JPH0149276B2 - - Google Patents
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- JPH0149276B2 JPH0149276B2 JP57156930A JP15693082A JPH0149276B2 JP H0149276 B2 JPH0149276 B2 JP H0149276B2 JP 57156930 A JP57156930 A JP 57156930A JP 15693082 A JP15693082 A JP 15693082A JP H0149276 B2 JPH0149276 B2 JP H0149276B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description
本発明は次式
（式中ＲはＨ又は炭素数１〜６の線状又は分岐状
脂肪族基であり、R1はＨ又は炭素数２〜12の線
状又は分岐状脂肪族又は芳香族アシルであり、
R2はＨ又は炭素数２〜12の線状又は分岐状脂肪
族又は芳香族アシルであり、ｍは０又は１；ｎは
０〜５でありＡはpK2.5未満の無機又は有機酸の
酸基であり、またR1はR2と同一か又は異なつて
おりＲ、R1及びR2の少なくとも一つは水素以外
である）のＳ―アデノシルメチオニン（SAM）
誘導体の新しいタイプにかんする。 SAMは生きている生成体のすべてに存在する
物質として知られており、これは生物体における
メチル基の主要な供与体に相当する点で基本的に
主要な大多数の生物学的方法に関与するものであ
る。 それはまた、1975年までSAMの実さい的応用
がその極端な不安定性により妨げられてきたこと
が知られている。 1975年以降、本出願人は全く予期せざることに
人体の種々の治療分野で有用な薬剤処方を可能に
する如き安定性を実証した特定のSAM塩にかん
する一連の特許（USA特許第3893999；
3954726；4057686）を出願した。 SAMのマイナスの面の一つを解決するが、こ
れらの塩はこの製品にかんする他の問題、即ちセ
ルバリヤーを通過するさいの低いキヤパシテイ、
従つてとくに径口投与されるとき生物体による吸
収の困難な問題を依然として解決していない。 新しいタイプの生成物、即ち式()の生成物は
全く予期せざることにすでに確定されたSAM塩
の薬理学的活性をすべて有しかつ昇温下でさえも
同等か又はそれ以上の安定性と良好な生物学的有
用性を有することが今や見出された。 とくに、この後者の特性は人間の治療にとつて
非常に有用である経口用の製剤処方を可能ならし
める。 式()の化合物の中、次式 （式中Ｒは炭素数１〜６の線状又は分岐状脂肪族
基、A-はpK2.5未満の強無機酸又は有機酸のアニ
オンに相当し、ｍは１、ｎは０〜４であり好まし
くは３である）で示されるエステル及び次式 （式中R1はR2と同一か又は異なり、炭素数２〜
12の線状又は分岐状脂肪族又は芳香族アシルであ
り、ＡはpK2.5未満の無機酸又は有機酸の酸基に
相当する、ｍは０、ｎは１〜５、好ましくは４で
ある）で示されるアシル化誘導体はとくに関心が
高いものである。 新しい化合物()の安定性は各分子に結合した
酸基の数により実質的に影響されることも見出さ
れた。とくに、式()の化合物は最大の安定性が
ｎ＝３のとき得られ、一方式()の化合物は最大
の安定性がｎ＝４のとき得られる。 新しい生成物のいくつかの安定性データが次の
表に示される。とくに表１は100℃での水溶液に
おいて種々のPHの場合ですべてｎ＝３のとき、
SAMに比べて、式()のエステルの安定性にか
んするデータを表わす。
脂肪族基であり、R1はＨ又は炭素数２〜12の線
状又は分岐状脂肪族又は芳香族アシルであり、
R2はＨ又は炭素数２〜12の線状又は分岐状脂肪
族又は芳香族アシルであり、ｍは０又は１；ｎは
０〜５でありＡはpK2.5未満の無機又は有機酸の
酸基であり、またR1はR2と同一か又は異なつて
おりＲ、R1及びR2の少なくとも一つは水素以外
である）のＳ―アデノシルメチオニン（SAM）
誘導体の新しいタイプにかんする。 SAMは生きている生成体のすべてに存在する
物質として知られており、これは生物体における
メチル基の主要な供与体に相当する点で基本的に
主要な大多数の生物学的方法に関与するものであ
る。 それはまた、1975年までSAMの実さい的応用
がその極端な不安定性により妨げられてきたこと
が知られている。 1975年以降、本出願人は全く予期せざることに
人体の種々の治療分野で有用な薬剤処方を可能に
する如き安定性を実証した特定のSAM塩にかん
する一連の特許（USA特許第3893999；
3954726；4057686）を出願した。 SAMのマイナスの面の一つを解決するが、こ
れらの塩はこの製品にかんする他の問題、即ちセ
ルバリヤーを通過するさいの低いキヤパシテイ、
従つてとくに径口投与されるとき生物体による吸
収の困難な問題を依然として解決していない。 新しいタイプの生成物、即ち式()の生成物は
全く予期せざることにすでに確定されたSAM塩
の薬理学的活性をすべて有しかつ昇温下でさえも
同等か又はそれ以上の安定性と良好な生物学的有
用性を有することが今や見出された。 とくに、この後者の特性は人間の治療にとつて
非常に有用である経口用の製剤処方を可能ならし
める。 式()の化合物の中、次式 （式中Ｒは炭素数１〜６の線状又は分岐状脂肪族
基、A-はpK2.5未満の強無機酸又は有機酸のアニ
オンに相当し、ｍは１、ｎは０〜４であり好まし
くは３である）で示されるエステル及び次式 （式中R1はR2と同一か又は異なり、炭素数２〜
12の線状又は分岐状脂肪族又は芳香族アシルであ
り、ＡはpK2.5未満の無機酸又は有機酸の酸基に
相当する、ｍは０、ｎは１〜５、好ましくは４で
ある）で示されるアシル化誘導体はとくに関心が
高いものである。 新しい化合物()の安定性は各分子に結合した
酸基の数により実質的に影響されることも見出さ
れた。とくに、式()の化合物は最大の安定性が
ｎ＝３のとき得られ、一方式()の化合物は最大
の安定性がｎ＝４のとき得られる。 新しい生成物のいくつかの安定性データが次の
表に示される。とくに表１は100℃での水溶液に
おいて種々のPHの場合ですべてｎ＝３のとき、
SAMに比べて、式()のエステルの安定性にか
んするデータを表わす。
【表】
【表】
式()のアシル誘導体は溶液では低い安定性を
示したもので、これらの条件下でエステルは明ら
かにすぐれていると考えられる。 表２はSAMに比べて式()のSAMアシル誘導
体の、45℃、乾燥状態での安定性を示す。
示したもので、これらの条件下でエステルは明ら
かにすぐれていると考えられる。 表２はSAMに比べて式()のSAMアシル誘導
体の、45℃、乾燥状態での安定性を示す。
【表】
式()のエステルは45℃で乾燥状態で無期限に
安定である。 前述のとおり、式()の生成物の更に別の利点
はセルバリヤーを通過するそのキヤパシテイから
引出される。表３の値は新しい生成物のこの特徴
を示す。“発生部位”法（腸袋）として知られて
いる第一のテストにおいて、生理溶液１ml中のテ
スト用各生成物２mgがエーテル麻酔下のラツト中
に用意された腸袋中に置かれた。ラツトは２時間
後殺されその袋の残存内容物（壁＋内容物）が分
析された。第２テストにおいて、内側を外にした
腸の部分が用いられ、10-4Mの外部生成物濃度に
対してクレブスリンガーKrebs Ringerに従つて
37℃でインキユベートされた。 生成物はすべてｍが０又は１でｎが３である塩
を得るためH2SO4で塩化された。
安定である。 前述のとおり、式()の生成物の更に別の利点
はセルバリヤーを通過するそのキヤパシテイから
引出される。表３の値は新しい生成物のこの特徴
を示す。“発生部位”法（腸袋）として知られて
いる第一のテストにおいて、生理溶液１ml中のテ
スト用各生成物２mgがエーテル麻酔下のラツト中
に用意された腸袋中に置かれた。ラツトは２時間
後殺されその袋の残存内容物（壁＋内容物）が分
析された。第２テストにおいて、内側を外にした
腸の部分が用いられ、10-4Mの外部生成物濃度に
対してクレブスリンガーKrebs Ringerに従つて
37℃でインキユベートされた。 生成物はすべてｍが０又は１でｎが３である塩
を得るためH2SO4で塩化された。
【表】
【表】
式()の生成物は以下の方法により製造され
た。 Ａ） 式()のSAMエステル 新しいSAMエステルは既知の方法により得
られたSAM塩から製造される。サルフエート
が好ましく用いられる。無水アルコール中の濃
縮硫酸の１％と３％の間の濃度（好ましくは２
％）を有する溶液が調製され、これはSAMを
エステル化することを意図する。 SAMサルフエートの充分量が撹拌下でこの
溶液に加えられ、10と100ｇ／との間、好ま
しくは50ｇ／のSAMイオンの最終濃度が得
られる。 透明な溶液が低分子量アルコールで得られ、
一方懸濁液が高分子量アルコールで得られる。
それは用いられるアルコールに従つて10―20時
間還流下で加熱される。反応の終りで透明な溶
液がすべての場合得られる。 SAMエステルの他に最終反応生成物は少量
のSAMの残渣（最大５％まで）及び用いられ
るアルコールによつて変りうる量のSAM熱減
成生成物を含有する。その割合はメチルエステ
ルの場合エステル転化率80％と減成生成物の20
％から、C5〜C6アルコールの場合転化率50％
と減成生成物の50％までの範囲にある。 反応生成混合物が冷却されH2O等量が加え
られる（あるいはもしアルコールがH2Oと不
混和であればそれは水で抽出される）。 過剰の硫酸はOH-型の塩基性樹脂（アンバ
ーライトIRA401又はアンバーライトIRA93）
の添加によりPHを３に調整することにより除去
される。樹脂は過され再生のため送られる。 アルコールが水と混和する場合、アルコール
は真空下で蒸発させる。 かくして得られた溶液中の残渣SAMが１％
をこえるならば、溶液は残渣SAMを破かいす
るため20分間沸とうされる。 PHは撹拌下で6.5に調整され、溶液は予じめ
H2Oで洗浄されたH+型の弱酸樹脂（アンバラ
イトIRC50又はCG50）のカラムに通され、そ
のカラム操作パラメーターを考慮する。 レジン床の直径／高さの比 １：10、 SAMエステル20ｇ／レジン１当りを供給、 １カラム容積／時間当りを流す。 カラムは次にH2Oの１カラム容積及び0.1N
酢酸で溶出液のPHが３となるまで洗浄する。更
に水の１カラム容積で洗浄する。 SAMエステルが0.1N H2SO4で（又はこと
なる塩が要求されるときは別の強酸で）溶出さ
れる。かくて得られる溶液は真空下で50ｇ／
に濃縮される。これは活性炭（SAMエステル
の１／10）で過され、酸組成は濃H2SO4（又
は別の強酸）を加えることにより所望の値（３
〜５当量、好ましくは４）に調節され、溶液は
凍結乾燥される。 Ｂ） 式()のSAMアシル誘導体 出発原料は再び可溶性SAM塩、好ましくは
サルフエートである。 水中のSAM塩の溶液をSAM濃度が50と200
ｇ／の間、好ましくは100ｇ／となる様に
調製する。溶液を１℃に冷却し冷却によりこの
温度に維持し乍らPHを2N NaOHを用いて７に
調節する。 方法は所望される誘導体によつて次のとおり
である。 〈C2―C6脂肪族酸及び芳香族酸のモノシアル
誘導体〉 アシル化剤（所望される酸の無水物又はクロ
ライド）がSAMに対し１：1.2のモル割合で少
しずつ加えられ、温度を１℃に、PHを2N
NaOHの添加により７に維持する。 反応の終りに（即ちPHが安定であるとき）温
度を20℃に上昇させる。 溶液を20ｇ／の濃度に希釈し沈澱物を別
する。 SAMのモノアシル誘導体への転化率は90％
より大きい。かくて得られた溶液をイオン交換
樹脂上でクロマトグラフイにかける。 〈C7―C12脂肪族酸のモノアシル誘導体〉 所望される酸のクロライドをSAMに対し
１：３のモル比で無水溶剤（アセトン、
DMFA、DMSOなど）にとかして10％溶液を
つくり、これは温度を１℃にまたPHを2N
NaOHの添加により７に維持し乍ら少しづつ
添加される。反応の終りに温度を20℃に昇温さ
せる。溶液を20ｇ／の濃度に希釈し、溶剤を
真空蒸発させ沈澱物を別する。モノアシル誘
導体への転化はこの場合約80％である。かくて
得られる溶液はイオン交換樹脂上でクロマトグ
ラフイにかけられる。 〈C2―C6脂肪族混合酸のトリアシル誘導体〉 アシル化剤をSAMに対し１：５ないし１：
10のモル比で加え、温度を１℃にPHを2N
NaOHの添加により７に維持する。反応の終
りに温度を20℃に昇温させる。SAMのトリア
シル誘導体への転化率は約80％である。溶液は
20ｇ／の濃度に希釈され沈澱物は別され
る。 かくて得られた溶液はイオン交換樹脂上でク
ロマトグラフイにかけられる。 すべての場合において、予じめH2Oで洗浄
されたH+型の弱酸樹脂（アンバーライト
IRC50又はCG50）カラムが用いられ、次の操
作パラメーターを考慮する： ―樹脂床の直径／高さの比 １：10 ―樹脂の１当りSAM誘導体20ｇを供給す
る ―時間当り１カラム容量を流す カラムを次にH2O1容量で更に0.1N酢酸で溶
出液のPHが３となるまで洗浄する。更に残渣の
SAM及び他の副生物を完全に溶出する迄20ｍ
Ｎ H2SO4で洗浄し、所望の生成物が0.1N
H2SO4で（あるいは異なる塩が所望されると
きは別の強酸で）溶出される。かくて得られる
溶液は真空下で50ｇ／に濃縮される。これは
活性炭で（SAM誘導体の１／10）過され、
酸組成は所望の化学量論の値に調節され溶液は
凍結乾燥される。 Ｃ） 式()の混合誘導体 Ｒ、R1及びR2が水素以外であるSAM誘導体
はまづパラグラフ(A)で述べたとおりエステル化
しついで得られたエステルをパラグラフ(B)で述
べるとおり水溶液中でアシル化に付することに
より製造される。 本発明を説明するためSAM誘導体の製造のた
めの非限定的実施例を以下述べる。 実施例 １ １KgのSAMイオンに相当する量のSAMサルフ
エートを２容量％の濃硫酸を含むメタノール20
中に溶解させる。溶液を16時間還流下で加熱す
る。冷却し、20の蒸留水で希釈する。 アンバーライトIRA93樹脂（予め2N NaOHで
活性化して中性になるまで洗浄したもの）でPHが
３になるまで処理する。約15の樹脂が用いられ
る。 混合物を過し、蒸留水で洗浄する。真空下で
メタノールを蒸発させる。未反応SAMの最後の
トレースを除去するため溶液を20分間沸騰させ、
次いで冷却する。 100の0.5N H2SO4で活性化して中性になる
まで洗浄したH+型アンバーライトIRC50樹脂40
を含むカラムを準備する。上記の得られた溶液
を2N NaOHでPH6.5に中性化し、40／ｈの流
量でカラムに通す。40の水で洗浄する。 溶出液がPH３となるまで0.1N酢酸溶液をカラ
ムに通し（約200）、次に40の蒸留水を通す。 60の0.1N H2SO4で溶出する。溶出液を真空
下（35℃、30mmHg）で約10に濃縮し、50ｇの
活性炭を添加し、混合物を過する。溶液を滴定
する。 十分な量の濃硫酸を添加してモル比１：２の
SAMメチルエステル：硫酸を得、次に溶液を凍
結乾燥する。 820ｇの生成物が得られ、その組成は以下の通
りである： SAMメチルエステル 66.8％ H2SO4 31.7％ H2O 1.5％ SAMイオンに関する収率 54.7％ HPLCによる分析（PARTISIL10SCXカラム、
溶出液0.1MPH４のギ酸アンモニウム、20％メタ
ノール、流量１ml／分）では、生成物は580秒の
保持時間でシングルピークを示す。 生成物はU.V.及びNMRスペクトルで同定され
た。 U.V.スペクトル： PH４において、258nｍで最大吸収、 ε＝14040 PH１において、256nｍで最大吸収、 ε＝13500 NMRスペクトル： 3ppmにおいて、+ Ｓ ―CH3基のシングレツト 3.7ppmにおいて、
た。 Ａ） 式()のSAMエステル 新しいSAMエステルは既知の方法により得
られたSAM塩から製造される。サルフエート
が好ましく用いられる。無水アルコール中の濃
縮硫酸の１％と３％の間の濃度（好ましくは２
％）を有する溶液が調製され、これはSAMを
エステル化することを意図する。 SAMサルフエートの充分量が撹拌下でこの
溶液に加えられ、10と100ｇ／との間、好ま
しくは50ｇ／のSAMイオンの最終濃度が得
られる。 透明な溶液が低分子量アルコールで得られ、
一方懸濁液が高分子量アルコールで得られる。
それは用いられるアルコールに従つて10―20時
間還流下で加熱される。反応の終りで透明な溶
液がすべての場合得られる。 SAMエステルの他に最終反応生成物は少量
のSAMの残渣（最大５％まで）及び用いられ
るアルコールによつて変りうる量のSAM熱減
成生成物を含有する。その割合はメチルエステ
ルの場合エステル転化率80％と減成生成物の20
％から、C5〜C6アルコールの場合転化率50％
と減成生成物の50％までの範囲にある。 反応生成混合物が冷却されH2O等量が加え
られる（あるいはもしアルコールがH2Oと不
混和であればそれは水で抽出される）。 過剰の硫酸はOH-型の塩基性樹脂（アンバ
ーライトIRA401又はアンバーライトIRA93）
の添加によりPHを３に調整することにより除去
される。樹脂は過され再生のため送られる。 アルコールが水と混和する場合、アルコール
は真空下で蒸発させる。 かくして得られた溶液中の残渣SAMが１％
をこえるならば、溶液は残渣SAMを破かいす
るため20分間沸とうされる。 PHは撹拌下で6.5に調整され、溶液は予じめ
H2Oで洗浄されたH+型の弱酸樹脂（アンバラ
イトIRC50又はCG50）のカラムに通され、そ
のカラム操作パラメーターを考慮する。 レジン床の直径／高さの比 １：10、 SAMエステル20ｇ／レジン１当りを供給、 １カラム容積／時間当りを流す。 カラムは次にH2Oの１カラム容積及び0.1N
酢酸で溶出液のPHが３となるまで洗浄する。更
に水の１カラム容積で洗浄する。 SAMエステルが0.1N H2SO4で（又はこと
なる塩が要求されるときは別の強酸で）溶出さ
れる。かくて得られる溶液は真空下で50ｇ／
に濃縮される。これは活性炭（SAMエステル
の１／10）で過され、酸組成は濃H2SO4（又
は別の強酸）を加えることにより所望の値（３
〜５当量、好ましくは４）に調節され、溶液は
凍結乾燥される。 Ｂ） 式()のSAMアシル誘導体 出発原料は再び可溶性SAM塩、好ましくは
サルフエートである。 水中のSAM塩の溶液をSAM濃度が50と200
ｇ／の間、好ましくは100ｇ／となる様に
調製する。溶液を１℃に冷却し冷却によりこの
温度に維持し乍らPHを2N NaOHを用いて７に
調節する。 方法は所望される誘導体によつて次のとおり
である。 〈C2―C6脂肪族酸及び芳香族酸のモノシアル
誘導体〉 アシル化剤（所望される酸の無水物又はクロ
ライド）がSAMに対し１：1.2のモル割合で少
しずつ加えられ、温度を１℃に、PHを2N
NaOHの添加により７に維持する。 反応の終りに（即ちPHが安定であるとき）温
度を20℃に上昇させる。 溶液を20ｇ／の濃度に希釈し沈澱物を別
する。 SAMのモノアシル誘導体への転化率は90％
より大きい。かくて得られた溶液をイオン交換
樹脂上でクロマトグラフイにかける。 〈C7―C12脂肪族酸のモノアシル誘導体〉 所望される酸のクロライドをSAMに対し
１：３のモル比で無水溶剤（アセトン、
DMFA、DMSOなど）にとかして10％溶液を
つくり、これは温度を１℃にまたPHを2N
NaOHの添加により７に維持し乍ら少しづつ
添加される。反応の終りに温度を20℃に昇温さ
せる。溶液を20ｇ／の濃度に希釈し、溶剤を
真空蒸発させ沈澱物を別する。モノアシル誘
導体への転化はこの場合約80％である。かくて
得られる溶液はイオン交換樹脂上でクロマトグ
ラフイにかけられる。 〈C2―C6脂肪族混合酸のトリアシル誘導体〉 アシル化剤をSAMに対し１：５ないし１：
10のモル比で加え、温度を１℃にPHを2N
NaOHの添加により７に維持する。反応の終
りに温度を20℃に昇温させる。SAMのトリア
シル誘導体への転化率は約80％である。溶液は
20ｇ／の濃度に希釈され沈澱物は別され
る。 かくて得られた溶液はイオン交換樹脂上でク
ロマトグラフイにかけられる。 すべての場合において、予じめH2Oで洗浄
されたH+型の弱酸樹脂（アンバーライト
IRC50又はCG50）カラムが用いられ、次の操
作パラメーターを考慮する： ―樹脂床の直径／高さの比 １：10 ―樹脂の１当りSAM誘導体20ｇを供給す
る ―時間当り１カラム容量を流す カラムを次にH2O1容量で更に0.1N酢酸で溶
出液のPHが３となるまで洗浄する。更に残渣の
SAM及び他の副生物を完全に溶出する迄20ｍ
Ｎ H2SO4で洗浄し、所望の生成物が0.1N
H2SO4で（あるいは異なる塩が所望されると
きは別の強酸で）溶出される。かくて得られる
溶液は真空下で50ｇ／に濃縮される。これは
活性炭で（SAM誘導体の１／10）過され、
酸組成は所望の化学量論の値に調節され溶液は
凍結乾燥される。 Ｃ） 式()の混合誘導体 Ｒ、R1及びR2が水素以外であるSAM誘導体
はまづパラグラフ(A)で述べたとおりエステル化
しついで得られたエステルをパラグラフ(B)で述
べるとおり水溶液中でアシル化に付することに
より製造される。 本発明を説明するためSAM誘導体の製造のた
めの非限定的実施例を以下述べる。 実施例 １ １KgのSAMイオンに相当する量のSAMサルフ
エートを２容量％の濃硫酸を含むメタノール20
中に溶解させる。溶液を16時間還流下で加熱す
る。冷却し、20の蒸留水で希釈する。 アンバーライトIRA93樹脂（予め2N NaOHで
活性化して中性になるまで洗浄したもの）でPHが
３になるまで処理する。約15の樹脂が用いられ
る。 混合物を過し、蒸留水で洗浄する。真空下で
メタノールを蒸発させる。未反応SAMの最後の
トレースを除去するため溶液を20分間沸騰させ、
次いで冷却する。 100の0.5N H2SO4で活性化して中性になる
まで洗浄したH+型アンバーライトIRC50樹脂40
を含むカラムを準備する。上記の得られた溶液
を2N NaOHでPH6.5に中性化し、40／ｈの流
量でカラムに通す。40の水で洗浄する。 溶出液がPH３となるまで0.1N酢酸溶液をカラ
ムに通し（約200）、次に40の蒸留水を通す。 60の0.1N H2SO4で溶出する。溶出液を真空
下（35℃、30mmHg）で約10に濃縮し、50ｇの
活性炭を添加し、混合物を過する。溶液を滴定
する。 十分な量の濃硫酸を添加してモル比１：２の
SAMメチルエステル：硫酸を得、次に溶液を凍
結乾燥する。 820ｇの生成物が得られ、その組成は以下の通
りである： SAMメチルエステル 66.8％ H2SO4 31.7％ H2O 1.5％ SAMイオンに関する収率 54.7％ HPLCによる分析（PARTISIL10SCXカラム、
溶出液0.1MPH４のギ酸アンモニウム、20％メタ
ノール、流量１ml／分）では、生成物は580秒の
保持時間でシングルピークを示す。 生成物はU.V.及びNMRスペクトルで同定され
た。 U.V.スペクトル： PH４において、258nｍで最大吸収、 ε＝14040 PH１において、256nｍで最大吸収、 ε＝13500 NMRスペクトル： 3ppmにおいて、+ Ｓ ―CH3基のシングレツト 3.7ppmにおいて、
【式】基のシング
レツト
凍結乾燥前に化学量論的組成がSAMメチルエ
ステル：硫酸比１：1.5又は１：2.5に調整され次
いで凍結乾燥される場合には、それぞれ下記の塩
が得られる： SAMメチルエステル・1.5H2SO4・0.5H2O SAMメチルエステル・2.5H2SO4・0.5H2O IRC50カラムが硫酸の代わりに塩酸で溶出され
る場合には、下記の塩が得られる： SAMメチルエステル・3HCl・0.5H2O SAMメチルエステル・4HCl・0.5H2O SAMメチルエステル・5HCl・0.5H2O 同様にして、メタンスルホン酸を用いる場合に
は対応するメタンスルホネートが得られる。 これらの塩の分析データを以下の表に示す。
ステル：硫酸比１：1.5又は１：2.5に調整され次
いで凍結乾燥される場合には、それぞれ下記の塩
が得られる： SAMメチルエステル・1.5H2SO4・0.5H2O SAMメチルエステル・2.5H2SO4・0.5H2O IRC50カラムが硫酸の代わりに塩酸で溶出され
る場合には、下記の塩が得られる： SAMメチルエステル・3HCl・0.5H2O SAMメチルエステル・4HCl・0.5H2O SAMメチルエステル・5HCl・0.5H2O 同様にして、メタンスルホン酸を用いる場合に
は対応するメタンスルホネートが得られる。 これらの塩の分析データを以下の表に示す。
【表】
実施例 ２
２％の硫酸を含む純粋エタノールを用いて実施
例１の方法を行う。 式：SAMエチルエステル・2H2SO4・0.5H2O
のSAMエチルエステルが得られる。 U.V.スペクトル： PH４において、258nｍで最大吸収、ε＝14040 PH１において、256nｍで最大吸収、ε＝13500 NMRスペクトル： 1.25ppmにおいて、Ｒ−CH3基のトリプレツト 3ppmにおいて、+ Ｓ −CH3基のシングレツト 4.2ppmにおいて、
例１の方法を行う。 式：SAMエチルエステル・2H2SO4・0.5H2O
のSAMエチルエステルが得られる。 U.V.スペクトル： PH４において、258nｍで最大吸収、ε＝14040 PH１において、256nｍで最大吸収、ε＝13500 NMRスペクトル： 1.25ppmにおいて、Ｒ−CH3基のトリプレツト 3ppmにおいて、+ Ｓ −CH3基のシングレツト 4.2ppmにおいて、
【式】基のク
オドラプレツト
実施例１の条件下におけるHPLCによる分析で
は、生成物は600秒の保持時間でシングルピーク
を示す。 実施例１の場合と同様、下記の一連の塩が得ら
れる。 SAMエチルエステル・1.5H2SO4・0.5H2O SAMエチルエステル・2.5H2SO4・0.5H2O SAMエチルエステル・3HCl・0.5H2O SAMエチルエステル・4HCl・0.5H2O SAMエチルエステル・5HCl・0.5H2O SAMエチルエステル・3CH3SO3H・0.5H2O SAMエチルエステル・4CH3SO3H・0.5H2O SAMエチルエステル・5CH3SO3・0.5H2O これら全ての塩は上記塩と同じU.V.及びNMR
スペクトルをもつ。 実施例 ３ ２％の硫酸を含むｎ−ブタノールを用いて実施
例１の方法を行う。 先ず、懸濁液が得られ、これを還流により透明
溶液に転化する。 式：SAMn−ブチルエステル・2H2SO4・
0.5H2OのSAMn−ブチルエステルが得られる。 U.V.スペクトル： PH４において、258nｍで最大吸収、ε＝14040 PH１において、256nｍで最大吸収、ε＝13500 NMRスペクトル： 0.9ppmにおいて、Ｒ−CH3基に特徴的なトリ
プレツト 3ppmにおいて、+ Ｓ −CH3基のシングレツト 4.1ppmにおいて、
は、生成物は600秒の保持時間でシングルピーク
を示す。 実施例１の場合と同様、下記の一連の塩が得ら
れる。 SAMエチルエステル・1.5H2SO4・0.5H2O SAMエチルエステル・2.5H2SO4・0.5H2O SAMエチルエステル・3HCl・0.5H2O SAMエチルエステル・4HCl・0.5H2O SAMエチルエステル・5HCl・0.5H2O SAMエチルエステル・3CH3SO3H・0.5H2O SAMエチルエステル・4CH3SO3H・0.5H2O SAMエチルエステル・5CH3SO3・0.5H2O これら全ての塩は上記塩と同じU.V.及びNMR
スペクトルをもつ。 実施例 ３ ２％の硫酸を含むｎ−ブタノールを用いて実施
例１の方法を行う。 先ず、懸濁液が得られ、これを還流により透明
溶液に転化する。 式：SAMn−ブチルエステル・2H2SO4・
0.5H2OのSAMn−ブチルエステルが得られる。 U.V.スペクトル： PH４において、258nｍで最大吸収、ε＝14040 PH１において、256nｍで最大吸収、ε＝13500 NMRスペクトル： 0.9ppmにおいて、Ｒ−CH3基に特徴的なトリ
プレツト 3ppmにおいて、+ Ｓ −CH3基のシングレツト 4.1ppmにおいて、
【式】基に特
徴的なクオドラプレツト
実施例１の条件下でのHPLCによる分析では、
生成物は650秒の保持時間でシングルピークを示
す。 実施例１及び２の一連の塩が同一条件下で得ら
れた。 ブタノールの代わりにｎ−ペンタノール及びｎ
−ヘキサノールを用いることにより、SAMn−ペ
ンチル及びｎ−ヘキシルエステルが得られた。 以下の表は実施例２及び３のSAMエステルの
分析データである。
生成物は650秒の保持時間でシングルピークを示
す。 実施例１及び２の一連の塩が同一条件下で得ら
れた。 ブタノールの代わりにｎ−ペンタノール及びｎ
−ヘキサノールを用いることにより、SAMn−ペ
ンチル及びｎ−ヘキシルエステルが得られた。 以下の表は実施例２及び３のSAMエステルの
分析データである。
【表】
実施例 ４
１KgのSAMイオンに相当する量のSAMサルフ
エートを10のH2Oに溶解させ、１℃に冷却す
る。 冷却液体の循環により上記温度を保ちながら、
2N NaOHでPHを７に調整する。 更に１℃の温度を保ち同時に2N NaOHの添加
によりPH７に保ちながら、285mlの無水酢酸を１
時間かけて添加する。 無水酢酸添加後、同一温度でPHを安定化させ、
その後温度を20℃に上げる。モノアセチル誘導体
への転化収率は95％である。反応混合物を20の
蒸留水で希釈する。 予め100の0.5N H2SO4で活性化され中性と
なるまで洗浄されたH+型のアンバーライト
IRC50樹脂50のカラムを分離して準備する。 反応混合物を50／ｈの流量でカラムに通す。 50の蒸留水で洗浄する。溶出液のPHが３にな
るまでカラムに0.1N酢酸溶液を通す（約400）。
カラムを50の20ｍＮ H2SO4で洗浄して未反
応SAMの最後のトレースを溶出させる。次に、
50の0.1N H2SO4で溶出する。真空下（30mm
Hg、35℃）で溶液を約10に濃縮する。50ｇの
活性炭で処理し過する。 溶液を滴定し、十分な濃硫酸を添加しモル比
１：２のSAMモノアセチル／H2SO4を得、しか
る後に凍結乾燥する。 900ｇの塩SAMモノアセチル・2H2SO4・
0.5H2Oが得られ、その組成は以下の通りであ
る： モノアセチル 68.3％ H2SO4 30.3％ H2O 1.4％ SAMに関する収率 61.5％ HPLCによる分析（PARTISIL10SCXカラム、
溶出液0.1MPH４のギ酸アンモニウム、20％メタ
ノール、流量１ml／分）では、生成物は360秒の
保持時間でシングルピークを示す。 生成物はU.V.及びNMRスペクトルで同定され
た。 U.V.スペクトル： PH４において、258nｍで最大吸収、ε＝14040 PH１において、256nｍで最大吸収、ε＝13500 NMRスペクトル： 2ppmにおいて、アセチル基のシングレツト 3ppmにおいて、+ Ｓ −CH3基のシングレツト 生成物はアミノ酸基の変化を示すニンヒドリン
テストに正の反応を示さない。 凍結乾燥前に硫酸に関する化学量論的モル比を
1.5又は2.5に調整すると、下記の塩が得られた： SAMモノアセチル・1.5H2SO4・0.5H2O SAMモノアセチル・2.5H2SO4・0.5H2O カラム溶出で硫酸の代わりに塩酸又はメタンス
ルホン酸を用いた場合には、下記の塩が得られ
た： SAMモノアセチル・3HCl・0.5H2O SAMモノアセチル・4HCl・0.5H2O SAMモノアセチル・5HCl・0.5H2O SAMモノアセチル・3CH3SO3H・0.5H2O SAMモノアセチル・4CH3SO3H・0.5H2O SAMモノアセチル・5CH3SO3H・0.5H2O これら全ての塩は上記の生成物と同じU.V.及
びNMR特性をもつ。 これらの塩に関する分析データを以下の表に示
す：
エートを10のH2Oに溶解させ、１℃に冷却す
る。 冷却液体の循環により上記温度を保ちながら、
2N NaOHでPHを７に調整する。 更に１℃の温度を保ち同時に2N NaOHの添加
によりPH７に保ちながら、285mlの無水酢酸を１
時間かけて添加する。 無水酢酸添加後、同一温度でPHを安定化させ、
その後温度を20℃に上げる。モノアセチル誘導体
への転化収率は95％である。反応混合物を20の
蒸留水で希釈する。 予め100の0.5N H2SO4で活性化され中性と
なるまで洗浄されたH+型のアンバーライト
IRC50樹脂50のカラムを分離して準備する。 反応混合物を50／ｈの流量でカラムに通す。 50の蒸留水で洗浄する。溶出液のPHが３にな
るまでカラムに0.1N酢酸溶液を通す（約400）。
カラムを50の20ｍＮ H2SO4で洗浄して未反
応SAMの最後のトレースを溶出させる。次に、
50の0.1N H2SO4で溶出する。真空下（30mm
Hg、35℃）で溶液を約10に濃縮する。50ｇの
活性炭で処理し過する。 溶液を滴定し、十分な濃硫酸を添加しモル比
１：２のSAMモノアセチル／H2SO4を得、しか
る後に凍結乾燥する。 900ｇの塩SAMモノアセチル・2H2SO4・
0.5H2Oが得られ、その組成は以下の通りであ
る： モノアセチル 68.3％ H2SO4 30.3％ H2O 1.4％ SAMに関する収率 61.5％ HPLCによる分析（PARTISIL10SCXカラム、
溶出液0.1MPH４のギ酸アンモニウム、20％メタ
ノール、流量１ml／分）では、生成物は360秒の
保持時間でシングルピークを示す。 生成物はU.V.及びNMRスペクトルで同定され
た。 U.V.スペクトル： PH４において、258nｍで最大吸収、ε＝14040 PH１において、256nｍで最大吸収、ε＝13500 NMRスペクトル： 2ppmにおいて、アセチル基のシングレツト 3ppmにおいて、+ Ｓ −CH3基のシングレツト 生成物はアミノ酸基の変化を示すニンヒドリン
テストに正の反応を示さない。 凍結乾燥前に硫酸に関する化学量論的モル比を
1.5又は2.5に調整すると、下記の塩が得られた： SAMモノアセチル・1.5H2SO4・0.5H2O SAMモノアセチル・2.5H2SO4・0.5H2O カラム溶出で硫酸の代わりに塩酸又はメタンス
ルホン酸を用いた場合には、下記の塩が得られ
た： SAMモノアセチル・3HCl・0.5H2O SAMモノアセチル・4HCl・0.5H2O SAMモノアセチル・5HCl・0.5H2O SAMモノアセチル・3CH3SO3H・0.5H2O SAMモノアセチル・4CH3SO3H・0.5H2O SAMモノアセチル・5CH3SO3H・0.5H2O これら全ての塩は上記の生成物と同じU.V.及
びNMR特性をもつ。 これらの塩に関する分析データを以下の表に示
す：
【表】
実施例 ５
無水酢酸の代わりに無水プロピオン酸、無水ブ
チル酸、塩化ヘキサノイル、塩化ベンゾイル、塩
化パラトルエンスルホニル、無水コハク酸及び無
水グルタル酸を用いて実施例４の方法を行つた。
対応するSAMアシル誘導体が得られ、その分析
特性を以下の表に示す。
チル酸、塩化ヘキサノイル、塩化ベンゾイル、塩
化パラトルエンスルホニル、無水コハク酸及び無
水グルタル酸を用いて実施例４の方法を行つた。
対応するSAMアシル誘導体が得られ、その分析
特性を以下の表に示す。
【表】
【表】
実施例 ６
無水酢酸の代わりに約15のアセトン中の1540
mlの塩化デカノイルを用いて実施例４の方法を行
つた。 反応終了後、溶液を20のH2Oで希釈し、真
空下でアセトンを蒸発させ、デカン酸沈殿物を
別する。 実施例４と同様にして、塩SAMデカノイル・
2H2SO4・0.5H2Oが得られた。 実施例４の条件下でのHPLCによる分析では、
生成物は340秒の保持時間でシングルピークを示
す。 生成物はまた以下のU.V.特性をもつ： PH４において、258nｍで最大吸収、ε＝14040 PH１において、256nｍで最大吸収、ε＝13500 塩化デカノイルの代わりに塩化オクチル及び塩
化ドデシルを用いた場合には、以下の生成物が得
られた： SAMn−オクチル・2H2SO4・0.5H2O SAMn−ドデシル・2H2SO4・0.5H2O これら生成物の分析データを以下の表に示す。
mlの塩化デカノイルを用いて実施例４の方法を行
つた。 反応終了後、溶液を20のH2Oで希釈し、真
空下でアセトンを蒸発させ、デカン酸沈殿物を
別する。 実施例４と同様にして、塩SAMデカノイル・
2H2SO4・0.5H2Oが得られた。 実施例４の条件下でのHPLCによる分析では、
生成物は340秒の保持時間でシングルピークを示
す。 生成物はまた以下のU.V.特性をもつ： PH４において、258nｍで最大吸収、ε＝14040 PH１において、256nｍで最大吸収、ε＝13500 塩化デカノイルの代わりに塩化オクチル及び塩
化ドデシルを用いた場合には、以下の生成物が得
られた： SAMn−オクチル・2H2SO4・0.5H2O SAMn−ドデシル・2H2SO4・0.5H2O これら生成物の分析データを以下の表に示す。
【表】
実施例 ７
１KgのSAMイオンに相当する量のSAM塩を10
のH2Oに溶解させ、１℃に冷却する。 冷却液体を循環させることにより上記温度を保
ちながら、2N NaOHでPHを７に調整する。 温度１℃に保ち、2N NaOHを添加することに
よりPHを７に保ちながら、1200mlの無水酢酸を２
時間かけてゆつくりと添加する。 トリアセチル誘導体への転化収率は80％であ
る。これ以降は実施例４の工程が行われる。 720ｇの塩SAMトリアセチル・2H2SO4・
0.5H2Oが得られ、その組成は以下の通りであ
る： SAMトリアセチル 71.9％ H2SO4 26.8％ H2O 1.3％ SAMに関する収率 51.8％ 実施例４の条件下でのHPLCによる分析では、
生成物は820秒の保持時間でシングルピークを示
す。 生成物はまた以下のU.V.及びNMR特性を示
す： U.V.スペクトル： PH４において、258nｍで最大吸収、ε＝14050 PH１において、256nｍで最大吸収、ε＝13500 NMRスペクトル： 2ppmにおいて、メチオニン上のアセチルのシ
ングレツト 2.2ppmにおいて、リボース上の２つのアセチ
ルに対応するシングレツト 3ppmにおいて、 Ｓ+ −CH3基のシングレツト 無水酢酸の代わりに無水プロピオン酸又は無水
ブチル酸を用いる場合には以下の生成物が得られ
る： SAMトリプロピオニル・2H2SO4・0.5H2O SAMトリブチリル・2H2SO4・0.5H2O SAMトリアセチル誘導体の分析データを以下
の表に示す。
のH2Oに溶解させ、１℃に冷却する。 冷却液体を循環させることにより上記温度を保
ちながら、2N NaOHでPHを７に調整する。 温度１℃に保ち、2N NaOHを添加することに
よりPHを７に保ちながら、1200mlの無水酢酸を２
時間かけてゆつくりと添加する。 トリアセチル誘導体への転化収率は80％であ
る。これ以降は実施例４の工程が行われる。 720ｇの塩SAMトリアセチル・2H2SO4・
0.5H2Oが得られ、その組成は以下の通りであ
る： SAMトリアセチル 71.9％ H2SO4 26.8％ H2O 1.3％ SAMに関する収率 51.8％ 実施例４の条件下でのHPLCによる分析では、
生成物は820秒の保持時間でシングルピークを示
す。 生成物はまた以下のU.V.及びNMR特性を示
す： U.V.スペクトル： PH４において、258nｍで最大吸収、ε＝14050 PH１において、256nｍで最大吸収、ε＝13500 NMRスペクトル： 2ppmにおいて、メチオニン上のアセチルのシ
ングレツト 2.2ppmにおいて、リボース上の２つのアセチ
ルに対応するシングレツト 3ppmにおいて、 Ｓ+ −CH3基のシングレツト 無水酢酸の代わりに無水プロピオン酸又は無水
ブチル酸を用いる場合には以下の生成物が得られ
る： SAMトリプロピオニル・2H2SO4・0.5H2O SAMトリブチリル・2H2SO4・0.5H2O SAMトリアセチル誘導体の分析データを以下
の表に示す。
【表】
実施例 ８
実施例５の方法を行い、それぞれSAMヘキサ
ノイル．SAMベンゾイル及びSAMスクシニルを
含む反応混合物を得る。 この時点で、温度を１℃に保ち、2N NaOHを
添加することによりPHを７に保ちながら、1000ml
の無水酢酸を１時間かけて添加する。次いで、実
施例４の方法を行う。 以下の混合タイプのトリアシル誘導体が得られ
る： SAMヘキサノイル−ジアセチル・2H2SO4・
0.5H2O SAMベンゾイル−ジアセチル・2H2SO4・
0.5H2O SAMスクシニル−ジアセチル・2H2SO4・
0.5H2O その分析データを以下の表に示す：
ノイル．SAMベンゾイル及びSAMスクシニルを
含む反応混合物を得る。 この時点で、温度を１℃に保ち、2N NaOHを
添加することによりPHを７に保ちながら、1000ml
の無水酢酸を１時間かけて添加する。次いで、実
施例４の方法を行う。 以下の混合タイプのトリアシル誘導体が得られ
る： SAMヘキサノイル−ジアセチル・2H2SO4・
0.5H2O SAMベンゾイル−ジアセチル・2H2SO4・
0.5H2O SAMスクシニル−ジアセチル・2H2SO4・
0.5H2O その分析データを以下の表に示す：
【表】
本発明のすべての誘導体が広範囲の薬理学的ス
クリーニング方法でテストされ、すべての場合高
い活性と毒性特徴を示した。 新しい化合物の活性は生物体中のSAM+イオン
を解放する能力及びリピド、プロチド及びグルシ
ド代謝の基本的反応を触媒する大多数のトランス
メチラーゼ酵素の天然基質としてメチル基の供与
体として作用する能力に実質的に左右されること
が実証された。 新しい化合物の重要性はそれらがＳ−アデノシ
ルメチオニンを絶対的に安定にし、それで人体中
のそのトランスメチル化活性の100％利用を可能
ならしめしかもSAM+により活性化される生物学
的方法にマイナスに干渉する毒性の減成生成物を
生成するリスクを生じないという事実から実質的
に引き出される。 それは又SAMをセルバリヤーに通過させかく
てそれを高度に生物学的に利用させる能力によつ
ても左右される。 毒 性 マウスにおける急性毒性がしらべられ、次の値
が全ての塩について得られる： 径口投与によるLD50＞３ｇ／Kg 静脈内投与によるLD501ｇ／Kg 許容度及び慢性毒性テストがウイスター及びス
プラグ−ドウリイストツクのねずみについて生成
物を１日当り20mg／Kg12月間投与することにより
行われた。処理の終りにさいし種々の器官や組織
には病理学的変化は見られなかつた。 胚子奇形発生テストが兎について行われた。最
大の治療投与量より10倍多い塩の投与量が与えら
れるとき胚又は末端胎児について胚子奇形作用又
は奇形作用は見られなかつた。 200mg／Kgまでの静脈投与量は兎における発熱
性徴候を生じなかつた。 兎やねずみにおける40mg／Kgの静脈投与は勁動
脈圧、心臓及び呼吸器の振動数あるいは心電計ト
レースに何の変化も生じなかつた。 筋肉内注射の局部許容度は投与を30〜60日間く
り返した後でも、また兎の外耳の周辺静脈におけ
る静脈内注射の局部許容度はすぐれていた。 薬理作用 ねずみについて行われた一連のテストは新しい
生成物がハンドラーに準拠する過脂質−過蛋白質
ダイエツトにより誘起される肝脂肪症において及
びSAM+を10mg／Kgを投与するときですら急性ア
ルコール性中毒及び他の毒性薬剤により誘起され
る脂肪症において非常にかなりの保護的及び分解
的作用を奏することが判明した。 たとえばトリトン．Ｓにより誘起される、ねず
みにおける実験的過脂肪血症では新しい生成物は
用いられた投与量、即ち10mg／Kg（SAM+で表現
して）で、抗脂肪血症活性の他の薬剤の場合より
一層強力であつた。 コレステロール及びフルクトーズに富むダイエ
ツトによりアテローム性動脈硬化症とされた鶏に
おいて10mg／Kgの量で新しい生成物を非経口投与
するとコレステロール血症をへらし胸部及び腹部
大動脈及びまた脳基部の小さい血管にかんするコ
ントロールにおいて遭遇する病巣を有利に軽減す
る。 リン脂質代謝物にかんして、補償されない脂肪
症のねずみの肝組織でフオスフアチジルコリン量
が増大することが実験的に見出された。フオスフ
アチジルコリンの明らかな増量は又β／αリポプ
ロテイン比により生ずる実験的変量における血液
内のα−リポプロテインの消費により決定され
た。 これらすべてのテストは脂質代謝の変化におけ
る新しい誘導体の治癒的効果を明らかに示した。 ねずみについて行われた別の一連のテストによ
り１mg／Kgの投与量が肝臓及び筋肉レベルでの貯
蔵グリコーゲンの累積を生じこれは組織化学的方
法及び定量分析の両方により実証されることが判
明した。アロキサンにより誘発された実験的糖尿
病において、血糖値を通常に戻するのに必要なイ
ンシユリン量はSAM+の0.5mg／Kgに当量な投与
によりかなり減少された。 この一連のテストは本発明による新しい化合物
のグルシド代謝に対する明瞭な積極的作用を実証
した。 最後に、実験的にハイポデイスプロテインミア
を誘発させたねずみをSAM誘導体10mg／Kgの量
で処理した。この生成物は実質的にアルブミンレ
ベルを増加させることにより全蛋白血症値を通常
に戻し、かくて著しい蛋白質同化作用活性を示す
ことが見出された。 このテスト及び他の類似のテストは単純蛋白質
代謝の機能不全における新しい生成物の治癒的な
力を証明した。 要するに、前述の薬理学テスト及び新しい生成
物の活性を人間の生体のすべてのレベルで探究さ
せることができた多くの他のテストにもとづい
て、新しい生成物の活性が、この新規物質の活性
は、急性及び慢性の肝臓中毒について、また、抑
うつ症について、また、変形関節炎について、臨
床的に確認された。 人間の治療の多くの他の分野での活性が研究中
である。 この新規生成物はまた全く予期せざることに十
分な抗炎症及び鎮痛活性をもつ。 この新規生成物は経口により、あるいは筋肉内
又は静脈内注射により投与される。しかしなが
ら、これらはSAMよりも大きな腸内吸収性を示
すので、特に経口用の薬剤の製造に有用である。 他の可能な投与形態は坐薬、接眼装置、アエロ
ゾル用の液体あるいは局所応用のための形態であ
る。
クリーニング方法でテストされ、すべての場合高
い活性と毒性特徴を示した。 新しい化合物の活性は生物体中のSAM+イオン
を解放する能力及びリピド、プロチド及びグルシ
ド代謝の基本的反応を触媒する大多数のトランス
メチラーゼ酵素の天然基質としてメチル基の供与
体として作用する能力に実質的に左右されること
が実証された。 新しい化合物の重要性はそれらがＳ−アデノシ
ルメチオニンを絶対的に安定にし、それで人体中
のそのトランスメチル化活性の100％利用を可能
ならしめしかもSAM+により活性化される生物学
的方法にマイナスに干渉する毒性の減成生成物を
生成するリスクを生じないという事実から実質的
に引き出される。 それは又SAMをセルバリヤーに通過させかく
てそれを高度に生物学的に利用させる能力によつ
ても左右される。 毒 性 マウスにおける急性毒性がしらべられ、次の値
が全ての塩について得られる： 径口投与によるLD50＞３ｇ／Kg 静脈内投与によるLD501ｇ／Kg 許容度及び慢性毒性テストがウイスター及びス
プラグ−ドウリイストツクのねずみについて生成
物を１日当り20mg／Kg12月間投与することにより
行われた。処理の終りにさいし種々の器官や組織
には病理学的変化は見られなかつた。 胚子奇形発生テストが兎について行われた。最
大の治療投与量より10倍多い塩の投与量が与えら
れるとき胚又は末端胎児について胚子奇形作用又
は奇形作用は見られなかつた。 200mg／Kgまでの静脈投与量は兎における発熱
性徴候を生じなかつた。 兎やねずみにおける40mg／Kgの静脈投与は勁動
脈圧、心臓及び呼吸器の振動数あるいは心電計ト
レースに何の変化も生じなかつた。 筋肉内注射の局部許容度は投与を30〜60日間く
り返した後でも、また兎の外耳の周辺静脈におけ
る静脈内注射の局部許容度はすぐれていた。 薬理作用 ねずみについて行われた一連のテストは新しい
生成物がハンドラーに準拠する過脂質−過蛋白質
ダイエツトにより誘起される肝脂肪症において及
びSAM+を10mg／Kgを投与するときですら急性ア
ルコール性中毒及び他の毒性薬剤により誘起され
る脂肪症において非常にかなりの保護的及び分解
的作用を奏することが判明した。 たとえばトリトン．Ｓにより誘起される、ねず
みにおける実験的過脂肪血症では新しい生成物は
用いられた投与量、即ち10mg／Kg（SAM+で表現
して）で、抗脂肪血症活性の他の薬剤の場合より
一層強力であつた。 コレステロール及びフルクトーズに富むダイエ
ツトによりアテローム性動脈硬化症とされた鶏に
おいて10mg／Kgの量で新しい生成物を非経口投与
するとコレステロール血症をへらし胸部及び腹部
大動脈及びまた脳基部の小さい血管にかんするコ
ントロールにおいて遭遇する病巣を有利に軽減す
る。 リン脂質代謝物にかんして、補償されない脂肪
症のねずみの肝組織でフオスフアチジルコリン量
が増大することが実験的に見出された。フオスフ
アチジルコリンの明らかな増量は又β／αリポプ
ロテイン比により生ずる実験的変量における血液
内のα−リポプロテインの消費により決定され
た。 これらすべてのテストは脂質代謝の変化におけ
る新しい誘導体の治癒的効果を明らかに示した。 ねずみについて行われた別の一連のテストによ
り１mg／Kgの投与量が肝臓及び筋肉レベルでの貯
蔵グリコーゲンの累積を生じこれは組織化学的方
法及び定量分析の両方により実証されることが判
明した。アロキサンにより誘発された実験的糖尿
病において、血糖値を通常に戻するのに必要なイ
ンシユリン量はSAM+の0.5mg／Kgに当量な投与
によりかなり減少された。 この一連のテストは本発明による新しい化合物
のグルシド代謝に対する明瞭な積極的作用を実証
した。 最後に、実験的にハイポデイスプロテインミア
を誘発させたねずみをSAM誘導体10mg／Kgの量
で処理した。この生成物は実質的にアルブミンレ
ベルを増加させることにより全蛋白血症値を通常
に戻し、かくて著しい蛋白質同化作用活性を示す
ことが見出された。 このテスト及び他の類似のテストは単純蛋白質
代謝の機能不全における新しい生成物の治癒的な
力を証明した。 要するに、前述の薬理学テスト及び新しい生成
物の活性を人間の生体のすべてのレベルで探究さ
せることができた多くの他のテストにもとづい
て、新しい生成物の活性が、この新規物質の活性
は、急性及び慢性の肝臓中毒について、また、抑
うつ症について、また、変形関節炎について、臨
床的に確認された。 人間の治療の多くの他の分野での活性が研究中
である。 この新規生成物はまた全く予期せざることに十
分な抗炎症及び鎮痛活性をもつ。 この新規生成物は経口により、あるいは筋肉内
又は静脈内注射により投与される。しかしなが
ら、これらはSAMよりも大きな腸内吸収性を示
すので、特に経口用の薬剤の製造に有用である。 他の可能な投与形態は坐薬、接眼装置、アエロ
ゾル用の液体あるいは局所応用のための形態であ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式 （式中、ＲはＨであるか又は炭素原子数１〜６の
直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族基であ、R1はＨで
あるか又は炭素原子数２〜12の芳香族又は脂肪族
の直鎖状又は分枝鎖状のアシルであり；R2はＨ
であるか又は炭素原子数２〜12の直鎖状又は分枝
鎖状の芳香族又は脂肪族のアシルであり；ｍは０
又は１であり；ｎは０〜５であり；ＡはpK＜2.5
の無機酸又は有機酸の酸基であり、R1はR2と同
一でも異つていてもよく、ただし基Ｒ、R1、R2
の少なくとも１つは水素以外であり、そしてｍと
ｎとは同時には０を表わさないものとする） で示されるＳ―アデノシルメチオニン（SAM）
誘導体。 ２ 次式、 （式中、Ｒは炭素原子数１〜６の直鎖状又は分枝
鎖状の脂肪族基であり、ＡはpK＜2.5の強い無機
酸又は有機酸のアニオンであり、ｍは１であり、
ｎは０〜４である） で示される特許請求の範囲第１項に記載のＳ―ア
デノシルメチオニン誘導体。 ３ 次式、 （式中、R1及びR2は同一でも異つていてもよく、
炭素原子数２〜12の直鎖状又は分枝鎖状の芳香族
又は脂肪族のアシルであり；ＡはpK＜2.5の無機
酸又は有機酸の酸基であり、ｍは０であり、ｎは
１〜５である） で示される特許請求の範囲第１項に記載のＳ―ア
デノシルメチオニン誘導体。 ４ 次式、 （式中、Ｒは炭素原子数１〜６の直鎖状又は分枝
鎖状の脂肪族基であり、ＡはpK＜2.5の強い無機
酸又は有機酸の一般的アニオンの酸基であり、ｎ
は０〜４である） で表わされるＳ―アデノシルメチオニンエステル
の製造方法であつて、SAM塩を１〜３％の
H2SO4を含む式ROHで表わされるアルコール中
に溶解せしめた溶液を還流下で加熱し、生成する
エステルの水溶液を弱酸性樹脂のカラムに通し、
次いで、酸の希釈水溶液で溶出し、濃縮し、得ら
れる水溶液に対し、式中のｎの数値に応じて、必
要な化学量論量の式HAで表わされる酸を添加す
ることにより精製することを特徴とする、上記Ｓ
―アデノシルメチオニンエステルの製法。 ５ 次式、 （式中、R1及びR2は同一でも異つていてもよく、
炭素原子数２〜12の直鎖状又は分枝鎖状の芳香族
又は脂肪族のアシルであり；ＡはpK＜2.5の無機
酸又は有機酸の酸基であり、ｎは１〜５である） で示されるＳ―アデノシルメチオニン誘導体の製
造方法であつて、SAM塩の水溶液を、約１℃及
びPH７の条件下にアシル化剤で処理し、反応終了
時に、溶液を弱酸性樹脂に通して酸の水溶液で溶
出せしめ、濃縮後に得られる溶液に式中のｎの数
値に応じて、必要な化学量論量の式HAで表わさ
れる酸を添加することを特徴とする、上記Ｓ―ア
デノシルメチオニン誘導体の製法。 ６ 前記のアシル化剤として酸無水物又は酸塩化
物を用いることによりC2〜C6モノアシル誘導体
を得る、特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ アセトン溶液中で過剰量の酸塩化物を用いる
ことによりC7〜C12モノアシル誘導体を得る、特
許請求の範囲第５項記載の方法。 ８ 酸無水物又は酸塩化物を大過剰量で用いるこ
とによりC2〜C6トリアシル誘導体を得る、特許
請求の範囲第５項記載の方法。
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