
リン： 前項(イ)で得た(-)−１−Ｎ，４−ビス−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−11−ｏ−メチル−
15−デヒドロキシスパガリン塩酸塩の粗生成物
114mgをエタノール５mlと水５mlの混合液に溶
かし、1N−塩酸0.32mlと10％パラジウム−炭
素50mgを加え、水素気流中、室温で1.5時間撹
拌した。触媒を去し、液を減圧濃縮して得
た残渣をCM−セフアデツクスＣ−25（Na型）
100mlのカラムにかけ、水500ml−1MNaCl500
mlによるグラジエント溶出を行つた（10ｇずつ
分画）。分画69−74を合して減圧濃縮し、残渣
をメタノール５mlで３回抽出した。この抽出液
をセフアデツクスLH−20（150ml）のカラムに
かけ、メタノールで溶出し脱塩した（５ｇずつ
分画）。分画16−21を合して濃縮乾固し、白色
粉末状の(-)−11−ｏ−メチル−15−デオキシ
スパガリン三塩酸塩17.4mgを得た（全収率16.7
％）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式() で表わされる(-)−11−ｏ−メチル−15−デオキ
シスパガリン並びにその塩。 ２ 下記一般式() （式中X1は保護されたアミノ基、X2は保護基を
示す）で表わされる(-)−11−ｏ−メチルスパガ
リンの誘導体の15位の水酸基をデオキシ化し、次
いで保護基を脱離することを特徴とする次式() で表わされる(-)−11−ｏ−メチル−15−デオキ
シスパガリンまたはその塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57185992A JPS5976047A (ja) | 1982-10-25 | 1982-10-25 | （−）−１１−ｏ−メチル−１５−デオキシスパガリンおよびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57185992A JPS5976047A (ja) | 1982-10-25 | 1982-10-25 | （−）−１１−ｏ−メチル−１５−デオキシスパガリンおよびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5976047A JPS5976047A (ja) | 1984-04-28 |
| JPH0149258B2 true JPH0149258B2 (ja) | 1989-10-24 |
Family
ID=16180466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57185992A Granted JPS5976047A (ja) | 1982-10-25 | 1982-10-25 | （−）−１１−ｏ−メチル−１５−デオキシスパガリンおよびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5976047A (ja) |
-
1982
- 1982-10-25 JP JP57185992A patent/JPS5976047A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5976047A (ja) | 1984-04-28 |
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