JPH0149704B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 （式中、Ａは水素原子、低級アルコキシ基又は
低級アルケニルオキシ基、Ｘはハロゲン原子、Ｒ
は水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキ
ル基、低級アルケニル基、低級シクロアルケニル
基、低級シクロアルキルアルキル基又は低級シク
ロアルケニルアルキル基をそれぞれ意味する。ｍ
及びｎはそれぞれ０又は２を意味する。ただしｍ
＋ｎ＝２である。） で示されるフエノキシ複素環式アミン又はその薬
理学上許容される酸付加塩、第４級アンモニウム
塩、Ｎ−オキサイド又は右旋性もしくは左旋性の
光学異性体並びにこれら化合物の製造方法、さら
に、これら化合物を有効成分とする局所麻酔剤に
関する。 本発明によるフエノキシ複素環式アミン〔〕
は中枢神経系に興味ある薬理作用、特に局所麻酔
作用を有する。したがつて本発明は上記化合物
〔〕を医薬品特に局所麻酔剤として適用するこ
とに及ぶ。本発明はまた、上記化合物〔〕を薬
理学上許容される賦形剤及び／又は他の有効成分
と組合されてなる局所麻酔剤を含むものである。 本発明による化合物〔〕は、下記の一般式
〔〕〔〕で示される。 （式中、Ａ，Ｘ及びＲは前記と同じ意味。） 上記フエノキシ複素環式アミン〔〕及び
〔〕のうち、好ましいのは化合物〔〕であり、
特に興味のある化合物は、下記一般式〔〕で示
される。 （式中、Ａは水素原子、メトキシ基又はエトキ
シ基、Ｘは塩素原子又は臭素原子をそれぞれ意味
し、Ｒは前記と同じ意味。） フエノキシ複素環式アミン〔〕は化合物中に
不斉炭素原子を有するため、ラセミ体として、あ
るいは分割後には光学活性体として存在し得る。 フエノキシ複素環式アミン〔〕又はその薬理
学上許容される酸付加塩、第４級アンモニウム
塩、Ｎ−オキサイド又は右旋性もしくは左旋性の
光学異性体は、一般式 （式中、Ａ及びＸは前記と同じ意味。） で示されるフエノール化合物又はそのアルカリフ
エノラートに、 一般式 （式中、Ｙは除去可能なアニオン残基、Ｒは前
記と同じ意味。） で示される複素環式アミンを反応させた後、所望
に応じて生成物を薬理学上許容される酸付加塩、
第４級アンモニウム塩又はＮ−オキサイドに導く
ことにより得られる。 次に上記各式の定義について説明する。 Ａ及びＸにおけるハロゲンとしては、塩素、臭
素、ヨウ素等が例示される。 Ａにおける低級アルコキシ基としては、例えば
メトキシ、エトキシ、直鎖状ないしは分枝状のプ
ロポキシまたはブトキシ等の炭素数１〜６個のア
ルコキシ基が例示され、さらに好ましくは炭素数
１〜４個のアルコキシ基が例示される。低級アル
ケニルオキシ基としては、ビニルオキシ、プロペ
ニルオキシすなわちアリルオキシ、ブテニルオキ
シ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシの如き
炭素数２〜６個のアルケニルオキシ基が例示され
る。 Ｘにおけるハロゲン原子としては、塩素、臭
素、ヨウ素等が例示される。 Ｒにおける低級アルキル基としては、メチル、
エチル、直鎖状ないしは分枝状のプロピル、ブチ
ル、ペンチルまたはヘキシルの如き炭素数１〜６
個のアルキル基が例示される。低級シクロアルキ
ル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロ
ブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘ
キシル、エチルシクロヘキシル基の如き炭素数３
〜８個のシクロアルキル基が例示される。低級ア
ルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル基の如き炭素数２〜
６個のアルケニル基が例示される。低級シクロア
ルケニル基としては、シクロブテニル、シクロペ
ンテニル、シクロヘキセニル、メチルシクロブテ
ニル、メチルシクロペンテニル、メチルシクロヘ
キセニル、エチルシクロヘキセニル基の如き炭素
数４〜８個のシクロアルケニル基が例示される。
低級シクロアルキルアルキル基としては、シクロ
プロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロ
ブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペン
チルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキ
シルメチル、シクロヘキシルエチル等の炭素数４
〜12個のシクロアルキルアルキル基が例示され、
さらに好ましくは炭素数４〜８個のものが例示さ
れる。低級シクロアルケニルアルキル基として
は、シクロペンテニルメチル、シクロペンテニル
エチル、シクロヘキセニルメチル、シクロヘキセ
ニルエチル等の炭素数５〜12個のシクロアルケニ
ルアルキル基が例示され、さらに好ましくは炭素
数６〜８個のものが例示される。 次に本発明の製造方法について説明する。 出発物質であるフエノール化合物〔〕は、Ｘ
が塩素原子の場合には、フエノール又は２−低級
アルコキシフエノールからアセチル化、塩素化、
脱アセチル化、次いで精製を経て製造され、Ｘが
臭素の場合には、Ｏ−ニトロフエノールから臭素
化、フエノール官能基のアルキル化、ニトロ基の
還元、ジアゾ化及び分解を経て製造される。フエ
ノール化合物〔〕は、通常、アルカリ金属のフ
エノラート特にナトリウム・フエノラートの形態
で使用される。これはたとえばフエノール化合物
〔〕をアルカリ金属のアルコラートと反応させ
ることにより得られる。 また反応剤である複素環式アミン〔〕は、た
とえば、Ｊ・Org・Chem・（1961年）第1531頁に
記載の方法により製造される。複素環式アミン
〔〕における除去可能なアニオン残基Ｙとして
は、塩基、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子が例示
される。 フエノール化合物〔〕又はそのアルカリフエ
ノラートと複素環式アミン〔〕との反応は、通
常、トルエン、キシレン等の不活性有機溶媒中で
行われる。 この反応温度は特に限定されないが、操作はた
とえば反応混合物の還流温度で行われる。反応後
常法、例えば押出、塩形成、再結晶、クロマトグ
ラフイー等によつて生成物を分離し、単離し、精
製する。 本発明の方法によつて得られるフエノキシ複素
環式アミン〔〕は、所望に応じてて、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、燐酸、修酸、酢酸、酒石酸、フ
マル酸、クエン酸、メタンスルホン酸の如き薬理
学上許容される無機酸あるいは有機酸との酸付加
塩に導いてもよく、また所望に応じて、アルキル
ハライド、アルキル硫酸等との反応により第４級
アンモニウム塩に導いてもよい。 また、フエノキシ複素環式アミン〔〕は、所
望に応じて酸化され、対応するＮ−オキサイドに
導かれる。酸化剤としては、例えば過酸化水素又
は二酸化マンガン等が例示される。この反応温度
は特に限定されないが、加温乃至加熱下に行なわ
れることが多い。 また、フエノキシ複素環式アミン〔〕は、常
法により、光学的に活性な酸との反応により、光
学活性体に分割される。 本発明の技術的特徴を例示するために、以下に
いくつかの実施例を記載する。もつともこれら実
施例は本発明を限定するものではない。 実施例 １−エチル−４−（２−メトキシ−３，５−ジ
クロロフエノキシ）ヘキサメチレンイミン １−メチル−２−（２−メトキシ−３，５−ジ
クロロフエノキシエチル）ピロリジン 密閉式撹拌器、還流冷却器及び温度計を備えた
２入り丸型フラスコにおいて、ナトリウム13ｇ
をエタノール180ml中に溶解し、得られた溶液に
３，５−ジクロログアヤコール108ｇ（0.56モル）
及び乾燥トルエン300mlを加える。次いで、冷却
器を40cmの分留管と取替え、アルコールの全量を
共沸蒸留によつて除去する。アルコールの除去に
応じて、３，５−ジクロログアヤコールのナトリ
ウム塩が粘性物として晶出する。蒸留の終期に、
飛沫同伴されたものと等しい容積のトルエンを加
え、次いで冷却する。 分留管を再び還流冷却器に取替え、１−メチル
−２−（２−クロロエチル）ピロリジン103ｇ
（0.56モル＋25％過剰）を加える。得られた混合
物を穏やかに還流せしめる。混合物は明らかに熱
の放散を伴つて急速に液化する。反応が鎮静すれ
ば、再び還流加熱し、これを８時間維持する。次
いで、反応混合物を冷却し、これを水400mlと濃
塩酸80mlの溶液に取る。トルエンを傾瀉し、酸性
水で２回洗浄する。水溶液を合わせて、活性炭で
過し、20％アンモニアを加えてフエノールフタ
レインが変色するまでアルカリ性にする。分離し
た油状物を傾瀉し、エーテルで抽出する。エーテ
ル溶液を炭酸カリウムで乾燥する。次いでエーテ
ルを蒸留し、恒量になるまで真空蒸留を行う。 生成物182ｇが得られる（理論量＝170ｇ）。T.
L.C.（薄層クロマトグラフイー）分析（シリカ
MERCK5554−溶離液；ベンゼン：エタノール：
アンモニア＝84：15：１）によれば、得られた生
成物は２種の異性体、すなわち １−メチル−４−（２−メトキシ−３，５−ジ
クロロフエノキシ）ヘキサメチレンイミン、及び
１−メチル−２−（２−メトキシ−３，５−ジク
ロロフエノキシエチル）ピロリジンの実質的に等
分の混合物である。 この塩基混合物をメチルエチルケトン400ml中
に溶解し、メチルエチルケトン40ml中に溶解した
乾燥塩酸20.5ｇ（0.56モル）を加える。晶出が始
まるが、一夜放置する。次いで塩酸塩を分離し、
メチルエチルケトンで洗浄し、40℃で乾燥する。
生成物97ｇが得られる。融点＝155〜157℃。T.
L.C.分析によれば、この塩酸塩は大部分がヘキサ
メチレンイミン誘導体より成る。母液はピロリジ
ン誘導体を得るために、後でこれを処理する。塩
酸塩をアセトニトリルそれぞれ185ml及び150ml中
において２回再結晶する。融点161〜162.5℃の１
−メチル−４−（２−メトキシ−３，５−ジクロ
ロフエノキシ）ヘキサメチレンイミン塩酸塩69.5
ｇが得られる。 塩酸塩の母液を少量の水に取り、メチルエチル
ケトンを蒸留する。残存溶液を水325mlで稀釈し、
活性炭で過し、20％アンモニアを加えてフエノ
ールフタレインが変色するまでアルカリ性にす
る。分離した油状物を傾瀉し、エーテルで抽出す
る。エーテル溶液を炭酸カリウムで乾燥し、次い
でエーテルを蒸留して、恒量になるまで真空蒸留
を行う。得量＝82ｇ。 この塩基82ｇ（0.27モル）及びフマル酸31.5ｇ
（0.27モル）をイソプロパノール230ml中に加熱溶
解し、次いで冷却し、生成した沈殿物を過すれ
ば、フマル酸塩109.5ｇを得る。これをメタノー
ル275ml中において再結晶する。融点179〜180℃
の１−メチル−２−（２−メトキシ−３，５−ジ
クロロフエノキシエチル）ピロリジンフマル酸塩
78ｇが得られる。T.L.C.分析によれば、NMRス
ペクトルでは検知しなかつたヘキサメチレンイミ
ノ誘導体が少量存在することがわかつた。 実施例 右旋性１−メチル−２−（２−メトキシ−３，
５−ジクロロフエノキシエチル）ピロリジン ラセミ体のフマル酸塩を、アンモニア水による
アルカリ化及びエーテルによる抽出によつて、塩
基型に変換する。この塩基161ｇ（0.53モル）を
メタノール320ml中に溶解し、Ｌ（＋）ジベンゾイ
ル酒石酸199ｇ（0.53モル）をメタノール400mlに
溶解した溶液を加える。ジベンゾイル酒石酸塩は
直ちに結晶化する。一夜放置した後に、これを分
離し、メタノール300mlで洗浄し、40℃で乾燥す
る。融点160℃、〔α〕²⁰ _D＝−37゜（５％ジメチルホ
ルムアミド溶液）の生成物161ｇが得られる。 ジベンゾイル酒石酸塩157ｇをジメチルホルム
アミド200mlに溶解し、次いで水65mlを加える
（これによつて80％ジメチルホルムアミドが得ら
れる）。冷却後、再結晶した塩を分離し、80％ジ
メチルホルムアミド次いで水で洗浄し、40℃で乾
燥する。生成物136ｇが回収される。融点＝140〜
141℃、〔α〕²⁰ _D＝−36.5゜（５％ジメチルホルムアミ
ド溶液）。 撹拌器を備えた３入り丸型フラスコに、ジベ
ンゾイル酒石酸塩136ｇ、水600ml、20％アンモニ
ア45ml及びエーテル300mlを入れる。塩基は沈殿
するが、直ちにエーテルに溶解する。これを傾瀉
し、水溶液をエーテルで抽出する。このようにし
て得たエーテル溶液を炭酸カリウムで乾燥し、次
いでエーテルを蒸留して、恒量＝61.5ｇに到るま
で真空蒸留を行う。〔α〕²⁰ _D＝＋47.5゜（５％ジメチ
ルホルムアミド溶液）。 この61.5ｇ（0.202モル）の塩基を水170ml及び
フマル酸23.5ｇ（0.202モル）の溶液に溶解する
まで加熱する。得られた沸騰溶液を活性炭で過
する。冷却すればフマル酸塩が緩慢に晶出する。
これを分離し、水洗し、40℃で乾燥する。融点
157〜157.5℃のフマル酸塩74ｇが得られる。〔α〕
²⁰ _D＝＋19.5゜（５％ジメチルホルムアミド溶液） 実施例 左旋性１−メチル−２−（２−メトキシ−３，
５−ジクロロフエノキシエチル）ピロリジン 右旋性１−メチル−２−（２−メトキシ−３，
５−ジクロロフエノキシエチル）ピロリジンジベ
ンゾイル酒石酸塩の製造に由来し、かつ塩基約88
ｇを含むアルコール液を濃縮する。残渣を強く撹
拌しながら水400ml、20％アンモニア60ml及びエ
ーテルの混合液に入れる。沈殿した塩基をエーテ
ルに溶解する。エーテル溶液を傾瀉し、水相をエ
ーテルで３回抽出する。各エーテル相を合わせ
て、炭酸カリウムで乾燥する。恒量に到るまでエ
ーテルを真空蒸留する。 この塩基67ｇ（0.22モル）をメタノール140ml
に溶解し、Ｄ（−）ジベンゾイル酒石酸83ｇ
（0.22モル）をメタノール165mlに溶解した溶液を
加える。ジベンゾイル酒石酸塩は直ちに晶出す
る。これを分離し、メタノールで洗浄し、40℃で
乾燥する。得量＝126ｇ。融点＝133〜134℃。
〔α〕²⁰ _D＝＋37.2゜（５％ジメチルホルムアミド溶
液）。 ジベンゾイル酒石酸塩を水及び過剰のアンモニ
アの混合液中に取る。分離した塩基を直ちにエー
テルで抽出する。エーテル溶液を傾瀉し、水相は
エーテルで抽出する。次いでエーテルを蒸留し、
恒温＝56ｇに達するまで真空蒸留を行う。〔α〕²⁰ _D
＝−44.8゜（５％ジメチルホルムアミド溶液）。還
流冷却器を備えた500ml入り丸型フラスコに、塩
基54ｇ（0.178モル）、水145ml及びフマル酸21ｇ
（0.178モル）を入れ、溶解するまで加熱する。得
られた沸騰溶液を活性炭で過する。冷却すれ
ば、フマル酸塩が晶出する。これを分離し、水洗
し、40℃で乾燥する。 融点157〜158℃の生成物68ｇが得られる。 〔α〕²⁰ _D＝−17.8゜（５％ジメチルホルムアミド溶
液）。 実施例 １−アリル−４−（２−メトキシ−３，５−ジ
クロロフエノキシ）ヘキサメチレンイミン １−アリル−２−（２−メトキシ−３，５−ジ
クロロフエノキシエチル）ピロリジン ３，５−ジクロログアヤコールと１−メチル−
２−（２−クロロエチル）ピロリジンとの反応の
操作方式に従つて、３，５−ジクロログアヤコー
ル246ｇ（1.275モル）及び１−アリル−２−（２
−クロロエチル）ピロリジン221ｇ（1.275モル）
から、２種の異性体、すなわち１−アリル−４−
（２−メトキシ−３，５−ジクロロフエノキシ）
ヘキサメチレンイミン及び１−アリル−２−（２
−メトキシ−３，５−ジクロロフエノキシエチ
ル）ピロリジンの実質的に等分の混合物411ｇを
得る。この塩基混合物397ｇ（1.20モル）をアセ
トニトリル1250mlに溶解し、次いで乾燥クエン酸
230ｇ（1.20モル）を加える。この懸濁液を完全
に溶解するまで加熱し、次いで溶液を一夜氷冷す
る。沈殿物を分離し、アセトニトリル1200mlで洗
浄し、空気中で、次いで40℃において乾燥器で乾
燥する。２種の生成物のクエン酸塩の混合物538
ｇが得られる。この混合物を95゜アルコール中に
おいて活性炭を通過せしめて３回再結晶する。生
成物227ｇが得られ、そのNMRスペクトルは融
点＝90〜95℃のヘキサメチレンイミンの構造に一
致する。 アセトニトリル及び再結晶後のアルコール液を
真空蒸留する。残渣を水に取り、活性炭で過す
る。次いで、20％アンモニアを加えて、フエノー
ルフタレインの変色に到るまで沈殿せしめる。分
離する油状物を傾瀉し、エーテルで抽出する。エ
ーテル溶液を炭酸カリウムで乾燥し、エーテルを
蒸留し、恒量に到るまで真空蒸留を行う。塩基
184ｇ（0.56モル）が得られる。これをイソプロ
パノール550ml及びフマル酸65ｇ（0.56モル）に
加熱溶解する。冷却すると、フマル酸塩が晶出す
る。これを分離し、イソプロパノールで洗浄し、
先ず空気乾燥し、次いで40℃において乾燥する。
融点135〜136℃の生成物141ｇが得られる。 フマル酸塩140ｇを先ずイソプロパノール275ml
次いで145ml、さらに水190ml中において再結晶す
る。90ｇの１−アリル−２−（２−メトキシ−３，
５−ジクロロフエノキシエチル）ピロリジンフマ
ル酸塩が得られる。融点＝137〜138℃。 実施例 １−エチル−２−（３，５−ジクロロフエノキ
シエチル）ピロリジン 密閉式撹拌器、還流冷却器及び温度計を備えた
２入り丸型フラスコ内において、ナトリウム19
ｇを無水アルコール245mlに溶解する。エチラー
ト溶液を冷却し、ジクロロフエノール133ｇ
（0.815モル）及び乾燥トルエン430mlをこれに加
える。還流冷却器を分留管に取替え、アルコール
を共沸蒸留によつて除去する。ジクロロフエノー
ルのナトリウム塩は沈殿し、媒質を粘稠にする
が、まだ撹拌し得る。 冷却後、分留管を還流冷却器に取替え、１−エ
チル−２−（β−クロロエチル）ピロリジン139ｇ
（0.815モル＋５％）を加え、８時間還流加熱す
る。１−エチル−２−（β−クロロエチル）ピロ
リジンは、その使用直前に塩酸塩より調製したも
のである。 反応が完了すれば、反応混合物を水1.8及び
濃塩酸85mlの溶液に取る。トルエン相を傾瀉し、
次いで水100ml及び濃塩酸10mlの溶液で洗浄する。
各水相を合わせて、活性炭で過し、20％アンモ
ニアを加えて、フエノールフタレインが変色する
までアルカリ性にする。分離する油状物をエーテ
ルで抽出する。エーテル溶液を炭酸カリウムで乾
燥する。エーテルの除去後、生成物を減圧蒸留す
る。中留＝圧５mmHg下において180〜182℃。重
量＝175ｇ。 この175ｇの塩基（0.61モル）をメチルエチル
ケトン335mlに溶解し、次いで乾燥塩酸22.5ｇ
（0.61モル）をメチルエチルケトン260mlに溶解し
た溶液を、メチルレツドが変色するまで加える。
塩酸塩は緩慢に晶出する。これを分離し、メチル
エチルケトン130mlで洗浄し、乾燥器で乾燥する。
塩酸塩151.5ｇが得られる。 この生成物のT.L.C.分析（シリカMERCK5554
−溶離液；ベンゼン：エタノール：アンモニア＝
84：15：１）は、これが１−エチル−２−（３，
５−ジクロロフエノキシエチル）ピロリジンと１
−エチル−４−（３，５−ジクロロフエノキシ）
ヘキサメチレンイミンの塩酸塩の混合物であるこ
とを示した。この混合物はピロリジンに富んでい
る。 この塩酸塩混合物150ｇを、先ずアセトニトリ
ル150ml次いで225ml中において再結晶する。融点
138〜140℃の生成物46ｇが回収される。これを先
ずイソプロパノール95ml次いで50ml中においてさ
らに再結晶する。融点152〜153℃の生成物27ｇが
得られる。T.L.C.分析はただ１つのスポツトを示
すのみであつた。 実施例 １−メチル−２−（２−メトキシ−３，５−ジ
ブロモフエノキシエチル）ピロリジン １ ３，５−ジブロモグアヤコール ａ ジアゾ化 撹拌器、温度計及び滴下漏斗を備えた３
入りの丸型フラスコに濃硫酸725mlを入れ、
３，５−ジブロモ−０−アニシジン177ｇ
（0.63モル）を少量ずつ加える。温度は40℃
まで上昇する。得られた溶液を冷却し、亜硝
酸ナトリウム52.5ｇ（0.63モル＋20％過剰）
を水80mlに溶解した溶液を温度０〜５℃の間
において滴下する。 ジアゾ化が完了すれば、混合物を温度０〜
５℃においてさらに２時間撹拌し、次いでこ
の溶液を氷1200ｇ上に注ぐ。懸濁液が得られ
る。 ｂ 分解 ２入り分留管付フラスコ内において、硫
酸銅120ｇを水1400mlに溶解し、これを沸騰
せしめ、上記ジアゾ化合物を滴加する。これ
は分解し、形成されたフエノールは蒸留に同
伴される。導入が完了しても蒸留を続ける。
水12を蒸留する。フエノールを傾瀉し、水
溶液をエーテルで抽出する。有機相を稀釈し
た苛性ソーダに取る。これを傾瀉し、水相を
塩酸によつて酸性化する。フエノールは再沈
殿する。これをエーテルで抽出し、エーテル
溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いでエー
テルを蒸留し、恒量に到るまで真空蒸留を行
う。残渣を２容の石油エーテルに取る。フエ
ノールは溶解し、次いで冷却により晶出す
る。これを分離し、石油エーテルで洗浄し、
空気乾燥する。得量＝54ｇ。融点＝59〜60
℃。石油エーテル中において再結晶すれば、
融点63〜64℃の３，５−ジブロモグアヤコー
ル43ｇが得られる。 ２ １−メチル−２−（２−メトキシ−３，５−
ジブロモフエノキシエチル）ピロリジン 撹拌器、還流冷却器及び温度計を備えた２
入り丸型フラスコ内において、ナトリウム15ｇ
を無水エタノール215mlに溶解する。ジブロモ
グアヤコール187ｇ（0.66モル）を乾燥トルエ
ン365mlに加える。アルコールの全部を共沸蒸
留によつて除去する。極めて粘稠な懸濁液を得
る。これにトルエン190mlを再び加える。これ
を冷却し、次いで１−メチル−２−（β−クロ
ロエチル）ピロリジン102.5ｇ（0.66モル＋５
％過剰）を加える。８時間還流加熱する。次い
で反応混合物を水500ml及び塩酸（ｄ＝1.18）
66mlの溶液に取る。トルエン層を傾瀉し、1/20
稀塩酸200mlで洗浄する。各水溶液を合わせ、
活性炭で過し、20％アンモニアでアルカリ性
にする。傾瀉した油状物をエーテルで抽出す
る。 エーテルを炭酸カリウムで乾燥し、次いで恒
量に到るまでエーテルを蒸留する。塩基165ｇ
が得られる。これはT.L.C.分析によれば異性
体、すなわち １−メチル−４−（２−メトキシ−３，５−
ジブロモフエノキシ）ヘキサメチレンイミン、
及び １−メチル−２−（２−メトキシ−３，５−
ジブロモフエノキシエチル）ピロリジンの混合
物である。 塩基164ｇ（0.448モル）をエタノールに溶解
し、フマル酸52ｇ（0.448モル）を無水エタノ
ール685mlに溶解した溶液を加える。冷却する
とフマル酸塩が晶出する。これを脱水し、アル
コールで洗浄し、乾燥する。この生成物のT.
L.C.分析は、ピロリジン誘導体の含量の向上を
示した。このフマル酸塩をメタノール320ml中
において再結晶し、次いでジメチルホルムアミ
ド100ml及び80ml中においてそれぞれ再結晶し
て精製する。融点192℃の１−メチル−２−（２
−メトキシ−３，５−ジブロモフエノキシエチ
ル）ピロリジンのフマル酸塩33ｇが得られる。 実施例 １−エチル−２−（２−メトキシ−３，５−ジ
クロロフエノキシエチル）ピロリジン 上記実施例の操作方式に従つて、グアヤコー
ル333ｇ（1.72モル）と、使用に際して塩酸塩か
ら調製した１−エチル−２−（β−クロロエチル）
ピロリジン292ｇ（1.72モル＋５％過剰）を反応
せしめる。蒸留後、圧１mmHg下において173〜
180℃で留出する生成物414ｇを得る。この生成物
をメチルエチルケトン800mlに溶解する。乾燥塩
酸47.5ｇをメチルエチルケトン400mlに溶解した
溶液を加える。晶出する塩酸塩を冷却し、次いで
分離し、メチルエチルケトンで洗浄し、40℃にお
いて乾燥器で乾燥する。融点126〜128℃の塩酸塩
306.5ｇを得る。これをアセトン613ml中において
再結晶する。 252ｇの１−エチル−２−（２−メトキシ−３，
５−ジクロロフエノキシエチル）ピロリジン塩酸
塩が回収される。融点＝129〜130℃。 実施例 右旋性１−エチル−２−（２−メトキシ−３，
５−ジクロロフエノキシエチル）ピロリジン １−エチル−２−（２−メトキシ−３，５−ジ
クロロフエノキシエチル）ピロリジン175ｇ
（0.55モル）を95゜エタノール260mlに溶解する。
右旋性酒石酸82.5ｇ（0.55モル）を95゜エタノール
260mlに溶解した溶液を加える。冷却及び結晶核
投入後、酒石酸塩が晶出する。これを分離し、
95゜エタノール100mlで洗浄し、40℃で乾燥する。
右旋性酒石酸塩104ｇが得られる。〔α〕²⁰ _D＝＋
21.5゜（５％水溶液）。 酒石酸塩103.5ｇを95゜エタノール207ml中にお
いて再結晶する。82ｇの生成物が回収される。
〔α〕²⁰ _D＝＋24.3゜（５％水溶液）。 酒石酸塩81ｇを微温水425mlに溶解し、次いで
20％アンモニアを加えてこの塩基を沈殿せしめ
る。油状物を傾瀉し、エーテルで抽出する。エー
テル相を乾燥し、蒸発せしめると、塩基47.5ｇが
得られる。〔α〕²⁰ _D＝＋55.8゜（５％ジメチルホルム
アミド溶液）。 塩基46ｇ（0.145モル）を酢酸エチル140mlに溶
解し、乾燥塩酸5.5ｇ（0.145モル）を酢酸エチル
55mlに溶解した溶液を加える。この塩酸塩が晶出
する。これを分離し、酢酸エチルで洗浄し、40℃
において乾燥器で乾燥する。融点121〜122℃の生
成物47.5ｇが得られる。〔α〕²⁰ _D＝＋18.9゜（５％水
溶液）。 実施例 左旋性１−エチル−２−（２−メトキシ−３，
５−ジクロロフエノキシエチル）ピロリジン 一方においては１−エチル−２−（２−メトキ
シ−３，５−ジクロロフエノキシエチル）ピロリ
ジンの右旋性酒石酸塩の沈殿に由来し、他方にお
いてはその再結晶に由来するアルコール液を水
850mlに取り、これを400mlの容積にまで濃縮す
る。塩化カリウム31ｇ（0.375モル＋10％過剰）
を水140mlに溶解した溶液を加える。沈殿した酒
石酸カリウムを分離し、水洗する。液を20％アン
モニアでアルカリ性にする。分離した油状物をエ
ーテルで抽出する。エーテル溶液を炭酸カリウム
で乾燥する。次いでエーテルを蒸留し、恒量に到
るまで真空蒸留を行う。生成物107ｇが得られる。
これは約20％の右旋性塩基と80％の左旋性塩基の
混合物である。この生成物を無水エタノール160
mlに溶解し、次いでエタノール160mlに加熱溶解
した左旋性酒石酸53ｇを加える。溶液を過し、
次いで冷却する。晶出する酒石酸塩を分離し、
95゜エタノールで洗浄し、40℃において乾燥器で
乾燥する。得量：107.5ｇ。〔α〕²⁰ _D＝−21.6゜（５％
水溶液）。 この酒石酸塩を95゜エタノール215ml中において
再結晶する。95ｇの生成物が回収される。その融
点は80〜85℃程度であり、続いて再結晶すると、
融点102〜103℃となる。これは水１モルを含んで
いる。〔α〕²⁰ _D＝−24.7゜（５％水溶液）。 この酒石酸塩94ｇを微温水に溶解する。塩基
は、20％アンモニアを加えて沈殿され、次いでエ
ーテルで抽出される。塩基52.5ｇが得られる。
〔α〕²⁰ _D＝−57.5゜（５％ジメチルホルムアミド溶
液）。 塩基51ｇを酢酸エチル150mlに溶解する。乾燥
塩酸5.9ｇを酢酸エチル65mlに溶解した溶液を加
える。塩酸塩が晶出する。これを分離し、酢酸エ
チルで洗浄し、40℃において乾燥器で乾燥する。
融点117〜119℃の生成物41.5ｇが得られる。〔α〕
²⁰ _D＝−20.4゜（５％水溶液）。 実施例 １−エチル−２−（２−エトキシ−３，５−ジ
クロロフエノキシエチル）ピロリジン １ ２−エトキシ−３，５−ジクロロフエノール 還流冷却器を備えた丸型フラスコに、２−エ
トキシフエノール152ｇ（1.15モル）、無水酢酸
136ｇ及び濃硫酸10滴を入れる。反応は極めて
発熱性であり、温度は80℃前後に上昇する。反
応が鎮静すれば、混合物を水浴上で15分間加熱
する。酢酸ナトリウムを加えて硫酸を中和す
る。酢酸345ml及び温度を20〜25℃に保ちつつ、
１，３−ジクロロ−５，５−メチルヒダントイ
ン271ｇ（1.15モル＋20％過剰）を少量ずつ加
える。懸濁液を50〜55℃において97時間加熱す
る。極めて急速にヒダントインが全部溶解す
る。この溶液を水４に注ぐ。液体の塩素化誘
導体を傾瀉し、次いで直ちに、稀釈苛性ソーダ
水溶液の存在下において、完全に溶解するまで
還流加熱して脱アセチルを行う。この溶液を水
で稀釈し、濃硫酸を加えてフエノールを沈殿せ
しめる。水相をエーテルで抽出し、このエーテ
ル相を硫酸ナトリウムで乾燥する。エーテルを
除去した後、２−エトキシ−３，５−ジクロロ
フエノールを減圧蒸留する。生成物166ｇが得
られる。これは圧15mm／Hgにおいて130〜134
℃で留出し、結晶化する。融点＝45℃。 ２ １−エチル−２−（２−エトキシ−３，５−
ジクロロフエノキシエチル）ピロリジン ナトリウム9.2ｇと無水エタノール120mlより
ナトリウムエチラート溶液を調製し、次いで２
−エトキシ−３，５−ジクロロフエノール83ｇ
（0.4モル）を加える。アルコールを蒸留し、次
いで乾燥キシレン240mlを加える。アルコール
の最後の痕跡を共沸蒸留によつて除去する。冷
却後、１−エチル−２−（β−クロロエチル）
ピロリジン71ｇ（0.4モル＋10％過剰）を加え、
反応混合物を一夜放置する。混合物を４時間還
流加熱し、次いで冷却し、水600ml及び濃塩酸
30mlの溶液に取る。水相を傾瀉し、活性炭で
過し、次いで濃アンモニア60mlを加えて塩基を
沈殿せしめる。この塩基を傾瀉し、水溶液を塩
化メチレンで抽出する。有機相を炭酸カリウム
で乾燥する。溶媒を除去して、残存生成物を減
圧蒸留する。101ｇの塩基が得られる。沸点：
198〜200℃／８mmHg この塩基を無水エタノール300mlに溶解する。
無水クエン酸58.5ｇをエタノール200mlに溶解
した溶液を加える。形成されたクエン酸塩を分
離し、アルコールで洗浄し、空気乾燥する。融
点＝95〜100℃。これを活性炭に通過せしめて、
エタノール130ml中において再結晶する。124ｇ
の１−エチル−２−（２−エトキシ−３，５−
ジクロロフエノキシエチル）ピロリジンクエン
酸塩が得られる。融点＝95〜100℃。 実施例 XI １−シクロヘキシル−４−（２−メトキシ−３，
５−ジクロロフエノキシ）ヘキサメチレンイミ
ン １−シクロヘキシル−２−（２−メトキシ−３，
５−ジクロロフエノキシエチル）ピロリジン 実施例の手法により、３，５−ジクロログア
ヤコール116ｇ（0.6モル）と１−シクロヘキシル
−２−（２−クロロエチル）ピロリジン148ｇ
（0.6モル＋11％）の反応によつて、生成物223ｇ
（理論量＝222ｇ）が得られる。これはT.L.C.分析
によれば２種の異性体、すなわち １−シクロヘキシル−４−（２−メトキシ−３，
５−ジクロロフエノキシ）ヘキサメチレンイミ
ン、及び １−シクロヘキシル−２−（２−メトキシ−３，
５−ジクロロフエノキシエチル）ピロリジンの混
合物である。 塩基233ｇを水450ml及び濃塩酸53mlの溶液に溶
解する。冷却して結晶化のための核を投入し、混
合物を一夜放置する。塩酸塩163ｇが得られる。
この塩酸塩は事実上ヘキサメチレンイミノ誘導体
しか含んでいない。この塩酸塩を活性炭過後再
結晶し、融点174〜176℃の１−シクロヘキシル−
４−（２−メトキシ−３，５−ジクロロフエノキ
シ）ヘキサメチレンイミン150ｇを得る。 次に、水性液を活性炭で過し、20％アンモニ
アを加えてアルカリ性にする。油状物を傾瀉し
て、エーテルで抽出する。得られたエーテル溶液
を炭酸カリウムで乾燥し、エーテルを蒸留し、恒
量に到るまで真空蒸留を行う。得量：92ｇ。 塩基86ｇ（0.23モル）をアセトニトリル260ml
及びリン酸53ｇ（２×0.23モル）の混合液に溶解
する。形成されたリン酸塩は油状物として沈殿す
る。これは一夜放置すると晶出するようである。
このリン酸塩を分離し、アセトニトリルで洗浄
し、先ず空気乾燥し、次いで硫酸上で真空乾燥す
る。得られた生成物は半ば結晶化している。これ
を無水エタノール150mlに取り、一夜放置する。
それからはよく結晶化する。これを分離し、エタ
ノールで洗浄し、40℃において乾燥する。融点
138〜138.5℃の１−シクロヘキシル−２−（２−
メトキシ−３，５−ジクロロフエノキシエチル）
ピロリジン55ｇが得られる。 実施例 XII １−シクロプロピルメチル−４−（２−メトキ
シ−３，５−ジクロロフエノキシ）ヘキサメチ
レンイミン １−シクロプロピルメチル−２−（２−メトキ
シ−３，５−ジクロロフエノキシエチル）ピロ
リジン Ａ １−シクロプロピルメチル−２−（２−クロ
ロエチル）ピロリジン塩酸塩 １ １−シクロプロピルメチル−２−カルベト
キシメチル−５−ピロリドン １入りオートクレーブにシクロプロピル
メチルアミン78ｇ（1.1モル）及び３−ヘキ
セン二酸ジエチルエステル220ｇ（1.1モル）
を入れる。混合物を165℃に加熱し、この温
度を８時間保つ。冷却後、生成物を減圧蒸留
する。先ず生成したアルコールを除去し、次
いで圧３mmHgにおいて温度157〜160℃で留
出する生成物155ｇを取得する。 ２ シクロプロピルメチル−２−（２−ヒドロ
キシエチル）ピロリジン 密閉式撹拌器、還流冷却器及び滴下漏斗を
備えた３入り三つ口フラスコに、水素化ア
ルミニウム・リチウム52.5ｇ（２×0.69モ
ル）及び乾燥テトラヒドロフラン390mlを入
れる。得られた懸濁液に１−シクロプロピル
メチル−２−カルベメトキシメチル−５−ピ
ロリジン155ｇ（0.69モル）の液を滴下して、
還流を維持する如くにする。この導入を約２
時間継続する。次いで還流を3.5時間維持す
る。冷却後、水75mlをゆつくり加えて、過剰
の水素化アルミニウム・リチウムを破壊す
る。反応は極めて発熱性であるので、外部よ
りの冷却が必要となる。懸濁液を6N塩酸
1050ml、次いでセニエツト塩580ｇ及び水580
mlで処理する。30％苛性ソーダ水溶液470ml、
を以てアルカリ性にする。 有機相を傾瀉し、炭酸カリウムで乾燥す
る。テトラヒドロフランを蒸発せしめ、１−
シクロプロピルメチル−２−（２−ヒドロキ
シエチル）ピロリジンを減圧蒸留する。 圧10mmHgにおいて125〜127℃で留出する
生成物102ｇ（87.5％）が得られる。 ３ １−シクロプロピルメチル−２−（２−ク
ロロエチル）ピロリジン塩酸塩 撹拌器、還流冷却器、温度計及び滴下漏斗
を備えた三つ口フラスコに、１−シクロプロ
ピルメチル−２−（２−ヒドロキシエチル）
ピロリジン172ｇ（1.02モル）及びクロロホ
ルム510mlを入れる。この溶液を10℃に冷却
し、次いで塩化チオニル151.5ｇ（1.02モル
＋25％）を、温度を10〜15℃に保ちながら、
滴下する。次に混合物を７時間還流加熱す
る。恒量に到るまでクロロホルムを減圧蒸留
する。塩酸塩254ｇが液体として得られる。
使用の際に、塩酸塩を水に溶解し、苛性ソー
ダでアルカリ性にし、エーテルで抽出して、
塩基を遊離する。このようにして、175ｇの
アミンが得られる（得量＝92％）。 Ｂ １−シクロプロピルメチル−４−（２−メト
キシ−３，５−ジクロロフエノキシ）ヘキサメ
チレンイミン １−シクロプロピルメチル−２−（２−メトキ
シ−３，５−ジクロロフエノキシエチル）ピロ
リジン 実施例の手法に従い、３，５−ジクロログ
アヤコール174ｇ（0.90モル）と１−シクロプ
ロピルメチル−２−（２−クロロエチル）ピロ
リジン186ｇ（0.90モル＋10％）の反応により、
生成物329ｇ（理論量＝310ｇ）が得られる。
T.L.C.分析によれば、これは２種の異性体、す
なわち １−シクロプロピルメチル−４−（２−メト
キシ−３，５−ジクロロフエノキシ）ヘキサメ
チレンイミン、及び １−シクロプロピルメチル−２−（２−メト
キシ−３，５−ジクロロフエノキシエチル）ピ
ロリジン の混合物である。 塩基328.5ｇをエタノール500mlに溶解し、得
られた溶液に、エタノール1000mlに溶解したク
エン酸173ｇ（0.9モル）を加える。クエン酸塩
がゆつくり晶出する。これを分離し、エタノー
ル300mlで洗浄し、40℃で乾燥する。融点60〜
65℃のクエン酸塩389ｇが得られる。T.L.C.分
析によれば、これはピロリジノ誘導体よりもヘ
キサメチレンイミン誘導体に富んだ混合物であ
る。 このクエン酸塩を活性炭による過を伴つ
て、アセトニトリル780ml、メチルエチルケト
ン510ml、次いで645ml中において引続いて再結
晶する。１−シクロプロピルメチル−４−（２
−メトキシ−３，５−ジクロロフエノキシ）ヘ
キサメチレンイミン189ｇが得られる。これは
融点71〜73℃を示し、T.L.C.において１個のス
ポツトを示すのみである。クエン酸塩の再結晶
よりのアルコール液を容積280mlにまで濃縮す
る。この溶液を水１を以て稀釈し、20％アン
モニアを加えてアルカリ性にする。油状物を傾
瀉し、塩化メチレンで抽出する。有機相を炭酸
カリウムで乾燥し、塩化メチレンを蒸留し、恒
量に到るまで真空蒸留を行う。得量＝76ｇ。塩
基69ｇ（0.2モル）を無水エタノール275mlを溶
解する。フマル酸23ｇ（0.2モル）を加え、溶
解するまで加熱する。次いでこれを冷却する
と、フマル酸塩が晶出する。これを分離し、エ
タノール60mlで洗浄し、乾燥器で乾燥する。得
量＝65ｇ。 この生成物は大部分ピロリジノ誘導体を含む
混合物である。これを活性炭で過し、95゜エ
タノール130ml中において再結晶する。融点162
〜163℃の１−シクロプロピルメチル−２−（２
−メトキシ−３，５−ジクロロフエノキシエチ
ル）ピロリジンフマル酸塩45ｇが得られる。
T.L.C.分析では、ヘキサメチレンイミノ誘導体
は検出されなかつた。 実施例 １−（１−シクロヘキセニルメチル）−２−〔２
−（２−メトキシ−３，５−ジクロロフエノキ
シ）エチル〕ピロリジン １−（１−シクロヘキセニルメチル）−４−（２
−メトキシ−３，５−ジクロロフエノキシ）ア
ゼピン １ ２−〔１−（１−シクロヘキセニルメチル）−
２−ピロリジニル〕エタノール撹拌器、温度
計、冷却器及び滴下漏斗を備えた500ml入りの
丸型フラスコに、２−（２−ピロリジニル）エ
タノール16.4ｇ（0.143モル）、1.78Nアルコー
ル性苛性カリウム84.3ml（0.150モル）を入れ、
１−ブロモメチルシクロヘキセン（純度＝90
％）28ｇを滴加する。温度を20゜より55℃に上
昇せしめると、沈殿物が形成される。この塩を
１時間反応せしめ、次いで過し、液を蒸発
乾固する。残存油状物を水150mlに取る。塩酸
によつてPH＝１にまで酸性化し、エーテル100
mlで２回抽出する。 水相を苛性ソーダでアルカリ性にし、エーテ
ル100mlで３回抽出する。抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、過し、蒸発乾固する。残存
油状物を減圧蒸留する。沸点＝２mmHg下にお
いて100〜107℃。n²⁰ _D＝1.506。収量＝20.7ｇ。 ２ ２−〔１−（１−シクロヘキセニルメチル）−
２−ピロリジニル〕クロロエタン塩酸塩 撹拌器、温度計、冷却器及び滴下漏斗を備え
た250ml入り丸型フラスコに、２−〔１−（１−
シクロヘキセニルメチル）−２−ピロリジニル〕
エタノール17.8ｇ（0.085モル）及びクロロホ
ルム50mlを入れ、冷却によつて温度を20〜25℃
前後に保ちながら塩化チオニル15.3ml（25ｇ）
を滴加する。次いで３時間還流加熱する。この
溶液を蒸発乾固し、次いで残渣をトルエン20ml
に取り、再度真空蒸発乾固する。残存固形物を
酢酸エチル100mlに懸濁せしめる。結晶を過
し、50℃において乾燥器で乾燥する。 融点122℃の生成物19.4ｇ（87％）が得られ
る。 ３ １−（１−シクロヘキセニルメチル）−２−
〔２−（２−メトキシ−３，５−ジクロロフエノ
キシ）エチル〕ピロリジン １−（１−シクロヘキセニルメチル）−４−
（２−メトキシ−３，５−ジクロロフエノキシ）
アゼピン 撹拌器、温度計、冷却器及び滴下漏斗を備え
た250ml入り丸型フラスコに、エタノール60ml
を入れ、次いでナトリウム1.4ｇ（0.0060グラ
ム原子）をゆつくり入れる。全部の溶解後、
３，５−ジクロログアヤコール11.6ｇ（0.060
モル）を加え、溶媒を真空蒸発せしめる。固形
残渣をジメチルホルムアミド60mlに溶解し、溶
液を100℃前後に加熱し、次いで２−〔１−（１
−シクロヘキセニルメチル）−２−ピロリジニ
ル〕クロロエタン塩酸塩８ｇ（0.030モル）を
ジメチルホルムアミド40mlに溶解した溶液を滴
下する。２時間加熱を保ち、溶媒を真空蒸発乾
固する。残渣を水300mlに取り、混合物をアン
モニアでアルカリ性にする。懸濁液をエーテル
100mlで３回抽出し、次いで有機相を水100mlで
洗浄する。エーテル溶液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、次いで溶媒を真空蒸発乾固する。得量
＝12ｇ。NMRスペクトルは約30％のピロリジ
ン化合物と70％のそのアゼピン異性体を含む混
合物のものと一致した。 この混合物をメチルエチルケトン40mlに溶解
し、塩酸のイソプロパノール溶液を以てPH＝１
にまで酸性化し、次いで結晶核を投入し、一夜
放置する。結晶を過し、イソプロパノールで
洗浄し、60℃において乾燥器で乾燥する。融点
172℃の生成物7.3ｇが得られる。NMRスペ
クトルは80〜85％のアゼピン化合物を含む混合
物のものと一致していた。 液を蒸発乾固し、残渣をイソプロパノール
65mlに取る。不溶性の白色結晶を取し、イソ
プロパノールで洗浄し、次いで50℃において乾
燥器で乾燥する。融点160℃の生成物１ｇが
得られる。これのNMRスペクトルは１−（１
−シクロヘキセニルメチル）−２−〔２−（２−
メトキシ−３，５−ジクロロフエノキシ）エチ
ル〕ピロリジン塩酸塩のものに一致した。 本発明の化合物の局所麻酔剤への適用 本発明の化合物は、注射液、点眼薬、ローシヨ
ンの形態で用いられるが、その調製法はそれ自身
既知のものである。 本発明の化合物は、10mg／５ml含有のアンプー
ルとして局所注射に用いられる。本発明の化合物
は、また塗布剤として局所的に用いることもでき
る。 下記の例は、本発明の化合物より通常の方式に
よつて調製した製剤に関するものである。 例Ａ：注射液 １−エチル−２−（２−メトキシ−３，５−ジ
クロロフエノキシエチル）ピロリジン塩酸塩
……10mg 塩化カリウム ……44mg 注射剤用水 ……必要量２ml 例Ｂ：点眼薬 １−メチル−２−（２−メトキシ−３，５−ジ
クロロフエノキシエチル）ピロリジンクエン酸
塩 ……1.60ｇ パラヒドロキシ安息香酸メチル ……1.30ｇ パラヒドロキシ安息香酸プロピル ……0.20ｇ 注射剤用水 ……必要量1000ml 例Ｃ：ローシヨン １−エチル−２−（２−メトキシ−３，５−ジ
クロロフエノキシエチル）ピロリジン塩酸塩
……0.334ｇ 95゜エチル・アルコール ……52ｇ 注射剤用水 ……必要量100ml 本発明の化合物は、中枢神経系に対し、特に局
所麻酔剤として興味ある特性を示す。 本発明の化合物の毒性は、マウスにおいて非経
口投与（静脈内注射、腹腔内注射、皮下注射）及
び経口投与によつて測定された。50％致死量
（LD₅₀）を一例として表にまとめた。 本発明の化合物は、表及び以下の表において
次のように番号を付してある。

【表】

【表】

【表】

【表】 本発明の化合物の局所麻酔作用は、以下に述べ
る各種の試験に明らかにされた。 表面局所麻酔は、1929年パリ大学医学博士学位
論文に記載のレニエ（Regnier）法によつて測定
された。本法は、ウサギの角膜における眼球瞳孔
反射の消失を検討するものである。ウサギ10匹の
群において、被検体水溶液２滴を眼内に点滴して
得た麻酔の深さを、種々の濃度の塩酸コカインン
水溶液によつて生じたものに対比して、測定を行
つた。実験は交叉試験として行つた。剛毛を角膜
に触れて何の反応も生じない場合の１時間に触れ
る平均回数を麻酔の強度の指標とした。従つて、
麻酔率は濃度の関数として判定することができ、
グラフによつてCE₅₀を決定した。 OE₅₀（50％有効濃度）とは、注射した場合、与
えられた容積を以て半数の動物において感覚反応
を消失せしめる、溶液の濃度を謂う。 作用指数とは 比＝対照麻酔剤のCE₅₀／被検体のCE₅₀ なる式によつて定義されるものであるが、これは
表に示す通りである。

【表】 伝達麻酔用を以下の方式で発現させた。ラツト
の大腿部に坐骨神経の経路に沿つて局所麻酔剤を
１mlの割合で深部注射して、神経終末の麻酔を生
ぜしめ、ラツトの後肢の中央の趾をつめつて、そ
の麻酔の特徴を明らかにし、測定を行う。 本発明の化合物あるいは対照麻酔剤（キシロカ
イン）を、与えられた濃度について１ml、雄性ラ
ツト10匹の群に注射する。 投与30分、１時間、２時間、３時間後に、後肢
の中央の３本の趾をつめり、趾をつめるたびにラ
ツトの示す陽性反応を記録する。 10匹のラツトの陽性反応の和を求めれば、麻酔
率を得ることができる。次いでグラフによつて
CE₅₀を決定する。 作用指数は表に示す通りである。

【表】 浸潤摩酔は、J.Pharmacol.Exp.Ther（1945
年）、第85巻、第78〜84頁にブルブリング・ワイ
ダ（Bulbring・Wadja）の記載する方法に従つ
てモルモツトにおいて検討された。この方法は、
モルモツトにおいて機械的刺激によつて誘発され
る皮膚反射の消失に基礎を置くものである。成体
の雄性モルモツト10匹の群について実験を行つ
た。実験前日、その背部を16cm²の広さにわたつて
入念に脱毛した。以下のABCDの４部域、すな
わちＡ＝左前部、Ｂ＝右前部、Ｃ＝左後部、Ｄ＝
右後部をインクを以て画定した。各部域の中心部
において、ピンによる１回のみの刺激に対応して
発現する皮膚反射を点検する。次いで麻酔剤の塩
化ナトリウム等張注射溶質溶液0.2mlを注射する。
５分後、生じた皮内感覚蕾を反射が発現するまで
３秒間に１回の割合で、また同麻酔の場合は６回
に等しい割合で規則的に刺激する。麻酔の検査を
５分ごとに30分間続ける。対照薬はプロカインで
ある。モルモツト10匹の群において、プロカイン
及び本発明の化合物の与えられた濃度について、
５匹のモルモツトのＡ部及びＣ部においては本発
明の化合物を以て試験を行い、残余のモルモツト
のＢ部及びＤ部においてはプロカインを以て試験
を行つた。翌日、注射部域を逆にして交叉試験を
行つた。 他の２群において、本発明の化合物及びプロカ
インの異なる２つの濃度レベルを以て、同様の実
験を行い、各濃度について10匹のモルモツトにお
いて得た刺激の平均を算出した。 濃度に応じた麻酔率によつてCE₅₀をグラフを
用いて決定することができる。 作用指数は表に示す通りである。

【表】 これらの試験成績は、本発明の化合物の麻酔効
果が対照麻酔剤（キシロカイン、プロカイン、コ
カイン）の平均２〜４倍であることを立証してい
る。 実験動物において行つた実験の結果、本発明の
化合物に対して生じた関心は、ヒトにおける臨床
試験に際しても十分に立証された。例として下記
のものを挙げることができる。 ａ 68才の女性：静脈炎後、内側踝上両側に著明
な栄養障碍に冒された。 この栄養障碍が脚部の陳旧性潰瘍を刺激し、
潰瘍そのものは現在瘢痕化しているが、劇しい
痒が夜間に増悪して苔癬化した。１−エチル
−２−（２−メトキシ−３，５−ジクロロフエ
ノキシエチル）ピロリジンの0.3％ローシヨン
を局所塗布したところ、痒が段々と著しく消
退し、特に塗布するごとにその後の消失の時間
が長くなり、掻き傷も消失するに到り、苔癬も
なくなつた。 ｂ 38才の女性：スキーでの事故ために左脛骨接
合術を受けなければならなかつた。整形外科的
には完全に治癒し、回復も順調であつた。しか
し、患者は瘢痕の部の原因不明の「劇痒」
（prurit ferox）に非常に悩んでた。 １−エチル−２−（２−メトキシ−３，５−
ジクロロフエノキシエチル）ピロリジンの0.3
％ローシヨンを塗布すると、第１日目より痒
が著明に軽快し、１週間以内に完全に消失し
た。 ｃ 67才の老人：数カ月前より肛門部の耐えられ
ないほど劇しい痒に悩み、これに食思欠如、
不眠が伴い、自殺の恐れすらあつた。肛問科的
及び皮膚科的なすべての治療は効果がなかつ
た。 １−エチル−２−（２−メトキシ−３，５−
ジクロロフエノキシエチル）ピロリジンの0.3
％ローシヨンをしみ込ませた湿布を施したとこ
ろ、３日以内に痒は全面的に、また決定的に
消失した。この軽快の結果、食欲が著しく昂進
し、患者はそれまで経験したことのないような
肥満を得るに到つた。 ｄ 17才の青年：ホジキシ氏病第期。それを示
す症候の１つは、両前膊前面に卓越する強度の
痒であつた。化学療法と並行して、１−メチ
ル−２−（２−メトキシ−３，５−ジブロモフ
エノキシエチル）ピロリジンの溶液を筆を以て
塗布することを勧めた。 軽快は不完全ではあつたが、満足すべきもの
であり、再び睡眠ができるようになつた。 ｅ 47才の女性の患者：１−エチル−２−（３，
５−ジクロロフエノキシエチル）ピロリジンの
溶液を２滴点眼して、結膜に入り込んだ金属異
物を容易に摘出し得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ａは水素原子、低級アルコキシ基又は
   低級アルケニルオキシ基、Ｘはハロゲン原子、Ｒ
   は水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキ
   ル基、低級アルケニル基、低級シクロアルケニル
   基、低級シクロアルキルアルキル基又は低級シク
   ロアルケニルアルキル基をそれぞれ意味する。ｍ
   及びｎはそれぞれ０又は２を意味する。ただしｍ
   ＋ｎ＝２である。） で示されるフエノキシ複素環式アミン、又はその
   薬理学上許容される酸付加塩、第４級アンモニウ
   ム塩、Ｎ−オキサイド又は右旋性もしくは左旋性
   の光学異性体。 ２ 薬理学上許容される、有機酸または無機酸と
   の酸付加塩、第４級アンモニウム塩又はＮ−オキ
   サイドの形態にある特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３ 光学活性異性体の形態にある特許請求の範囲
   第１または２項記載の化合物。 ４ 一般式 （式中、Ａ，Ｘ及びＲは特許請求の範囲第１項
   における定義と同じ意味。） で示される特許請求の範囲第１〜３項のうちいず
   れか１項記載の化合物。 ５ 一般式 （式中、Ａは水素原子、メトキシ基又はエトキ
   シ基、Ｘは塩素原子又は臭素原子、Ｒは特許請求
   の範囲第１項における定義と同じ意味をそれぞれ
   意味する。） で示される特許請求の範囲第１〜３項のうちいず
   れか１項記載の化合物。 ６ １−エチル−２−（２−メトキシ−３，５−
   ジクロロフエノキシエチル）ピロリジン塩酸塩で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 右旋性１−エチル−２−（２−メトキシ−３，
   ５−ジクロロフエノキシエチル）ピロリジン塩酸
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 左旋性１−エチル−２−（２−メトキシ−３，
   ５−ジクロロフエノキシエチル）ピロリジン塩酸
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ １−メチル−２−（２−メトキシ−３，５−
   ジクロロフエノキシエチル）ピロリジンフマル酸
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ 右旋性１−メチル−２−（２−メトキシ−
   ３，５−ジクロロフエノキシエチル）ピロリジン
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ 左旋性１−メチル−２−（２−メトキシ−
   ３，５−ジクロロフエノキシエチル）ピロリジン
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ １−アリル−２−（２−メトキシ−３，５
   −ジクロロフエノキシエチル）ピロリジンフマル
   酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ １−エチル−２−（３，５−ジクロロフエ
   ノキシエチル）ピロリジンである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 １４ １−メチル−２−（２−メトキシ−３，５
   −ジブロモフエノキシエチル）ピロリジンフマル
   酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５ １−エチル−２−（２−エトキシ−３，５
   −ジクロロフエノキシエチル）ピロリジンクエン
   酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ １−シクロヘキシル−２−（２−メトキシ
   −３，５−ジクロロフエノキシエチル）ピロリジ
   ンビスリン酸塩である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １７ １−シクロプロピルメチル−２−（２−メ
   トキシ−３，５−ジクロロフエノキシエチル）ピ
   ロリジンフマル酸塩である特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 １８ １−（１−シクロヘキセニルメチル）−２−
   〔２−（２−メトキシ−３，５−ジクロロフエノキ
   シ）エチル〕ピロリジン塩酸塩である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 １９ 一般式 （式中、Ａは水素原子、低級アルコキシ基又は
   低級アルケニルオキシ基、Ｘはハロゲン原子をそ
   れぞれ意味する。） で示されるフエノール化合物又はそのアルカリフ
   エノラートに、 一般式 （式中、Ｙは除去可能なアニオン残基、Ｒは水
   素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル
   基、低級アルケニル基、低級シクロアルケニル
   基、低級シクロアルキルアルキル基又は低級シク
   ロアルケニルアルキル基をそれぞれ意味する。） で示される複素環式アミンを反応させて、 一般式 （式中、ｍ及びｎは０又は２を意味する。ただ
   しｍ＋ｎ＝２である。Ａ，Ｘ及びＲは前記と同じ
   意味。） で示されるフエノキシ複素環式アミンを得、所望
   に応じてこれを薬理学上許容される酸付加塩、第
   ４級アンモニウム塩又はＮ−オキサイドに導くこ
   とを特徴とするフエノキシ複素環式アミンの製造
   方法。 ２０ 一般式 （式中、Ａは水素原子、低級アルコキシ基又は
   低級アルケニルオキシ基、Ｘはハロゲン原子、Ｒ
   は水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキ
   ル基、低級アルケニル基、低級シクロアルケニル
   基、低級シクロアルキルアルキル基又は低級シク
   ロアルケニルアルキル基をそれぞれ意味する。ｍ
   及びｎはそれぞれ０又は２を意味する。ただしｍ
   ＋ｎ＝２である。） で示されるフエノキシ複素環式アミン又はその薬
   理学上許容される酸付加塩、第４級アンモニウム
   塩、Ｎ−オキサイド又は右旋性もしくは左旋性の
   光学異性体を有効成分とする局所麻酔剤。 ２１ 薬理学上許容される賦形剤及び／又は他の
   有効成分と組合されてなる特許請求の範囲第２０
   項記載の局所麻酔剤。