JPH0128019B2 - - Google Patents
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- JPH0128019B2 JPH0128019B2 JP54159704A JP15970479A JPH0128019B2 JP H0128019 B2 JPH0128019 B2 JP H0128019B2 JP 54159704 A JP54159704 A JP 54159704A JP 15970479 A JP15970479 A JP 15970479A JP H0128019 B2 JPH0128019 B2 JP H0128019B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はピロリンカルボン酸のメルカプトアシ
ル誘導体、更に詳しくは薬理学的活性を有する新
規１―メルカプトアシル―４，５―ジヒドロ―
1H―ピロール―２―カルボン酸誘導体およびこ
れらの立体異性体、塩類ならびにこれらの製法に
関する。
ル誘導体、更に詳しくは薬理学的活性を有する新
規１―メルカプトアシル―４，５―ジヒドロ―
1H―ピロール―２―カルボン酸誘導体およびこ
れらの立体異性体、塩類ならびにこれらの製法に
関する。
本発明化合物は抗高血圧活性を有し、血圧降下
剤として有用である。
剤として有用である。
本発明化合物は次式で示される化合物およびそ
の塩類を包含する： 〔式中、Ｒは水素または低級アルキル；R1は
水素；R2は水素または低級アルキル；R3は水素、
低級アルカノイルまたは で示される基；ｍは０；ｎは１；〓印は不整中心
（但しこれらの炭素原子はそれぞれR1またはR2が
水素以外の基であるときに不整である。）を表わ
す。〕。
の塩類を包含する： 〔式中、Ｒは水素または低級アルキル；R1は
水素；R2は水素または低級アルキル；R3は水素、
低級アルカノイルまたは で示される基；ｍは０；ｎは１；〓印は不整中心
（但しこれらの炭素原子はそれぞれR1またはR2が
水素以外の基であるときに不整である。）を表わ
す。〕。
式〔〕中の記号で示される基は本明細書を通
じて下記の意義を有する。低級アルキルは炭素数
７を越えない直鎖もしくは分枝状炭化水素基（た
とえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ―ブチルなど）を表
わす。
じて下記の意義を有する。低級アルキルは炭素数
７を越えない直鎖もしくは分枝状炭化水素基（た
とえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ―ブチルなど）を表
わす。
低級アルカノイルは低級脂肪酸（炭素数７を越
えない脂肪酸）のアシル残基（たとえばアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルな
ど）を表わす。低級アルカノイルは上記と同様に
炭素数４を越えない基（特にアセチル）が好まし
い。
えない脂肪酸）のアシル残基（たとえばアセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルな
ど）を表わす。低級アルカノイルは上記と同様に
炭素数４を越えない基（特にアセチル）が好まし
い。
次に本発明化合物〔〕の製造法について詳述
する。式： 〔式中、R3は好ましくは低級アルカノイル、
Ｘはハロゲン（好ましくはクロロ）を表わす。
R2およびｎは前記と同意義。〕 で示される酸ハライドまたはその反応性誘導体と
式： 〔式中、Ｒは好ましくは低級アルキルを表わ
す。R1およびｍは前記と同意義。〕 で示されるデヒドロイミノ酸エステルを、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンな
どのような不活性有機溶媒中、低い温度（たとえ
ば約−５〜＋５℃）で反応させ、両化合物を付加
して式： 〔式中、Ｒは好ましくは低級アルキル、R3は
好ましくは低級アルカノイルを表わす。R1，R2，
ｍおよびｎは前記と同意義。〕 で示される中間体を得る。
する。式： 〔式中、R3は好ましくは低級アルカノイル、
Ｘはハロゲン（好ましくはクロロ）を表わす。
R2およびｎは前記と同意義。〕 で示される酸ハライドまたはその反応性誘導体と
式： 〔式中、Ｒは好ましくは低級アルキルを表わ
す。R1およびｍは前記と同意義。〕 で示されるデヒドロイミノ酸エステルを、ジクロ
ロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエンな
どのような不活性有機溶媒中、低い温度（たとえ
ば約−５〜＋５℃）で反応させ、両化合物を付加
して式： 〔式中、Ｒは好ましくは低級アルキル、R3は
好ましくは低級アルカノイルを表わす。R1，R2，
ｍおよびｎは前記と同意義。〕 で示される中間体を得る。
この中間体〔〕（単離する必要はない。）をジ
クロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエ
ンのような不活性有機溶媒中、低い温度（たとえ
ば約−５〜＋５℃）の下にたとえば１，５―ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ―５―エンの
ような強塩基で脱ハロゲン化することにより、本
発明化合物〔〕（Ｒが低級アルキル、R3が低級
アルカノイルである化合物〔〕）を得ることが
できる。
クロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエ
ンのような不活性有機溶媒中、低い温度（たとえ
ば約−５〜＋５℃）の下にたとえば１，５―ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ―５―エンの
ような強塩基で脱ハロゲン化することにより、本
発明化合物〔〕（Ｒが低級アルキル、R3が低級
アルカノイルである化合物〔〕）を得ることが
できる。
このエステル生成物を、たとえばトリフルオロ
酢酸とアニソールで処理することによりＲが水素
である化合物〔〕を得ることができる。遊離酸
を得るためのエステル体はＲがｔ―ブチルである
化合物が好ましい。
酢酸とアニソールで処理することによりＲが水素
である化合物〔〕を得ることができる。遊離酸
を得るためのエステル体はＲがｔ―ブチルである
化合物が好ましい。
上記エステル生成物を水酸化アンモニウムまた
は水酸化ナトリウムのような塩基で処理して低級
アルカノイルを脱離させることにより、本発明の
メルカプト化合物（R3が水素である化合物
〔〕）を得ることができる。
は水酸化ナトリウムのような塩基で処理して低級
アルカノイルを脱離させることにより、本発明の
メルカプト化合物（R3が水素である化合物
〔〕）を得ることができる。
また、R3が水素である化合物〔〕をたとえ
ばアルコール性ヨウ素で直接酸化することによ
り、本発明のビス化合物（ダイマー）、すなわち
R3が で示される基である化合物〔〕を得ることがで
きる。ビス化合物は前記デヒドロイミノ酸エステ
ル〔〕を式： 〔式中、Ｘはハロゲン（好ましくはクロロ）を
表わす。R2およびｎは前記と同意義。〕 で示されるジチオジアルカノイルハライドまたは
その反応性誘導体でアシル化することによつても
得ることができる。
ばアルコール性ヨウ素で直接酸化することによ
り、本発明のビス化合物（ダイマー）、すなわち
R3が で示される基である化合物〔〕を得ることがで
きる。ビス化合物は前記デヒドロイミノ酸エステ
ル〔〕を式： 〔式中、Ｘはハロゲン（好ましくはクロロ）を
表わす。R2およびｎは前記と同意義。〕 で示されるジチオジアルカノイルハライドまたは
その反応性誘導体でアシル化することによつても
得ることができる。
なお、出発物質〔〕はたとえば対応するイミ
ノ酸エステルを次亜塩素数ｔ―ブチルでＮ―クロ
ロ化し、得られた化合物をたとえばナトリウムア
ルコキシドまたはカリウムアルコキシドのような
強塩基で脱ヒドロハロゲン化することにより得る
ことができる。
ノ酸エステルを次亜塩素数ｔ―ブチルでＮ―クロ
ロ化し、得られた化合物をたとえばナトリウムア
ルコキシドまたはカリウムアルコキシドのような
強塩基で脱ヒドロハロゲン化することにより得る
ことができる。
本発明化合物は式〔〕中の〓印により示され
る不整中心を有する。それ故化合物〔〕は立体
異性体型化合物またはそのラセミ混合物として存
在し、これらはすべて本発明化合物の範囲内に包
含される。出発物質をエナンチオマーまたはラセ
ミ混合物として使用することができる。得られた
生成物がラセミ化合物であるとき、これを常套の
クロマトグラフイーまたは分別結晶法により対応
するステレオアイソマーに分離することができ
る。
る不整中心を有する。それ故化合物〔〕は立体
異性体型化合物またはそのラセミ混合物として存
在し、これらはすべて本発明化合物の範囲内に包
含される。出発物質をエナンチオマーまたはラセ
ミ混合物として使用することができる。得られた
生成物がラセミ化合物であるとき、これを常套の
クロマトグラフイーまたは分別結晶法により対応
するステレオアイソマーに分離することができ
る。
また本発明の合成法においてアシル側鎖、デヒ
ドロイミノ酸エステルまたはその両者の光学活性
型化合物を出発物質とし、所望のステレオアイソ
マーを得ることができる。
ドロイミノ酸エステルまたはその両者の光学活性
型化合物を出発物質とし、所望のステレオアイソ
マーを得ることができる。
本発明化合物〔〕は種々の無機塩基または有
機塩基との塩基性塩を形成し、このような塩類も
本発明化合物の範囲内にある。かかる塩はアンモ
ニウム塩、アルカリ金属塩（たとえばナトリウム
塩およびカリウム塩（これらの塩が好ましい。））、
アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩およ
びマグネシウム塩）、有機塩基との塩（たとえば
ジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ―
メチル―Ｄ―グルカミン塩、ヒドラバミン塩）、
アミノ酸との塩（たとえばアルギニン塩、リシン
塩など）を包含する。これらの塩類のうち、無毒
性であつて生理学的に許容されるものが好ましい
が、その他の塩類もたとえば生成物を単離または
精製するのに有用である。
機塩基との塩基性塩を形成し、このような塩類も
本発明化合物の範囲内にある。かかる塩はアンモ
ニウム塩、アルカリ金属塩（たとえばナトリウム
塩およびカリウム塩（これらの塩が好ましい。））、
アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩およ
びマグネシウム塩）、有機塩基との塩（たとえば
ジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ―
メチル―Ｄ―グルカミン塩、ヒドラバミン塩）、
アミノ酸との塩（たとえばアルギニン塩、リシン
塩など）を包含する。これらの塩類のうち、無毒
性であつて生理学的に許容されるものが好ましい
が、その他の塩類もたとえば生成物を単離または
精製するのに有用である。
塩を溶解せしめない溶媒または媒体もしくは水
中、所望のカチオンを提供する適当な塩基１当量
ないしそれ以上と遊離酸型生成物を常套の方法で
反応させ、溶媒が水であるとき凍結乾燥で水を除
去することにより、種々の塩類を形成せしめるこ
とができる。得られた塩を不溶性の酸、たとえば
水素型カチオン交換樹脂（ダウエツクス50のよう
なポリスチレンスルホン酸樹脂など）または酸水
溶液で中和し、有機溶媒（たとえば酢酸エチル、
ジクロロメタンなど）で抽出することにより対応
する遊離酸を得ることができる。また必要に応じ
て遊離酸を前記と同様に処理して他の塩を得るこ
ともできる。
中、所望のカチオンを提供する適当な塩基１当量
ないしそれ以上と遊離酸型生成物を常套の方法で
反応させ、溶媒が水であるとき凍結乾燥で水を除
去することにより、種々の塩類を形成せしめるこ
とができる。得られた塩を不溶性の酸、たとえば
水素型カチオン交換樹脂（ダウエツクス50のよう
なポリスチレンスルホン酸樹脂など）または酸水
溶液で中和し、有機溶媒（たとえば酢酸エチル、
ジクロロメタンなど）で抽出することにより対応
する遊離酸を得ることができる。また必要に応じ
て遊離酸を前記と同様に処理して他の塩を得るこ
ともできる。
本発明化合物の製造法については後記実施例に
おいて更に詳細に説明する。実施例は好ましい化
合物の製造法を説明するものであつて、本発明化
合物の範囲内に包含される他の化合物を製造する
ための代表例となるものである。
おいて更に詳細に説明する。実施例は好ましい化
合物の製造法を説明するものであつて、本発明化
合物の範囲内に包含される他の化合物を製造する
ための代表例となるものである。
本発明化合物〔〕（その立体異性体および塩
類を含む。）は血圧降下剤として有用であつて、
アンギオテンシン変換酵素によるアンギオテンシ
ン（デカペプチド）のアンギオテンシンへの
変換を抑制し、それ故アンギオテンシン関連高血
圧症を抑制または緩和するのに有用である。この
ため、本発明化合物〔〕もしくはその生理学的
に許容される塩の１種または２種ないしそれ以上
の混合物を含有する組成物を投与することにより
哺乳類（たとえばマウス、ラツト、イヌ、ネコな
ど）のアンギオテンシン依存性高血圧症を治ゆま
たは軽減させることができる。標準的動物実験
〔エンジエル（S.L.Engel）、シエーフアー（T.R.
Schaeffer）、ウエフ（M.H.Waugh）およびルー
ビン（B.Rubin）ら：プロシーデングス・オブ・
ザ・ソサエテイ・フオア・イクスペリメンタル・
バイオロジイー・アンド・メデシン（Proc.Soc.
Exp.Biol.Med.）第143巻483頁（1973年）参照〕
によつて示されるように、血圧を降下させるため
に本発明化合物約0.1〜100mg／Kg／日、好ましく
は約１〜50mg／Kg／日の投与量を基準とし、これ
を１日１回ないし２〜４回に分けて投与するのが
好ましい。活性化合物は経口投与法が好ましい
が、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内投与のよ
うな非経口投与法で投与してもよい。
類を含む。）は血圧降下剤として有用であつて、
アンギオテンシン変換酵素によるアンギオテンシ
ン（デカペプチド）のアンギオテンシンへの
変換を抑制し、それ故アンギオテンシン関連高血
圧症を抑制または緩和するのに有用である。この
ため、本発明化合物〔〕もしくはその生理学的
に許容される塩の１種または２種ないしそれ以上
の混合物を含有する組成物を投与することにより
哺乳類（たとえばマウス、ラツト、イヌ、ネコな
ど）のアンギオテンシン依存性高血圧症を治ゆま
たは軽減させることができる。標準的動物実験
〔エンジエル（S.L.Engel）、シエーフアー（T.R.
Schaeffer）、ウエフ（M.H.Waugh）およびルー
ビン（B.Rubin）ら：プロシーデングス・オブ・
ザ・ソサエテイ・フオア・イクスペリメンタル・
バイオロジイー・アンド・メデシン（Proc.Soc.
Exp.Biol.Med.）第143巻483頁（1973年）参照〕
によつて示されるように、血圧を降下させるため
に本発明化合物約0.1〜100mg／Kg／日、好ましく
は約１〜50mg／Kg／日の投与量を基準とし、これ
を１日１回ないし２〜４回に分けて投与するのが
好ましい。活性化合物は経口投与法が好ましい
が、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内投与のよ
うな非経口投与法で投与してもよい。
本発明化合物はこれを経口投与用（これが好ま
しい。）錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤の
ような薬剤あるいは非経口投与用滅菌溶液もしく
は懸濁液に製剤し、血圧を低下させる薬剤として
使用することができる。薬学的に許容される慣行
に適合する単位投与剤型中に本発明化合物〔〕
またはその生理学的に許容される塩１種もしくは
２種ないしそれ以上の約10〜500mgを、生理学的
に許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、保存
剤、安定剤、香味剤などに配合することができ
る。これらの組成物または薬剤中の活性成分の量
は上記のような単位投与薬剤中に基準投与量が含
まれるような量としなければならない。
しい。）錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤の
ような薬剤あるいは非経口投与用滅菌溶液もしく
は懸濁液に製剤し、血圧を低下させる薬剤として
使用することができる。薬学的に許容される慣行
に適合する単位投与剤型中に本発明化合物〔〕
またはその生理学的に許容される塩１種もしくは
２種ないしそれ以上の約10〜500mgを、生理学的
に許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、保存
剤、安定剤、香味剤などに配合することができ
る。これらの組成物または薬剤中の活性成分の量
は上記のような単位投与薬剤中に基準投与量が含
まれるような量としなければならない。
次に実施例を挙げて本発明の好ましい化合物の
製造法を具体的に説明する。
製造法を具体的に説明する。
実施例 １
（±）―１―〔３―（アセチルチオ）―２―メ
チル―１―オキソプロピル〕―４，５―ジヒド
ロ―1H―ピロール―２―カルボン酸の製造：
― ａ １，２―デヒドロプロリン・ｔ―ブチルエス
テルの製造：― プロリン・ｔ―ブチルエステル34.2ｇ（0.20モ
ル）のエーテル600ml溶液（−５〜０℃）を撹拌
しながらこれに新鮮な次亜塩素酸ｔ―ブチル21.7
ｇ（23.9ml＝0.20モル）を10分間に渡つて滴加す
る〔オーガニツク・シンセシス・コレクシヨン・
ボリユム（Org.Syn.Coll.Vol.）Ｖ（1973年）184
頁参照〕。滴加する間、温度を−５〜０℃に保持
する。滴加終了後、この温度で溶液を更に５分間
撹拌する。
チル―１―オキソプロピル〕―４，５―ジヒド
ロ―1H―ピロール―２―カルボン酸の製造：
― ａ １，２―デヒドロプロリン・ｔ―ブチルエス
テルの製造：― プロリン・ｔ―ブチルエステル34.2ｇ（0.20モ
ル）のエーテル600ml溶液（−５〜０℃）を撹拌
しながらこれに新鮮な次亜塩素酸ｔ―ブチル21.7
ｇ（23.9ml＝0.20モル）を10分間に渡つて滴加す
る〔オーガニツク・シンセシス・コレクシヨン・
ボリユム（Org.Syn.Coll.Vol.）Ｖ（1973年）184
頁参照〕。滴加する間、温度を−５〜０℃に保持
する。滴加終了後、この温度で溶液を更に５分間
撹拌する。
この溶液を強く撹拌しながらこれにカリウム
7.8ｇ（0.20モル）の新しく蒸留した乾燥（水素
化カルシウム）ｔ―ブタノール溶液を速やかに
（３〜５分間相当）添加する。添加後、反応混合
物の温度は約18℃となる。反応容器を冷浴から取
りはずし、30分間撹拌する。反応混合物をセライ
ト（珪藻土）に通し、液を減圧下に濃縮する。
残渣をエーテルに溶解し、数回水洗する。エーテ
ル溶液を乾燥し、減圧下に濃縮して黄色液体36.1
ｇを得る。ヒドロキノン微量を加え、粗生成物を
蒸留し、沸点60〜62℃／0.1mmの留分として１，
２―デヒドロプロリン・ｔ―ブチルエステル22.4
ｇ（66％）を得た。
7.8ｇ（0.20モル）の新しく蒸留した乾燥（水素
化カルシウム）ｔ―ブタノール溶液を速やかに
（３〜５分間相当）添加する。添加後、反応混合
物の温度は約18℃となる。反応容器を冷浴から取
りはずし、30分間撹拌する。反応混合物をセライ
ト（珪藻土）に通し、液を減圧下に濃縮する。
残渣をエーテルに溶解し、数回水洗する。エーテ
ル溶液を乾燥し、減圧下に濃縮して黄色液体36.1
ｇを得る。ヒドロキノン微量を加え、粗生成物を
蒸留し、沸点60〜62℃／0.1mmの留分として１，
２―デヒドロプロリン・ｔ―ブチルエステル22.4
ｇ（66％）を得た。
ｂ （±）―１―〔３―（アセチルチオ）―２―
メチル―１―オキソプロピル〕―４，５―ジヒ
ドロ―1H―ピロール―２―カルボン酸ｔ―ブ
チルエステルの製造：― 新しく蒸留した１，２―デヒドロプロリン・ｔ
―ブチルエステル16.9ｇ（0.10モル）のジクロロ
メタン60ml溶液（−５〜０℃）を撹拌しながら、
これに３―アセチルチオ―２―メチルプロパノイ
ルクロリド18.1ｇ（0.1モル）のジクロロメタン
60ml溶液を10分間に渡つて滴加する。滴加の間、
温度を−５〜０℃に保持し、滴加終了後、溶液を
５分間撹拌する。
メチル―１―オキソプロピル〕―４，５―ジヒ
ドロ―1H―ピロール―２―カルボン酸ｔ―ブ
チルエステルの製造：― 新しく蒸留した１，２―デヒドロプロリン・ｔ
―ブチルエステル16.9ｇ（0.10モル）のジクロロ
メタン60ml溶液（−５〜０℃）を撹拌しながら、
これに３―アセチルチオ―２―メチルプロパノイ
ルクロリド18.1ｇ（0.1モル）のジクロロメタン
60ml溶液を10分間に渡つて滴加する。滴加の間、
温度を−５〜０℃に保持し、滴加終了後、溶液を
５分間撹拌する。
この溶液（−５〜０℃）を撹拌しながらこれに
１，５―ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ
―５―エン15.2ｇ（0.10モル）のジクロロメタン
60ml溶液を10分間に渡つて滴加する。滴加終了
後、冷浴を除き、混合物を１時間撹拌する。
１，５―ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ
―５―エン15.2ｇ（0.10モル）のジクロロメタン
60ml溶液を10分間に渡つて滴加する。滴加終了
後、冷浴を除き、混合物を１時間撹拌する。
生成した黄色溶液を冷希塩酸、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥後、減圧下に濃縮
して油状物27.7ｇを得る。この油状物をジイソプ
ロピルエーテルに溶解して冷やし、結晶性固体と
して（±）―１―〔３―（アセチルチオ）―２―
メチル―１―オキソプロピル〕―４，５―ジヒド
ロ―1H―ピロール―３―カルボン酸ｔ―ブチル
エステル9.3ｇ（30％）を得た。融点77〜80℃。
ウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥後、減圧下に濃縮
して油状物27.7ｇを得る。この油状物をジイソプ
ロピルエーテルに溶解して冷やし、結晶性固体と
して（±）―１―〔３―（アセチルチオ）―２―
メチル―１―オキソプロピル〕―４，５―ジヒド
ロ―1H―ピロール―３―カルボン酸ｔ―ブチル
エステル9.3ｇ（30％）を得た。融点77〜80℃。
ｃ （±）―１―〔３―（アセチルチオ）―２―
メチル―１―オキソプロピル〕―４，５―ジヒ
ドロ―1H―ピロール―２―カルボン酸の製
造：― 上記ｂで得られたエステル体6.26ｇ（0.020モ
ル）の蒸留したアニソール22ml（21.6ｇ＝0.200
モル）溶液を０〜５℃で撹拌しながら、これに蒸
留したトリフルオロ酢酸100ml（あらかじめ０〜
５℃に冷やしたもの）を加え、得られた溶液を０
〜５℃で１時間撹拌する。
メチル―１―オキソプロピル〕―４，５―ジヒ
ドロ―1H―ピロール―２―カルボン酸の製
造：― 上記ｂで得られたエステル体6.26ｇ（0.020モ
ル）の蒸留したアニソール22ml（21.6ｇ＝0.200
モル）溶液を０〜５℃で撹拌しながら、これに蒸
留したトリフルオロ酢酸100ml（あらかじめ０〜
５℃に冷やしたもの）を加え、得られた溶液を０
〜５℃で１時間撹拌する。
減圧下にトリフルオロ酢酸を除き、残渣をエー
テルに溶解し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で完全に抽出する。抽出物を合し、エーテル
で逆洗し、10％硫酸水素カリウム水溶液で酸性に
し、これを酢酸エチルで完全に抽出する。抽出物
を合し、乾燥後、減圧下に濃縮して油状物を得、
放置して結晶化させる。生成した固体をジイソプ
ロピルエーテルで処理し、結晶性固体として
（±）―１―〔３―（アセチルチオ）―２―メチ
ル―１―オキソプロピル〕―４，５―ジヒドロ―
1H―ピロール―２―カルボン酸4.45ｇ（45％）
を得た。この生成物1.5ｇを酢酸エチル―ヘキサ
ンから再結晶して純品1.0ｇを得た。融点83〜85
℃。
テルに溶解し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で完全に抽出する。抽出物を合し、エーテル
で逆洗し、10％硫酸水素カリウム水溶液で酸性に
し、これを酢酸エチルで完全に抽出する。抽出物
を合し、乾燥後、減圧下に濃縮して油状物を得、
放置して結晶化させる。生成した固体をジイソプ
ロピルエーテルで処理し、結晶性固体として
（±）―１―〔３―（アセチルチオ）―２―メチ
ル―１―オキソプロピル〕―４，５―ジヒドロ―
1H―ピロール―２―カルボン酸4.45ｇ（45％）
を得た。この生成物1.5ｇを酢酸エチル―ヘキサ
ンから再結晶して純品1.0ｇを得た。融点83〜85
℃。
実施例 ２
（±）―４，５―ジヒドロ―１―（３―メルカ
プト―２―メチル―１―オキソプロピル）―
1H―ピロール―２―カルボン酸の製造：― アルゴン雰囲気下、（±）―１―〔３―（アセ
チルチオ）―２―メチル―１―オキソプロピル〕
―４，５―ジヒドロ―1H―ピロール―２―カル
ボン酸2.86ｇ（0.0112モル）、濃水酸化アンモニ
ウム15mlおよび水15mlの混合物を０〜５℃で15分
間撹拌する（２分間以内に透明な溶液となる。）。
溶液を冷希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで完全に
抽出する。抽出物を合し、乾燥後、濃縮乾涸し、
これをエーテルで処理して粗（±）―４，５―ジ
ヒドロ―１―（３―メルカプト―２―メチル―１
―オキソプロピル）―1H―ピロール―２―カル
ボン酸2.0ｇ（83％）を得た。生成物を酢酸エチ
ルから再結晶して純品0.80ｇを得た。融点112〜
114℃。
プト―２―メチル―１―オキソプロピル）―
1H―ピロール―２―カルボン酸の製造：― アルゴン雰囲気下、（±）―１―〔３―（アセ
チルチオ）―２―メチル―１―オキソプロピル〕
―４，５―ジヒドロ―1H―ピロール―２―カル
ボン酸2.86ｇ（0.0112モル）、濃水酸化アンモニ
ウム15mlおよび水15mlの混合物を０〜５℃で15分
間撹拌する（２分間以内に透明な溶液となる。）。
溶液を冷希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで完全に
抽出する。抽出物を合し、乾燥後、濃縮乾涸し、
これをエーテルで処理して粗（±）―４，５―ジ
ヒドロ―１―（３―メルカプト―２―メチル―１
―オキソプロピル）―1H―ピロール―２―カル
ボン酸2.0ｇ（83％）を得た。生成物を酢酸エチ
ルから再結晶して純品0.80ｇを得た。融点112〜
114℃。
実施例 ３
（±）―１―〔３―（アセチルチオ）―２―メ
チル―１―オキソプロピル〕―４，５―ジヒド
ロ―1H―ピロール―２―カルボン酸メチルエ
ステルの製造：― １，２―デヒドロプロリン・メチルエステル
〔ヘミツシエ・ベリヒテ（Chem.Ber.）第108巻
2547頁（1975年）参照〕を用い、実施例1bと同
様に処理し、シリカゲル上、ベンゼン―酢酸エチ
ル（９：１）を溶離剤とするクロマトグラフイー
に付し、クロマトグラフイーによる油状純品とし
て（±）―１―〔３―（アセチルチオ）―２―メ
チル―１―オキソプロピル〕―４，５―ジヒドロ
―1H―ピロール―２―カルボン酸を得た。Rf＝
0.47（シリカゲル上、ベンゼン―酢酸エチル
（１：１））。
チル―１―オキソプロピル〕―４，５―ジヒド
ロ―1H―ピロール―２―カルボン酸メチルエ
ステルの製造：― １，２―デヒドロプロリン・メチルエステル
〔ヘミツシエ・ベリヒテ（Chem.Ber.）第108巻
2547頁（1975年）参照〕を用い、実施例1bと同
様に処理し、シリカゲル上、ベンゼン―酢酸エチ
ル（９：１）を溶離剤とするクロマトグラフイー
に付し、クロマトグラフイーによる油状純品とし
て（±）―１―〔３―（アセチルチオ）―２―メ
チル―１―オキソプロピル〕―４，５―ジヒドロ
―1H―ピロール―２―カルボン酸を得た。Rf＝
0.47（シリカゲル上、ベンゼン―酢酸エチル
（１：１））。
実施例 ４
１―〔３―アセチルチオ―１―オキソプロピ
ル〕―４，５―ジヒドロ―1H―ピロール―２
―カルボン酸ｔ―ブチルエステルの製造：― ３―アセチルチオプロパノイルクロリドを用
い、実施例1bと同様の処理を行ない、生成物を
ヘキサンから再結晶して１―〔３―アセチルチオ
―１―オキソプロピル〕―４，５―ジヒドロ―
1H―ピロール―２―カルボン酸ｔ―ブチルエス
テルを得た。融点59〜62℃。
ル〕―４，５―ジヒドロ―1H―ピロール―２
―カルボン酸ｔ―ブチルエステルの製造：― ３―アセチルチオプロパノイルクロリドを用
い、実施例1bと同様の処理を行ない、生成物を
ヘキサンから再結晶して１―〔３―アセチルチオ
―１―オキソプロピル〕―４，５―ジヒドロ―
1H―ピロール―２―カルボン酸ｔ―ブチルエス
テルを得た。融点59〜62℃。
実施例 ５
１―〔３―アセチルチオ―１―オキソプロピ
ル〕―４，５―ジヒドロ―1H―ピロール―２
―カルボン酸の製造：― １―〔３―アセチルチオ―１―オキソプロピ
ル〕―４，５―ジヒドロ―1H―ピロール―２―
カルボン酸ｔ―ブチルエステル（実施例４の生成
物）を用い、実施例1cと同様の処理を行なつて１
―〔３―アセチルチオ―１―オキソプロピル〕―
４，５―ジヒドロ―1H―ピロール―２―カルボ
ン酸を得た。融点89〜91℃（酢酸エチルから結晶
化）。
ル〕―４，５―ジヒドロ―1H―ピロール―２
―カルボン酸の製造：― １―〔３―アセチルチオ―１―オキソプロピ
ル〕―４，５―ジヒドロ―1H―ピロール―２―
カルボン酸ｔ―ブチルエステル（実施例４の生成
物）を用い、実施例1cと同様の処理を行なつて１
―〔３―アセチルチオ―１―オキソプロピル〕―
４，５―ジヒドロ―1H―ピロール―２―カルボ
ン酸を得た。融点89〜91℃（酢酸エチルから結晶
化）。
実施例 ６
４，５―ジヒドロ―１―（３―メルカプト―１
―オキソプロピル）―1H―ピロール―２―カ
ルボン酸の製造：― １―〔３―アセチルチオ―１―オキソプロピ
ル〕―４，５―ジヒドロ―1H―ピロール―２―
カルボン酸（実施例５の生成物）を用い、実施例
２と同様の処理を行なつて４，５―ジヒドロ―１
―（３―メルカプト―１―オキソプロピル）―
1H―ピロール―２―カルボン酸を得た。融点94
〜96℃（酢酸エチルから結晶化）。
―オキソプロピル）―1H―ピロール―２―カ
ルボン酸の製造：― １―〔３―アセチルチオ―１―オキソプロピ
ル〕―４，５―ジヒドロ―1H―ピロール―２―
カルボン酸（実施例５の生成物）を用い、実施例
２と同様の処理を行なつて４，５―ジヒドロ―１
―（３―メルカプト―１―オキソプロピル）―
1H―ピロール―２―カルボン酸を得た。融点94
〜96℃（酢酸エチルから結晶化）。
実施例 ７
１，1′―〔ジチオビス（１―オキソ―３，１―
プロパンジイル）〕―ビス〔４，５―ジヒドロ
―1H―ピロール―２―カルボン酸〕ｔ―ブチ
ルエステルの製造：― ３，3′―ジチオジプロパノイルクロリドを用
い、実施例1bと同様の処理を行ない、生成物を
シリカゲル上、ベンゼン―酢酸エチル（４：１）
溶離剤でクロマトグラフイー処理し、クロマトグ
ラフイー純品として油状の１，1′―〔ジチオビス
（１―オキソ―３，１―プロパンジイル）〕―ビス
〔４，５―ジヒドロ―1H―ピロール―２―カルボ
ン酸〕ｔ―ブチルエステルを得た。Rf＝0.50（シ
リカゲル上、ベンゼン―酢酸エチル（１：１）で
溶離）。
プロパンジイル）〕―ビス〔４，５―ジヒドロ
―1H―ピロール―２―カルボン酸〕ｔ―ブチ
ルエステルの製造：― ３，3′―ジチオジプロパノイルクロリドを用
い、実施例1bと同様の処理を行ない、生成物を
シリカゲル上、ベンゼン―酢酸エチル（４：１）
溶離剤でクロマトグラフイー処理し、クロマトグ
ラフイー純品として油状の１，1′―〔ジチオビス
（１―オキソ―３，１―プロパンジイル）〕―ビス
〔４，５―ジヒドロ―1H―ピロール―２―カルボ
ン酸〕ｔ―ブチルエステルを得た。Rf＝0.50（シ
リカゲル上、ベンゼン―酢酸エチル（１：１）で
溶離）。
実施例 ８
１，1′―〔ジチオビス（１―オキソ―３，１―
プロパンジイル）〕―ビス〔４，５―ジヒドロ
―1H―ピロール―２―カルボン酸〕の製造：
― １，1′―〔ジチオビス（１―オキソ―３，１―
プロパンジイル）〕―ビス〔４，５―ジヒドロ―
1H―ピロール―２―カルボン酸〕ｔ―ブチルエ
ステル（実施例７の生成物）を用い、実施例1cと
同様の処理を行なつて１，1′―〔ジチオビス（１
―オキソ―３，１―プロパンジイル）〕―ビス
〔４，５―ジヒドロ―1H―ピロール―２―カルボ
ン酸〕を得た、融点158〜160℃（酢酸エチル―メ
タノールから結晶化）。
プロパンジイル）〕―ビス〔４，５―ジヒドロ
―1H―ピロール―２―カルボン酸〕の製造：
― １，1′―〔ジチオビス（１―オキソ―３，１―
プロパンジイル）〕―ビス〔４，５―ジヒドロ―
1H―ピロール―２―カルボン酸〕ｔ―ブチルエ
ステル（実施例７の生成物）を用い、実施例1cと
同様の処理を行なつて１，1′―〔ジチオビス（１
―オキソ―３，１―プロパンジイル）〕―ビス
〔４，５―ジヒドロ―1H―ピロール―２―カルボ
ン酸〕を得た、融点158〜160℃（酢酸エチル―メ
タノールから結晶化）。
実施例 ９
１，1′―〔ジチオビス（１―オキソ―３，１―
プロパンジイル）〕―ビス〔４，５―ジヒドロ
―1H―ピロール―２―カルボン酸〕メチルエ
ステルの製造：― １，２―デヒドロプロリン・メチルエステルお
よび３，3′―ジチオジプロパノイルクロリドの双
方を用いて実施例1bと同様の処理を行ない、生
成物をシリカゲル上、ベンゼン―酢酸エチル
（４：１）溶離剤でクロマトグラフイー処理し、
クロマトグラフイー純品として油状の１，1′―
〔ジチオビス（１―オキソ―３，１―プロパンジ
イル）〕―ビス〔４，５―ジヒドロ―1H―ピロー
ル―２―カルボン酸〕メチルエステルを得た。
Rf＝0.27（シリカゲル上、ベンゼン―酢酸エチル
（４：１）で溶離）。
プロパンジイル）〕―ビス〔４，５―ジヒドロ
―1H―ピロール―２―カルボン酸〕メチルエ
ステルの製造：― １，２―デヒドロプロリン・メチルエステルお
よび３，3′―ジチオジプロパノイルクロリドの双
方を用いて実施例1bと同様の処理を行ない、生
成物をシリカゲル上、ベンゼン―酢酸エチル
（４：１）溶離剤でクロマトグラフイー処理し、
クロマトグラフイー純品として油状の１，1′―
〔ジチオビス（１―オキソ―３，１―プロパンジ
イル）〕―ビス〔４，５―ジヒドロ―1H―ピロー
ル―２―カルボン酸〕メチルエステルを得た。
Rf＝0.27（シリカゲル上、ベンゼン―酢酸エチル
（４：１）で溶離）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される化合物およびその立体異性体ならびに
それらの塩類 〔式中、ＲおよびR2はそれぞれ水素または低
級アルキル；R1は水素；R3は水素、低級アルカ
ノイルまたは で示される基；ｍは０；ｎは１を表わす。〕。 ２ ＲおよびR3がそれぞれ水素である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ３ R3が水素または低級アルカノイルである特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ R3が で示される基である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ５ Ｒがメチル；R2が水素である特許請求の範
囲第４項記載の化合物。 ６ ＲおよびR2がそれぞれ水素である特許請求
の範囲第４項記載の化合物。 ７ Ｒ、R2およびR3がそれぞれ水素である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ Ｒ、およびR2がそれぞれ水素；R3が低級ア
ルカノイルである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ９ 低級アルカノイルがアセチルである特許請求
の範囲第８項記載の化合物。 １０ Ｒが水素；R2がメチル；R3がアセチルで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ Ｓ―４，５―ジヒドロ―１―（３―メルカ
プト―２―メチル―１―オキソプロピル）―1H
―ピロール―２―カルボン酸の名称を有する特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ 式： で示されるジヒドロピロールカルボン酸誘導体を
製造するに当り、 式： で示される化合物と 式： で示される化合物を反応させることを特徴とする
上記ジヒドロビロールカルボン酸誘導体およびそ
の立体異性体ならびにそれらの塩類の製法 〔式中、ＲおよびR2はそれぞれ水素または低
級アルキル；R1は水素；R′3は で示される基を表わす。〕。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/967,827 US4198515A (en) | 1978-12-08 | 1978-12-08 | Mercaptoacyl derivatives of 4,5-dihydro-1H-pyrrole-2-carboxylic acids and 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-carboxylic acids |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5581858A JPS5581858A (en) | 1980-06-20 |
| JPH0128019B2 true JPH0128019B2 (ja) | 1989-05-31 |
Family
ID=25513389
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15970479A Granted JPS5581858A (en) | 1978-12-08 | 1979-12-08 | Mercaptoacil derivative of pyrrolinecarboxylic acid and tetrahydropyridinecarboxylic acid |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4198515A (ja) |
| JP (1) | JPS5581858A (ja) |
| AU (1) | AU534762B2 (ja) |
| BE (1) | BE880495A (ja) |
| CA (1) | CA1132986A (ja) |
| CH (1) | CH641777A5 (ja) |
| DE (1) | DE2949180A1 (ja) |
| FR (1) | FR2443460A1 (ja) |
| GB (1) | GB2037285B (ja) |
| IE (1) | IE49122B1 (ja) |
| IT (1) | IT1126510B (ja) |
| LU (1) | LU81963A1 (ja) |
| NL (1) | NL7908593A (ja) |
| ZA (1) | ZA796225B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US4241076A (en) * | 1978-02-21 | 1980-12-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids |
| ZA794723B (en) * | 1978-09-11 | 1980-08-27 | Univ Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4311697A (en) * | 1978-12-22 | 1982-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
| US4692458A (en) * | 1980-03-05 | 1987-09-08 | University Of Miami | Anti-hypertensive agents |
| DE3165669D1 (en) * | 1980-06-23 | 1984-09-27 | Squibb & Sons Inc | Azido, imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids having hypotensive activity |
| US4307110A (en) * | 1980-09-12 | 1981-12-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 3-substituted proline derivatives |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4091024A (en) * | 1976-12-03 | 1978-05-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives |
| US4129566A (en) * | 1978-02-15 | 1978-12-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of dehydrocyclicimino acids |
| US4113715A (en) * | 1977-01-17 | 1978-09-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid derivatives |
| US4108886A (en) * | 1977-03-11 | 1978-08-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thiopropanoylamino acid derivatives |
| US4070361A (en) * | 1977-04-21 | 1978-01-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoalkylsulfonyl proline and pipecolic acid and esters thereof |
-
1978
- 1978-12-08 US US05/967,827 patent/US4198515A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
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- 1979-11-29 GB GB7941322A patent/GB2037285B/en not_active Expired
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- 1979-12-06 DE DE19792949180 patent/DE2949180A1/de not_active Ceased
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- 1979-12-08 JP JP15970479A patent/JPS5581858A/ja active Granted
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