JPH0149705B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な有機化合物に関し、更に詳細に
は次の一般式 式中、ｎは０または１であり；R₁は水素また
は炭素原子１〜３個を有するアルキルであり；
R₂は水素、フエニルまたは炭素原子１〜３個を
有するアルキルであり；R₃はメルカプト、ホル
ミルチオ、ベンゾイルチオ、炭素原子２〜４個を
有するアルカノイルチオまたは式

【式】−Ｓ−CO₂R₅、 又は−SCH₂CO₂R₅の基であり、；R₄は水素、
フエニルまたは炭素原子１〜４個を有するアルキ
ルであり；R₅は水素または炭素原子１〜４個を
有するアルキルであり；そしてARYLは１−ナ
フチル、２−ナフチル、４−クロロ−１−ナフチ
ル、４−メトキシ−１−ナフチル、５，６，７，
８−テトラヒドロ−１−ナフチル、５，６，７，
８−テトラヒドロ−２−ナフチル、４−ビフエニ
リル、５−アセナフチル、５−インダニル、４−
インダニル及び式 の基からなる群より選ばれ、ここにR₆は水素、
フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチ
ル、シアノ、アミノ、フエノキシ、ハロフエノキ
シ、フエニルチオ、ハロフエニルチオ、ｐ−シク
ロヘキシルフエノキシ、炭素原子１〜４個を有す
るアルキル、炭素原子１〜４個を有するアルコキ
シ、炭素原子１〜４個を有するアルキルアミノ、
炭素原子２〜４個を有するアルカノイルアミノ及
び炭素原子２〜４個を有するアルコキシカルボニ
ルからなる群より選ばれ；R₇はクロロ、フルオ
ロ、ブロモ、炭素原子１〜４個を有するアルキル
及び炭素原子１〜４個を有するアルコキシからな
る群より選ばれ；そしてｍは０、１または２であ
る、 によつて示すことができる新規な置換されたω−
アロイル（プロピオニルまたはブチリル）−Ｌ−
プロリン及びそのエステルに関する。本発明にお
いて考えられる適当なアルキル及びアルコキシ基
は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、
sec−ブトキシ等であり、一方ハロはフルオロ、
クロロ及びブロモによつて例示され、そしてアル
カノイルチオはアセチルチオ、プロピオニルチ
オ、ブチリルチオ及びイソブチリルチオによつて
例示される。本発明の新規化合物は不斉炭素原子
を有し（これを星印で示す）、従つてジアステレ
オ異性体形で存在する。 本発明の新規な置換されたω−アロイル（プロ
ピオニルまたはブチリル）−Ｌ−プロリン及びそ
のエステルは一般に特徴的な融点及び吸収スペク
トルを有する白色ないし黄色の結晶として得られ
るか、或いは特徴的な吸収スペクトルを有する白
色または黄色ガラス状として得られる。本化合物
は一般に多くの有機溶媒例えば低級アルカノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホ
ルム等に可溶性である。 また本発明の範囲内にはR₅が水素である上記
一般式の化合物のカチオン性塩も含まれる。R₅
が水素である化合物の有用な製剤上許容し得る塩
は薬理学的に許容し得る金属カチオン、アンモニ
ウム、アミンカチオンまたは第四級アンモニウム
カチオンによる塩である。好適な金属カチオンは
アルカリ金属例えばリチウム、ナトリウム及びカ
リウム、並びにアルカリ土金属例えばマグネシウ
ム及びカルシウムから誘導されたものであるが、
他の金属例えばアルミニウム、銅、鉄及び殊に亜
鉛のカチオン形も本発明の範囲内にある。薬理学
的に許容し得るアミンカチオンは第一、第二また
は第三アミン、例えばモノ−、ジ−またはトリメ
チルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、ト
リイソプロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミ
ン、デシルアミン、アリルアミン、シクロペンチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、モノ−また
はジジベンジルアミン、α−またはβ−フエニル
エチルアミン、エチレンジアミン及び炭素原子18
個までを含むアリール−脂肪族アミン並びに複素
環式アミン、例えばピペリジン、モルホリン、ピ
ロリジン、ピペラジン及びその低級アルキル誘導
体、例えば１−メチルピペリジン、４−エチルモ
ルホリン、１−イソプロピルピロリジン、１，４
−ジメチルピペラジン等、並びに水溶性基または
親水性基を含むアミン、例えばモノ−、ジ−もし
くはトリエタノールアミン、Ｎ−ブチルエタノー
ルアミン、２−アミノ−１−ブタノール、２−ア
ミノ−２−エチル−１，３−プロパンジオール、
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−
フエニルエタノールアミン、ガラクタミン、Ｎ−
メチルグルコースアミン、エフエドリン、フエニ
ルエフリン、エピネフリン、プロカイン等から誘
導されたものである。適当な薬理学的に許容し得
る第四級アンモニウムカチオンの例はテトラメチ
ルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、ベ
ンジルトリメチルアンモニウム、フエニルトリエ
チルアンモニウム等である。 アンジオテンシンは腎血管性高血圧の病因に
おいて主な使役剤として関連した強い血管収縮神
経剤である。アンジオテンシンはアンジオテン
シン転化酵素の作用によつてアンジオテンシン
から生成させる。アンジオテンシンは、酵素リ
ーニン（renin）の作用によつて血液タン白アン
ジオテンシノゲン（angiotensinogen）から分解
した生理学的に不活性なデカペプチドである
〔Oparil等、New、England J.of Med.，291，
389−457（1974）〕。またアンジオテンシノゲン及
びリーニンは生理学的に不活性である。またアン
ジオテンシノゲン転化酵素は腎機能の調節に関連
した血管拡張剤、ブラデイキニン（bradykinin）
の不活性化に対して責務を果している〔Erdos，
Circulation Research36，247（1975）〕。従つてア
ンジオテンシン転化酵素を抑制する試薬は、この
ものがアンジオテンシンへのその転化のみを行
うために、アンジオテンシンの血圧増進効果を
妨げる。これらの薬剤は腎血管及び悪性高血圧症
型並びに他の型のアンジオテンシン依存性高血圧
症の処置に際して治療的に用いることができる
〔Gavras等、New England J.of Med.291，817
（1974）〕。 本発明の新規化合物はアンジオテンシン転化酵
素を抑制し、かくてアンジオテンシンのアンジ
オテンシンへの転化を抑制し、従つて高血圧を
減じる際、特に種々な哺乳動物種におけるアンジ
オテンシン関連した高血圧を減じる際に利用され
る。降圧剤としての本発明の新規化合物の活性は
アンジオテンシン転化酵素抑制剤としてのその効
力を測定する２つの系、即ち試験管内において本
化合物の分光測光分析及び大動脈狭窄腎性高血圧
症ラツトにおける本化合物の血圧低下効果の測定
によつて立証された。 アンジオテンシン転化酵素抑制剤に対する分光
測光分析 受媒質としてベンゾイル−グリシル−ヒスチジ
ル−ロイシンを用いて、Cushman，D.W.及び
Cheung，H.S.，Biochem.Pharmacol.20，1637
−1648（1971）の方法によつて、アンジオテンシ
ン転化酵素（ACE）の抑制に対する試験管内活
性を測定した。反応混合物はリン酸カリウム50ml
（500mM.，PH10.2）、塩化ナトリウム30ml
（2500mM）、受媒質25ml（50mM）、ACEの粗製
の抽出液30〜50ml、試験化合物10ml（25mM）ま
たは賦形剤及び総容量を250mlにするために適当
な量の蒸留水からなる。この反応混合物を37℃で
30分間培養し、次に1N塩酸250mlの添加によつて
反応を止めた。次に馬尿酸を、15秒間渦動混合に
よつて、酢酸エチル1.5mlで抽出した、遠心分離
後、酢酸エチル層１mlを新しい試験管にピペツト
で取り、そして蒸発乾固させた。次に抽出した馬
尿酸を水１mlに溶解し、この酸の量を228nmでの
吸収によつて測定した。うさぎの肺アセタン
（acetane）粉末（Pel−Freez，Biol.Inc.）から、
該粉末をリン酸塩緩衝剤50ml（50mM.，PH8.3）
中でこねまぜ、次に40000ｇで30分間遠心分離す
ることにより、ACEを抽出した。上澄液を５℃
に保持し、酵素源として用いた。ACE抑制剤活
性を、その特定の分析の対照値と比較してACE
活性の百分率抑制として計算した。次に全投薬量
−反応抑制曲線を描き、50％ACE活性を抑制す
る化合物のモル濃度として定義し得るLC₅₀値を
測定した。本発明の代表的な化合物及び上記の方
法で測定した如きその対応するLC₅₀値を次の第
１表に示した。

【表】

【表】 大動脈狭窄腎性高血圧症ラツトにおける動脈血
圧測定 体重300〜350ｇの雄のスプラーグ−ドーレイ
（Sprague−Dawley）普通緊張型ラツト
（Charles River Breeding Lab.Inc.，
Wilmington，Mass.）をプリナ実験食（Purina
Laboratory Chow）に入れ、使用前１〜７日間、
水道水を十分に与えた。Rojo−Ortega，J.M.及
びGenest，J.，Ａ Method for Production of
Experimental Hypertension in Rats，in Can.
J.Physiol.Pharmacol.46，883−885（1968）の方
法に従い、外科的方法を変更して、腎動脈の起点
間の大動脈の完全な結紮によつて高血圧症を誘発
させた。かくてラツトを腹腔内にメトヘキシトー
ルナトリウム66mg／Kg体重で麻酔し、右側に横た
えた。その左側の肋骨の丁度下を切開した。綿棒
によつて脂肪を静かに押し戻して左腎臓を露出し
た。腎臓を体腔の外で拇指と示指間に静かに保持
した。大動脈をNo.−000絹縫合によつて、腎動脈
の起点間で完全に結紮した。右腎動脈の咬合をさ
けるように注意する。筋肉に４〜０ポリグリコー
ル酸縫合及び皮ふに創傷用クリツプを用いて、２
層として傷口を封じた。次に傷口にNo.３チメロサ
ルエーロゾルを噴霧した。この外科的処置に次い
で、ラツトをそのかごにもどし、プリナ実験食及
び水を十分に与えた。外科手術後６日目に、正気
なラツトを弾性テープによつてラツト・ボードに
監禁した。首の部分を２％リドカインの皮下浸透
によつて局部的に麻酔した。気管にカニユーレを
挿入し、そしてラツトを自然に呼吸させた後、頚
動脈を単離し、血圧を監視するために、Statham
P23Gb圧力伝送器−Gold Brush recorder
（Model 2400）に連結したナイロン製カテーテル
（内径0.015インチ、外径0.030インチ）でカニユ
ーレ挿入した。試験化合物を少量のエタノールに
溶解し、次に塩水で所望の濃度に希釈した。試験
化合物及び賦形剤のみの溶液の双方を経口的に投
与し、各実験に平行して行つた。本発明の代表的
な化合物はこの方法で試験した際に活性であると
みなされた。 かくて本発明の新規化合物は、約１mg〜約1000
mg／Kg体重／日の範囲の量で投与した場合、哺乳
動物における上昇した血圧を降下させる際に極め
て有用であることがわかつた。最大の成果を得る
ための好適な投薬量は約10mg〜約300mg／Kg体
重／日であろう。この投薬量を調節して最適な治
療法にすることができる。例えば数回に分割した
投薬量を１日に投与するか、或いはこの投薬量を
治療症状の緊急性によつて示される如く、相対的
に減じることができる。本活性化合物は好ましく
は経口的に投与されるが、しかし普通の方法で、
例えば静脈内、筋肉内また皮下的に投与すること
ができる。 非経腸用途に対して所望の透明、安定性及び適
合性を有する本発明における調製物は、多価脂肪
族アルコールまたはその混合物からなる賦形剤に
本活性化合物を溶解または懸濁させて得られる。
グリセリン、プロピレングリコール及びポリエチ
レングリコールが特に望ましい。ポリエチレング
リコールは非揮発性の、通常液体のポリエチレン
グリコール類の混合物からなり、このものは水及
び有機性の液体の双方に可溶性であり、分子量約
200〜1500を有する。上記の賦形剤に溶解または
懸濁させる活性化合物の量は変えることができる
が、調製物中の活性物質の量は、約10〜500mgの
化合物の範囲における投薬量が得られるような量
である。上記の非揮発性ポリエチレングリコール
の種々な混合物を用いることができるが、平均分
子量約200〜約400を有する混合物を用いることが
好ましい。 活性化合物に加えて、また非経腸用溶液または
懸濁剤はバクテリア及び菌類汚染を防止するため
に使用し得る種々な保存剤を含むことができる。
この目的に使用し得る保存剤は例えばミリスチル
−γ−ピコリニウムクロライド、ベンズアルコニ
ウムクロライド、フエネチルアルコール、ｐ−ク
ロロフエニル−α−グリセリンエーテル、メチル
及びプロピルパラベン並びにチメロサルである。
特定の場合としてはまた酸化防止剤、例えば重亜
硫酸ナトリウム、異性重亜硫酸ナトリウム及びナ
トリウムホルムアルデヒドスルホキシレートを用
いることが有利である。一般に酸化防止剤約0.05
〜約0.2％を用いる。 本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤また
は同化可能な食用担体と共に経口的に投与するこ
とができるか、本化合物を硬質または軟質のゼラ
チン製カプセルに封入するか、圧縮して錠剤にす
るか、或いは飼料または食物に直接配合すること
ができる。経口的治療投与に対しては活性化合物
を賦形剤と配合し、錠剤、トローチ、カプセル
剤、懸濁剤、シロツプ、ウエフアー等の形態で用
いることができる。かかる調製物及び製剤は少な
くとも0.1％の活性化合物を含有すべきである。
勿論、調製物及び製剤の％は変えることができ、
有利には単位の約２〜60重量％間であることがで
きる。かかる治療上有用な調製物中の活性化合物
の量は適当な投薬量が得られるような量である。 また錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤等には
次のものを含ませることができる：結合剤例えば
トラガカント、アラビアゴム、トウモロコシ殿粉
またはゼラチン；賦形剤例えばリン酸ニカルシウ
ム；崩壊剤例えばトウモロコシ殿粉、ポテト殿
粉、アルギン酸等；潤滑剤例えばステアリン酸マ
グネシウム；並びに甘味剤例えばシユークロース
またはラクトースを加えるか或いは風味添加剤例
えばはつか、いちやくそう油、またはチエリー風
味料を加えることができる。投与単位形態がカプ
セル剤である場合には、このものは上記タイプの
物質に加えて、脂肪油の如き液体担体を含むこと
ができる。被覆剤としてまたは投与単位の物理的
形態を変えるために、種々な他の物質が存在して
いてもよい。例えば錠剤、丸剤またはカプセル剤
はシエラツク、砂糖またはその双方で被覆されて
いてもよい。シロツプまたは懸濁剤は活性化合
物、甘味剤としてシユークロース、保存剤として
メチル及びプロピルパラベン、染料及び風味剤例
えばチエリーまたはオレンジ風味添加物を含むこ
とができる。勿論、投薬単位形態を製造する際に
用いる全ての物質は薬剤的に純物質であり、使用
量において実質的に無毒性であるべきである。 本発明の式（）の新規化合物は次の反応式に
従つて製造することができる： 式中、ｎ，R₃，R₄，R₅及びARYLは上に定義
した通りであり；Ｘはクロロ、ブロモ、ヨード、
−Ｓ−Ｒまたは−SO₂Rであり、ここにＲは炭素
原子１〜４個を有するアルキル、フエニル、ｐ−
トリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル等であ
り；Ｙはペプチドカツプリング剤のカルボニル活
性化残基または式 −OR′、

【式】もしくは

【式】の基であり、ここにR′は水素、炭 素原子１〜４個を有するアルキル、フエニル、ｐ
−トリル、ｐ−メトキシベンジル、２，４，６−
トリメチルベンジル、トリメチルシリル、２−ト
リメチルシリルエチル等または適当なカルボニル
保護基であり；そしてR₅は上に定義した通りで
ある。 上記の反応式に従い、適当に置換されたω−ア
ロイルアルカン酸のカルボキシル基をカルボニ
ル活性化された誘導体に変えるか、或いは反応
式に従つて、誘導体（Ｙ＝OH）及び（Ｙ＝
OH）をカルボニル活性化された誘導体に変え
る。式，及びのカルボニル活性化された誘
導体は、Ｎ−保護されたアミノ酸のカルボキシル
基を活性化する際の標準反応条件下で、遊離酸の
反応によつて製造される。例えば混成無水物は遊
離酸を塩基例えばトリアルキルアミン（トリエチ
ルアミン等）、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、
Ｎ−メチルピペリジン等で処理してその場でアミ
ン塩を生成させ、このものを低級アルキルクロロ
ホルメート、例えばエチルクロロホルメート、ｔ
−ブチルクロロホルメート、イソブチルクロロホ
ルメート、ベンジルクロロホルメート、トリチル
クロロホルメート等と反応させて製造される。ま
た、遊離酸をＮ，N′−カルボニルジイミダゾー
ルまたは関連したペプチドカツプリング剤、例え
ばＮ，N′−カルボニル−１，２，４−トリアゾ
ールと反応させて活性化されたカルボニル誘導体
を生成させる。ＹがＯ−ヒドロキシサクシンイミ
ドまたはＯ−ヒドロキシフタルイミドである誘導
体は遊離酸をＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドの如きカルボジイミドの存在下においてＮ
−ヒドロキシサクシンイミドまたはＮ−ヒドロキ
シフタルイミドと反応させて製造される。Ｙがペ
プチドカツプリング剤の残基または活性化された
エステルである誘導体を普通のカツプリング条件
下でＬ−プロリンまたはＬ−プロリン誘導体と反
応させる。 アミドは式の酸ハライドまたは好ましくはカ
ルボニル活性化された誘導体をＬ−プロリンま
たはＬ−プロリンのエステル、例えばアルキル
（C₁〜C₄）エステル、ベンジルエステル、２，
４，６−トリメチルベンジルエステル及び後の工
程で除去される保護された酸官能基をもつ他のＬ
−プロリン誘導体と反応させて得られる。カルボ
キシル活性化された誘導体を生成する際の反応条
件及びＬ−プロリンまたはＬ−プロリン誘導体に
カツプリングする際の条件、例えば時間、温度、
溶媒等は本分野においてはよく知られている。一
般にこの反応は溶媒、例えばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、トルエン等中にて０
℃〜50℃で１〜24時間行われる。 更に本明細書に用いた語の意味の説明を次の表
に示す；表中、代表的なペプチドカツプリング剤
を左縦列に示し、対応するカルボニル活性残基を
右列に示す：

【表】 他の多くのペプチドカツプリング剤が入手さ
れ、本分野においてはよく知られており、例えば
不飽和エーテル、α−クロロビニルエチルエーテ
ル、エトキシアセチレン、ケテンイミン及びケテ
ン、イナミン、アシルオキシホスホニウムイオ
ン、EEDQ、四塩化ケイ素、１，２−オキサゾリ
ウム塩等である。これら全てはカルボニル活性残
基を付与し、Ｙが「ペプチドカツプリング剤のカ
ルボニル活性残基」である場合、式のへの転
化に容易に用いることができる。かかる転化に対
する反応条件は本分野においてはよく知られてお
り、文献、Klausner＆Bodanskyによる
SYNTHESIS，1972年９月、453〜463頁に記載
されている。 中間体の対応する３−（Ｘ−置換された）プ
ロピオン酸または４−（Ｘ−置換された）酪酸誘
導体、但しＸは上に定義した解離する基からな
る、への転化は本分野においてはよく知られた普
通の方法で容易に行われる。例えばクロロ、ブロ
モ及びヨード誘導体は式の化合物を溶媒例えば
クロロホルム、四塩化炭素、酢酸またはジオキサ
ン中にて、ハロゲン化剤例えば塩素、臭素、Ｎ−
ヨードサクシンイミド等で12〜24時間27゜〜75℃
で処理して製造することができる。Ｘが−Ｓ−Ｒ
である化合物は標準条件下でアルカリ金属メルカ
プチドで処理して、ハロ誘導体から得ることがで
きる。Ｘ＝SO₂Rである対応する誘導体は、対応
するメルカプト誘導体を不活性溶媒中にて10〜
100℃で１〜24時間、酸化剤例えばメタ過ヨウ素
酸等で酸化して得ることができる。必要に応じ
て、ω−アロイルアルカン酸をＬ−プロリン誘
導体

【式】または

【式】とカツ プリングさせて中間体を生成させ、次にこのも
のを中間体及びを経て生成物に転化するこ
とができる。またＹがカルボキシル保護基である
中間体を中間体またはに転化することがで
き、この時点で保護基を除去し、中間体または
（Ｙ＝OH）をＬ−プロリンまたはＬ−プロリ
ン誘導体にカツプリングさせることができる。 R₄が水素以外のものであるω−アロイルアル
カン酸は１個の不斉炭素原子を有し、ラセミ混
合物の分割によつてＤ及びＬ異性体を製造するこ
とができる。次に分割した異性体のカルボキシル
基の活性化により、構造式、但しR₄基をもつ
炭素原子はＤまたはＬ配置である、の化合物を生
じる。分割した構造式の化合物の反応性中間体
へ転化により、ジアステレオ異性体である化合
物を生じる。次に各ジアステレオ異性体を反応式
に示した如く、構造式の化合物に転化すること
ができる。また、R₄が低級アルキルである構造
式のラセミ化合物をＬ−プロリンまたはＬ−プ
ロリン誘導体とカツプリングさせ、構造式の化
合物を生成させることができ、このものはジアス
テレオ異性体形で存在し、普通の方法で分割する
ことができる。例えば１−（３−ベンゾイル−２
−メチルプロピオニル）−Ｌ−プロリンのジアス
テレオ異性体形は、一つのジアステレオ異性体を
分別結晶し、他のジアステレオ異性体を母液から
単離して分離することができる。この方法で構造
式タイプのジアステレオ異性体形を製造し、血
管緊張転化酵素の抑制剤である構造式の化合物
に転化することができる。反応性中間体を式

【式】但しR₈はフエニル、炭素原子３ 個までを有するアルキル、のチオ酸または他のチ
オール化剤（Ｈ−R₃）のアニオンと反応させる。
置換反応に用いられるチオ酸及びチオール化剤の
適当なアニオンはアルカリ金属（K⁺，Na⁺）、ア
ルカリ土金属例えばカルシウム及びマグネシウ
ム、有機塩基例えばアンモニア、アルキルアミン
等によるものである。ヒドロキシルアミン、水酸
化アンモニウムまたは希釈有機塩基との反応によ
るアシル基の除去によつて、R₃がメルカプトで
ある構造式の化合物を生じる。適当な条件下
で、中間体及び、但しＸは−Ｓ−Ｒであり、
そしてＹは

【式】である、をチオ保護基 の除去により、R₃が−SHである生成物に直接
転化することができる。例えばＲがチオ保護基例
えばｔ−ブチル、ｐ−メトキシベンジル、
PhCH₂O₂CS−等である誘導体を本分野において
は公知の酸性条件下で〔HBr−HOAc，
CF₃CO₂H，（CF₃CO₂）₂Hg等〕脱ブロツキングす
ることができる。 誘導体、但しＹは

【式】であり、R₃ は上に定義した通りであり、そしてR′はカルボ
キシル保護基である、は普通の条件下でカルボキ
シル保護基の除去により、生成物（R₅＝Ｈ）
に転化することができる。一般に酸性条件下で除
去されるカルボキシル保護基が好ましい。例えば
ｔ−ブチルエステルは０℃〜50℃に１〜24時間、
トリフルオロ酢酸または水性トリフルオロ酢酸で
処理して離脱される。トリメチルシリル及び２−
トリメチルシリルエチルは本分野においては公知
の普通の条件下で除去される。反応式に示して反
応はエステル（R₅＝低級アルキル）によつて行
い、R₅が低級アルキルである生成物を生成さ
せることができる。生成物（但しR₅はｔ−ブ
チルである）においては、エステル基をトリフル
オロ酢酸の存在下において除去し、式の遊離酸
誘導体を生成させることができる。 本発明の式の新規化合物は次の反応式に従つ
て製造することができる： そして本発明の式の新規化合物は次の反応式
に従つて製造することができる： 反応式、R₁，R₂，R₃，R₅，ARYL及びＹは上
に定義した通りである。上記の反応式に従い、適
当に置換されたω−アロイルアクリル酸、ω−
アロイルクロトン酸XIまたは３−アロイル−３−
ブテノン酸をカルボニル活性化された誘導体
，XIIまたはに転化する。かかるカルボニル
活性化された誘導体を生成させる際の反応条件、
例えば時間、温度、溶媒等は本分野においてはよ
く知られており、式の生成物への転化に対し
て上に述べた。カルボキシル活性化された誘導体
，XII及びは遊離酸，XIまたはを上記
の如くペプチドカツプリング剤で処理して製造さ
れる。（カルボニル活性残基の表参照）。 Ｙがペプチドカツプリング剤の残基または活性
化されたエステルである誘導体，XIIまたは
を式

【式】または

【式】 式中、R′及びR₅は上に定義した通りである、 のＬ−プロリンまたはＬ−プロリン誘導体と反応
させ、カルボニル基と共に配置中に二重結合を含
む中間体を生成させる。中間体，XII及びを
チオール化剤と反応させ、直接生成物または
を生成させるか、或いは生成物またはに転化
し得る中間体またはを生成させる。二重結
合の位置は反応式に示した如く、チオール化剤の
１，４−付加の方向を決定する。チオール化剤は
中間体，，及びのケトンカルボニル
に１，４付加し、一方誘導体XI及びXIIにおけるカ
ルボキシル基に対して１，４付加を生じる。適当
なチオール化剤はH₂S、Ｈ−Ｓ−Ｃ（CH₃）₃及び
Ｈ−R₃、但しR₃は上に定義した通りである、で
ある。好適な試薬は硫化水素または式

【式】但しR₈は水素、フエニルまたは 炭素原子３個までを有するアルキルである、のチ
オール化剤である。 チオール化剤の添加に対する好適な条件は不活
性溶媒例えばクロロホルム、ジクロロメタン、四
塩化炭素、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、アセトニトリル、トルエ
ン、低級アルカノール等中にて０℃〜100℃で１
〜24時間の反応である。化合物及び、但し
Ｙは式

【式】の基であり、そしてR′は上 に定義した通りのカルボキシル保護基である、の
転化は保護基を除去してR₅＝Ｈの生成物及び
を生成させることによつて行われる。酸性条件
下で除去されるカルボキシル保護基が好ましい。
反応式に示した反応はＬ−プロリンのエステル
（R₅＝低級アルキル）によつて行い、R₅が低級ア
ルキルである生成物及びを生成させることが
できる。R₅がｔ−ブチルである生成物において
は、このエステル基をトリフルオロ酢酸または水
性トリフルオロ酢酸の存在下において除去し、式
及びの遊離酸誘導体を生成させることができ
る。式及びの化合物の最終生成物及び
への転化は式のへの転化に対して上に述べた
如くして行われる。チオ保護基を含む誘導体は、
普通の条件下で保護基を除去して、R₃が−SHで
ある生成物またはに転化することができる。 本発明を以下の特定の実施例に関連して更に詳
細に述べる。 参考例 １ ２−メチル−３−（ｍ−トリフルオロメチルベ
ンゾイル）プロピオン酸 テトラヒドロフラン200ml中のα−（ｍ−トリフ
ルオロメチルフエニル）−４−モルホリンアセト
ニトリル60.0ｇの溶液にエタノール中の30％水酸
化カリウム10mlを加え、次にメタクリロニトリル
22.0mlを速かに添加した（発熱）。この混合物を
室温で一夜攪拌し、溶媒を除去した。残渣に酢酸
200ml及び水20mlを加え、この混合物を２時間還
流させた。溶媒を真空下で除去し、残渣に6N塩
酸200mlを加えた。この混合物を18時間還流させ、
冷却し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメ
タン抽出液を含水ケイ酸マグネシウムのカラムに
通した。溶離液を真空下で濃縮し、ジクロロメタ
ン−ヘキサンから結晶させ、灰色がかつた白色結
晶55ｇを得た。この結晶をジクロロメタンに溶解
し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。水性
抽出液を塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出
した。この有機抽出液を含水ケイ酸マグネシウム
に通し、溶離液を濃縮した。残渣をジクロロメタ
ン−ヘキサンから結晶させ、融点90〜91℃の灰色
がかつた白色結晶として所望の生成物39ｇを得
た。 参考例 ２ ３−（ｍ−フルオロベンゾイル）−２−メチルプ
ロピオン酸 テトラヒドロフラン200ml中のα−（ｍ−フルオ
ロフエニル）−４−モルホリンアセトニトリル
48.0ｇの溶液を参考例１に述べた如くして反応さ
せ、融点192〜194℃の灰色がかつた白色結晶とし
て所望の生成物34ｇを得た。 参考例 ３ １−（３−ベンゾイルプロピオニル）−Ｌ−プロ
リンメチルエステル テトラヒドロフラン30ml中の３−ベンゾイルプ
ロピオン酸3.56ｇ及びＮ，Ｎ−カルボニルジイミ
ダゾール3.24ｇの混合物を室温で30分間攪拌し
た。Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩3.32ｇを
加え、この混合物を室温で2.5日間攪拌した。溶
媒を真空下で除去した。残渣に水及びジクロロメ
タンを加え、有機層を分離し、水、次に0.1N塩
酸で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶
媒を真空下で除去し、融点66〜70℃の灰色がかつ
た白色結晶として所望の生成物5.0ｇを得た。 参考例 ４ ３−ブロモ−３−（ｐ−フルオロベンゾイル）
プロピオン酸 酢酸100ml中の３−（ｐ−フルオロベンゾイル）
プロピオン酸19.62ｇの溶液に臭素16ｇを加えた。
この混合物を18時間攪拌し、次に溶媒を除去し
た。残渣に氷及び水を加え、この混合物を過し
た。固体分を水で洗浄し、次にアセトン80mlに溶
解した。この溶液をヘキサン400mlで希釈し、室
温で容量125mlに蒸発させた。ヘキサン100mlを加
え、この混合物を過し、融点131〜135℃の黄褐
色の結晶として所望の生成物24.6ｇを得た。 参考例 ５ ２−メチル−３−（ベンゾイル）プロピオン酸 テトラヒドロフラン400ml中のα−（フエニル）
−４−モルホリンアセトニトリル40.4ｇの溶液に
エタノール中の30％水酸化カリウム10mlを加え
た。メタクリロニトリル21mlを滴下し（発熱）、
この混合物を18時間攪拌した。溶媒を真空下で除
去し、残渣をエーテル−アセトンに溶解し、そし
て過した。液を濃縮し、残渣をヘキサンと共
に砕解し、冷却し、過し、融点93〜98℃の白色
結晶として４−メチル−２−モルホリン−２−
（フエニル）グルタロニトリル51.1ｇを得た。 ４−メチル−２−モルホリン−２−（フエニル）
グルタロニトリル5.0ｇ、酢酸26ml及び水2.9mlの
混合物を１時間還流させた。溶媒を真空下で除去
し、残つたゴムを水及びジクロロメタン間に分配
させた。ジクロロメタンを分離し、水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去し、ゴ
ムとして２−メチル−３−（ベンゾイル）プロピ
オニトリルを得た。このゴムに濃塩酸30mlを加
え、混合物を１時間還流させ、冷却し、過し、
固体分を水で洗浄し、融点143〜145℃の白色結晶
として所望の生成物を得た。 参考例 ６ ２−メチル−３−（ｐ−トリフルオロメチルベ
ンゾイル）プロピオン酸 テトラヒドロフラン400ml中のα−（ｐ−トリフ
ルオロメチルフエニル）−４−モルホリンアセト
ニトリル54.0ｇの溶液にエタノール中の10％水酸
化カリウム10mlを加えた。メタクリロニトリル28
mlを滴下し（発熱）、この混合物を室温で18時間
攪拌した。溶媒を除去した。残つた油をエーテル
に溶解し、この溶液を水、塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を
除去し、残渣を、少量のエーテルを含むヘキサン
から結晶させた。ゴム状の黄色固体をアセトンに
溶解し、加熱沸騰させ、結晶が分離するまでヘキ
サンを加えた。この結晶を冷却及び過によつて
回収し、アセトン−ヘキサンから２回再結晶し、
融点156〜159℃の白色結晶として４−メチル−２
−モルホリノ−２−（ｐ−トリフルオロメチルフ
エニル）グルタロニトリル16.1ｇを得た。 酢酸170ml及び水17.5ml中の４−メチル−２−
モルホリノ−２−（ｐ−トリフルオロメチルフエ
ニル）グルタロニトリル35ｇの混合物を２時間還
流させた。溶媒を除去し、残渣をヘキサン−エー
テルと共に砕解し、橙色の固体を得た。この固体
をアセトン−ヘキサンから再結晶させ、融点94〜
96℃の黄色結晶として２−メチル−３−（ｐ−ト
リフルオロメチルベンゾイル）プロピオニトリル
17.7ｇを得た。 濃塩酸130ml中の２−メチル−３−（ｐ−トリフ
ルオロメチルベンゾイル）プロピオニトリル13.0
ｇの混合物を５時間還流させ、次に冷却し、そし
て過した。固体分を水で洗浄し、融点116〜119
℃の灰色がかつた白色結晶として所望の生成物
13.7ｇを得た。 参考例 ７ ２−メチル−３−（ベンゾイル）プロピオン酸
ヒドロキシサクシンイミドエステル ジオキサン70ml中の２−メチル−３−（ベンゾ
イル）プロピオン酸（参考例５）12.86ｇ及びＮ
−ヒドロキシサクシンイミド7.71ｇの混合物に、
ジオキサン50ml中のジシクロヘキシルカルボジイ
ミド13.8ｇの溶液を加えた。この混合物を室温で
18時間攪拌し、過し、液を真空下で濃縮して
油にした。この油を少量のエーテルを含むヘキサ
ンで結晶させた。固体分をジクロロメタンから再
結晶し、融点112〜115℃の白色結晶として所望の
生成物12.0ｇを得た。 参考例 ９ １−（３−ベンゾイル−２−メチルプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリン 水170ml中のＬ−プロリン4.8ｇ及び重炭酸ナト
リウム6.97ｇの溶液に２−メチル−３−（ベンゾ
イル）プロピオン酸ヒドロキシサクシンイミドエ
ステル（参考例７）のスラリを加え、この混合物
を室温で18時間攪拌した。容量を真空下で50％に
減じ、一方冷却しながら塩酸で酸性にした。この
混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液
を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、溶媒を真空下で除去してゴムを得
た。このゴムを温酢酸60mlに溶解し、濃塩酸５ml
を加え、冷却しながら、溶液が濁るまで水を加え
た。冷却及び過によつて固体が得られ、このも
のをアセトン−ジクロロメタンから再結晶し、融
点218〜220℃の白色結晶として所望の生成物（異
性体Ａとする）を得た。 異性体Ａを結晶させた母液を濃縮してガラス状
物を得た。このものをクロマトグラフによつて精
製してガラスを得た（異性体Ｂとする）。これら
２つの異性体Ａ及びＢは２種のジアステレオ異性
体であり、２−メチル基をもつ偏光炭素はＲまた
はＳ配置であつた。 参考例 ９ ３−アセチルチオ−３−（４−フルオロベンゾ
イル）プロピオン酸 ３−ブロモ−３−（ｐ−フルオロベンゾイル）
プロピオン酸（参考例４）2.75ｇ、チオ酢酸カリ
ウム2.3ｇ及びアセトニトリル40mlの混合物を室
温で６時間攪拌した。この混合物を過し、液
を真空下で濃縮した。残渣を水と混合し、ジクロ
ロメタンで抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で除
去し、ゴムとして所望の生成物を得た。 参考例 10 １−（３−ベンゾイル−３−ブロモ−２−メチ
ルプロピオニル）−Ｌ−プロリン 酢酸30ml中の１−（３−ベンゾイル−２−メチ
ルプロピオニル）−Ｌ−プロリン（参考例８）の
異性体Ａ）1.25ｇの混合物に、酢酸10ml中の臭素
0.7ｇを加えた。この混合物を室温で18時間攪拌
し、溶媒を真空下で濃縮して容量を1/2にし、こ
の混合物を氷及び水に注いだ。混合物をジクロロ
メタンで抽出した。有機抽出液を水、次に塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒を真空下で除去してゴムを得た。この
ゴムをジクロロメタンに溶解し、ヘキサンを加
え、、溶媒を室温で除去して白色ガラス状物を得
た。このガラスをシリカゲルカラムで、酢酸エチ
ル−ヘキサン−酢酸（75：25：２）によつてクロ
マトグラフにかけ、白色ガラスとして所望の生成
物（異性体Ａの３−ブロモ誘導体）1.25ｇを得
た。 同様の方法において、１−（３−ベンゾイル−
２−メチルプロピオニル）−Ｌ−プロリン（参考
例８の異性体Ｂ）を酢酸中の臭素と反応させてガ
ラス状物（異性体Ｂの３−ブロモ誘導体）を得
た。 実施例 １ １−（３−アセチルチオ−３−ベンゾイル−２
−（Ｓ）−メチルプロピオニル）−Ｌ−プロリン エタノール10ml中のチオ酢酸カリウム0.47ｇの
懸濁液に、１−（３−ベンゾイル−３−ブロモ−
２−メチルプロピオニル）−Ｌ−プロリン（参考
例10、異性体Ａの３−ブロモ誘導体）1.25ｇを加
えた。この混合物を18時間攪拌し、溶媒を真空下
で除去し、残渣をジクロロメタン及び水間に分配
させた。有機層を水で、次に塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒
を真空下で除去して黄色のガラス状物が得られ、
このものをエタノール10mlに溶解した。チオ酢酸
カリウム0.47ｇを加え、上記の方法をくり返し行
い、黄色ガラス状物を得た。このものをシリカゲ
ルカラムで、酢酸エチル−ヘキサン−酢酸（75：
25：２）によりクロマトグラフで精製し、黄色ガ
ラス状物として所望の生成物0.28ｇを得た。 同様の方法において、１−（３−ベンゾイル−
３−ブロモ−２−メチルプロピオニル）−Ｌ−プ
ロリン（参考例10、異性体Ｂの３−ブロモ誘導
体）をチオ酢酸カリウムと反応させ、ガラス状物
を得た。 参考例 11 ３−（ｐ−クロロベンゾイル）プロピオン酸ヒ
ドロキシサクシンイミドエステル ジオキサン100ml中の３−（ｐ−クロロベンゾイ
ル）プロピオン酸10.7ｇＮ−ヒドロキシサクシン
イミド5.75ｇの混合物にジシクロヘキシルカルボ
ジイミド10.3ｇを加えた。この混合物を室温で３
時間攪拌し、次に18時間冷凍した。過及び液
の蒸発によつて残渣が得られ、このものを石油エ
ーテル（沸点30〜60℃）と共に摩擦し、ゴム状の
黄褐色固体を得た。この固体をジクロロメタン50
mlに溶解した。石油エーテル（沸点30〜60℃）50
mlを加えて濁らせた。この混合物を冷却し、過
により融点121〜123℃の白色結晶として所望の生
成物を回収した。 参考例 12 ３−（ｐ−フルオロベンゾイル）プロピオン酸
ヒドロキシサクシンイミドエステル ジオキサン140ml中の３−（ｐ−フルオロベンゾ
イル）プロピオン酸25.0ｇ及びＮ−ヒドロキシサ
クシンイミド14.7ｇの溶液に、ジオキサン100ml
中のジシクロヘキシルカルボジイミド26.4ｇの溶
液を加えた。この混合物を室温で18時間攪拌し、
過し、液を真空下で蒸発乾固させ、赤色油が
残つた。この油をヘキサンと共に摩擦し、赤色固
体を得た。この固体をジクロロメタン200mlに溶
解し、ヘキサン200mlを加えて濁らせた。この混
合物を氷浴中で２時間冷却し、融点130〜132℃の
白色結晶として所望の生成物を得た。 参考例 13 ３−ベンゾイルプロピオン酸ヒドロキシサクシ
ンイミドエステル ジオキサン325ml中の３−ベンゾイルプロピオ
ン酸53.4ｇ及びＮ−ヒドロキシサクシンイミド
34.5ｇの部分的溶液に、ジオキサン225ml中のジ
シクロヘキシルカルボジイミド61.8ｇの溶液を加
えた。この混合物を室温で18時間攪拌し、過
し、液を真空下で蒸発乾固させた。残渣をヘキ
サンと共に砕解し、過して固体が得られ、この
ものをジクロロメタン700mlに溶解し、そして
過した。液にヘキサン700mlを加えて濁らせた。
冷凍して固体を生成させ、このものを過し、ジ
クロロメタン−ヘキサン（１：１）で洗浄し、融
点130〜132℃の白色結晶として所望の生成物を得
た。 参考例 14 １−（３−ベンゾイルプロピオニル）−Ｌ−プロ
リン 水800ml中のＬ−プロリン25.5ｇ及び重炭酸ナ
トリウム37.3ｇの溶液に、エタノール800ml中の
３−ベンゾイルプロピオン酸ヒドロキシサクシン
イミドエステル（参考例13）61.0ｇのスラリを加
えた。この混合物を1/2の容量に濃縮し、冷却し、
濃塩酸で酸性にした。この混合物をジクロロメタ
ンで抽出し、抽出液を水、飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶
媒を真空下で除去し、橙色のゴムが得られ、この
ものを少量のジクロロメタンを含むエーテルと共
に摩擦して固体を得た。この固体を、ヘキサンに
代えてアセトン250mlから再結晶した。２時間冷
却し、融点95〜97℃の白色結晶として所望の生成
物32.6ｇを得た。 参考例 15 １−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−プロリン 水370ml中のＬ−プロリン10.6ｇ及び重炭酸ナ
トリウム15.5ｇの溶液に、エタノール370ml中の
３−（ｐ−フルオロベンゾイル）プロピオン酸ヒ
ドロキシサクシンイミドエステル（参考例12）
26.9ｇのスラリを加えた。この混合物を参考例14
に述べた如く処理し、融点127〜129℃の白色結晶
として所望の生成物13.1ｇを得た。 参考例 16 １−〔３−（４−クロロベンゾイル）プロピオニ
ル〕−Ｌ−プロリン 水50ml中のＬ−プロリン2.30ｇ及び重炭酸ナト
リウム3.36ｇの溶液に、エタノール60ml中の３−
（ｐ−クロロベンゾイル）プロピオン酸ヒドロキ
シサクシンイミドエステル（参考例11）5.96ｇの
部分的溶液を加えた。参考例14の方法に従い、融
点137〜138℃の所望の生成物3.37ｇを得た。 参考例 17 １−〔３−ブロモ−３−４―フルオロベンゾイ
ル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン 酢酸100ml中の１−〔３−（４−フルオロベンゾ
イル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン（参考例15）
10.26ｇの溶液に、酢酸中の30％臭化水素３滴を
加えた。次に酢酸20ml中の臭素5.6ｇの溶液を滴
下し、この混合物を室温で一夜攪拌した。この混
合物をその容量の1/3に蒸発させ、氷及び水に注
ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を水
で２回、次に塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、適度に加熱して真空下で蒸発乾固さ
せ、白色のガラス状物を得た。このガラスをフラ
スコからかき落し、白色粉末12.2ｇを得た。この
粉末を酢酸エチル−ヘキサン−酢酸（75：25：
２）に溶解し、１１／２インチ×20インチのシリカ ゲルカラムに入れ、同一溶媒系で溶離し、300ml
の前留分と共に100ml留分及び保持容量400mlを採
取した。留分2.5及び６を合液し、同様の方法で
再びカラムにかけた。留分２により白色ガラス状
物として所望の生成物2.0ｇを得た。 参考例 18 １−（３−ブロモ−３−ベンゾイルプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリン 酢酸80ml中の１−（３−ベンゾイルプロピオニ
ル）−Ｌ−プロリン（参考例14）8.25ｇの溶液に、
酢酸中の30％臭化水素５滴、次いで酢酸20ml中の
臭素4.80ｇを加えた。この混合物を室温で18時間
攪拌し、その容量の1/3に蒸発させ、氷及び水に
注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を
水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発乾固し、白色のガラス状物として所望の
生成物10.3ｇを得た。 実施例 ２ １−（３−アセチルチオ−３−ベンゾイルプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリン エタノール20ml中のチオ酢酸カリウム1.25ｇ
の々攪拌された混合物に、エタノール20ml中の１
−（３−ブロモ−３−ベンゾイルプロピオニル）−
Ｌ−プロリン（参考例18）3.54ｇの溶液を加え
た。この混合物を室温で２時間攪拌した。この混
合物を真空下で濃縮乾固し、残渣をジクロロメタ
ン及び水間に分配させた。ジクロロメタン層を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、ガラス
状物として生成物2.9ｇを得た。試料2.3ｇをシリ
カゲル上で、溶媒系、酢酸エチル−ヘキサン−酢
酸（75：25：２）によつてクロマトグラフにか
け、淡黄色のガラス状物として生成物1.07ｇを得
た。 実施例 ３ １−（３−ベンゾイルチオ−３−ベンゾイルプ
ロピオニル）−Ｌ−プロリン 油分散体中の水素化ナトリウム（ヘキサンで２
回洗浄したもの）440mgに、エタノール25ml中の
チオ安息香酸1.60ｇの溶液を加えた。この混合物
を30分間攪拌し、次に１−（３−ブロモ−３−ベ
ンゾイルプロピオニル）−Ｌ−プロリン3.54ｇを
加え、この混合物を室温で18時間攪拌した。実施
例１の方法に従い、ガラス状物として所望の生成
物を得た。 実施例 ４ １−〔３−アセチルチオ−３−（４−フルオロベ
ンゾイル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン エタノール37ml中の１−〔３−ブロモ−３−（４
−フルオロベンゾイル）プロピオニル〕−Ｌ−プ
ロリン（参考例17）3.7ｇの溶液にチオ酢酸カリ
ウム1.37ｇを加えた。実施例１の方法に従い、ガ
ラス状物として所望の生成物1.02ｇを得た。 実施例 ５ １−〔３−ベンゾイルチオ−３−（４−フルオロ
ベンゾイル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン 油分散体中の水素化ナトリウム（ヘキサンで２
回洗浄したもの）440mgに、エタノール25ml中の
チオ安息香酸1.60ｇの溶液を滴下した。この混合
物を室温で１時間攪拌し、１−〔３−ブロモ−３
−（４−フルオロベンゾイル）プロピオニル〕−Ｌ
−プロリン（参考例17）3.7ｇを加えた。実施例
12の方法に従い、白色ガラス状物として所望の生
成物3.81ｇを得た。 参考例 ９ 〔３−（４−ブロモベンゾイル）プロピオニル〕
−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステル テトラヒドロフラン25ml中のｐ−ブロモベンゾ
イルプロピオン酸1.285ｇ及びトリエチルアミン
0.50mlの溶液を氷−塩浴中にて−８℃で攪拌し
た。テトラヒドロフラン５ml中のエチルクロロカ
ルボネート0.48mlの溶液を滴下し、この混合物を
−５℃で30分間攪拌した。テトラヒドロフラン10
ml中のｔ−ブチルプロリン855mgの溶液を滴下し、
この溶液を氷−塩浴中で30分間攪拌し、次いで30
分間放置して室温にした。この混合物を氷及び水
に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、有機抽出液を
飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、次に1N塩酸
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下
で蒸発乾固させ、油が残つた。この油を少量のエ
ーテルを含むヘキサンから結晶させ、灰色がかつ
た白色固体が得られ、このものをアセトン−ヘキ
サンから再結晶し、融点70〜71℃の白色結晶とし
て所望の生成物505mgを得た。 参考例 20 １−〔３−（４−ブロモベンゾイル）プロピオニ
ル〕−Ｌ−プロリンメチルエステル テトラヒドロフラン50ml中のｐ−ブロモベンゾ
イルプロピオン酸5.14ｇ及びトリエチルアミン
2.78mlの溶液を攪拌し、メタノール−氷−塩浴中
で−15℃に冷却した。テトラヒドロフラン10ml中
のエチルクロロカルボネート1.9mlの溶液を滴下
し、この混合物を−10℃で30分間攪拌した。 塩化メチレン50ml中のメチルプロリン塩酸塩
3.32ｇの溶液をトリエチルアミン2.78mlで処理
し、次に過した。液を上記溶液に滴下し、温
度を−５℃以下に保持した。この混合物を該浴中
で30分間攪拌し、次に１時間にわたつて室温にし
た。この混合物を水300mlに注ぎ、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液、水、次に1N塩酸で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発させて油を得た。この
油を石油エーテル（沸点30〜60℃）と共に摩擦し
て固体が得られ、これをアセトン−ヘキサンから
再結晶し、融点84〜86℃の白色結晶として所望の
生成物2.09ｇを得た。 参考例 21 ３−（４−ブロモベンゾイル）プロピオン酸ヒ
ドロキシサクシンイミドエステル ジオキサン150ml中のジシクロヘキシルカルボ
ジイミド41.2ｇの溶液を、ジオキサン250ml中の
ｐ−ブロモベンゾイルプロピオン酸51.4ｇ及びＮ
−ヒドロキシサクシンイミド23.0ｇの部分的溶液
に加えた。この混合物を室温で18時間攪拌し、次
に氷浴中で攪拌し、過し、液を真空下で蒸発
させて残渣を得た。この残渣をヘキサンと共に砕
解し、摩擦して固体を得た。この固体をジクロロ
メタン130mlに溶解し、石油エーテル（沸点30〜
60℃）120mlを加えて濁らせた。氷浴中で冷却し、
融点127〜129℃の白色結晶として所望の生成物
31.1ｇを得た。 参考例 22 １−〔３−（４−ブロモベンゾイル）プロピオニ
ル〕−Ｌ−プロリンメチルエステル アセトニトリル10ml中の３−（４−ブロモベン
ゾイル）プロピオン酸ヒドロキシサクシンイミド
エステル（参考例21）3.54ｇ及びメチルプロリン
塩酸塩1.66ｇの溶液にジイソプロピルエチルアミ
ン1.75mlを加えた。この混合物を室温で18時間攪
拌し、真空下で蒸発させて残渣を得た。この残渣
をジクロロメタンに溶解し、1N塩酸で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させ
てゴムを得た。このゴムをヘキサンと共に摩擦し
て固体が得られ、、このものをアセトン−ヘキサ
ンから再結晶し、融点78〜82℃の白色固体として
所望の生成物2.01ｇを得た。 参考例 23 １−〔３−（４−ブロモベンゾイル）プロピオニ
ル〕−Ｌ−プロリンメチルエステル ジイソプロピルエチルアミンの代りにトリエチ
ルアミン21.8mlを用い、そして３−（４−ブロモ
ベンゾイル）プロピオン酸ヒドロキシサクシンイ
ミドエステル27.3ｇ、メチルプロリン塩酸塩13.0
ｇ及びアセトニトリル150mlを用いて、参考例22
の方法をくり返し行つた。融点83〜85℃の白色結
晶として所望の生成物16.6ｇを回収した。 参考例 24 １−〔３−（４−ブロモベンゾイル）−３−ブロ
モプロピオニル〕−Ｌ−プロリンメチルエステ
ル 四塩化炭素50ml中の１−〔３−（４−ブロモベン
ゾイル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリンメチルエ
ステル（参考例23）3.52ｇの溶液に、四塩化炭素
20ml中の臭素0.51mlの溶液を滴下した。30分後、
酢酸中の30％臭化水素酸２滴を加え、この混合物
を室温で２時間攪拌した。生じたゴムから溶媒を
デカンテーシヨンした。このゴムをジクロロメタ
ンに溶解し、水で２回、塩化ナトリウム溶液で１
回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、木炭で
透明にした。液を真空下で蒸発乾固させ、ゴム
として所望の生成物3.87ｇを得た。 参考例 25 ２−｛α−〔（２−カルボキシ−１−ピロリルカ
ルボニル）メチル〕フエナシルチオ｝−１−メ
チルピリジニウムブロマイド、メチルエステル アセトニトリル50ml中の１−〔３−（４−ブロモ
ベンゾイル−３−ブロモプロピオニル〕−Ｌ−プ
ロリン7.5ｇの溶液に、アセトニトリル30ml中の
１−メチル−２−（1H）−ピリジンチオン2.1ｇの
溶液を加えた。この混合物を室温で18時間攪拌
し、溶媒を真空下で除去して白色ガラス状物を得
た。このものをエーテルと共に砕解し、過し、
固体分をエーテル及び石油エーテル（沸点30〜60
℃）で洗浄し、クリーム色の粉末として生成物
8.0ｇを得た。 実施例 ６ １−〔３−（４−ブロモベンゾイル）−３−チオ
プロピオニル〕−Ｌ−プロリン ２−｛α−〔（２−カルボキシ−１−ピロリルカ
ルボキシ）メチル〕フエナシルチオ｝−１−メチ
ルピリジニウムブロマイド、メチルエステル（参
考例25）5.2ｇを水50mlでスラリにし、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を蒸発させてゴムが得ら
れ、このものを1N水酸化ナトリウム溶液50mlと
合せ、室温で３時間攪拌した。この混合物をクロ
ロホルムで洗浄し、このアルカリ性溶液を塩酸で
酸性にし、クロロホルムで抽出した。この抽出液
を乾燥し、次に真空下で蒸発乾固させてガラス状
物を得た。このものをヘキサンと共に摩擦して黄
褐色の無定形固体を得た。この固体を、ヘプタン
−酢酸エチル−メタノール−水（55：45：15：
１）系を用いて、セライト上で分離クロマトグラ
フにかけた。留分No.３から、黄褐色のガラス状の
所望の生成物539mgを得た。 実施例 ７ １−〔３−アセチルチオ−３−（４−ブロモベン
ゾイル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリンメチル
エステル アセトニトリル35ml中の１−〔３−（４−ブロモ
ベンゾイル）−３−ブロモプロピオニル）−Ｌ−プ
ロリンメチルエステル（参考例24）5.28ｇの溶液
に、チオ酢酸カリウム1.48ｇを加えた。この混合
物を室温で２時間攪拌し、過し、液を真空下
で蒸発乾固させてコハク色のゴムが残つた。これ
をエーテルに溶解し、１インチ×16インチのシリ
カゲルカラムでクロマトグラフにかけ、エーテル
で溶離し、100ml留分を採取した。留分No.３から
ガラス状物として所望の生成物（1.64ｇ）を得
た。 実施例 ８ １−〔３−ベンゾイル−３−チオプロピオニル）
−Ｌ−プロリン メタノール10ml中のヒドロキシルアミン塩酸塩
65mgの溶液に、メタノール10ml中の１−（３−ベ
ンゾイルチオ−３−ベンゾイルプロピオニル）−
Ｌ−プロリン0.35ｇの溶液を加えた。この混合物
に酢酸ナトリウム164mgを加え、混合物を２時間
攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水及びジクロロ
メタン間に分配した。有機層を水、飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。溶媒を真空下で除去し、ゴム174mgを得た。
溶媒として酢酸エチル：ヘキサン：酢酸（75：
25：２）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ
にかけ、ガラス状物として表題の生成物を得た。 参考例 26 １−〔３−（４−ブロモベンゾイル）プロピオニ
ル〕−Ｌ−プロリン １−〔３−（４−ブロモベンゾイル）プロピオニ
ル〕−Ｌ−プロリンメチルエステル（参考例20）
2.64ｇ及び1N水酸化ナトリウム26mlの混合物を
室温で攪拌した。固体分をデカンテーシヨンによ
つて捕集し、テトラヒドロフランに溶解し、アル
カリ性溶液にもどし、このものを室温で更に攪拌
した。このアルカリ性溶液を酢酸エチルで洗浄
し、氷冷した塩酸に注いだ。この混合物をジクロ
ロメタンで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させ、ゴムが
残つた。このゴムをエーテルと共に砕解し、白色
の結晶が得られ、このものをアセトン−ヘキサン
から再結晶し、融点138〜139℃の白色結晶として
所望の生成物1.35ｇを得た。 参考例 27 １−〔３−（４−ブロモベンゾイル）プロピオニ
ル〕−Ｌ−プロリン 水390ml中のプロリン12.65ｇ及び重炭酸ナトリ
ウム18.5ｇの溶液に、エタノール390ml中の１−
（３−ｐ−ブロモベンゾイル）プロピオン酸ヒド
ロキシサクシンイミドエステル（参考例21）39.0
ｇのスラリを加えた。この混合物を室温で18時間
撹拌し、その1/2の容量に蒸発させ、濃塩酸で酸
性にして油を生じた。この油は摩擦によつて固体
を晶出し、このものをアセトン−ヘキサンから再
結晶し、融点143〜144℃の黄褐色針状晶として所
望の生成物26.3ｇを得た。 参考例 28 １−〔３−（４−ブロモベンゾイル）−３−ブロ
モプロピオニル）−Ｌ−プロリン 酢酸150ml中の１−〔３−（４−ブロモベンゾイ
ル）−プロピオニル〕−Ｌ−プロリン（参考例27）
17.7ｇの溶液に、酢酸20ml中の臭素9.0ｇの溶液
を滴下し、次いで酢酸中の臭化水素酸５滴を滴下
した。この混合物を18時間撹拌し、その容量の1/
２に蒸発させ、氷及び水に注ぎ、塩化メチレンで
抽出した。有機抽出液を水で２回、飽和塩化ナト
リウム溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、木炭で透明にし、真空下で蒸発乾固させ
た。白色の無定形固体として所望の生成物20.5ｇ
を得た。 実施例 ９ １−〔３−アセチルチオ−３−（４−ブロモベン
ゾイル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン エタノール10ml中のチオ酢酸カリウム469mgの
撹拌された懸濁液に、１−〔３−（４−ブロモベン
ゾイル）−３−ブロモプロピオニル〕−Ｌ−プロリ
ン（参考例28）1.76ｇを加えた。この混合物を室
温で18時間撹拌し、過し、液を蒸発乾固させ
た。残渣をジクロロメタンに溶解し、水及び飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、真空下で蒸発乾固させ、白色ガラス
状物として所望の生成物1.68ｇを得た。 実施例 10 １−〔３−（４−ブロモベンゾイル）−３−ベン
ゾイルチオプロピオニル〕−Ｌ−プロリン 油分散体中の水素化ナトリウム440mgに、エタ
ノール中のチオ安息香酸1.6ｇの溶液を加えた。
この混合物を30分間撹拌し、次に１−〔３−（４−
ブロモベンゾイル）−３−ブロモプロピオニル〕−
Ｌ−プロリン（参考例28）4.33ｇを加え、この混
合物を室温で18時間撹拌し、溶媒を真空下で除去
し、残渣をジクロロメタン及び水間に分配させ
た。有機層を水で、次に塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸
発乾固させて桃色のガラス状物が残つた。このガ
ラス2.8ｇを酢酸エチル−ヘキサン−酢酸（75：
25：２）に溶解し、シリカゲルの１インチ×15イ
ンチカラムに入れた。このカラムを同一溶媒系で
溶離し（100mlの留め容量）50ml留分を採取した。
ガラス状物として留分No.２から所望の生成物を回
収した。 参考例 29 ４−ベンゾイル酪酸ヒドロキシサクシンイミド
エステル ジオキサン200ml中の４−ベンゾイル酪酸25ｇ
の部分的溶液に、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド
14.45ｇを加えた。この混合物を撹拌し、ジオキ
サン100ml中のジシクロヘキシルカルボジイミド
26.8ｇの溶液を滴下した。この混合物を18時間撹
拌し、過し、液を蒸発させて油を得た。この
油をヘキサンと共に摩擦して固体を得た。この固
体分をジクロロメタン−ヘキサンから冷却しなが
ら再結晶し、融点117〜120℃の白色結晶として所
望の生成物24.6ｇを得た。 参考例 30 １−（４−ベンゾイルブチリル）−Ｌ−プロリン 水340ml中のプロリン9.78ｇ及び重炭酸ナトリ
ウム14.3ｇの撹拌された溶液に、エタノール340
ml中の４−ベンゾイル酪酸ヒドロキシサクシンイ
ミドエステル（参考例29）24.6ｇの部分的溶液を
加えた。この混合物を18時間撹拌し、その容量の
１／２に蒸発させ、氷浴中にて濃塩酸で酸性にした。
この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽
出液を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、真空下で蒸発させてゴムを得た。この
ゴムを少量のジクロロメタンを含むヘキサンと共
に摩擦して固体を得た。この固体を温アセトン
100mlに溶解し、過し、ヘキサン150mlを加え
た。この混合物を氷浴中で撹拌し、融点102〜105
℃の白色結晶として所望の生成物14.9ｇを得た。 参考例 31 １−（４−ブロモ−４−ベンゾイルブチリル）−
Ｌ−プロリン 酢酸115ml中の１−（４−ベンゾイルブチリル）
−Ｌ−プロリン（参考例30）11.5ｇの溶液に、酢
酸25ml中の臭素6.4ｇの溶液を滴下した。この混
合物を18時間撹拌し、その容量を1/3に減じ、氷
及び水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機
抽出液を水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、真空下で蒸発させて黄色のゴムを得
た。このゴムをジクロロメタンに溶解し、ジクロ
ロメタンで湿らせたシリカゲルの１１／２インチ× 24インチカラムに入れ、酢酸エチル：酢酸（１：
１）で溶離し、留分100mlを採取した。留分No.７
から固体2.1ｇが得られ、、このものをジクロロメ
タンに溶解し、セライトを通して過し、蒸発乾
固させ、橙色のゴムとして所望の生成物2.0ｇを
得た。 実施例 11 １−（４−アセチルチオ−４−ベンゾイルブチ
リル）−Ｌ−プロリン エタノール20ml中の１−（４−ブロモ−４−ベ
ンゾイルブチリル）−Ｌ−プロリン（参考例31）
2.0ｇの溶液に、チオ酢酸カリウム752mgを加え
た。この混合物を室温で18時間撹拌し、蒸発乾固
させ、残渣をジクロロメタン及び水間に分配させ
た。ジクロロメタン層を分離し、塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、木炭で処理し、蒸
発させてゴムを得た。このゴムを酢酸エチル−ヘ
キサン−酢酸（75：25：２）に溶解し、１インチ
×15インチのシリカゲルカラムでクロマトグラフ
にかけ（留め容量100ml）、留分50mlを採取した。
留分３〜６を合液し、所望の生成物を得た。 参考例 32 １−〔３−（３−フルオロベンゾイル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピオニル）−Ｌ−プロリンメ
チルエステル テトラヒドロフラン20ml中の３−（４−フルオ
ロベンゾイル）−２−メチルプロピオン酸（参考
例２）2.10ｇの溶液に、１，1′−カルボニルジイ
ミダゾール1.62ｇを加えた。この混合物を室温で
１時間撹拌し、次にＬ−プロリンメチルエステル
1.66ｇを加え、撹拌を18時間続けた。この混合物
を真空下で蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン
及び水間に分配させた。有機層を分離し、順次
1N塩酸、水、重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で
蒸発乾固させ、ゴムとして所望の生成物1.98ｇを
得た。 参考例 33 １−〔３−（３−フルオロベンゾイル）−２−
（Ｓ）−メチルプロピオニル）−Ｌ−プロリン １−〔３−（３−フルオロベンゾイル）−２−メ
チルプロピオニル〕−Ｌ−プロリンメチルエステ
ル（参考例32）1.98ｇをテトラヒドロフラン２ml
に溶解し、1N水酸化ナトリウム20mlを加えた。
この混合物を室温で４時間撹拌し、氷浴で冷却
し、濃塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出し
た。有機抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発させ
てゴムを得た。このゴムをエーテルと共に砕解
し、白色の固体として所望の生成物500mgを得た。 参考例 34 ３−（３−クロロベンゾイル）−２−メチルプロ
ピオン酸 テトラヒドロフラン50ml中のα−（３−クロロ
フエニル）−４−モルホリンアセトニトリル11.8
ｇの溶液に、メタノール中の水酸化カリウムの30
％溶液60滴を加えた。この溶液にメタクリロニト
リル4.62mlを加えた。１時間撹拌した後、この混
合物を濃縮乾固させ、残渣をジクロロメタンに溶
解した。この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの短
いカラムに通し、溶離液を濃縮し、黄色油15.5ｇ
を得た。この油を水蒸気浴上にて、酢酸75ml及び
水５mlの混合物と共に１時間加熱した。溶媒を真
空下で除去し、残渣に水を加えた。過によつ
て、融点72〜75℃の結晶として３−（３−クロロ
ベンゾイル）−２−メチルプロピオニトリル11.2
ｇを得た。 上記化合物（7.9ｇ）及び濃塩酸75mlの混合物
を１時間還流させた。この混合物を冷却し、過
し、融点102〜105℃の結晶として表題の生成物
8.5ｇを得た。 参考例 35 ３−（４−クロロベンゾイル）−２−メチルプロ
ピオン酸 テトラヒドロフラン700ml中のｐ−トルエンス
ルホン酸152.2ｇ及びモルホリン148.1ｇの混合物
に、テトラヒドロフラン200ml中の４−クロロベ
ンズアルデヒド102ｇを加えた。この混合物を６
時間還流させ、冷却し、水100ml中のシアン化カ
リウム65.1ｇを加えた。この混合物を18時間還流
させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロ
メタンに溶解し、この溶液を重亜硫酸ナトリウム
溶液で洗浄し、含水ケイ酸マグネシウムのカラム
に通した。液を乾固近くに濃縮し、ヘキサンを
加えた。過により、融点70℃の白色結晶として
α−（４−クロロフエニル）−４−モルホリンアセ
トニトリル87.5ｇを得た。テトラヒドロフラン
500ml中の上記化合物（87.8ｇ）に、エタノール
中の水酸化カリウムの30％溶液25mlを加えた、こ
の混合物にメタクリロニトリル33.5mlを加えた。
この混合物を５時間室温で撹拌し、溶媒を真空下
で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、含
水ケイ酸マグネシウムのカラムに通した。溶離液
を濃縮し、ヘキサンで希釈し、融点158〜160℃の
白色結晶50ｇを得た。 酢酸400ml及び水100ml中の上記化合物（50ｇ）
の混合物を18時間還流させた。溶媒を除去し、残
渣をジクロロメタンに溶解した。この溶液を含水
ケイ酸マグネシウムのカラムに通し、溶離液を濃
縮し、黄色油を得た。ヘキサンから結晶させ、融
点80〜82℃の結晶として３−（４−クロロベンゾ
イル）−２−メチルプロピオニトリル57ｇを得た。 上記化合物を濃塩酸と共に還流させ、融点125
〜129℃の表題の生成物を得た。 実施例 12 １−〔３−（アセチルチオ−３−（１−ナフトイ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピオニル〕−Ｌ−プ
ロリン テトラヒドロフラン500ml中のｐ−トルエンス
ルホン酸133.2ｇ及びモルホリン130.7ｇの混合物
に、１−ナフタルデヒド98.0ｇを加え、この混合
物を６時間還流させた。冷却した混合物に水100
ml中のシアン化カリウム48.8ｇを加え、この混合
物を18時間還流させた、溶媒を除去し、残渣をジ
クロロメタン及び水間に分配させた。有機層を分
離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層
及び抽出液を合液し、飽和重亜硫酸ナトリウム溶
液で洗浄し、含水ケイ酸マグネシウムのカラムに
通した。溶離液を濃縮し、ヘキサンで希釈し、
過し、融点88〜89℃の結晶としてα−（１−ナフ
チル）−４−ホルモリンアセトニトリル123ｇを得
た。 テトラヒドロフラン500ml中の上記化合物（120
ｇ）に、エタノール中の水酸化カリウムの30％溶
液35ml及びメタクリロニトリル43.6mlを加えた。
この混合物を室温で24時間撹拌し、溶媒を除去し
た。残渣に6N塩酸600mlを加え、この混合物を18
時間還流させた。混合物をジクロロメタンで抽出
し、有機抽出液を重炭酸ナトリウム溶液で抽出し
た。水層を塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽
出した。ジクロロメタン抽出液を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。溶媒を除去し、残渣をヘキサンと共に砕解
し、融点111〜114℃の結晶として３−（１−ナフ
トイル）−２−メチルプロピオン酸19.2ｇを得た。 上記の化合物（12.0ｇ）をジオキサン100mlに
溶解し、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド5.70ｇを
加えた。この混合物に、ジオキサン100ml中のＮ，
Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド10.2ｇを15
分間にわたつて加えた。この混合物を一夜撹拌
し、過し、フイルターケーキをジオキサンで洗
浄した、液を濃縮し、ヘキサンを加え、そして
過した。固体分をジクロロメタン−ヘキサンか
ら再結晶し、融点170℃の白色結晶として３−（１
−ナフトイル）−２−メチルプロピオン酸、ヒド
ロキシサクシンイミドエステルを得た。 上記の化合物（3.4ｇ）をエタノール40mlでス
ラリにし、水40ml中のＬ−プロリン2.30ｇ及び炭
酸ナトリウム1.68ｇの溶液に加えた。この混合物
を室温で１週間撹拌した。この混合物を1/2の容
量に濃縮し、冷却し、濃塩酸で酸性にした。この
混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥した。溶媒を除去し、１−〔３−（１−ナ
フトイル）−２−メチルプロピオニル〕−Ｌ−プロ
リンを得た。 上記の化合物をジアステレオ異性体Ａ及びＢに
分離し、各々を参考例17における如く臭素と反応
させ、ガラス状物として１−〔３−ブロモ−３−
（１−ナフトイル）−２−メチルプロピオニル〕−
Ｌ−プロリン（臭素化された異性体Ａ及び臭素化
された異性体Ｂ）を得た。上記化合物を実施例２
における如くチオ酢酸カリウムと反応させ、表題
の生成物を得た。 実施例 13 １−〔３−アセチルチオ−３−（３−クロロベン
ゾイル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン テトラヒドロフラン500ml中のｐ−トルエンス
ルホン酸76ｇの冷溶液に、モルホリン87ｇ及びｍ
−クロロベンズアルデヒド50.6ｇを加えた。この
混合物を2.5時間還流させ、テトラヒドロフラン
100mlを留去した。混合物を冷却し、水100ml中の
シアン化カリウム28.6ｇの溶液を加えた。この混
合物を５時間還流させ、真空下で濃縮乾固させ
た。残渣をジクロロメタンに溶解し、この溶液を
水、重亜硫酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。この溶液を含水ケイ酸マグネシウムの短いカ
ラムに通した。溶離液を、ヘキサンを加えなが
ら、結晶が分離するまで、還流させた。冷却及び
過し、融点72〜73℃の結晶としてα−（３−ク
ロロフエニル）−４−モルホリンアセトニトリル
78ｇを得た。 テトラヒドロフラン100ml中の上記化合物
（23.6ｇ）に、メタノール中の水酸化カリウムの
30％溶液120滴を加えた。この混合物にアクリロ
ニトリル4.1mlを加えた。１時間撹拌した後、混
合物を真空下で濃縮乾固させた。残渣をジクロロ
メタンに溶解し、含水ケイ酸マグネシウムの短い
カラムに通した。溶離液を真空下で濃縮し、黄色
油36.6ｇを得た。この油を蒸気浴上にて、酢酸
150ml及び水10mlの混合物と共に１時間加熱した。
溶媒を真空下で除去し、残渣を水で処理した。混
合物を過し、融点49〜51℃の結晶として３−
（３−クロロベンゾイル）プロピオニトリル18.8
ｇを得た。 上記の化合物（8.1ｇ）及び濃塩酸80mlの混合
物を７時間還流させた。冷却して油が得られ、こ
のものは晶出し、融点105〜107℃の結晶として３
−（３−クロロベンゾイル）プロピオン酸8.8ｇを
得た。 上記の化合物を参考例13に述べた如くして３−
（３−クロロベンゾイル）プロピオン酸、ヒドロ
キシサクシンイミドエステルに転化し、参考例14
に述べた如くＬ−プロリンとカツプリングさせた
１−〔３−（３−クロロベンゾイル）プロピオニ
ル〕−Ｌ−プロリンを生成させた。上記の化合物
を参考例18に述べた如く酢酸中の臭素と反応させ
て１−〔３−ブロモ−３−（３−クロロベンゾイ
ル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリンを生成させた。
エタノール−水（１：１）の混合物中の上記の化
合物を実施例２における如くしてチオ酢酸カリウ
ムと反応させ、ガラス状物として表題の生成物を
得た。 実施例 14 １−〔３−アセチルチオ−３−（４−ｔ−ブチル
ベンゾイル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン １，１，２，２−テトラクロロエタン340ml中
のｐ−ｔ−ブチルベンゼン17.0ｇ及びコハク酸無
水物13.0ｇの撹拌された混合物に、塩化アルミニ
ウム36ｇを加えた。この混合物を室温で３時間撹
拌した。混合物を氷冷した6N塩酸170mlに注い
だ。この混合物を室温で一夜蒸発させ、残つたス
ラツシユを沸騰水と共に撹拌し、冷却し、そして
過した。固体分を、炭酸ナトリウム20ｇを含む
沸騰水1.55に溶解した。この熱混合物を過
し、液を6N塩酸で酸性にした。冷却及び過
し、黄褐色の固体が得られ、このものをエタノー
ル−水から再結晶し、融点85〜89℃の生成物28ｇ
を得た。ベンゼン−石油エーテルから再結晶し、
融点119〜121℃の淡黄色結晶として３−（４−ｔ
−ブチルベンゾイル）プロピオン酸17.0ｇを得
た。 上記の化合物を参考例13に述べた如くして３−
（４−ｔ−ブチルベンゾイル）プロピオン酸ヒド
ロキシサクシンイミドエステルに転化し、これを
Ｌ−プロリンとカツプリングさせて１−〔３−（４
−ｔ−ブチルベンゾイル）プロピオニル〕−Ｌ−
プロリンを得た。 上記の化合物を、参考例18に述べた如く、酢酸
中の臭素と反応させ、１−〔３−ブロモ−３−（４
−ｔ−ブチルベンゾイル）プロピオニル〕−Ｌ−
プロリンを得た。 エタノール−水（１：１）の混合物中の上記化
合物を、実施例２における如くして、チオ酢酸カ
リウムと反応させ、ガラス状物として表題の生成
物を得た。 実施例 15 １−〔３−アセチルチオ−３−（３−トリフルオ
ロメチルベンゾイル）プロピオニル〕−Ｌ−プ
ロリン 室温で撹拌されたテトラヒドロフラン200ml中
のα−〔３−トリフルオロメチル）フエニル〕−４
−モルホリンアセトニトリル5.0ｇの溶液に、エ
タノール中の水酸化カリウムの30％溶液30滴を加
えた。１時間後、エタノール中の30％水酸化カリ
ウム30滴を加え、エチルアクリレート10mlを加え
た。この混合物を２時間撹拌し、溶媒を真空下で
除去した。トルエンを数回加え、溶媒を除去し
た。残渣をエーテルと共に撹拌し、過し、溶媒
を蒸発させ、油としてエチルγ−シアノ−γ−
〔３−（トリフルオロメチル）フエニル〕−４−モ
ルホリンブタノエート（5.6ｇ）を得た。この油
を70％氷酢酸と共に２時間加熱し、溶媒を除去し
た。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し
た。有機層を乾燥し（Na₂SO₄）、溶媒を除去し
て油を得た。この油及び6N塩酸300mlの混合物を
５時間還流させ、冷却し、ジクロロメタンで抽出
した。有機層を重炭酸ナトリウムで抽出した。水
層を濃塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を乾燥し（Na₂SO₄）、溶媒を除去し
た。残渣をヘキサンから結晶させ、融点80〜82℃
の結晶として３−（３−トリフルオロメチルベン
ゾイル）プロピオン酸を得た。 参考例13に述べた如くして、３−（３−トリフ
ルオロメチルベンゾイル）プロピオン酸、ヒドロ
キシサクシンイミドエステルを製造し、参考例14
における如くしてＬ−プロリンとカツプリングさ
せた。酢酸中の１−〔３−（３−トリフルオロメチ
ルベンゾイル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリンを、
参考例18における如くして臭素と反応させ、１−
〔３−ブロモ−３−（３−トリフルオロメチルベン
ゾイル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリンを得た。
上記の化合物を実施例２における如くして、エタ
ノール−水（１：１）中のチオ酢酸カリウムと反
応させ、ガラス状物として表題の生成物を得た。 実施例 16 １−〔３−アセチルチオ−３−（３，４−ジクロ
ロベンゾイル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン テトラヒドロフラン150ml中のモルホリン122ml
及びｐ−トルエンスルホン酸124ｇの混合物に、
テトラヒドロフラン50ml中の３，４−ジクロロベ
ンズアルデヒド106.3ｇを加えた。この混合物を
蒸気浴上で２時間加熱した。この混合物に、水30
ml中のシアン化カリウム45ｇのスラリを加えた。
混合物を２時間還流させ、溶媒を真空下で除去し
た。残渣に重亜硫酸ナトリウム溶液を加え、この
混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を重
亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。残渣
をベンゼンに溶解し、石油エーテルで希釈し、融
点59〜60℃の結晶としてα−（３，４−ジクロロ
フエニル）−４−モルホリンアセトニトリル122ｇ
を得た。 上記の化合物（11.6ｇ）をテトラヒドロフラン
125mlに溶解し、エタノール中の水酸化カリウム
の30％溶液60滴を加えた。この混合物に、テトラ
ヒドロフラン50ml中のエチルアクリレート6.8ml
を10分間にわたつて滴下した。室温で1.5時間後、
溶媒を真空下で除去した。トルエンを加え、溶媒
を除去した。石油エーテル−エーテルの混合物を
加え、この混合物を過した、液を濃縮し、黄
色油12.9ｇを得た。この油を70％酢酸と共に蒸気
浴上で２時間加熱した。溶媒を除去し、エチル３
−（３，４−ジクロロベンゾイル）プロピオネー
トを得た。 上記の化合物を6N塩酸と共に加熱し、３−
（３，４−ジクロロベンゾイル）プロピオン酸を
得た。参考例13に述べた如くして、３−（３，４
−ジクロロベンゾイル）プロピオン酸、ヒドロキ
シサクシンイミドエステルを製造し、そして参考
例14における如くしてＬ−プロリンとカツプリン
グさせた。酢酸中の１−〔３−（３，４−ジクロロ
ベンゾイル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリンを参
考例18における如くして臭素と反応させ、１−
〔３−ブロモ−３−（３，４−ジクロロベンゾイ
ル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリンを得た。 上記の化合物を実施例２における如くして、エ
タノール−水（１：１）中のチオ酢酸カリウムと
反応させ、ガラス状物として表題の生成物を得
た。 実施例 17 １−〔３−アセチルチオ−３−（４−クロロ−３
−トリフルオロメチルベンゾイル）プロピオニ
ル〕−Ｌ−プロリン ５−アミノ−２−クロロベンゾトリフルオライ
ドの試料48.9ｇを、Organic Synthesis Coll.，第
５巻、139頁に記載された方法に従つて、４−ク
ロロ−３−トリフルオロメチルベンズアルデヒド
に転化し、油13.9ｇを得た。 上記の化合物（13.9ｇ）をテトラヒドロフラン
150ml中のｐ−トルエンスルホン酸14.3ｇ及びモ
ルホリン13.0ｇの混合物に加えた。この混合物を
３時間還流させ、水25ml中のシアン化カリウム
4.9ｇを加えた。この混合物を18時間還流させ、
溶媒を真空下で除去した。残渣を水で希釈し、ジ
クロロメタンで抽出した。抽出液を飽和重亜硫酸
ナトリウム溶液及び飽和塩水溶液で洗浄し、含水
ケイ酸マグネシウムのカラムに通した。液を真
空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン−ヘキサン
から結晶させ、融点73〜74℃の結晶としてα−
（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフエニル）
−４−モルホリンアセトニトリル14ｇを得た。 テトラヒドロフラン150ml中の上記化合物（14
ｇ）にメタノール中の30％水酸化カリウム溶液１
mlを加えた。この混合物にメチルアクリレート10
mlを加え、この混合物を室温で一夜放置した。溶
媒を真空下で除去し、残渣をトルエンと共に数回
ストリツピングした。残渣をジクロロメタンに溶
解し、含水ケイ酸マグネシウムのカラムに通し
た。液を濃縮して油を得た。この油を蒸気浴上
で70％酢酸と共に加熱し、実施例15に述べた如く
して6N塩酸で加水分解し、参考例13に述べた如
くして３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチ
ルベンゾイル）プロピオン酸を得た。 上記の化合物を、参考例14に述べた如くして、
３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルベン
ゾイル）プロピオン酸、ヒドロキシサクシンイミ
ドエステルに転化し、そしてＬ−プロリンにカツ
プリングさせた。１−〔３−（４−クロロ−３−ト
リフルオロメチルベンゾイル）プロピオニル〕−
Ｌ−プロリンを参参考例18における如くして臭素
化し、その生成物を実施例２における如くしてエ
タノール−水（１：１）中のチオ酢酸カリウムと
反応させ、ガラス状物として表題の生成物を得
た。 実施例 18 １−〔３−アセチルチオ−３−（３−フルオロ−
４−メトキシベンゾイル）プロピオニル〕−Ｌ
−プロリン 実施例16に述べた如くして、３−フルオロ−４
−メトキシベンズアルデヒドを３−（３−フルオ
ロ−４−メトキシベンゾイル）プロピオン酸に転
化した、融点169〜171℃。 参考例13に述べた如くして、上記の化合物を３
−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）プ
ロピオン酸、ヒドロキシサクシンイミドエステル
に転化し、参考例14における如くしてＬ−プロリ
ンとカツプリングさせた。融点180〜182℃の１−
〔３−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）
プロピオニル〕−Ｌ−プロリンを参考例18におけ
る如くして臭素化し、その生成物を実施例２にお
ける如くして、エタノール−水中のチオ酢酸カリ
ウムと反応させ、ガラス状物として表題の生成物
を得た。 実施例 19 １−〔３−アセチルチオ−３−（３−フルオロベ
ンゾイル）−２−（Ｓ）−メチルプロピオニル〕−
Ｌ−プロリン 水220ml中のプロリン6.21ｇ及び重炭酸ナトリ
ウム9.07ｇの溶液に、エタノール220ml中の１−
〔３−ブロモ−３−（３―フルオロベンゾイル）―
２−メチルプロピオニル〕−Ｌ−プロリンのスラ
リを加えた。この混合物を室温で18時間撹拌し、
そして過した。液を真空下で1/2の容量に濃
縮し、氷浴中で冷却し、過し、濃塩酸で酸性に
した（約PH値４）。この混合物をジクロロメタン
で抽出し、抽出液を水、飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒
を除去し、白色ゴム11.8ｇを得た。このゴムを酢
酸エチル１ml、ヘキサン10ml及び酢酸0.2mlに溶
解した。冷却し、過し、融点176〜180℃の白色
結晶3.18ｇを得た（異性体Ａとする）。液を溶
媒：酢酸エチル−ヘキサン−酢酸（25：25：１）
を用いてシリカゲル上で２回クロマトグラフにか
け、ゴム3.2ｇを得た（異性体Ｂとする）。 異性体Ａをアセトン中のＮ，Ｎ−ジシクロヘキ
シルアミンと反応させ、融点164〜166℃の異性体
Ａのジシクロヘキシルアミン塩を得た。 異性体Ｂをアセトン中のＮ，Ｎ−ジシクロヘキ
シルアミンと反応させ、融点98〜100℃の異性体
Ｂのジシクロヘキシルアミン塩を得た。 ジシクロヘキシルアミン塩としての異性体Ｂの
試料6.8ｇを水50mlに溶解し、冷却し、濃塩酸で
酸性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、
抽出液を濃縮し、ゴム4.3ｇを得た。このゴムを
メタノール20ml及び水20mlに溶解し、1N水酸化
ナトリウム４mlを加えた。この溶液をIR−120樹
脂（1N塩酸、次に水で予備洗浄したもの）50ｇ
に通した。固体分を含有する留分を合せ、固体を
ジクロロメタン及び水間に分配させた。ジクロロ
メタン層を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を除去
し、ゴム3.3ｇが得られ、、このものをヘキサン及
び微量のエーテルから結晶させ、融点100〜103℃
の白色結晶3.07ｇを得た。酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶し、融点107〜108℃の結晶1.5ｇを得
た（純異性体Ｂ）。 酢酸90ml中の異性体Ａ（融点184〜186℃）4.0ｇ
の溶液に、酢酸10ml中の臭素2.08ｇを加えた。室
温で18時間後、この溶液を1/3の容量に濃縮し、
氷及び水に注いだ。この混合物をジクロロメタン
で抽出し、抽出液を濃縮乾固させ、ガラス状物と
して１−〔３−ブロモ−３−（３−フルオロベンゾ
イル）−２−メチルプロピオニル〕−Ｌ−プロリン
4.78ｇを得た（異性体Ａによるブロモ誘導体）。 エタノール25ml中の上記の異性体Ａによるブロ
モ誘導体2.32ｇの溶液にチオ酢酸カリウム0.82ｇ
を加え、この混合物を室温で42時間撹拌した。溶
媒を除去し、残渣を水及びジクロロメタン間に分
配させた。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶
媒を除去し、固体2.06ｇを得た。酢酸エチル−ヘ
キサン−酢酸（25：25：１）溶媒を用いてシリカ
ゲル上でクロマトグラフによつて精製し、固体
0.52ｇを得た。酢酸エチル−ヘキサンから結晶さ
せ、融点113〜115℃の結晶として生成物0.3ｇを
得た。 実施例 20

【表】 １−〔３−（ｍ−フルオロベンゾイル）−２−ア
セチルチオプロピオニル〕−Ｌ−プロリン、ラク
トース及びトウモロコシ殿粉（混合用）を共に配
合した。トウモロコシ殿粉（ペースト用）を水
600mlに懸濁させ、撹拌しながら加熱してペース
トを生成させた。このペーストを、混合した粉末
を造粒するために用いた。必要に応じて更に水を
用いた。湿つた顆粒をNo.８ハンドふるいに通し、
120〓で乾燥した。乾燥顆粒をNo.16ふるいに通し
た。この混合物を１％ステアリン酸マグネシウム
で滑かにし、適当な錠剤製造機で圧縮して錠剤に
した。 実施例 21 経口用懸濁剤の製造 成 分 量 １−〔３−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−
２−ベンゾイルチオプロピオニル〕−Ｌ−プロ
リン 500mg ソルビトール溶液（70％N.F.） 40ml 安息香酸ナトリウム 150mg サツカリン 10mg 赤色染料 10mg チエリー風味添加物 50mg 蒸留水、100mlにするために 十分な量 ソルビトール溶液を蒸留水40mlに加え、これに
１−〔３−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−２
−ベンゾイルチオプロピオニル〕−Ｌ−プロリン
を懸濁させた。サツカリン、安息香酸ナトリウ
ム、風味添加物及び染料を加え、そして溶解させ
た。容量を蒸留水によつて100mlに調節した。こ
のシロツプ各１mlは１−〔３−（３，４−ジメトキ
シベンゾイル）−２−ベンゾイルチオプロピオニ
ル〕−Ｌ−プロリン５mgを含有する。 実施例 22 非経口溶液の製造 プロピレングリコール700ml及び注射用の水200
mlの溶液中に、撹拌しながら１−〔３−（４−トリ
フルオロメチルベンゾイル）―２−メルカプトプ
ロピオニル〕−Ｌ−プロリン、ナトリウム塩20.0
ｇを懸濁させた。懸濁終了後、塩酸でPH値を5.5
に調節し、注射用の水で容量を100mlまでにした。
この調製物を滅菌し、5.0mlのアンプルに各々2.0
mlを入れ（薬剤40mgに相当）、窒素下にて封じた。 実施例 23 １−〔３−アセチルチオ−５−（４−メトキシ−
１−ナフトイル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリ
ン ３−（４−メトキシ−１−ナフトイル）プロピ
オン酸を参考例13及び14に述べた如くしてＬ−プ
ロリンとカツプリングさせ、１−〔３−（４−メト
キシ−１−ナフトイル）プロピオニル〕−Ｌ−プ
ロリンを得た。上記の化合物を参考例20における
如くして酢酸中の臭素と反応させ、その生成物を
エタノール中のチオ酢酸カリウムと反応させ、ガ
ラス状物として表題の生成物を得た。 実施例 24 １−〔３−アセチルチオ−３−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）プロピオニル〕−Ｌ−
プロリン 実施例16に述べた如く、３，４，５−トリメト
キシベンズアルデヒドを３−（３，４，５−トリ
メトキシベンゾイル）プロピオン酸に転化した。
この化合物を参考例13に述べた如くしてヒドロキ
シサクシンイミドエステルに転化し、参考例14に
述べた如くしてＬ−プロリンとカツプリングさせ
た。１−〔３−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリンを参考例18
に述べた如くして、酢酸中の臭素と反応させ、１
−〔３−ブロモ−３−（３，４，５−トリメトキシ
ベンゾイル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリンを得
た。この化合物を実施例２における如くして、エ
タノール水中のチオ酢酸カリウムと反応させ、ガ
ラス状物として表題の生成物を得た。 実施例 25 １−〔３−アセチルチオ−３−（４−ビフエニリ
ルカルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン ３−（ビフエニリルカルボニル）プロピオン酸
50.0ｇ、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド23.0ｇ、
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド41.3ｇ
及びジオキサン400mlの混合物を室温で撹拌した。
この混合物を過し、液を濃縮して油が得ら
れ、このものをクロロホルム−ヘキサンから結晶
させ、融点160〜163℃の結晶38ｇを得た。クロロ
ホルム−エタノールから再結晶し、融点163〜164
℃のクリーム色の結晶32ｇを得た。上記の化合物
（20ｇ）、Ｌ−プロリン9.9ｇ、重炭酸ナトリウム
14.3ｇ並びに水170ml及びエタノール200mlの混合
物を室温で撹拌し、1/2の容量に濃縮した。この
混合物を濃HClで酸性にし、過し、灰色がかつ
た白色の固体24.0ｇを得た。この固体をジクロロ
メタンに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で抽出
した。水相を濃HClで酸性にし、過し、固体分
を水で洗浄し、融点128〜131℃の灰色がかつた白
色結晶10ｇを得た。CH₂Cl₂−ヘキサンから再結
晶し、融点131〜133℃の白色結晶を得た。上記の
化合物（7.0ｇ）を参考例18に述べた如くして臭
素化し、融点135〜138℃の１−〔３−ブロモ−３
−（４−ビフエニリルカルボニル）プロピオニル〕
−Ｌ−プロリン（2.0ｇ）を得た。上記の化合物
をエタノール５ml中のチオ酢酸ナトリウムと反応
させ、融点173〜176℃の白色結晶として表題の生
成物を得た。 実施例 26 １−｛３−アセチルチオ−３−〔４−（４−クロ
ロフエノキシ）ベンゾイル〕プロピオニル｝−
Ｌ−プロリン ３−（４−フルオロベンゾイル）プロピオン酸
9.8ｇ、ｐ−クロロフエノール6.5ｇ、炭酸カリウ
ム13.8ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド120ml
の混合物をアルゴン下にて135℃に16時間加熱し
た。この混合物を冷却し、水１に注いだ。混合
物をセライトを通して過し、液を濃塩酸で酸
性にした。この混合物を２に希釈し、過し、
固体分をエタノール−水（１：１）から再結晶
し、融点148〜150℃の無色の針状晶12.2ｇを得
た。上記化合物を参考例13に述べた如くして、３
−〔４−（４−クロロフエノキシ）ベンゾイル〕プ
ロピオン酸ヒドロキシサクシンイミドエステルに
転化し、このものをＬ−プロリンにカツプリング
させ、１−｛３−〔４−（クロロフエノキシ）ベン
ゾイル〕プロピオニル｝−Ｌ−プロリンを得た。
上記の化合物を参考例18に述べた如くして酢酸中
の臭素と反応させ、１−｛３−ブロモ−３−〔４−
（４―クロロフエノキシ）ベンゾイル〕プロピオ
ニル｝−Ｌ−プロリンを得た。エタノール−水の
混合物中の上記化合物を実施例２における如くし
てチオ酢酸カリウムと反応させ、ガラス状物とし
て表題の生成物を得た。 実施例 27 １−〔３−アセチルチオ−３−（４−クロロベン
ゾイル）−２−（Ｓ）−メチルプロピオニル〕−Ｌ
−プロリン ジオキサン150ml中の３−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチルプロピオン酸（参考例35）14.3
ｇ、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド7.26ｇ及びジ
シクロヘキシルカルボジイミド13ｇの溶液を室温
で一夜撹拌し、次に過した。液を減圧下で濃
縮し、Ｌ−プロリン7.25ｇ及び重炭酸ナトリウム
10.58ｇを含む水100mlに採り入れた。この混合物
を25〜35℃で一夜撹拌し、セライトを通して過
した。液を濃縮してエタノールを除去した。濃
塩酸を加え、この混合物をジクロロメタンで数回
抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥した
（Na₂SO₄）。溶媒を蒸発させ、コハク色のゴムが
得られ、このものを酢酸エチルに溶解した。ヘキ
サンを加え、白色結晶を分離させた。酢酸エチル
から再結晶し、融点177.5〜179.5℃の無色の針状
晶が得られ、これを異性体Ａとする。上記の化合
物を参考例18における如くして臭素化し、その生
成物を実施例２における如くして、エタノール−
水中のチオ酢酸カリウムと反応させ、ガラス状物
として表題の生成物を得た。 実施例 28 １−〔３−アセチルチオ−３−（３−フルオロベ
ンゾイル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン 参考例35の如くして、３―フルオロベンズアル
デヒドから３―（３−フルオロベンゾイル）プロ
ピオン酸を製造し、融点97〜99℃の黄色針状晶を
得た。ジオキサン80ml中の上記化合物（9.8ｇ）
及びＮ−ヒドロキシサクシンイミド5.75ｇの混合
物を、ジオキサン40ml中のＮ，Ｎ−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド10.3ｇの溶液に加えた。この
混合物を室温で18時間撹拌し、過し、溶媒を真
空下で除去した。残渣をヘキサンと共に砕解し、
融点115〜122℃の灰色がかつた白色結晶13.7ｇを
得た。CH₂Cl₂−ヘキサンから再結晶し、融点130
〜133℃の白色結晶11ｇを得た。エタノール210ml
中のスラリとしての上記化合物（11ｇ）を、水
210ml中の重炭酸ナトリウム9.24ｇ及びＬ−プロ
リン6.33ｇの溶液に加えた。室温で18時間撹拌し
た後、この溶液を真空下で1/2の容量に濃縮し、
冷却し、濃塩酸で酸性にした。この混合物をジク
ロロメタンで抽出し、抽出液を水及び塩水で洗浄
し、乾燥した（MgSO₄）。溶媒を真空下で除去
し、ゴム10.8ｇを得た。微量のエーテルを含むヘ
キサンと共に砕解し、融点84〜89℃の白色結晶
8.6ｇを得た。上記の化合物（6.42ｇ）を実施例
20における如くして臭素化し、白色ガラス状物と
して１−〔３−（フルオロベンゾイル）プロピオニ
ル〕−Ｌ−プロリン（7.9ｇ）を得た。上記の化合
物（3.72ｇ）をエタノール35ml中のチオ酢酸カリ
ウム1.48ｇと18時間反応させ、ゴム3.4ｇを得た。
このゴムを、溶媒として酢酸エチル−ヘキサン−
酢酸（75：25：２）を用いて、シリカゲル上でク
ロマトグラフにかけ、黄褐色のガラス状物として
表題の生成物2.6ｇを得た。 実施例 29 １−〔３−アセチルチオ−３−（２−ナフトイ
ル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン テトラヒドロフラン300ml中の２−ナフタルデ
ヒド46.8ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸57.5ｇの
溶液にモルホリン52.5mlを加えた、この混合物を
１時間還流させ、冷却し、水15ml中のシアン化カ
リウム19.5ｇのスラリを加えた。この混合物を撹
拌し、１時間還流させ、冷却し、10％炭酸カリウ
ム溶液600mlに注いだ。混合物をジクロロメタン
で抽出し、抽出液を水、重亜硫酸ナトリウム溶液
及び塩水溶液で洗浄した。溶媒を真空下で除去
し、残渣をヘキサンと共に砕解し、黄色固体61ｇ
を得た。テトラヒドロフラン400ml中の上記化合
物（61ｇ）をエタノール中の30％KOH溶液15ml
に加えた。この混合物に、テトラヒドロフラン
150ml中のアクリロニトリル24mlを加えた。24時
間撹拌した後、溶媒を除去した。残渣をCH₂Cl₂
に溶解し、水で洗浄し、溶液を乾燥した
（MgSO₄）。溶媒を真空下で除去し、暗色のゴム
65ｇを得た。上記の化合物（65ｇ）に、酢酸230
ml及び水38mlを加えた。この混合物を１時間還流
させ、溶媒を除去した。残渣をCH₂Cl₂に溶解し、
水及び塩水で洗浄し、乾燥した（MgSO₄）。溶媒
を除去し、暗色のゴム60ｇを得た。上記の化合物
（60ｇ）及び6N塩酸200mlの混合物を1.5時間還流
させた。この混合物を冷却し、過し、固体を水
で洗浄し、融点147〜155℃の３−（２−ナフトイ
ル）プロピオン酸49.6ｇを得た。再結晶により、
融点168〜170℃の結晶を得た。ジオキサン60ml中
の上記化合物（9.12ｇ）のスラリに、ジオキサン
40ml中のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド8.24ｇ及びＮ−ヒドロキシサクシンイミド4.6
ｇの溶液を加えた。この混合物を室温で18時間撹
拌し、そして過した。液を真空下で濃縮し
た。残渣をヘキサン−エーテルと共に砕解し、融
点153〜160℃の固体13.0ｇを得た。この固体を
CH₂Cl₂に溶解し、ヘキサン（160ml）を加えた。
過し、、融点162〜165℃の白色結晶9.8ｇを得
た。エタノール160ml中のスラリとしての上記化
合物（9.8ｇ）を水160ml中のＬ−プロリン5.18ｇ
及びNaCO₃7.58ｇの溶液に加えた。この混合物
を室温で18時間撹拌し、この溶液を1/2の容量に
濃縮した。この溶液を酢酸エチルで抽出し、冷却
し、濃HClで酸性にした。混合物をCH₂Cl₂で抽
出し、抽出液をH₂O及び塩水で洗浄し、乾燥し
た（MgSO₄）。溶媒を除去し、ゴム9.5ｇが得ら
れ、このものを酢酸エチル−ヘキサン−酢酸溶媒
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、
融点115〜118℃の結晶5.5ｇを得た。上記の化合
物、３−（２−ナフトイル）プロピオニル−Ｌ−
プロリン（3.24ｇ）を参考例18における如くして
臭素化し、ガラス状物として１−〔３−ブロモ−
３−（２−ナフトイル）プロピオニル〕−Ｌ−プロ
リン（2.55ｇ）を得た。エタノール中の上記化合
物（2.55ｇ）をチオ酢酸ナトリウムと共に18時間
反応させ、白色ガラス状物として表題の生成物を
得た。 実施例 30 １−〔３−アセチルチオ−３−（４−クロロベン
ゾイル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン 酢酸300ml中の１−〔３−（４−クロロベンゾイ
ル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン（参考例16）
34ｇの溶液に、臭素17.5ｇを加えた。この混合物
を24時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣
をジクロロメタン及び重炭酸ナトリウム水溶液間
に分配した。水層を分離し、氷及び濃塩酸の混合
物に注いだ。この混合物をジクロロメタンで抽出
し、抽出液を乾燥した（Na₂SO₄）。溶媒を除去
し、黄色のガラス状物44ｇを得た。エタノール15
ml中のナトリウムメチレート0.54ｇ及びチオ酢酸
1.14ｇの混合物に、上記の化合物2.0ｇを加え、
この混合物を２時間撹拌した。混合物を砕氷に注
ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を乾燥し
（Na₂SO₄）、溶媒を真空下で除去し、黄色ガラス
状物として表題の生成物1.5ｇを得た。 実施例 31 １−〔３−ベンゾイルチオ−３−（３−フルオロ
ベンゾイル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン 水素化ナトリウム（60％油分散体）2.44ｇをヘ
キサンで洗浄した。この水素化物に、エタノール
25ml中のチオ安息香酸1.6ｇを加えた。この混合
物に１−〔３−ブロモ−３−（３−フルオロベンゾ
イル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン3.7ｇを加
え、この混合物を18時間撹拌した。溶媒を真空下
で除去し、残渣をジクロロメタン及び水間に分配
させた。有機層を分離し、水及び塩水で洗浄し、
乾燥した（MgSO₄）。溶媒を除去し、ゴム4.5ｇ
を得た。このゴムを、溶媒として酢酸エチル−ヘ
キサン−酢酸を用いてシリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけ、ガラス状の生成物2.5ｇを得た。 実施例 32 １−〔３−（アセチルチオ）−３−（２−ナフトイ
ル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン テトラヒドロフラン300ml中の２−ナフタルデ
ヒド46.8ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸57.5ｇの
溶液にモルホリン52.5mlを加えた、この混合物を
１時間還流させ、冷却し、水15ml中のシアン化カ
リウム19.5ｇのスラリを加えた。この混合物を１
時間還流させ、冷却し、10％炭酸ナトリウム600
mlに注いだ。この混合物をジクロロメタンで抽出
し、抽出液を水、10％亜硫酸水素ナトリウム600
ml及び塩水で洗浄した。抽出液を乾燥し
（MgSO₄）、溶媒を除去した。残渣をヘキサンと
共に砕解し、黄色の固体としてα−（２−ナフチ
ル）−４−モルホリンアセトニトリル61.7ｇを得
た。 テトラヒドロフラン400ml中の上記の固体
（61.7ｇ）に、エタノール中の30％KOH15mlを加
えた。この混合物にテトラヒドロフラン150ml中
のアクリロニトリル24mlを加えた（発熱20℃→38
℃）。この混合物を室温で18時間撹拌し、溶媒を
除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で
洗浄した。溶媒を除去し、暗色のゴム65ｇを得
た。上記の化合物（65ｇ）、酢酸230ml及び水38ml
の混合物を1.5時間還流させた。溶媒を除去し、
残渣をCH₂Cl₂に溶解した。抽出液を水、塩水で
洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、溶媒を除去し、ゴム
60ｇを得た。上記の化合物及び6N、HCl200mlの
混合物を1.5時間還流させた。この混合物を冷却
し、過し、融点147〜155℃の黄褐色の固体とし
て粗製の３−（２−ナフトイル）プロピオン酸
49.6ｇを得た。この固体を熱酢酸エチル500mlで
抽出した。酢酸エチル抽出液から第二の生成物と
して結晶24.3ｇを得た。酢酸エチルから再結晶
（２回）し、融点168〜170℃の黄褐色の結晶10.5
ｇを得た。 ３−（２−ナフトイル）プロピオン酸9.12ｇ及
びＮ−ヒドロキシサクシンイミド4.5ｇのスラリ
に、ジオキサン40ml中のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド8.24ｇを加えた。この混合物を
室温で18時間撹拌し、そして過した。液を濃
縮乾固させ、残渣をヘキサン−エーテルと共に砕
解し、固体13.0ｇを得た。この固体をジクロロメ
タン150mlに溶解し、ヘキサン（160ml）を加え
た。過し、融点162〜165℃の３−（２−ナフト
イル）プロピオン酸のＮ−ヒドロキシサクシンイ
ミド9.8ｇを得た。 エタノール160ml中のスラリとしての上記化合
物（9.77ｇ）を水160ml中のＬ−プロリン5.18ｇ
及び重炭酸ナトリウム7.58ｇの溶液に加えた。混
合物を室温で18時間撹拌し、混合物を1/2の容量
に濃縮した。混合物を酢酸エチルで抽出し、この
混合物を氷浴中で冷却し、濃塩酸で酸性にした。
酸性にした混合物をジクロロメタンで抽出し、抽
出液を水、塩水で洗浄し、乾燥した（MgSO₄）。
溶液を除去し、ゴムとして１−〔３−（２−ナフト
イル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン9.5ｇを得
た。このゴムを、溶媒として酢酸エチル−ヘキサ
ン−酢酸（１：１：0.4）を用いて、シリカゲル
（60〜200メツシユ）の18インチに1.5インチのカ
ラムでクロマトグラフにかけ、結晶5.5ｇが得ら
れ、このものをジクロロメタン−ヘキサンから再
結晶し、融点116〜118℃の白色結晶4.9ｇを得た。 酢酸35ml中の上記化合物3.24ｇに、酢酸10mlの
臭素1.6ｇを加えた。この混合物を室温で18時間
撹拌し、真空下で1/2の容量に濃縮し、氷及び水
に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽
出液を水、塩水で洗浄し、乾燥した（MgSO₄）。
溶媒を真空下で除去し、ゴム4.0ｇを得た。この
ゴムを、溶媒として酢酸エチル−ヘキサン−酢酸
（１：１：0.4）を用いて、シリカゲル上でクロマ
トグラフにかけた。カラムフラクシヨンを濃縮
し、融点50〜80℃の無定形固体として１−〔３−
ブロモ−３−（２−ナフトイル）プロピオニル〕−
Ｌ−プロリン2.6ｇを得た。 氷浴中で冷却したエタノール30mlに、水素化ナ
トリウム（油中の60％分散体）380mg及びチオー
ル酢酸0.67mlを加えた。30分間撹拌した後、１−
〔３−ブロモ−３−（２−ナフトイル）プロピオニ
ル〕−Ｌ−プロリンン2.55ｇを加え、この混合物
を18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残
渣を、溶媒として酢酸エチル−ヘキサン−酢酸
（7.5：2.5：0.2）を用いて、シリカゲルカラムで
クロマトグラフにかけ、白色ガラス状物として表
題の生成物を得た；〔α〕_D−36（ｃ、0.96エタノー
ル）。 実施例 33 〔Ｓ−（R^*，S^*）〕−１−（３−アセチルチオ−
３−ベンゾイル−２−メチルプロピオニル）−
Ｌ−プロリン及び〔Ｓ−（R^*，R^*）〕−１−（３
−アセチルチオ−３−ベンゾイル−２−メチル
プロピオニル）−Ｌ−プロリン 参考例10に述べた如くして、酢酸400ml中の
（Ｓ）−１−（３−ベンゾイル−２−メチルプロピ
オニル）−Ｌ−プロリン、融点216〜219℃（異性
体Ａ）22.6ｇを、触媒として臭化水素ガスを添加
して、臭素12.5ｇで臭素化した。２時間後、溶媒
を1/3の容量に濃縮し、氷及び水に注いだ。この
混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水、
塩水で洗浄し、乾燥した（MgSO₄）。抽出液を濃
縮し、白色のガラス状物が得られた［〔Ｓ−R^*，
S^*）〕−１−（３−ブロモ−３−ベンゾイル−２−
メチルプロピオニル）−Ｌ−プロリン及び〔Ｓ−
（R^*，R^*）〕−１−（３−ブロモ−３−ベンゾイル
−２−メチルプロピオニル）−Ｌ−プロリンの混
合物］。 実施例１に述べた如くして、上記の化合物（ジ
アステレオマー混合物）23.9ｇをアセトニトリル
2.2中のチオール酢酸ナトリウム〔チオール酢
酸9.0ml及びNaH（60％油分散体）2.92ｇから製造
したもの〕と反応させた。この混合物を室温で18
時間撹拌し、酢酸90mlを加えた。溶媒を真空下で
除去し、残渣をジクロロメタン及び水間に分配さ
せた。有機層を分離し、乾燥し（MgSO₄）、溶媒
を真空下で除去し、ゴム23ｇを得た。このゴムを
熱酢酸エチルに溶解し、この溶液を冷却し、過
した（固体分2.7ｇ）。液にヘキサン70mlを加
え、ゴム状物質から溶媒をデカンテーシヨンし
た。デカンテーシヨンした溶液を濃縮し、ゴム
19.1ｇが得られ、このものを、酢酸エチル−ヘキ
サン−酢酸（５：５：0.2）を用いて、シリカゲ
ル（60〜200メツシユ）の25インチに２インチの
カラムでクロマトグラフにかけた。最初の留分か
ら、固体分4.53ｇが得られ、このものを酢酸エチ
ル−ヘキサンから結晶させ、融点123〜125℃の白
色結晶3.14ｇを得た。アセトン−ヘキサンから再
結晶し、〔Ｓ−（R^*，S^*）〕−１−（３−アセチルチ
オ−３−ベンゾイル−２−メチルプロピオニル）
−Ｌ−プロリンの融点160〜161℃の白色結晶3.0
ｇを得た；〔α〕²³゜_D＋275±１（ｃ、0.956エタノー
ル）。薄層クロマトグラフによつてジアステレオ
マーの混合物であることがわかつたカラムからの
フラクシヨンを再びクロマトグラフにかけた。１
成分を示す後者のフラクシヨンを合液し、白色ガ
ラス状物として、〔Ｓ−（R^*，R^*）〕−１−（３−
アセチルチオ−３−ベンゾイル−２−メチルプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリン4.1ｇを得た；〔α〕²³゜_D−
91゜±１（ｃ、1.08エタノール）。 実施例 34 〔Ｓ−（R^*，S^*）〕−１−〔３−アセチルチオ−
３−（３−フルオロベンゾイル）−２−メチルプ
ロピオニル〕−Ｌ−プロリン及び〔Ｓ―（R^*，
R^*）〕―１―〔３―アセチルチオ―３―（３―
フルオロベンゾイル）―２―メチルプロピオニ
ル〕―Ｌ―プロリン 実施例19に述べた如くして、（Ｓ）−１−〔３−
（３−フルオロベンゾイル）−２−メチルプロピオ
ニル〕−Ｌ−プロリン（異性体Ａ；融点182〜185
℃）4.0ｇを臭素化し、異性体Ａのプロモ誘導体
〔Ｓ−（R^*，S^*）〕−１−〔３−ブロモ−３−（３−
フルオロベンゾイル）−２−メチルプロピオニル〕
−Ｌ−プロリン及び〔Ｓ−（R^*，R^*）〕−１−〔３
−ブロモ−３−（３−フルオロベンゾイル）−２−
メチルプロピオニル〕−Ｌ−プロリンの混合物を
得た。この混合物をを、溶媒としてヘキサン−酢
酸エチル−酢酸（75：25：２）を用いて、分取型
LC／500カラムでクロマトグラフにかけ、Ｘと称
する純ジアステレオマー1.68ｇＹと種する純ジア
ステレオマー0.74ｇを得た。Ｘと称するジアステ
レオマーをエタノール中のチオ酢酸カリウムと４
日間反応させ、表題の生成物（ジアステレオマー
の混合物）を得た。Ｙと称するジアステレオマー
をエタノール中のチオ酢酸カリウムと４日間反応
させ、表題の生成物（ジアステレオマーの混合
物）を得た。この混合物を、酢酸エチル−ヘキサ
ン−酢酸（５：５：0.2）を用いて、シリカゲル
カラムでクロマトグラフにより分離し、〔Ｓ−
（R^*，S^*）〕−１−〔３−アセチルチオ−３−（３−
フルオロベンゾイル）−２−メチルプロピオニル〕
−Ｌ−プロリン、融点158゜―159℃；〔α〕_D＋252゜
±３（ｃ、0.318エタノール）及び白色ガラス状物
として〔Ｓ−R^*，R^*）〕−１−〔３−アセチルチ
オ−３−（３−フルオロベンゾイル）−２−メチル
プロピオニル〕−Ｌ−プロリン、〔α〕_D−147゜±１
（ｃ、0.834エタノール）を得た。 実施例 35 〔Ｒ−（R^*，S^*）〕−１−〔３−アセチルチオ−
３−（３−フルオロベンゾイル）−２−メチルプ
ロピオニル〕−Ｌ−プロリン及び〔Ｒ−（R^*，
R^*）〕−１−〔３−アセチルチオ−３−（３−フ
ルオロベンゾイル）−２−メチルプロピオニル〕
−Ｌ−プロリン 実施例19に述べた如くして、（Ｒ）−１−〔３−
（３−フルオロベンゾイル）−２−メチルプロピオ
ニル〕−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ；融点107〜108
℃）を（Ｓ）ジアステレオマー（異性体Ａ）から
分離した。酢酸50ml中の上記化合物（異性体Ｂ；
融点107〜108℃）（4.76ｇ）に、酢酸25ml中の臭
素2.48ｇを加えた。この混合物を室温で18時間撹
拌した。混合物を過し、固体分を石油エーテル
（沸点30〜60℃）で洗浄し、融点128〜135℃（分
解）の白色結晶3.26を得た。母液から更に固体
2.9ｇを得た。この固体は〔Ｒ−（R^*，S^*）〕−１
−〔３−ブロモ−３−（３−フルオロベンゾイル）
−２−メチルプロピオニル〕−Ｌ−プロリン及び
〔Ｒ−（R^*，R^*）〕−１−〔３−ブロモ−３−（３−
フルオロベンゾイル）−２−メチルプロピオニル〕
−Ｌ−プロリンの混合物であつた。 上記混合物の試料（5.7ｇ）を室温で５分間、
アセトニトリル150ml中のチオ酢酸ナトリウム
〔チオール酢酸1.8ml及びNaH（油中の60％分散
体）0.885ｇから製造したもの〕と反応させた。
この混合物に酢酸15mlを加え、溶媒を真空下で除
去した。残渣をジクロロメタン及び水間に分配さ
せ、有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し
た（MgSO₄）。溶媒を除去し、ゴム5.9ｇを得た。
このゴムを、溶媒として酢酸エチル−ヘキサン−
酢酸（５：５：0.2）を用いて、シリカゲル上で
クロマトグラフにかけ、白色ガラス状物として
〔Ｒ−（R^*R^*）〕−１−〔３−アセチルチオ−３−
（３−フルオロベンゾイル）−２−メチルプロピオ
ニル〕−Ｌ−プロリン1.5ｇ、〔α〕_D＋18゜±１（ｃ、
1.075エタノール）及び融点86〜98℃の白色結晶
として〔Ｒ−（R^*，S^*）〕−１−〔３−アセチルチ
オ−３−（３−フルオロベンゾイル）−２−メチル
プロピオニル〕−Ｌ−プロリン0.45ｇを得た。ジ
クロロメタン−石油エーテル（沸点30〜60℃）か
ら再結晶して白色結晶を得た；融点91゜〜93℃。
〔α〕_D−325±２（ｃ，0.649エタノール）。 実施例 36 〔Ｓ−（R^*，S^*）〕−１−〔３−アセチルチオ−
３−（４−ブロモベンゾイル）−２−メチルプロ
ピオニル〕−Ｌ−プロリン及び〔Ｓ−（R^*，
R^*）〕−１−〔３−アセチルチオ−３−（４−ブ
ロモベンゾイル）−２−メチルプロピオニル〕−
Ｌ−プロリン テトラヒドロフラン400ml中の４−ブロモベン
ズアルデヒド100ｇの溶液に、ｐ−トルエンスル
ホン酸−水和物104ｇを加えた。この溶液にテト
ラヒドロフラン100ml中のモルホリン94.5mlの溶
液を滴下した。混合物を１時間還流させ、冷却
し、水27ml中のシアン化カリウム35.2ｇのスラリ
を加えた。この混合物を18時間還流させ、冷却
し、10％炭酸カリウム１に注いだ。この混合物
をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水、10％重
亜硫酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥した
（MgSO₄）。溶媒を真空下で除去し、残渣をヘキ
サンと共に砕解し、過し、融点88〜90℃の白色
結晶136.2ｇを得た。テトラヒドロフラン800ml中
の上記のα−（４−ブロモフエニル）−４−モルホ
リンアセトニトリル（136.2ｇ）にエタノール中
の30％水酸化カリウム25mlを加えた。撹拌された
この混合物にテトラヒドロフラン200ml中のメタ
クリロニトリル42.5mlを徐々に加えた（発熱、
17゜〜34℃）。この混合物を室温で18時間撹拌し、
過し、液を200mlに濃縮した。エーテル100ml
を添加し、冷却し、過し、融点170〜175℃の白
色結晶113.7ｇを得た。上記の化合物、酢酸500ml
及び水58mlの混合物を１時間還流させ、溶媒を除
去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水、塩
水で洗浄し、乾燥した（MgSO₄）。溶媒を除去
し、融点101゜〜103℃の２−メチル−３−（４−ブ
ロモベンゾイル）プロピオニトリル83ｇを得た。
上記化合物（83ｇ）及び6N HCl400mlの混合物
を18時間還流させた。この混合物を氷浴で冷却
し、そして過した。固体分を水で洗浄し、ジク
ロロメタン400mlに溶解した。ジクロロメタンを
乾燥し（MgSO₄）、ヘキサンを加えながら蒸気浴
上で濃縮した。冷却し、過し、融点124〜125℃
の３−（４−ブロモベンゾイル）−２−メチルプロ
ピオン酸の白色結晶72.0ｇを得た。 上記の化合物（72ｇ）を参考例７における如く
して融点99〜104℃のＮ−ヒドロキシサクシンイ
ミドエステルに転化し、この活性化されたエステ
ル（94.6ｇ）を参考例８の如くしてＬ−プロリン
44.9ｇとカツプリングさせ、ゴムとして１−〔３
−（４−ブロモベンゾイル）−２−メチルプロピオ
ニル）−Ｌ−プロリン（ジアステレオマーの混合
物）70.7ｇを得た。このゴムを熱酢酸エチル
（200ml）に溶解し、ヘキサン（250ml）を加えた。
冷却によつて固体19.3ｇが得られ、このものを酢
酸エチルから再結晶し、融点165〜167℃の（Ｓ）
−１−〔３−（４−ブロモベンゾイル）−２−メチ
ルプロピオニル〕−Ｌ−プロリン（異性体Ａ）
10.3ｇを得た。母液から更に異性体Ａが得られ、
これをシリカゲル上でクロマトグラフによつて精
製した。カラムから（Ｒ）−１−〔３−（４−ブロ
モベンゾイル）−２−メチルプロピオニル〕−Ｌ−
プロリン（異性体Ｂ）が得られた。酢酸125ml中
の異性体A10.2ｇの混合物に、酢酸20ml中の臭素
4.43ｇを加えた。無水臭化水素を加え、この混合
物を３時間撹拌した。混合物を1/3の容量に濃縮
し、氷及び水に注いだ。この混合物をジクロロメ
タンで抽出し、抽出液を水、塩水で洗浄し、乾燥
した（MgSO₄）。溶媒を真空下で除去し、ガラス
状物（ジアステレオマーの混合物）12.7ｇを得
た。アセトニトリル150ml中の上記のガラス10.5
ｇの混合物を、アセトニトリル150ml中のチオ酢
酸ナトリウム〔チオール酢酸2.9ml及びNaH（60
％油分散体）1.4ｇから製造したもの〕の混合物
に滴下した。この混合物を室温で18時間撹拌し、
酢酸30mlを加え、溶媒を真空下で除去した。残渣
をジクロロメタン及び水間に分配させた。ジクロ
ロメタン層を分離し、水、塩水で洗浄し、乾燥し
た（MgSO₄）。溶媒を除去し、残渣を、溶媒とし
て酢酸エチル−ヘキサン−酢酸（５：５：0.2）
を用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフ
にかけた。主に１成分を含む最初のフラクシヨン
を合液し、シリカゲル上でクロマトグラフにか
け、固体5.1ｇを得た。酢酸エチル−ヘキサンか
ら結晶させ、白色の結晶として〔Ｓ−（R^*，S^*）〕
−１−〔３−アセチルチオ−３−（４−ブロモベン
ゾイル）−２−メチルプロピオニル〕−Ｌ−プロリ
ン3.5ｇを得た；融点136゜〜138℃；〔α〕_D＋211゜±
１（ｃ、0.971エタノール）。薄層クロマトグラフ
によつて１成分を含むカラムクロマトグラフから
の後のフラクシヨンを合液し、白色のガラス状物
として〔Ｓ−（R^*，R^*）〕−１−〔３−アセチルチ
オ−３−（４−ブロモベンゾイル）−２−メチルプ
ロピオニル〕−Ｌ−プロリン1.2ｇを得た；〔α〕_D
−69±１（ｃ 0.983エタノール）。 実施例 37 １−〔３−アセチルチオ−３−（２−ナフトイ
ル）−２−（Ｓ）−メチルプロピオニル〕−Ｌ−プ
ロリン 実施例12の如くして、２−ナフタルデヒドを３
−（２−ナフトイル）−２−メチルプロピオン酸に
転化し、Ｌ−プロリンにカツプリングさせた。１
−〔３−（２−ナフトイル）−２−メチルプロピオ
ニル〕−Ｌ−プロリンを異性体Ａ及びＢに分離し
た。異性体Ａ、（Ｓ）−１−〔３−（２−ナフトイ
ル）−２−メチルプロピオニル〕−Ｌ−プロリンを
酢酸中の臭素と反応させ、その生成物を実施例36
の如くしてアセトニトリル中のチオ酢酸ナトリウ
ムと反応させ、ガラス状物として表題の生成物
（ジアステレオマーの混合物）を得た。 実施例 38 １−〔３−ベンゾイル−２−（Ｓ）−メチル−３
−（２−ピリミジニルチオ）プロピオニル〕−Ｌ
−プロリン （Ｓ）−１−（３−ベンゾイル−２−メチルプロ
ピオニル）−Ｌ−プロリンの試料を酢酸中の臭素
と反応させ、１−（３−ブロモ−３−ベンゾイル
−２−メチルプロピオニル）−Ｌ−プロリン（ジ
アステレオマーの混合物）1.84ｇを得た。アセト
ニトリル20ml中の上記化合物の溶液を、アセトニ
トリル30ml中の２−チオピリミジンのナトリウム
塩混合物（NaH（60％油分散体）0.20ｇ及び２−
チオピリミジン0.56ｇから製造したもの）に加え
た。この混合物を18時間撹拌し、酢酸0.4mlを加
えた。混合物を過し、液を真空下で濃縮し
た。残渣をジクロロメタンに溶解し、水、塩水で
洗浄し、乾燥した（MgSO₄）。溶媒を除去し、残
渣（2.0ｇ）を、溶媒として酢酸エチル−ヘキサ
ン−酢酸（75：25：２）を用いて、シリカゲルの
カラムでクロマトグラフにかけ、白色のガラス状
物として、〔Ｓ−（R^*，S^*）〕−１−〔３−ベンゾイ
ル−２−メチル−３−（２−ピリミジニルチオ）
プロピオニル〕−Ｌ−プロリン（エーテル−ヘキ
サンから沈殿後）0.32ｇ、〔α〕_D＋233゜±２（ｃ、
0.489エタノール）及びガラス状物として〔Ｓ−
（R^*，R^*）〕−１−〔３−ベンゾイル−２−メチル
−３−（−２−ピリミジニルチオ）プロピオニル〕
−Ｌ−プロリンを得た。 実施例 39 １−〔３−アセチルチオ−３−ベンゾイル−２
（Ｓ）−フエニルプロピオニル〕−Ｌ−プロリン ３−ベンゾイル−２−（フエニル）プロピオン
酸の試料0.01モルをテトラヒドロフランに溶解
し、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール0.01モル
を加えた。室温で３時間撹拌した後、Ｌ−プロリ
ンｔ−ブチルエステル0.01モルを加えた。24時間
後、溶媒を除去し、１−〔３−ベンゾイル−２−
（フエニル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブ
チルエステルを単離した。この化合物をトリフル
オロ酢酸と反応させてｔ−ブチル基を除去した。
異性体Ａ及びＢの分離を実施例33に述べた如くし
て行つた。実施例33における如く、異性体と酢酸
中の臭素との反応及び１−〔３−ブロモ−３−ベ
ンゾイル−２−（フエニル）プロピオニル〕−Ｌ−
プロリン異性体とアセトニトリル中のチオ酢酸ナ
トリウムとの反応により、表題の生成物を得た。
異性体Ａによる生成物をクロマトグラフによつて
分離し、〔Ｓ−（R^*，R^*）〕及び〔Ｓ−（R^*，S^*）〕
−１−〔３−アセチルチオ−３−ベンゾイル−２
−（フエニル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリンを得
た。 実施例 40 １−〔３−アセチルチオ−３−（４−クロロベン
ゾイル）−２−メチルプロピオニル〕−Ｌ−プロ
リン ジオキサン150ml中の３−（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチルプロピオン酸14.3ｇ及びＮ−ヒ
ドロキシサクシンイミド7.26ｇのスラリに、Ｎ，
Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド13ｇを加え
た。一夜撹拌した後、混合物を過し、固体分を
エーテルで洗浄した。合液した液及び洗液を真
空下で濃縮し、油20.1ｇを得た。この油を50％エ
タノール200ml中のＬ−プロリン7.25ｇ及び重炭
酸ナトリウム10.58ｇの溶液に加えた。この混合
物を一夜撹拌し、ケイソウ土を通して過した。
液を濃塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出
した。抽出液を水で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、
溶媒を真空下で除去し、コハク色のゴムを得た。
このゴムを酢酸エチル−ヘキサンに溶解し、この
混合物を数日間放置した、過により融点170〜
179℃の結晶3.23ｇを得た。酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶し、融点177.5〜179.5℃の無色の針
状晶として（Ｓ）−１−〔３−（４−クロロベンゾ
イル）−２−メチルルプロピオニル〕−Ｌ−プロリ
ン2.81ｇを得た。上記の化合物を酢酸50mlに溶解
し、臭素1.27ｇを加えた。この混合物を一夜撹拌
し、混合物を真空下で濃縮し、氷及び水に注い
だ。この混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出
液を水で洗浄し、乾燥した（MgSO₄）。溶媒を除
去し、白色のガラス状物3.15ｇを得た。 メタノール40ml中のナトリウムメチレート
0.454ｇの溶液にチオール酢酸0.684ｇを加えた。
この溶液に上記のガラス3.07ｇを加え、この混合
物を３日間撹拌した。混合物を氷及び水に注ぎ、
ジクロロメタンで抽出した。抽出液を濃縮し、白
色のガラス状物として生成物（ジアステレオマー
混合物）2.85ｇを得た。 参考例 36 １−〔３−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）プロピ
オニル〕−Ｌ−プロリン 実施例40の如くして、、３−（４−ｔ−ブチルベ
ンゾイル）プロピオン酸14ｇをＮ，Ｎ−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド12.36ｇの存在下におい
てＮ−ヒドロキシサクシンイミド6.9ｇと反応さ
せ、融点135〜138℃の３−（４−ｔ−−ブチルベ
ンゾイル）プロピオン酸、Ｎ−ヒドロキシサクシ
ンイミド15.5ｇを得た。上記の化合物をエタノー
ル−水（１：１）400ml中のＬ−プロリン8.05ｇ
及び重炭酸ナトリウム11.76ｇの溶液に加えた。
この混合物を一夜津撹拌し、過し、液を真空
下で濃縮した。この混合物を濃塩酸で酸性にし、
ジクロロメタンで抽出した。溶媒を除去し、コハ
ク色のゴムが得られ、このものを、溶媒として２
％酢酸を含有するヘキサン−酢酸エチル（１：
１）を用いて、シリカゲル150ｇ上でクロマトグ
ラフにかけた。カラムからガラス状物12.4ｇを得
た。酢酸150ml中の上記のガラス9.8ｇの溶液に、
臭素4.8ｇを加えた。この混合物を一夜撹拌し、
濃縮し、氷及び水に注いだ。この混合物をジクロ
ロメタンで抽出し、抽出液を濃縮し、ガラス12.1
ｇを得た。上記のガラスをエタノール50ml中のナ
トリウムメチレート1.94ｇ及びチオール酢酸4.56
ｇの溶液に加えた。２時間撹拌した後、酢酸１ml
を加え、この混合物を水で希釈した、この混合物
をジクロロメタンで抽出し、抽出液を水で洗浄
し、乾燥し（MgSO₄）、溶媒を除去し、黄色のガ
ラス状物として生成物12ｇを得た。 実施例 41 １−〔３−（５−ベンゾイル−２−ピリミジニル
チオ）−３−（４−クロロベンゾイル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−プロリン メタノール50ml中のナトリウムメチレート0.54
ｇの溶液に５−ベンゾイル−２−メルカプトピリ
ミジン2.16ｇを加えた。この混合物に１−〔３−
ブロモ−３−（４−クロロベンゾイル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−プロリン3.88ｇを加え、黄色の固体
が分離した、飽和重炭酸ナトリウムを加え（固体
が溶解）、この混合物を５分間撹拌した。酢酸
（１ml）を加え、この混合物を一夜撹拌した。混
合物を水で希釈し、そして過した。固体分をジ
クロロメタンに溶解し、この溶液を水で洗浄し、
そして乾燥した。溶媒を除去し、黄色ガラス状物
として生成物3.83ｇを得た。 実施例 42 １−〔３−アセチルチオ−３−（５−インダニル
カルボニル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン 実施例40の如くして、３−（５−インダニルカ
ルボニル）プロピオン酸21.8ｇをジオキサン中の
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド11.5ｇ及びＮ，Ｎ
−ジシクロヘキシルカルボジイミド20.6ｇと反応
させ、融点112〜117℃の黄色結晶として、Ｎ−ヒ
ドロキシサクシンイミドエステル27.6ｇを得た。
上記の化合物をエタノール−水（１：１）600ml
中のＬ−プロリン12.25ｇ及び重炭酸ナトリウム
17.8ｇの溶液に加えた。この混合物を一夜撹拌
し、過し、液を濃縮し、濃塩酸でPH値４の酸
性にした。この混合物をジクロロメタンで抽出
し、抽出液を濃緒し、油24ｇを得た。放置した際
に結晶が分離し、酢酸エチル−エーテルを加え
た。過により、融点89〜91℃の白色結晶とし
て、１−〔３−（５−インダニルカルボニル）プロ
ピオニル〕−Ｌ−プロリン15.5ｇを得た。 酢酸200ml中の上記化合物13.9ｇの溶液に臭素
7.06ｇを加えた。この混合物を一夜撹拌し、真空
下で濃縮し、油を得た。この油を、溶媒として酢
酸２％を含むヘキサン−酢酸エチル（１：１）を
用いて、シリカゲルカラム上でクロマトグラフに
かけ、淡黄色油14.9ｇを得た。この油をメタノー
ル75ml中のナトリウムメチレート2.55ｇ及びチオ
ール酢酸5.78ｇの溶液に加え、この混合物を一夜
撹拌した。酸性にし、水で希釈し、ジクロロメタ
ンで抽出処理し、淡黄色のガラス状物として生成
物13ｇを得た。 実施例 43 １−〔３−（４−クロロベンゾイル）−３−〔５−
（２−テノイル）−２−ピリミジニルチオ）プロ
ピオニル〕−Ｌ−プロリン エタノール−水中の重炭酸ナトリウム2.52ｇの
溶液に５−（２−テノイル）−２−メルカプトピリ
ミジン2.22ｇを加えた。この混合物に１−〔３−
ブロモ−３−（４−クロロベンゾイル）プロピオ
ニル〕−Ｌ−プロリン3.88ｇを加えた。15分間撹
拌した後、酢酸１mlを加え、この混合物を一夜撹
拌した。この混合物を過し、液を濃縮し、ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を水
で洗浄し、乾燥し（MgSO₄）、濃縮してガラス状
物を得た。シリカゲル上でクロマトグラフにか
け、ガラス状物として生成物3.9ｇを得た。 実施例 44 実施例33で得た化合物の急性毒性は次のとおり
であつた。経口投与（マウス）4.8ｇ／Kg、静注
（マウス）1.2ｇ／Kg、静注（ラツト）1.2ｇ／Kg。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、ｎは０または１であり；R₁は水素また
   は炭素原子３個までを有するアルキルであり；
   R₂は水素、フエニルまたは炭素原子３個までを
   有するアルキルであり；R₃はメルカプト、ホル
   ミルチオ、ベンゾイルチオ、炭素原子２〜４個を
   有するアルカノイルチオまたは式
   【式】−Ｓ−CO₂R₅また は −Ｓ−CH₂CO₂R₅の基であり；R₄は水素、フ
   エニルまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル
   であり；R₅は水素または炭素原子４個までを有
   するアルキルであり；そしてARYLは１−ナフ
   チル、２−ナフチル、４−クロロ−１−ナフチ
   ル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチ
   ル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチ
   ル、４−メトキシ−１−ナフチル、５−アセナフ
   チル、４−ビフエニリル、５−インダニル、４−
   インダニル及び式 の基からなる群より選ばれ、ここにR₆は水素、
   フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチ
   ル、シアノ、アミノ、フエノキシ、ハロフエノキ
   シ、フエニルチオ、ハロフエニルチオ、ｐ−シク
   ロヘキシルフエノキシ、炭素原子４個までを有す
   るアルキル、炭素原子４個までを有するアルコキ
   シ、炭素原子４個までを有するアルキルアミノ、
   炭素原子２〜４個を有するアルカノイルアミノ及
   び炭素原子２〜４個を有するアルコキシカルボニ
   ルからなる群より選ばれ、R₇はクロロ、フルオ
   ロ、ブロモ、炭素原子４個までを有するアルキル
   及び炭素原子４個まで有するアルコキシからなる
   群より選ばれ、そしてｍは０、１または２であ
   る、 の化合物及びR₅が水素である場合のその製剤上
   許容し得るカチオン性塩からなる群より選ばれる
   化合物。 ２ R₃がアセチルチオであり、ARYLが１−ナ
   フチルであり、そしてR₁，R₂及びR₅が全て水素
   である式（）の特許請求の範囲第１項記載の化
   合物、すなわち１−〔２−アセチルチオ−３−（１
   −ナフトイル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン。 ３ R₃がベンゾイルチオであり、ARYLが２−
   ナフチルであり、そしてR₁，R₂及びR₅が全て水
   素である式（）の特許請求の範囲第１項記載の
   化合物、すなわち１−〔２−ベンゾイルチオ−３
   −（２−ナフトイル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリ
   ン。 ４ R₃がメルカプトであり、ARYLがフエニル
   であり、そしてR₁，R₂及びR₅が全て水素である
   式（）の特許請求の範囲第１項記載の化合物、
   すなわち１−〔２−メルカプト−３−（ベンゾイ
   ル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン。 ５ ｎが０であり、ARYLが４−ビフエニリル
   であり、R₃がアセチルチオであり、そしてR₄及
   びR₅の双方が水素である式（）の特許請求の
   範囲第１項記載の化合物、すなわち１−〔３−ア
   セチルチオ−３−（４−ビフエニリルカルボニル）
   プロピオニル〕−Ｌ−プロリン。 ６ R₃がアセチルチオであり、ARYLが４−ク
   ロロフエニルであり、R₁が水素であり、そして
   R₂がメチルである式（）の特許請求の範囲第
   １項記載の化合物、すなわち〔Ｓ（R^*，S^*）〕−１
   −〔３−アセチルチオ−４−（４−クロロベンゾイ
   ル）−２−メチルブチリル〕−Ｌ−プロリン。 ７ ｎが０であり、R₃がアセチルチオであり、
   ARYLが４−クロロフエニルであり、R₄がメチ
   ルであり、そしてR₅が水素である式（）の特
   許請求の範囲第１項記載の化合物、すなわち１−
   〔３−アセチルチオ−３−（４−クロロベンゾイ
   ル）−２−メチルプロピオニル〕Ｌ−プロリン。 ８ ｎが０であり、R₃がアセチルチオであり、
   ARYLが３−フルオロフエニルであり、R₄がメ
   チルであり、そしてR₅が水素である式（）の
   特許請求の範囲第１項記載の化合物、すなわち１
   −〔３−アセチルチオ−３−（３−フルオロベンゾ
   イル）−２−メチルプロピオニル〕−Ｌ−プロリ
   ン。 ９ ｎが０であり、ARYLが４−クロロ−１−
   ナフチルであり、R₃がアセチルチオであり、そ
   してR₄及びR₅の双方が水素である式（）の特
   許請求の範囲第１項記載の化合物、すなわち１−
   〔３−アセチルチオ−３−（４−クロロ−１−ナフ
   トイル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン。 １０ ｎが０であり、ｍが０であり、R₆が４−
   （４−クロロフエノキシ）であり、R₃がアセチル
   チオであり、そしてR₄及びR₅の双方が水素であ
   る式（）の特許請求の範囲第１項記載の化合
   物、すなわち１−｛３−アセチルチオ−３−〔４−
   （４−クロロフエノキシ）ベンゾイル〕プロピオ
   ニル｝−Ｌ−プロリン。 １１ ｎが０であり、ｍが１であり、R₆及びR₇
   の双方がクロロであり、R₃がアセチルチオであ
   り、R₄がメチルであり、そしてR₅が水素である
   式（）の特許請求の範囲第１項記載の化合物、
   すなわち１−〔３−アセチルチオ−３−（３，４−
   ジクロロベンゾイル）−２−メチルプロピオニル〕
   −Ｌ−プロリン。 １２ ｎが０であり、ｍが１であり、R₆が４−
   メトキシであり、R₇が３−フルオロであり、R₃
   がベンゾイルチオであり、そしてR₄及びR₅の双
   方が水素である式（）の特許請求の範囲第１項
   記載の化合物、すなわち１−〔３−ベンゾイルチ
   オ−３−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイ
   ル）プロピオニル〕−Ｌ−プロリン。 １３ ｎが０であり、ｍが２であり、R₆がメト
   キシであり、R₇がメトキシであり、R₃がアセチ
   ルチオであり、そしてR₄及びR₅の双方が水素で
   ある式（）の特許請求の範囲第１項記載の化合
   物、すなわち１−〔３−アセチルチオ−３−（３，
   ４，５−トリメトキシベンゾイル）プロピオニ
   ル〕−Ｌ−プロリン。 １４ ｎが０であり、R₃がアセチルチオであり、
   ARYLが３−トリフルオロメチルフエニルであ
   り、R₄がメチルであり、そしてR₅が水素である
   式（）の特許請求の範囲第１項記載の化合物、
   すなわち１−〔３−アセチルチオ−３−（３−トリ
   フルオロメチルベンゾイル）−２−メチルプロピ
   オニル〕−Ｌ−プロリン。 １５ ｎが０であり、ARYLがフエニルであり、
   R₃がアセチルチオであり、R₄がメチルであり、
   そしてR₅が水素である式（）の特許請求の範
   囲第１項記載の化合物、すなわち〔Ｓ−（R^*，
   S^*）〕−１−〔３−（アセチルチオ）−３−（ベンゾ
   イル）−２−メチルプロピオニル〕−Ｌ−プロリ
   ン。 １６ ｎが０であり、ARYLが３−フルオロフ
   エニルであり、R₃がアセチルチオであり、R₄が
   メチルであり、そしてR₅が水素である式（）
   の特許請求の範囲第１項記載の化合物、すなわち
   〔Ｓ−（R^*，S^*）〕−１−〔３−アセチルチオ−３−
   （３−フルオロベンゾイル）−２−メチルプロピオ
   ニル〕−Ｌ−プロリン。 １７ ｎが０であり、ARYLが４−ブロモフエ
   ニルであり、R₃がアセチルチオであり、R₄がメ
   チルであり、そしてR₅が水素である式（）の
   特許請求の範囲第１項記載の化合物、すなわち
   〔Ｓ−（R^*，S^*）〕−１−〔３−アセチルチオ−３−
   （４−ブロモベンゾイル）−２−メチルプロピオニ
   ル〕−Ｌ−プロリン。 １８ ｎが０であり、ARYLが４−ブロモフエ
   ニルであり、R₃がアセチルであり、R₄がメチル
   であり、そしてR₅が水素である式（）の特許
   請求の範囲第１項記載の化合物、すなわち〔Ｓ
   （R^*，R^*）〕−１−〔３−アセチルチオ−３−（４
   −ブロモベンゾイル）−２−メチルプロピオニル〕
   −Ｌ−プロリン。 １９ ｎが０であり、ARYLが４−クロロフエ
   ニルであり、R₃がアセチルチオであり、R₄がメ
   チルであり、そしてR₅が水素である式（）の
   特許請求の範囲第１項記載の化合物、すなわち
   〔Ｓ−（R^*，S^*）〕−１−〔３−アセチルチオ−３−
   （４−クロロベンゾイル）−２−メチルプロピオニ
   ル〕−Ｌ−プロリン。 ２０ ｎが０であり、ARYLが４−クロロフエ
   ニルであり、R₃がアセチルチオであり、R₄がメ
   チルであり、そしてR₅が水素である式（）の
   特許請求の範囲第１項記載の化合物、すなわち
   〔Ｓ−（R^*，R^*）〕−１−〔３−アセチルチオ−３
   −（４−クロロベンゾイル）−２−メチルプロピオ
   ニル〕−Ｌ−プロリン。 ２１ ｎが０であり、ARYLが２−ナフチルで
   あり、R₃がアセチルチオであり、R₄がメチルで
   あり、そしてR₅が水素である式（）の特許請
   求の範囲第１項記載の化合物、すなわち〔Ｓ−
   （R^*，S^*）〕−１−〔３−アセチルチオ−３−（２−
   ナフトイル）−２−メチルプロピオニル〕−Ｌ−プ
   ロリン。 ２２ ｎが０であり、ARYLがフエニルであり、
   R₃がアセチルチオであり、R₄がメチルであり、
   そしてR₅が水素である式（）の特許請求の範
   囲第１項記載の化合物、すなわち〔Ｓ−（R^*，
   R^*）〕−１−〔３−アセチルチオ−３−（ベンゾイ
   ル）−２−メチルプロピオニル〕−Ｌ−プロリン。 ２３ ｎが０であり、ARYLが３−フルオロフ
   エニルであり、R₃がアセチルチオであり、R₄が
   メチルであり、そしてR₅が水素である式（）
   の特許請求の範囲第１項記載の化合物、すなわち
   〔Ｓ−（R^*，R^*）〕−１−〔３−アセチルチオ−３
   −（３−フルオロベンゾイル）−２−メチルプロピ
   オニル〕−Ｌ−プロリン。 ２４ ARYLがフエニルであり、R₁が水素であ
   り、R₂がメチルであり、R₃がアセチルチオであ
   り、そしてR₅が水素である式（）の特許請求
   の範囲第１項記載の化合物、すなわち〔Ｓ−
   （R^*，S^*）〕−１−〔３−アセチルチオ−４−（ベン
   ゾイル）−２−メチルブチリル〕−Ｌ−プロリン。 ２５ ARYLが３−フルオロフエニルであり、
   R₁が水素であり、R₂がメチルであり、R₃がアセ
   チルチオであり、そしてR₅が水素である式（）
   の特許請求の範囲第１項記載の化合物、すなわち
   〔Ｓ−（R^*，S^*）〕−１−〔３−アセチルチオ−４−
   （３−フルオロベンゾイル）−２−メチルブチリ
   ル〕−Ｌ−プロリン。 ２６ ARYLが２−ナフチルであり、R₁が水素
   であり、R₂がメチルであり、R₃がアセチルチオ
   であり、そしてR₅が水素である式（）の特許
   請求の範囲第１項記載の化合物、すなわち〔Ｓ−
   （R^*，S^*）〕−１−〔３−アセチルチオ−４−（２−
   ナフトイル）−２−メチルブチリル〕−Ｌ−プロリ
   ン。 ２７ 式 式中、ｎは０または１であり；R₃はメルカプ
   ト、ホルミルチオ、ベンゾイルチオ、炭素原子２
   〜４個を有するアルカノイルチオまたは式
   【式】−Ｓ−CO₂R₅また は −Ｓ−CH₂CO₂R₅の基であり；R₄は水素、フ
   エニルまたは炭素原子４個までを有するアルキル
   であり；R₅は水素または炭素原子４個までを有
   するアルキルであり；そしてARYLは１−ナフ
   チル、２−ナフチル、４−クロロ−１−ナフチ
   ル、５−アセナフチル、４−メトキシ−１−ナフ
   チル、４−ビフエニリル、５−インダニル、４−
   インダニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１
   −ナフチル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２
   −ナフチルまたは式 の基であり、ここにR₆は水素、フルオロ、クロ
   ロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、アミ
   ノ、フエノキシ、ハロフエノキシ、フエニルチ
   オ、ハロフエニルチオ、ｐ−シクロヘキシルフエ
   ノキシ、炭素原子４個までを有するアルキル、炭
   素原子４個までを有するアルコキシ、炭素原子４
   個までを有するアルキルアミノ、炭素原子２〜４
   個を有するアルカノイルアミノまたは炭素原子２
   〜４個を有するアルコキシカルボニルであり；
   R₇はクロロ、フルオロ、ブロモ、炭素原子４個
   までを有するアルキルまたは炭素原子４個まで有
   するアルコキシであり；そしてｍは０、１または
   ２である、 の化合物又はR₅が水素である場合のそのカチオ
   ン性塩を製造する方法であつて、式 式中、R₄及びARYLは上に定義した通りであ
   り；Ｘはクロロ、ブロモ、ヨード、−SRまたは−
   SO₂Rであり、ここにＲは炭素原子４個までを有
   するアルキル、フエニル、ｐ−トリル、ベンジル
   またはｐ−メトキシベンジル；そしてＹは式 ここに、R₅の定義は上記に同じである、 の基である、 の化合物を式Ｈ−R₃（但しR₃は上に定義した通り
   である）のチオール化剤の陰イオンと縮合させる
   ことを特徴とする方法。 ２８ 式 式中、ｎは０または１であり、そしてｎが０の
   場合、Ａは【式】であり、そしてｎが１ の場合、Ａは【式】であり；R₁は水素ま たは炭素原子３個までを有するアルキルであり；
   R₂は水素、フエニルまたは炭素原子３個までを
   有するアルキルであり；R₃はメルカプト、ホル
   ミルチオ、ベンゾイルチオ、炭素原子２〜４個を
   有するアルカノイルチオまたは式
   【式】−Ｓ−CO₂R₅また は −Ｓ−CH₂CO₂R₅の基であり；R₅は水素また
   は炭素原子４個までを有するアルキルであり；そ
   してARYLは１−ナフチル、２−ナフチル、４
   −クロロ−１−ナフチル、４−メトキシ−１−ナ
   フチル、５−アセナフチル、４−ビフエニリル、
   ５−インダニル、４−インダニル、５，６，７，
   ８−テトラヒドロ−１−ナフチル、５，６，７，
   ８−テトラヒドロ−２−ナフチルまたは式 の基であり、ここにR₆は水素、フルオロ、クロ
   ロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、アミ
   ノ、フエノキシ、ハロフエノキシ、フエニルチ
   オ、ハロフエニルチオ、ｐ−シクロヘキシルフエ
   ノキシ、炭素原子４個までを有するアルキル、炭
   素原子４個までを有するアルコキシ、炭素原子４
   個までを有するアルキルアミノ、炭素原子２〜４
   個を有するアルカノイルアミノ及び炭素原子２〜
   ４個を有するアルコキシカルボニルであり；R₇
   はクロロ、フルオロ、ブロモ、炭素原子４個まで
   を有するアルキルまたは炭素原子４個まで有する
   アルコキシであり；そしてｍは０，１または２で
   ある、 の化合物又はR₅が水素である場合のそのカチオ
   ン性塩を製造する方法であつて、式Ｈ−R₃（但し
   R₃は上に定義した通りである）のチオール化剤
   を式 式中、Ａは【式】【式】 または【式】の基であり、R₁，R₂及 び ARYLは上に定義した通りであり、そしてＹ
   は式 ここに、R₅の定義は上記のとおりである、 の基である、 の化合物と反応させることを特徴とする方法。 ２９ 式 式中、ｎは０または１であり；R₁は水素また
   は炭素原子３個までを有するアルキルであり；
   R₂は水素、フエニルまたは炭素原子３個までを
   有するアルキルであり；R₃はメルカプト、ホル
   ミルチオ、ベンゾイルチオ、炭素原子２〜４個を
   有するアルカノイルチオまたは式
   【式】−Ｓ−CO₂R₅また は −Ｓ−CH₂CO₂R₅の基であり；R₄は水素、フ
   エニルまたは炭素原子１〜４個を有するアルキル
   であり；R₅は水素または炭素原子４個までを有
   するアルキルであり；そしてARYLは１−ナフ
   チル、２−ナフチル、４−クロロ−１−ナフチ
   ル、５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフチ
   ル、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチ
   ル、４−メトキシ−１−ナフチル、５−アセナフ
   チル、４−ビフエニリル、５−インダニル、４−
   インダニル及び式 の基からなる群よりえらばれ、ここにR₆は水素、
   フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチ
   ル、シアノ、アミノ、フエノキシ、ハロフエノキ
   シ、フエニルチオ、ハロフエニルチオ、ｐ−シク
   ロヘキシルフエノキシ、炭素原子４個までを有す
   るアルキル、炭素原子４個までを有するアルコキ
   シ、炭素原子４個までを有するアルキルアミノ、
   炭素原子２〜４個を有するアルカノイルアミノ及
   び炭素原子２〜４個を有するアルコキシカルボニ
   ルからなる群より選ばれ；R₇はクロロ、フルオ
   ロ、ブロモ、炭素原子４個までを有するアルキル
   及び炭素原子４個まで有するアルコキシからなる
   群より選ばれ、そしてｍは０、１または２であ
   る、 の化合物及びR₅が水素である場合のその製剤上
   許容し得るカチオン性塩からなる群より選ばれる
   化合物を薬理学的に許容し得る賦形剤と一緒に含
   有することを特徴とする血圧降下用調製物。