CA1139763A

CA1139763A - Procede d'obtention de nouveaux aryltrifluoroethanols

Info

Publication number: CA1139763A
Application number: CA000338646A
Authority: CA
Inventors: Michel Vincent; Georges Remond; Jacuqes Bure
Original assignee: Science Union et Cie
Current assignee: Science Union et Cie
Priority date: 1978-11-03
Filing date: 1979-10-29
Publication date: 1983-01-18
Also published as: IT7950715A0; OA06372A; AU5241679A; GR68015B; ZA795870B; SU925247A3; ES485656A0; DD147048A5; US4285943A; AT368483B; IL58621A0; FI793445A7; SE7909106L; CH641043A5; GB2038802A; SE7909105L; GB2038802B; AU527630B2; GB2034587B; ES8101538A1

Abstract

La présente demande de brevet se rapporte à un procédé d'obtention de nouveaux aryltrifluoroéthanols et plus spécifiquement des .alpha..alpha..alpha.-trifluoro (aminoaryl) éthanols de formule générale I <IMG> (I) dans laquelle Z représente un radical alcoyle, cycloalcoyle, pipéridyle substitué ou un reste acyle, ou de l'acide nicotinique, Ar représente un radical phényle, et R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur dans lequel on soumet une fluoroarylcétone à l'action d'une amine ou de l'ammoniaque pour former le dérivé amine correspondant que l'on réduit ou transforme en dérivé thiocétonique que l'on réduit ensuite. Les composés obtenus par le procédé de l'invention ont des propriétés pharmaceutiques intéressantes qui les rendent aptes à être les principes actifs de compositions à effet analgésique. antipyrétique et/ou anti-inflammatoire.

Description

~9~7~3 ~ a présente invention se rapporte a de nouveaux aryléthanols et a leurs procedés dlobtention.
Elle se rapporte plus particulierement à des aryléthanols dont le radical aryle est substitué par un groupe aminé.
Elle a specifiquement pour objet un procede d'obtention des ~ trifluoro (aminoaryl) ethanols de formule générale I:

~ A~ - C~ 3 Z ' Z"~

dans laquelle Z représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur, un radical N-aralcoyl pip~ridyle, N~alcoyl pipéridyle, un reste acyle dérivé d'un acide alcoyl inferieur carboxylique ou d'un acide arylcarboxylique de formule partielle VIIIo ~.
700}1 ~ (E)n (VII1) dans laquelle E represente un alcoyle inferieur, un alcoxy inférieur, un cyano, un trifluorométhyle, un trifluoro-méthoxy, un trifluorométhylthio, un alcoylsulfonyle ou un halog~ne et n varie de 0 à 3 :, : .

r~
-- 2 ~
'763 ou d'un acide héteroraryl carboxylique de formule partielle IX:

~ ~ COOH (IX) B

dans laquelle A represente -CH-, S, o ou NH
~ et B represente S, O, NH ou -CH=N-Z' représente de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur Z" représente de l'oxygène ou du soufre Ar represente un radical monocyclique aromatique homocyclique, ayant de 5 a 7 atomes de carbone et R represente de l'hydrogene, un alcoyle inférieur ou un acyle inférieur caractérisé en ce que l'on condense une amine de formule générale II:

NH
z ~/ (II) -dans laquelle Z est de l'hydrogene, un radical alcoyle ayant de l a 16 atomes de carbone, un radical cyclo-alcoyle inférieur, un radical N-alcoyl pipéridyle ou N-aral-coylpipéridyle -, ~ If' : ` .' .; :
: . ' ~L13~ 3 avec une p. fluoro arylcetone de formule génerale III
F - Ar - CO - CF3 (III) dans laquell Ar possède les definitions fournies ci-dessus, pour former une p. amino arylcétone de formule génerale IV:
o `~N Ar - C ~F3 (IV~

que l'on soumet soit à l'action d'un agent réducteur pour obtenir l'aryléthanol de formula générale V:

Z
~,N - Ar CH ~F3 (V) dans laquelle Z, Z' et Ar ont les significations fournies ci-dessus et Z" est de l'oxygene soit a l'action d'un agent de sulfuration pour former la thiocétone de formule générale VI:
z Z

.~ : , .

, -- 4 ~
7~i3 dans laquelle la définition de Z, Z' et Ar demeure inchangée que l'on réduit en éthanethiol de formule génerale VII:

~ N - Ar - CH CF3 (VII) dans laquelle Z" est du soufre et Z, Z' et Ar sont définis comme ci-dessus au moyen d'un agent d'hydrogenation.
Le procede selon l'invention comprend aussi l'etape supplementaire de salification a l'aide d'un acide mineral ou organique, ou l'étape supplementaire de dedoublement à l'aide d'un réactif chiral chimique ou biochimique.
Le procéde comprend aussi l'étape supplementaire d'acylation a l'azote lorsque Z est de l'hydrogène pour former un derive acylamino, héteroarylacylamino ou homoarylacylamino a l'aide d'un acide carboxylique ou d'un de ses derivas fonctionnels tels que halogenurej anhydre ou anhydride mixte.
Le procédé comprend aussi l'étape supplementaire d'alcoylation des composes de formule~gen~rale I pour laquelle R est de l'hydrogene au moyen d'un agent alcoylant comme par exemple un halogenure d'alcoyle.
Le procédé selon l'invention comprend aussi l'étape supplémentaire d'acylation des composés de formule generale I

,:, , ::., :~ " :. . "~
:,, , . ~ i : j ~ , - s -pour laquelle R est de l'hydrogène au moyen d'un dérivé
fonctionnel d'acide alcoyl inférieur carboxylique pour former un composé de formule génerale I pour laquelle R est un reste acyle inferieur.
I,'invention peut encoxe être definie par les modes operatoires suivants, actuellement preferes:
1) la condensation de l'amine II avec la 4-fluoro-acétophenone III est effectuee dans un solvant polaire apro-tique comme le diméthyl formamide, le diméthyl acétamide, le sulfolane, le diméthyl sulfo~yde ou l'hexaméthyl phospho-rotriamide,

2) la condensation de l'amine II avec la 4-fluoro-acétophénone III a lieu en presence d'un accepteur de protons,

3) la réduction de la 4-amino ac~tophénone de formule générale IV est effectuée par un hydrure mixte de métal alcalin tel qu'un aluminohydrure ou un borohydrure de métal alcalin, par hydrogénation catalytique ou par échange de fonctions selon la r~daction de Meerwein Pondorff,

4) le réactif de sulfuration est le pentasulfure de phosphore, un sulfure de metal alcalin ou le complexe CP4S10_~ ~yridine~

5) la réduction de la thioc~tone de formule générale VI en thiol de formule VII est effectu~e par un borohydrure de métal alcalin ou par hydrogénation catalytique en présence de palladium, de rhodium ou de rhenium, ,, . ,~

, . . . . .

; .
' ' ' '' ' ' '` ~ ' ~;.. , . ' ~ 6 -~1~976;~

6) l'alcoylation des composés de formule généra-le I pour laquelle R est de l'hydrogene est effectuée par un chlorure ou un bromure d'alcoyle inférieur en présence d'un agent basique,

7) l'acylation des composés de formule générale I
pour laquelle R est de l'hydrogène est effectuée au moyen d'un chlorure d'acide (alcoyl inférieur) carboxylique en présence de pyridine,

8) l'acylation des composés de formule générale I
ou IV pour laquelle Z est de l'hydrogene est effectuée a l'aide d'un acide alcoylcarboxylique, d'un acide arylcarboxylique de formule VIII ou d'un acide hétéroarylcarboxylique de formule IX ou d'un de leurs dérivés fonctionnels comme par exemple l'anhydride mixte formé in situ avec la dicyclohexyl-carbodiimide ou le chlorure d'acide en pr~sence de triethyl-amine,

9) le dédoublement des composés de formule générale I est effectué par estériication à l'aide d'un acide organique optiquement actif comme par exemple l'acide d-dibenzoyl d-tartrique, l'acide ditoluyltartrique, l'acide d-camphanique ou l'acide l-menthoxyacétique puis saponifica:tion des esters enantiomeres résultants. -Pour autant que l'invention est con~ernée on peut indiquer qu'un radical alcoyle inférieur a de 1 a 5 atomes de carbone et peut être notamment un radical méthyle, éthyle, n-propyIe, isopropyle, secbutyle, terbutyle, néopentyle et N-pentyle.

,,,,: ~

, I . . .

., . :. : . . :
:, . ~ :

-- 7 ~
~397~3 Un groupe alcoxy représente un radical alcoyl-oxy dont le groupe alcoyle est un radical hydrocarboné ayant de 1 a 6 atomes de carbone en chalne droite ou ramifiée. On pourra citer a titre d'exemples un radical méthoxy, éthoxy, isopropoxy, n-butyloxy, secbutyloxy, teramyloxy, ou n-hexyloxy.
Un radical arylalcoyle représente un radical phényle ou phényl substitué dont la chalne alcoyle a de 1 a 4 atomes de carbone, les substituants du noyau phényle sont notamment un atome d'halogene comme le fluor, le chlore ou l'iode, un radical alcoxy inférieur comme un radical méthoxy, éthoxy ou butoxy, un radical amino, un radical alcoyl inférieur, un radical acylamino, un radical di(alcoyl in~erieur) amino, un radical (alcoyle inférieur) amino ou un radical alcoylenedioxy.
Des exemples de radicaux aryl alcoyle inferieur selon l'invention sont le radical benzyle, le radical phenyl-éthyle, phénylpropyle, ~-methyl phényléthyle, diméthoxy benzyle, 2,6-(dichlorobenzyle), diméthylbenzyle, triméthoxy-benzyle, méthylene dioxybe~zyle, syringyle, p acétylamino-benzyle, 3-trifluoromethylbenzyle.
Lorsque Z représente un radical cycloalcoyle inférieur, il peut être un radical cyslopropyle, diméthyl 2, 2-cyclopropyle, terbutylcyclopropyle, cyclobutyle, c~clohexyle, ou 2,6-diméthylcyclohexyle.
Parmi les structure~ hétéroaromatiques de llacide hétéroarylcarboxylique, on pourra citer le furan, le thiophene, le pyrole, le pyrazole, le thiazole, le thiadiazole, la pyridine, l'oxazole ou la mO diazine.

-' ' ~ , . ', ' ~ .

f~ 8 ~39763 Lorsque Ar est un radical monocyclique, il peut être un radical phényle ou phényl substitué défini par la formule generale ~(D~m dans laquelle D est un halogene, un alcoyle infe-rieur, un alcenyl inférieur, un alcényloxy inérieur, un alcynyloxy inférieur, un alcoylthio inférieur, un carboxyle, un alcoxy inférieur, un nitro, un sulfamido, un (alcoyl inférieur) amino sulfonyl, un di (alcoyl inférieur amino) sulfonyl, un alcoyl suIfonyl inférieur, un cyano, un trifluo-rométhyl ou un alcoylene dioxy inférieur et m est un nombre entier variant de l à 4.
La molécule comporte au moins un atome de carbone asymétrique et peut de ce fait exister sous forme racémique ou sous forme dédoubléeO Les formes optiquement actives des composés de formule I font aussi partie de l'invention.
L'invention comprend également les sels d'addition des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique, de préférence physiologiquement compatible. Toute-fois, les sels d'acides incompatibles avec un emploi théra-peutique peuvent servir de moyen d'isolement, de purification ou de dédoublement.

, ,. . . . . :, :,. :: :

. . , : : : . : : :. . :;. .

: " ... ~ ,, ,: : : ' ~3~7ti3 On pourra citer notamment comme sels d'addition avec un acide minéral, le chlorhydrate, le bromhydrate, les sulfates, les phosphates, le perchlorate, 12s hexaméta-phosphates ou les silicates. On pourra citer comme sels d'ad-dition avec un acide organique, le formiate, l'acétate, le butyrate, le dipropylacétate, le benzoate, le dichlorobenzoate, le nicotinate, le thiazolecarboxylate, le 2-méthylthiazolidinyl -4-carboxylate, l'isethionate, le benzenesulfonate, le naphtyl-sulfonate, le p.toluenesulfonate, le méthanesulfonate, le glucose l-phosphate ou le glucose -l,6-diphosphate.
Les composés de ~ormule gén~rale I ainsi que leurs sels manifestent des propriétés pharmacologiques intéressantes.
Ils manifestent en particulier des propriétés antiinflamma-toires, analgésiques et/ou antipyrétiques.
L'activité antiinflammatoire est mise notamment en évidence par le test a la carraghenine chez le rat. L'acti-vité analgésique est mise en évidence par le test a la phénylbenzoquinone chez la souris.
Llactivité antipyrétique est mise en évidence par le ~est décrit par J.J. LOUX Toxicology and Applied Phaxm.
(19721 22, 67~.
Les composés selon l'invention ne manifestent qu'une toxicité txès faible et les premieres manifestations de mortalité apparaissent a des doses tres élevées chez la souris, en général supérieures a l,5 g/kg. La toxicit~ hépa-ti~ue et la toxicité rénale sont tres atténuées en comparai-son de celles du paracétamol.

.

- ~
,: ' . ' : . , ' ~ :~
: ~ , ' `

1~397~i~
Les composés obtenus selon l'invention trouvent de ce fait un emploi en thérapeutique humaine ou animale en tant que médicament analgésique, antipyrétique ou antiinflammatoire.
En tant qu'analgésique ils peuvent être utilisés pour le traitement des douleurs d'origine chirurgicale comme par exemple en traumatologie, ou dans les épisodes opératoires seuls ou associés à d'autres médicaments, ou pour le traitement des douleurs d'origine médicale comme par exemple les douleurs viscérales, osseuses, articulaires ou cutanéomuqueuses. Ils trouvent aussi un emploi en ORL, en stomatologie, en gynéco-logie ou pédiatri~.
En tant qu'antipyrétique ils peuvent etre utilisés pour le traitement de tout syndrome~febrile d'origine infec-tieuse, notamment viral, parasitaire ou lie à une réaction immunitaire. En particulier chez l'enfant les composés selon l'invention conviennent pour le traitement des convulsions hyperpyrétiques. - -En tant qu'antiinflammatoire ils peuvent être utilisés pour le traitement des maladies rhumatismales, arthritiques et arthrosiques comme par exemple la pelvi-spondylite, la périarthrite scapulohumérale ou la polyarthrite rhumato~de.
En outre les composés selon l'inven~ion peuvent être associés à d'autres thérapeutiques complémentaires ou synergiques comme par exemple des stérodes antiinflammatoires du type cortisonique, des antiinflammatoires du type acide . ~ ~ s j , ~ ~ . . , . ~, `',, , ' "~

~397~3 arylacetique ou arylprcpionique; des sédatifs comme les barbituriques notamment en pédiatrie; des spasmolytiques comme l'iodure de tiémonium; des antiinfectieux comme la chloroquine, l'amodiaquine ou des bactéricides comme la pénicilline.
A cet effet ils seront présentés sous forme de compositions pharmaceutiques renfermant au moins un composé
de formul~ générale I sous forme rac~mique ou optiquement active, un de leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique, en association avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non-toxiques, pharmaceutiquement accep-tables. On utilise de préférence les compositions pharmac~u-tiques destinées à l'administration par voie parentérale, orale ou rectale. Néanmoins la voie percutanée, permuqueuse ou sublinguale peut également etre utilisée.
La posologie utile des composés de ~ormule générale I peut varier largement en fonction de l'age et du poids du sujet et de la sévérité de l'indication thérapeutique. D'une maniere g~nérale, la posologie sera de 0,050 à 0,600 g par prise unitaire par voie orale et de 0,100 g à 0,5 g par prise unitaire par vo-e parentérale ou rectale. La posologie journaliere s'échelonne entre 0,100 g et 3 g chez l'adulte.
De préférence les formes pharmaceutiques pour l'administration par voie ora'e renferment de 150 mg a 300 mg de principe actif et les formes pharmaceutiques pour l'admi-nistration par ~oie parentérale ou rectale renferment de : : , -~397tj3 100 ~ 200 mg de principe actif.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter:

1-(4-acétamidophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol Stade A
_ _ _ _ _ _ _ 4-aminophényl (trifluorométhyl) cétone On introduit dans un autoclave 50 g de 4-fluoro trifluoro acétophenone et 500 ml d'une solution saturee

10 d'ammoniac dans l'éthanol à température ordinaire et on porte le mélange ~ 140 sous agitation pendant 30 heures environ.
Apres refroidissement, on sort le mélange réaction-nel qu'on dégaze puis évapore à sec. Le résidu est repris par 15 150 ml d'éther et on filtre l'insoluble. La phase éthérée est alors épuisée 3 ou 4 fols a~ec 100 ml d'acide chlorhydrique 2N.
On sépare les phases aqueuses que l'on réunit puis neutralise par une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sépare le precipit~ par filtration, le lave à l:eau et le seche sous 20 vide. On obtient ainsi 15,4 g de produit sec constitué
essentiellement par la 4-amino ~aa-trifluoroacétophénone.
La reprise des solutions éthérées fournit un deuxième jet semi-cristallin pesant 1,8 g.
Les liqueurs mères sont évaporées à sec et l'huile 25 obtenue est recyclée à l'autoclave à 140 pendant ~0 heures.
On peut ainsi obtenir une nouvelle fractLon de produit 4-aminé pesant 4,7 g.

,, l " ; , ;, , ~
,: :, , - , . : ~, .. ..

, , , ~ , ~ , ,: . :.. . .. . ..
- .

g~3 Le rendement de la réaction est d'environ 52~. Le produit de depart, la 4-fluoro aa~-trifluoro acétophénone, est obtenu selon le procéde decrit dans le brevet belge no 871,076 delivre le 6 avril 1979 sous le titre "Nouveaux derives d'acides arylalcanoiques et leurs procedes d'obtention".
Stade B
_______ 4-acetamido ~-trifluoroacetophenone On introduit dans un ballon tricol 10 g de 4-amino-phenyl (trifluoromethyl) cetone obtenue au stade 1, 5,86 g de triethylamine et 60 ml de benzene. On ajoute ensuite sous agitation et en maintenant la temperature en dessous de 10 a l'aide d'un bain d'eau ~lacee 4,5 g de chlorure d'acetyle en 20 minutes. En fin d'addition, le melange reactionnel est maintenu sous agîtation pendant 3 heures a temperature ordinaire. On détruit l'e~ces de reactif par addition de quelques gouttes de soude a 40% puis de 10 ml d'eau. On separe la phase benzenique qu'on lave ~ l'eau puis avec une solution saturee de bicarbonate de sodium puis ~ l'eau jusqu'a neutralite. On s~che ensuite la phase benzenique et l'evapore a sec sous pression reduite.
On recueille ainsi 8,7 g de 4-acetamido a~-tri-~luoroacétophenone. Pour l'analyse on le recristallise de l'ether isopropylique. Le produit pur fond a 82 C.
On l'utilise integralement pour l'etape suivante de la synthese.

.; ~ , . .

:: ~

:~3~7~;~
Stade C
_ _ _ _ _ _ _ 1-(4-acétamidoph~nyl) 2,2,2-trifluoroéthanol On dissout 8,2 g de 4-acétamido ~-trifluoro acétophénone obtenue au stade B dans 120 ml de méthanol et on ajoute par petites portions 2,85 g de borohydrure de sodium tout en maintenant la température du milieu réactionnel en dessous de 10 a l'aide d'un bain d'eau froide. Après adaition de la totalité du reactif on maintient sous agitation à 10 pendant 1 heure. On détruit l'exces de réactif par addition de quelques ml d'acide ac~tique a 50%. On dilue ensuite le mélange avec un volume égal d'eau puis on épuise a trois reprises avec 25 ml d'ether. Les extraits etherés sont réunis, lavés a l'eau jusqu'a neutralité puîs séchés sur sulfate de sodium et évapores a sec.
On recueille ainsi un r~sidu sec pesant 9,46 g que l'on purifie par recristallisation du cyclohexane. 0~ obtient ainsi 6,84 g de 1-(4-ac~tamidophényl) 2,2,2-trifluoroethanol sous forme de cristaux incolores, insolubles dans l'eau, solubles dans le méthanol et dans l'éthanol.
Le produit pur fond ~ 157-158.
AMALYSE:loHloF3N02 ~ 233,20 C H N%
Calculé51,51 4,32 6,00 : Trouvé51,33 4,50 6,18 1-(4-isobutyramidophenyl) 2,2,2-trifluoroéthanol .. . .
", ' '' ,, ' ~ ' , - ~5 -~397~3 En utilisant le meme mode opératoire qu'a llexem-ple 1 on obtient successivement:
la 4-isobutyramido aa-tri1uoroacétophénone le 1-(4-isobutyramidophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol sous forme de cristaux incolores insolubles dans l'eau, fondant à 150.
ANALYSE:C12H14F3NO2 = 261,25 C ~I N%
Calculé55,17 5,40 5,36 Trouvé55,17 5,46 5,40 : EXEMPLE 3:
1-(4-butyramidophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol En utilisant le mode opératoire de l'exemple 1 au départ de la 4-amino aaa-trifluoroac~tophénone on obtient successivement:
la 4-butyramido 2,2,2-trifluoroacétoph~none le l-(4-butyramidophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol fondanta120 (méthanol) ANALYSEC12H14F3N2 = 261~25 C H~ N~
Calculé55,17 5,40 5,36 Trouvé55,52 5,41 ~5/37 EXEMPLE 4:
1-(4-propionamidophényl~ 2,2,2-trifluoroéthanol En utilisant le mode opératoir de llexemple 1 au départ de la 4-amino a~a-trifluoroacétophénone on obtient ~3~71~3 successivement~
la 4-propionamido ~a-trifluoroacétophénone le l-(4-propionamidophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol sous forme de cristaux incolores fondant à 166-167 (eau) ANALYSE:CllH12F3NO2 = 247,22 C H N%
Calculé53,44 4,89 5,67 Trauvé53,35 4,89 5,67 EXEMPLE 5:
l-r~p.chlorobenzoylamino) phényl~ 2,2,2-trifluoro-10 éthanol En utilisant le mode opératoire de llexemple 1 on obtient au départ de la 4-amino ~i~-trifluoroacétophénone la (4-chlorobenzoylamino) ~ia-trifluoroacétophénone . le l¦(p.chlorobenzoylamino) phényl~ 2,2,2-trifluoro-éthanol fondant a 175-176 (recristallisé dans l'eau) ANALYSE: C H Cl F NO = 329,71 C H N Cl%
Calculé 54,64 3,36 4,25 10,75 Trouvé 54,39 3,54 4,49 11,14 20 EXEMPLE 6: -1-(4-nicotinoylaminophényl) 2~2,2-trifluoroéthanol En utilisant le mode op~ratoire de llexemple 1, stade B, au départ de 18,9 g de 4-amino ~ -trifluoroacéto-ph~none et de 17,8 g de chlorure de nicotinoyl on obtient 13,5 g de (4-nicotinoylamino) Gi~-trifluoroacétophénone.

, ' ! ' ' ' ' ~ :

~3~76~
Par réduction au borohydrure de sodium selon le mode opératoire de l'exemple 1, stade C, on obtient le 1-(4-nicotinoylaminophenyl) 2,2,2-trifluoroéthanol avec un rendement de 88%. Le produit pur fond à 214-215 (eau).
5 ANALYSE: C14HllF3N2 2 C H N%
Calculé 55,91 3,82 9,31 Trouvé 55,97 3,79 9,36 1-(4-n-hexadecylaminophenyl) 2,2,2-trifluoroethanol Stade A 4-n-hexadecylamino 2,2,2-trifluoroacétophénone Dans un ballon tricol, on introduit 30 g de p.fluoro ~-trifluoroacétophénone, 44,5 g de n-hexadecylamine fraichement redistillée puis 21,55 g de carbonate de sodium et 75 ml de diméthyl sulfoxyde anhydre. On porte le mélange ~ 100 sous agitation et on maintient a cette temperature pendant 6 a 7 heures. On laisse ensuite la suspension revenir a la température ordinaire et verse la totalité de celle-ci sur 400 ml d'eau. On maintient sous agitation pendant 1 heure puis épuise le mélange 3 fois avec 30 ml d'éther. Les phases éthérées sont réunies, lavees a l'eau, séchées puis evaporees a sec. On obtient ainsi 58 r 5 g d'un produit huileux constitue essentiellement par la 4-(n-hexadecylamino) 2.2.2-trifluoroac~to-~ phénone que l'on utilise tel quel pour le stade suivant de la synthese.

,~ .

: - , ,: , -"' , ' ~, ~, :

~39~763 Stade B
(4-n-hexadecylaminophényl) 2,2,2-trifluoroethanol On dissout 54 g de 4-(n-hexadecylamino) 2,2,2-tri-fluoroacétophénone dans 260 ml de méthanol et on ajoute par petites fractions 9,97 g de borohydrure de sodium en maintenant la température du milieu en dessous de 10 par une réfrigération externe; on laisse sous agitation pendant 4 heures puis l'exces de réactif est détruit par addition d'acide acétique. On dilue ensuite le milieu par addition d'un volume égal d'eau puis apres 1 heure d'agitation, filtre le précipité formé. On le lave a l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage puis le seche à 60~ sous pression réduite. On obtient ainsi 50,7 g de (4-n-hexadecylaminophenyl~ 2,2,2-trifluoro~thanol que l'on recristallise a des fins analytiques de l'~ther isopropylique. Le produit pur fond a 63-64. -A~IALYSE: C24H40F3NO = 415,59 C H N%
Calculé 69,36 9,70 3,37 Trouvé 69,40 9,39 3,45 Le produit est soluble dans les solutions diluées d'acides comme 1'acide chlorhydrique ou l'acide acétique.
EXEMPLE 8:
-4-C4-(2,2,2-trifluoro 1-hydroxyethyl) phenylamino¦
1-(2-phényl éthyl) pipéridine En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 7 au départ de la 4-fluoro a~a-trifluoroacétophénone et de , ' ' ' ' ' : ~ . . ' ' ;

-- lg --1-(2-phényl éthyl) 4-aminopipéridine, on obtient successive-ment:
la 4~ E- ( 2,2,2-trifluoro-acétyl) phénylamino 1-(2-phényl éthyl) pipéridine le 4~ E-t 2,2,2-trifluoro l-hydroxyéthyl) phényl-amino~ 1-(2-phenyl éthyl) pipéridine fondant a 120-122 (éther-pentane).
Ce compose est soluble dans la quantité juste calculée d'acide chlorhydriqueN/10. Par évaporation du solvant on isole le chlorhydrate.
10 ANALYSE:C21H2$F3N2 = 378~44 C H N%
Calculé66,65 6,66 7,40 Trouvé66,68 6,85 7,27 EXEMPLE 9:
1-(4-acétamidoph~nyl) l-éthoxy 2,2,2-trifluroéthane.
On dissout 6,6 g de 4-p.ac~tamidophenyl 2,2,2-trifluoroéthanol obtenu a I'exemple 1 dans 75 ml d'ethanol et on ajoute a la solution une solution obtenue par action de ' 0,5 g de sodium fralchement coupe sur 25 ml d'~thanol. On laisse le mélange en contact pendant 1 heure puis amene a sec par évaporation sous vide.
Le sel sodique ainsi obtenu est repris par 30 ml de dimethylformamide a temperature ambiante puis apres complete dissolution on refroidit la solution a 10, on ajoute a cette solution refroidie 4,2 ml de bromure d'ethyle , :-:: , -- .

.
:

1~39~63 prealablement refroidi à 0. On evite toute remontee de temperature pendant la duree de l'adjonction par immersion dans un bain d'eau et de glace. On laisse ensuite remonter la temperature et maintient sous agitation pendant 4 heures.
Le melange est ensuite dilue avec un volume egal d'eau et épuise au chlorure de méthylene a 3 reprises. On sépare les phases organiques, les lave avec une solution de carbonate de sodium a 5~ puis ~ l'eau, les seche et évapore a sec le solvant.
Le produit huileux résiduel cristallise progressi-vement. On obtient ainsi 6,35 g de produit brut que l'on reprend dans le benzene puis ajoute du cyclohexane. Le 1-(4-p.acétamidophényl) l-éthoxy 2,2,2-trifluoroethane precipite. On effectue une nouvelle purification par chromatographie sur colonne de silice et ~lution par un mélange aa de cyclohexane acé~ate dléthyle. On recueille 2,9 g de produit pur fondant a 132-134C.
ANALYSE:C12Hl4F3NO2 = 261,25 C H N%
Calcule55,17 5,40 5,36 Trouve55,33 5,48 5,43 Ce compose est insoluble dans l'eau mais soluble dans les solvants organiques usuels.
EXEMPLE 10:
dl 1-~(4-cyclobutylamino) phényl¦ 2,2,2-trifluoro-éthanol.

. .

3~7~:i3 En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 7 au départ de la 4-fluoro ~ trifluoroacétophénone et de la cyclobutylamine on obtient le[ (4-cyclobutylamino) phényl~

2,2,2-trifluoroéthanol fondant à 90-92.

ANALYSE: C12HllF3NO = 245,75 C H N%

Calculé 57,71 5,82 5,62 Trouv~ 57,60 5,79 5,31 EXEMPLE 11:
dl 1-~(4-cyclopentylamino) phényl~ 2,2,2-trifluoro-éthanol.
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 7 au depart de 4-fluoro ~-trifluoroacétophénone et de cyclo-pentylamine on obtient le l-~(4-cyclopentyl) phenyl~ 2,2,2-tri1uoroéthanol fondant a 100-101.
ANALYSE: C13Hl6F3NO = 259,27 C H N%
Calculé 60,22 6,22 5,40 Trouv~ 59,96 6,47 5,40 2 0 EXEMPLE 12:
dl l-(4-terbutylaminophényl) 2, 2, 2-trifluoroéthanol En opérant selon le mode op~ratoire de l~exemple 7 au départ de la 4-fluoro ~-trifluoroacétophénone et de terbutylamine on. obtient successivement la 1-(4-terbutylaminophényl) 2-trifluoroacéto-phénone Ebo 05 = 120 ..

", ,, , ~,, , . ' ' " ': , 9'7ti3 le 1-4-terbutylaminophenyl 2-trifluoroethanol fondant à 87-89 ANAYLSE: C12H16F30N = 247,26 C H N F%
Calcule58,53 6,14 5,69 23,14 Trouve 58,39 6,21 5,74 23,09 S~ectre IR
________ absence de bande carbonyle EXEMPLE 13:
Comprimes renfermant 300 mg de 1-(4-acetamidophenyl) 2,2,2-trifluoroethanol 1-(4-acetamidoph~nyl) 2,2,2-trifluoro~thanol 3 kg amidon de ble 0,950 kg lactose 0,250 kg alginate de sodium 0,100 kg caséine formolee 0,100 kg polyvinyl pyrolldone 0,065 kg silicate de titane 0,065~ kg silicate de magn~sium 0,100 kg talc 0,285 kg -pour 10,000 comprimes d'un poids moyen de 0,500 g EXEMPLE 14:
Suppositoires renfermant 250 mg de (4-n-hexadecyl-aminophenyl) 2,2,2-trifluoroéthanol - ; .

(4-n-hexadécylaminophényl) 2,2,2-trifluoroéthanol 5 kg laque jaune orangé S 0,006 kg silice collo~dale 0,280 kg glycérides semi-synthétiques 26,114 kg Le poids moyen unitaire est de l'ordre de 1,4 g.
EXEMPLE 15:
Etude pharmacologique des composés selon l'invention.
a) toxicité ai~ue La toxicité aigue des composés selon l'invention a été déterminée sur des lots de 10 souris de souche SWISS
auxquels les composés a tes~er sont administrés par voie buccale a doses croissantes. Les souris sont gardées en observation pendant 8 jours et les morts, quand il y en a, sont dénombrés.
Les doses administrées s'échelonrent entre 300 mg/kg et 4 g/kg. Dans la plupart des cas, on ne constate de mortalité qu'à partir de 1,5 g/kg. La dose léthale moyenne se situe en géneral aux environs de 2 g/kg.
b) determinat on de l'effet antiinflammatoire L'effet antiinflammatoire des composés selon l'invention a été déterminé par le test ~ la carraghénine selon la méthode décrite par Winter. Des lots de 10 rats de souche WISTAR préalablement mis a jeun recoivent par voie sous cutanée le produit a essayer, en suspension ou en solution dans un solvant a~ueux. Un demi-heure après on .

, .; - : .. :,, .. :: .
: : . -: . . . , : . ,, ., ::

::
,. ,~ , . , ,. , ,, ~ .: , :
: . : ,: , : , , . - ~ .

. , .

~397f~3 on injecte dans l'aponévrose plantaire de la patte droite du rat une solution de carraghénine a 1~. Le volume de la patte du rat est mesuré 3 heures après l'injection en comparaison avec celui de la patte non traitée. Les produits selon l'invention ont été administrés a des doses comprises entre 20 et 320 mg/kg. D'une maniere générale, la dose qui amene une régression de 50% du volume de la patte enflammée par rapport au volume de la patte normale se situe vers 150 mg/kg environ.
c)_determination de lleffet anal~ési~ue L'effet analgésique des composés selon l'invention a été déterminé par la méthode des convulsions apres injection péritonéale de phénylbenzoquinone selon la méthode décrite par --HENDERSHOT (J. Expt. Pharm. Therap. 125 tl959) 237). Des lots de 10 souris de souche Swiss reçoivent par voie IP une dose de 1 mg/kg de phénylbenzoquinone. Préalablement a cette injection, les souris reçoivent par admlnistration orale en solution ou en suspension dans un véhicule aqueux le composé a tester à une dose sléchelonnant entre 25 et 400 mg/kg. La dose moyenne active qui diminue de 50% le nombre de torsions par rapport aux temoins qui ne reçoivent que la ph~nylbenzoquinone est selon les composes compris entre 50 et 100 mg/kg.
Dans les mêmes conditions, la dose moyenne active de l'acide acétylsalicylique est dlenviron 150 mg/kg, ~a . .

celle de la ph~nylbutazone est de 140 mg/kg et celle de la diphenp~ramide est d'environ 100 mg/kg.
d) détermination de l'effet anti~rétigue _________________________________ ____ __ L'effet antipyretique des composés de formule générale I a été étudié selon le test décrit par J.J. LOUX
et coll. Toxicology and Applo ~harm. 22, 672 (197~). Dans ce test on déclenche chez le rat une crise hyperthermique par injection sous-cutanée de levure de biere.
Les composés a tester sont administrés par voie buccale en suspension dans l'eau gommee 19 heures apres l'administration de levure de bière. Les températures seront relevées 1 à 5 heures apres l'ingestion à l'aide diune sonde thermique. Les doses administrées vont de 25 a 200 mg/kg.
Les variations de température sont de l'ordre de 2 chez les animaux qui reçoivent seulement la levure de bière. Les animaux traités ne manifestent qu'une augmentation limitée de la temperature notamment ~rois et quatre heures après l'ingestion du composé étudié. Les doses les plus elevées entra1nent un retour à la température initiale des animaux.
Un lot d'animaux reçoit dans les mêmes conditions~
une suspension aqueuse de paracétamol aux doses de 50 a 500 mg/kg. La dose utile est sensiblement double de celle des composés de formule I.

. . ~ , :: .
: , :, ~. : :, .

~3~

DIW LGATION SUPPLEMENTAIRE
EXEMPLE 16:
l-méthyl 4-~4-(2,2,2-trifluoro l-hydroxéthyl) phénylamino~ pipéridine.
On opere selon l'exemple 7 en partant de 4-fluoro ~-trifluorocétophénone et de l-méthyl 4-aminopipéridine, on obtient d'abord la l-méthyl 4-~4-(2,2,2-trifluoro-acétyl) phenylamino~ pipéridine; puis le composé recherché, nommé plus haut, fondant ~ 178-180.

,.

~ - ~ ; ; -

Claims

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué
sont définies comme suit:

1. Un procédé de préparation des .alpha..alpha..alpha.-trifluoro (aminoaryl) éthanols de formule générale I

(I) dans laquelle Z représente un radical alcoyle ayant de 1 à 16 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle inférieur, un radical N-aralcoylpipéridyle ou bien un reste acyle dérivé d'un acide alcoyle inférieur carboxylique, d'un acide benzoïque de formule VIII

(VIII) dans laquelle E représente un allogène et n varie de 0 à 3 ou de l'acide nicotinique Ar représente un radical phényle et R est un hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, des formes optiquement actives des composés de formule I
ainsi que des sels d'addition avec un acide minéral ou organique des composés de formule I
qui consiste en ce que l'on condense une amine de formule générale II

(II) dans laquelle Z est un hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 16 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle inférieur, ou un radical N-aralcoylpipéridyle avec une 4-fluoroarylcétone de formule générale III
F - Ar - CO - CF3 (III) dans laquelle Ar est défini comme précédemment pour former une p.amino arylcétone de formule générale IV

(IV) et que l'on soumet soit à l'action d'un agent réducteur pour former l'aryléthanol de formule générale I
dans laquelle Z est un alcoyle de 1 à 16 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle inférieur, un radical N-aralcoyl-pipéridyle et R est un hydrogène, soit à une acylation au moment d'un dérivé fonctionnel d'un acide alcoylcarboxylique, benzoïque ou nicotinique pour obtenir l'aryl éthanol de formule I dans laquelle Z est un reste acyle correspondant et R est un hydrogène, puis si on désire on effectue l'étape supplémentaire d'alcoylation d'un composé de formule générale I pour laquelle R est un hydrogène au moyen d'un halogènure d'alcoyle pour obtenir l'éther correspondant de formule I dans laquelle R
est un alcoyle inférieur, puis si désiré salifie les composés de formule générale I par addition d'un acide minéral ou organique ou dédouble les composés de formule générale I en leurs antipodes optiques par action d'un réactif chiral chimique ou biochimique.

2. Les .alpha..alpha..alpha.-trifluoro (aminoaryl) éthanols de formule générale I
(I) dans laquelle Z, R et Ar sont définis dans la revendication 1 chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé
de la revendication 1 ou un de ses équivalents chimiques évi-dents.

REVENDICATION ETAYEE PAR UNE DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE

3. Un procéde de préparation du 1-méthyl

4-[4-(2,2,2,-trifluoro 1-hydroxyéthyl) phénylamino] pipéridine qui consiste en ce que l'on condense le 1-méthyl 4-aminopipéridine avec le 4-fluoro .alpha..alpha..alpha.-trifluorocétophénone pour former la 1-méthyl 4-[4-(2,2,2,-trifluoro-acétyl) phénylamino] pipéridine.