JPH0149720B2

JPH0149720B2 -

Info

Publication number: JPH0149720B2
Application number: JP29281687A
Authority: JP
Inventors: Takao Takatani; Nobusachi Yasuda; Hideo Tsutsumi; Keiji Matsuda
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-10-25
Filing date: 1987-11-19
Publication date: 1989-10-25
Also published as: JPS6331478B2; JPS63146894A; JPS5998097A; ZA837252B

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規アミノグリコシド誘導体および
その塩類に関する。この発明の目的とする新規アミノグリコシド誘
導体は次の一般式で示すことができる。〔式中、R¹，R²，R³およびR⁴の少なくとも一
つは低級アルカノイルオキシを有していてもよい
炭素原子８〜24個を有するアルカノイルアミノ、その他は低級アルカノイルアミノ、モノ（もし
くはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルカノイル
アミノまたはフエニル（低級）アルコキシカルボ
ニルアミノ、 R⁵ _a，R⁶ _a，R⁷ _a，R⁸ _aおよびR⁹ _aはそれぞれ低級アル
カノイルオキシ R¹⁰′はヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、
アル（低級）アルコキシまたは保護されたホスホ
ノオキシをそれぞれ意味する〕。この発明のアミノグリコシド誘導体（）は、
例えば、下記方法により製造することができる。製造法１〔式中、R⁵ _a，R⁶ _a，R⁷ _a，R⁸ _aおよび R⁹ _aはそれぞ
れ前と同じ意味であり、 R¹，R²，R³およびR⁴の少なくとも一つは低級
アルカノイルオキシを有していてもよい炭素原子
８〜24個を有するアルカノイルアミノ、その他は低級アルカノイルアミノ、モノ（もし
くはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルカノイル
アミノまたはフエニル（低級）アルコキシカルボ
ニルアミノ、 R¹⁰ _aは低級アルカノイルオキシを意味する〕。製造法２〔式中、R⁵ _a，R⁶ _a，R⁷ _a，R⁸ _a，R⁹ _aおよびR¹⁰ _aはそ
れぞれ前と同じ意味であり、 R¹ _aは低級アルコキシカルボニルアミノ、 R¹は低級アルカノイルオキシを有していても
よい炭素原子８〜24個を有するアルカノイルアミ
ノ、R²，R³およびR⁴はそれぞれ低級アルカノイ
ルアミノ、モノ（もしくはジもしくトリ）ハロ
（低級）アルカノイルアミノまたはフエニル（低
級）アルコキシカルボニルアミノを意味する〕。製造法３〔式中、R⁵ _a，R⁶ _a，R⁷ _a，R⁸ _aおよびR⁹ _aはそれぞれ
前と同じ意味であり、 R¹⁰ _bはアル（低級）アルコキシ、 R¹⁰ _cは保護されたホスホノオキシ、 R¹，R²，R³およびR⁴の少なくとも一つは低級
アルカノイルオキシを有していてもよい炭素原子
８〜24個を有するアルカノイルアミノ、その他は低級アルカノイルアミノ、モノ（もし
くはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルカノイル
アミノまたはフエニル（低級）アルコキシカルボ
ニルアミノをそれぞれ意味する〕。アミノグリコシド誘導体（）の医薬として許
容される好適な塩類は慣用の塩類であり、塩酸
塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、炭酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、マ
レイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の
ような有機酸付加塩または無機酸付加塩が挙げら
れる。この明細書の以上の記載および以下の記載にお
ける種々の定義の好適な例および説明を次に詳細
に述べる。「低級」とは、特に指示が無ければ、炭素原子
１〜６個を意味するものとする。「低級アルカノイルアミノ」および「低級アル
カノイルオキシ」の好適な「低級アルカノイル」
部分としては、例えばホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、
イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等が挙
げられる。好適な「低級アルコキシカルボニルアミノ」と
しては、例えばメトキシカルボニルアミノ、エト
キシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルア
ミノ、ブトキシカルボニルアミノ、第三級ブトキ
シカルボニルアミノ等が挙げられる。好適な「フエニル（低級）アルコキシカルボニ
ルアミノ」としては、例えばベンジルオキシカル
ボニルアミノ、フエネチルオキシカルボニルアミ
ノ等が挙げられる。好適な「モノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ
（低級）アルカノイルアミノ」としては、例えば
クロロアセチルアミノ、ブロモアセチルアミノ、
ジクロロアセチルアミノ、トリフルオロアセチル
アミノ等が挙げられる。好適な「炭素原子８〜24個を有するアルカノイ
ルアミノ」としては、オクタノイルアミノ、ノナ
ノイルアミノ、デカノイルアミノ、ウンデカノイ
ルアミノ、ラウロイルアミノ、ミリストイルアミ
ノ、ペンタデカノイルアミノ、パルミトイルアミ
ノ、ヘプタデカノイルアミノ、ステアロイルアミ
ノ、イコサノイルアミノ、ドコサノイルアミノ、
テトラコサノイルアミノ等が挙げられる。好適な「アル（低級）アルコキシ」としては、
ベンジルオキシ、フエネチルオキシ、トリチルオ
キシ等が挙げられる。好適な「保護されたホスホノオキシ」として
は、エステル化されたホスホノオキシが挙げら
れ、そのエステルとしては、例えばメチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプ
ロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエ
ステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステ
ル、第三級ペンチルエステル、ヘキシルエステル
等の低級アルキルエステル、例えばフエニルエス
テル、トリルエステル、キシリルエステル、メシ
チルエステル、クメニルエステル等のアリールエ
ステル等のようなエステルが挙げられる。この発明の目的化合物の製造法を以下詳細に説
明する。製造法１目的化合物（ａ）またはその塩は、化合物
（ａ）またはその塩を、アシル化剤と反応させ
ることにより製造することができる。化合物（ａ）の好適な塩としては、例えば酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、ま
たは例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸
塩等の無機酸塩等のような酸付加塩が挙げられ
る。好適なアシル化剤は慣用のものであり、式：Ｒ
−OH（）（式中、Ｒは低級アルカノイルを意味
する）で示される化合物またはカルボキシ基におけるそ
の反応性誘導体、またはその塩である。化合物（）の好適な塩としては、例えばナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩等の金属塩；アンモニウム塩；例えばトリ
エチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の
有機アミン塩等が挙げられる。化合物（）のカルボキシ基における好適な反
応性誘導体としては酸ハロゲン化物、酸無水物、
活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。
好適な例は酸塩化物；酸アジド；例えばジアルキ
ル燐酸、フエニル燐酸、ジフエニル燐酸、ジベン
ジル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換された燐酸、
ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、ア
ルキル炭酸、例えばピバリン酸、ペンタン酸、イ
ソペンタン酸、２−エチル酪酸またはトリクロロ
酢酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸
等の芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水
物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミ
ダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールま
たはテトラゾールとの活性化アミド；または例え
ばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステ
ル、ジメチルイミノメチル〔（CH₃）₂N⁺＝CH−〕
エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステ
ル、ｐ−ニトロフエニルエステル、２，４−ジニ
トロフエニルエステル、トリクロロフエニルエス
テル、ペンタクロロフエニルエステル、メシルフ
エニルエステル、フエニルアゾフエニルエステ
ル、フエニルチオエステル、ｐ−ニトロフエニル
チオエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カル
ボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、
ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キ
ノリルチオエステル等の活性化エステル、または
例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１
−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒド
ロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−1H−ベン
ゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエ
ステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体は
使用すべき化合物（）の種類によつて、上記化
合物中から任意に選択することができる。反応は、例えばナトリウム等のアルカリ金属、
例えばカルシウム等のアルカリ土類金属、例えば
水素化ナトリウム、水素化カルシウム等のアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の水素化物、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金
属の水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素塩、
例えばナトリウムエトキシド、リチウムメトキシ
ド、マグネシウムメトキシド等のアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属のアルコキシド、トリアル
キルアミン、例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン、例えば１，５−ジアザビシクロ〔３，４，
０〕ノネン−５、１，５−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕ウンデセン−５等のビシクロアザ化合物
等のような有機または無機塩基の存在下に行なう
のが好ましい。アシル化剤を遊離酸の形で使用する場合、例え
ばＮ，N′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，
N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソ
プロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の
カルボジイミド化合物、Ｎ，Ｎ−カルボニルジ
（２−メチルイミダゾール）、ペンタメチレンケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフエニルケテ
ン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、アルコキシアセ
チレン、１−アルコキシ−１−クロロエチレン、
亜燐酸トリアルキル、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸
イソプロピル、例えばオキシ塩化燐、三塩化燐等
の燐化合物、塩化チオニル、塩化オキザリル、２
−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリ
ウム塩、２−エチル−５−（ｍ−スルホフエニル）
イソオキサゾリウムヒドロキシド、（クロロメチ
レン）ジメチルアンモニウムクロリド、２，２，
４，４，６，６−ヘキサクロロ−１，３，５，
２，４，６−トリアザトリホスホリン、１−ベン
ゼンスルホニルオキシ−６−クロロ−1H−ベン
ゾトリアゾール、ｐ−トルエンスルホニルクロリ
ド、イソプロポキシベンゼンスルホニルクロリド
のような縮合剤、またはトリフエニルホスフイン
と例えば四塩化炭素、四臭化炭素等の四ハロゲン
化炭素との組合わせ、またはいわゆるビルスマイ
ヤー試薬例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと
塩化ホスホリル、ホスゲンもしくは塩化チオニル
との錯塩のような混合縮合剤の存在下にこの製造
法の反応を行なうのが好ましい。反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ
フラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ピリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジ
ン等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶
媒もしくはそれらの混合物中で行なわれる。反応温度は特に限定されず、冷却下から加熱下
の温度範囲でこの反応を行なうことができる。製造法２−(1) 化合物（ｃ）またはその塩は、化合物（
ｂ）またはその塩を脱アシル反応に付すことによ
り製造することができる。この脱アシル反応は加水分解、還元等のような
慣用の方法により行なわれる。好適な酸としては有機酸または無機酸、例え
ば、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等が挙げられ
る。この反応に適した酸は、脱離すべきアシル基の
種類によつて選択することができる。脱離反応を
酸を用いて行なう場合には、溶媒の存在下または
存在させずに反応を行なうことができる。好適な
溶媒としては有機溶媒、水またはそれらの混合物
が挙げられる。トリフルオロ酢酸を使用する場合
脱アシル反応をアニソールの存在下に行なうのが
好ましい。好適な塩基の例としては、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物、例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウ
ム等のアルカリ土類金属水酸化物、例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸
塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等
のアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸
水素塩、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等
のアルカリ金属酢酸塩、例えば燐酸マグネシウ
ム、燐酸カルシウム等のアルカリ土類金属燐酸
塩、例えば燐酸水素二ナトリウム、燐酸水素二カ
リウム等のアルカリ金属燐酸水素塩等のような無
機塩基、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、Ｎ−メ
チルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５
−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノン−５−エ
ン、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オク
タン、１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウ
ンデセン−５等が挙げられる。塩基を用いる加水
分解はしばしば水または親水性有機溶媒またはそ
れらの混合溶媒中で行なわれる。還元法の例としては、例えば水素化ホウ素ナト
リウム等のアルカリ金属水素化ホウ素物による還
元、慣用の触媒を用いる接触還元等が挙げられ
る。反応温度は特に限定されず、通常は冷却下ない
し加温下の範囲で反応が行なわれる。製造法２−(2) 目的化合物（ｂ）またはその塩は、化合物
（ｃ）またはアミノ基におけるその反応性誘導
体またはその塩をアシル化剤と反応させることに
より製造することができる。反応は製造法１の方法と同様な方法によつて行
なうことができる。製造法３−(1) 目的化合物（ｅ）またはその塩は、化合物
（ｄ）またはその塩を、ヒドロキシ保護基の導
入反応に付すことにより製造することができる。好適なヒドロキシ保護基の導入剤は慣用の導入
剤であり、式：R_a−OH（ａ）〔式中、R_aは例え
ばベンジル、トリチル等のアル（低級）アルキル
を意味する〕で示されうる化合物またはヒドロキ
シ基におけるその反応性誘導体またはその塩であ
る。反応は、製造法１の方法と同様な条件下に行な
うことができる。製造法３−(2) 目的化合物（ｃ）またはその塩は、化合物
（ｅ）またはその塩をアシル化剤と反応させる
ことにより製造することができる。反応は製造法１の方法と同様な方法で行なうこ
とができる。製造法３−(3) 目的化合物（ｄ）またはその塩は、化合物
（ｃ）またはその塩をヒドロキシ保護基の脱離
反応に付すことにより、製造することができる。反応は製造法２−(1)の酸加水分解の方法と同様
な方法で行なうことができる。製造法３−(4) 目的化合物（ｅ）またはその塩は、化合物
（ｄ）またはその塩を保護されたホスホノ基の
導入反応に付すことにより製造することができ
る。この導入反応に使用すべき好適な導入剤として
は、クロロ燐酸ジフエニル等が挙げられる。反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロ
フラン、ジクロロメタン、クロロホルム、ピリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジ
ン等のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶
媒またはそれらの混合物中で行なわれる。反応温度は特に限定されず、通常は冷却下、常
温または加温下に反応が行なわれる。この発明の目的化合物（）は、例えば、一般
式〔式中、R¹，R²，R³およびR⁴の少なくとも一
つはヒドロキシを有していてもよい炭素原子８〜
24個を有するアルカノイルアミノ、その他はアミノ、低級アルカノイルアミノ、モ
ノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アル
カノイルアミノまたはフエニル（低級）アルコキ
シカルボニルアミノ、 R¹⁰はヒドロキシまたはホスホノオキシをそれ
ぞれ意味する〕で示される病原性微生物感染症の
予防剤および治療剤として有用なアミノグリコシ
ド誘導体および医薬として許容されるその塩類を
合成するための原料として有用である。この化合物(A)は、例えば、式〔式中、R⁵ _a，R⁶ _a，R⁷ _a，R⁸ _a，R⁹ _aおよびR¹⁰ _aはそ
れぞれ低級アルカノイルオキシ、 R¹，R²，R³およびR⁴の少なくとも一つは低級
アルカノイルオキシを有していてもよい炭素原子
８〜24個を有するアルカノイルアミノ、その他は低級アルカノイルアミノ、モノ（もし
くはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルカノイル
アミノまたはフエニル（低級）アルコキシカルボ
ニルアミノをそれぞれ意味する〕で示される化合物またはその塩を脱アシル反応に
付して、式：〔式中、R¹，R²，R³およびR⁴の少なくとも一
つはヒドロキシを有していてもよい炭素原子８〜
24個を有するアルカノイルアミノ、その他はアミノ、低級アルカノイルアミノ、モ
ノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アル
カノイルアミノまたはフエニル（低級）アルコキ
シカルボニルアミノを意味する〕で示される化合物またはその塩を得るか、また
は、式：〔式中、R⁵ _a，R⁶ _a，R⁷ _a，R⁸ _a，R⁹ _aはそれぞれ前と
同じ意味であり、 R¹⁰ _cは保護されたホスホノオキシ、 R¹，R²，R³およびR⁴の少なくとも一つは低級
アルカノイルオキシを有していてもよい炭素原子
８〜24個を有するアルカノイルアミノ、その他は低級アルカノイルアミノ、モノ（もしく
はジもしくはトリ）ハロ（低級）アルカノイルア
ミノまたはフエニル（低級）アルコキシカルボニ
ルアミノをそれぞれ意味する〕で示される化合物またはその塩を、ホスホノ保護
基およびアシル基の脱離反応に付して、式：〔式中、R¹，R²，R³およびR⁴の少なくとも一
つはヒドロキシを有していてもよい炭素原子８〜
24個を有するアルカノイルアミノ、その他はアミノ、低級アルカノイルアミノ、モ
ノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アル
カノイルアミノまたはフエニル（低級）アルコキ
シカルボニルアミノをそれぞれ意味する〕で示される化合物またはその塩を得ることができ
る。この発明の目的化合物（）およびその塩類か
ら得られた化合物(A)は、抗ウイルス活性および免
疫刺激活性を有し、従つて人、動物および植物の
抗ウイルス剤として、および病原性微生物感染症
予防剤として有用である。以下製造例および実施例に従つてこの発明を説
明する。実施例中、アミノグリコシド誘導体の炭
素原子の位置番号は次に示すようなカナマイシン
Ａの位置番号に従うものとする。目的化合物の有用性を示すために、代表的化合
物(A)の抗ウイルス活性および細胞毒性を以下に示
す。検定は多穴トレイ（96穴）中、融合ベロ細胞培
養物中で行なつた。細胞培養物は５％牛胎児血清
（FBS）を補充したイーグルの最小培地（MEM）
中で生長させて融合させた。 (1) 抗−HSV（単純ヘルペスウイルス）活性 (A) 試験法培地を0.5％FBS−MEMに変えた。細胞培養物
にHSV−Ｉミヤマ菌株約100TCID₅₀を接種し、
その直後に種々の濃度段階の試験化合物を加え
て、CO₂5％、空気95％の湿潤雰囲気中、37℃で
２間インキユベートした。各濃度について４穴を
使用した。これらを５％トリフルオロ酢酸で固定
し、0.1％クリスタルバイレツトで染色した。ウ
イルスCPEを顕微鏡（40倍）で観察した。抗ウ
イルス活性をID₅₀（50％阻止量）、すなわちウイル
スCPEが対照ウイルス感染細胞培養物において
完結（100％細胞破壊）に達したときにウイルス
をCPEを50％（穴中の）減少させるのに必要な
化合物濃度として表わした。 (B) 試験化合物 3″−Ｎ−ベンゾイル−１−Ｎ−パルミトイルカ
ナマイシンＡ・二塩酸塩 (C) 試験結果

【表】 (2) 細胞毒性 (A) 試験法融合ベロ細胞培養物（未感染）についての抗ウ
イルス検定と平行して行なつた試験において、化
合物を正常形態の細胞に対するその作用について
試験した。細胞毒性を細胞の単層を破壊した最小
薬物濃度で表わした。 (B) 試験化合物 3″−Ｎ−ベンゾイル−１−Ｎ−パルミトイルカ
ナマイシンＡ・二塩酸塩 (C) 試験結果

【表】製造例１３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−3″−Ｎ−トリフルオロアセチルカナマイシンＡ
（1.4ｇ）のテトラヒドロフラン（40ml）および水
（10ml）の混合物溶液に、ベンジルオキシカルボ
ニルクロリド（0.28ml）を、氷冷下トリエチルア
ミンでPH８〜8.5に維持しながら滴下し、混合物
を同温で１時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮
する。残渣の固体をジエチルエーテル（50ml）お
よび水（50ml）で順次に２回洗浄し、風乾して、
１，３，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−3″−Ｎ−トリフルオロアセチルカナマイシ
ンＡ（1.45ｇ）を得る。融点＞260℃（分解） IR（ヌジヨール）：1680，1645，1520，1270，
1150，1030cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：4.98，7.28（15H，
ｓ）製造例２１，３，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−3″−Ｎ−トリフルオロアセチルカナマイ
シンＡ（1.4ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（20ml）および濃アンモニア水（20ml）の混合物
溶液を常温で６時間撹拌する。さらに濃アンモニ
ア水（10ml）をこの溶液に加え、混合物を同温で
さらに３時間撹拌する。反応混合物をジエチルエ
ーテル（150ml）に撹拌下に滴下する。生成する
沈殿を濾取し、ジエチルエーテル（20ml）および
水（20ml）で２回洗浄し、風乾して、１，３，
6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルカナ
マイシンＡ（700mg）を得る。製造例３ (a) ３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−3″−Ｎ−トリフルオロアセチルカナマイシ
ンＡ（３ｇ）のテトラヒドロフラン（48ml）と
水（12ml）との混合物溶液に、２−第三級ブト
キシカルボニルオキシイミノ−２−フエニルア
セトニトリル（1.04ｇ）およびトリエチルアミ
ン（0.59ml）を常温で加え、混合物を同温で２
時間撹拌する。次いで２−第三級ブトキシカル
ボニルイミノ−２−フエニルアセトニトリル
（1.04ｇ）およびトリエチルアミン（0.59ml）
をこの溶液に加え、混合物を常温で一夜撹拌す
る。溶液を減圧濃縮して得る残渣を常温で減圧
乾燥して、３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−１−Ｎ−第三級ブトキシカルボニ
ル−3″−Ｎ−トリフルオロアセチルカナマイシ
ンＡを粗製固体（12ｇ）として得る。 (b) ３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−１−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−3″−
Ｎ−トリフルオロアセチルカナマイシンＡ（粗
製品、12ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（50ml）と濃アンモニア水（25ml）との混合物
溶液を常温で一夜撹拌する。この溶液に濃アン
モニア水（15ml）を加え、常温で４時間撹拌す
る。この溶液にさらに濃アンモニア水（15ml）
を加え、同温で４時間撹拌する。この溶液をジ
エチルエーテル（500ml）中に注ぎ、生成する
沈殿を濾取してジエチルエーテル（100ml）お
よび水（100ml）で洗浄する。沈殿を五酸化燐
で減圧下に乾燥して、３，6′−ビス−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−１−Ｎ−第三級ブトキ
シカルボニルカナマイシンＡ（2.50ｇ）を固体
として得る。融点 246〜247℃ IR（ヌジヨール）：3320，1685，1670（sh），
1650（sh），1520，1270，1145，1065，1050
cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.36（9H，ｓ）製造例４３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−１−Ｎ−第三級ブトキシカルボニルカナマイシ
ンＡ（２ｇ）のテトラヒドロフラン（40ml）と水
（10ml）との混合物溶液に、アセチルクロリド
（0.22ｇ）を常温、撹拌下にトリエチルアミンで
PH８〜8.5の間に維持しながら滴下する。この溶
液を同温で１時間撹拌する。生成する沈殿を濾取
し、沈殿を順次にジエチルエーテル（20ml）およ
び水（60ml）で３回洗浄する。沈殿を風乾して、
3″−Ｎ−アセチル−３，6′−ビス−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−１−Ｎ−第三級ブトキシカル
ボニルカナマイシンＡ（1.86ｇ）を固体として得
る。融点＞236℃（分解） IR（ヌジヨール）：1680，1510，1500，1140，
1030cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.85（3H，ｓ）製造例５粗製３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−１−Ｎ−第三級ブトキシカルボニルカナマ
イシンＡ（２ｇ）のピリジン（40ml）溶液に、無
水酢酸（3.1ml）を常温で加え、混合物を同温で
３時間撹拌する。混合物をさらに同温で一夜放置
する。混合物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル
（100ml）に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
して、減圧濃縮して、2′，3′，4′，2″，4″，6″−
ヘキサ−Ｏ−アセチル−3″−Ｎ−アセチル−３，
6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１−
Ｎ−第三級ブトキシカルボニルカナマイシンＡ
（2.54ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3330，1740，1520，1240，
1170，1040cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.32（9H，ｓ），1.90−
2.20（21H）製造例６オキシ塩化燐（0.23ml）をジメチルホルムアミ
ド（0.20ml）とテトラヒドロフラン（0.4ml）と
の混合物に加え、懸濁液を−５〜０℃で10分間撹
拌する。この懸濁液にテトラヒドロフラン（４
ml）およびｎ−ペンタデカン酸（471mg）を順次
に、−５〜０℃で撹拌下に加える。混合物を同温
で30分間撹拌して活性化酸溶液を製造する。３，
6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−3″−
Ｎ−トリフルオロアセチルカナマイシンＡ（1.5
ｇ）のテトラヒドロフラン（40ml）および水（12
ml）混合物溶液に、前記活性化酸溶液を、トリエ
チルアミンでPH８〜９に保ちながら滴下する。混
合物を同温で30分間撹拌し、減圧濃縮する。生成
する固体を濾取し、1N塩酸（20ml）、イソプロピ
ルアルコール（30ml）およびジエチルエーテル
（30ml）混液、水およびジエチルエーテルで順次
洗浄し、風乾して、３，6′−ビス−Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−１−Ｎ−ｎ−ペンタデカノイ
ル−3″−Ｎ−トリフルオロアセチルカナマイシン
Ａ（1.59ｇ）を得る。融点＞284℃（分解） IR（ヌジヨール）：3290，1690，1640，1530，
1260，1210，1180，1050cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.93（3H，ｍ），1.07
（26H，ｓ）製造例７１，３，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルカナマイシンＡ（700mg）のテトラヒドロフ
ラン（40ml）および水（10ml）混合物溶液に、パ
ルミトイルクロリド（0.26ｇ）を氷冷下、トリエ
チルアミンでPH８〜8.5の間に保ちながら滴下す
る。混合物を同温で１時間撹拌する。この溶液を
減圧濃縮して得る固体をジエチルエーテル（50
ml、２回）および水（50ml）で洗浄し、濾取、風
乾して、１，３，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−3″−Ｎ−パルミトイルカナマイシ
ンＡ（950mg）を得る。融点＞288℃（分解） IR（ヌジヨール）：3300，1685，1650，1535，
1520，1230，1150，1040cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.87（3H，ｍ），1.22
（24H，ｓ），7.25（15H，ｓ）製造例８製造例６の方法に準じて下記化合物を得る。 (1) ３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−１−Ｎ−パルミトイル−3″−Ｎ−トリフル
オロアセチルカナマイシンＡ。 IR（ヌジヨール）：1690−1680，1530，1040−
1010cm^-1 (2) １−Ｎ−〔（Ｒ，Ｓ）−３−アセトキシオクタ
デカノイル〕−３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−3″−Ｎ−トリフルオロアセチ
ルカナマイシンＡ。融点＞272℃（分解） IR（ヌジヨール）：3300，1690，1540，1170，
1040cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.90（3H，ｍ），1.90
（3H，ｓ） (3) １−Ｎ−〔（Ｒ，Ｓ）−３−アセトキシデカノ
イル〕−３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−3″−Ｎ−トリフルオロアセチルカナ
マイシンＡ。 IR（ヌジヨール）：3300，1705，1540，1055cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.90（3H，ｍ），1.93
（3H，ｓ） (4) １−Ｎ−〔（Ｒ，Ｓ）−３−アセトキシヘキサ
デカノイル〕−３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−3″−Ｎ−トリフルオロアセチ
ルカナマイシンＡ。 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.91（3H，ｍ），1.95
（3H，ｓ）製造例９ａ 3″−Ｎ−アセチル−３，6′−ビス−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−１−Ｎ−第三級ブトキ
シカルボニルカナマイシンＡ（1.8ｇ）のトリフ
ルオロ酢酸（20ml）およびアニソール（５ml）
混合物溶液を、氷冷下、１時間撹拌する。溶液
を減圧濃縮して、3″−Ｎ−アセチル−３，6′−
ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルカナマイ
シンＡを得る。ｂ 3″−Ｎ−アセチル−３，6′−ビス−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルカナマイシンＡを含む上
記残渣のテトラヒドロフラン（60ml）および水
（15ml）混合物溶液に、パルミトイルクロリド
（0.58ｇ）のテトラヒドロフラン溶液を０〜５
℃で撹拌下、トリエチルアミンでPH８〜8.5に
保ちながら滴下する。混合物を同温で１時間撹
拌し、反応混合物を減圧濃縮して得る固体を濾
取し、水、1N塩酸、ジエチルエーテル、水、
次いで、ジエチルエーテルで順次洗浄し、風乾
して3″−Ｎ−アセチル−３，6′−ビス−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−１−Ｎ−パルミトイ
ルカナマイシンＡ（1.96ｇ）を得る。 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.85（3H，ｍ），1.83
（3H，ｓ）実施例１ (a) 2′，3′，4′，2″，4″，6″−ヘキサ−Ｏ−ア
セ
チル−3″−Ｎ−アセチル−３，6′−ビス−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−１−Ｎ−第三級ブ
トキシカルボニルカナマイシンＡ（2.5ｇ）のト
リフルオロ酢酸（30ml）およびアニソール（７
ml）の混合物溶液を氷冷下に１時間撹拌する。
反応混合物を減圧濃縮して、2′，3′，4′，2″，
4″，6″−ヘキサ−Ｏ−アセチル−3″−Ｎ−アセ
チル−３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルカナマイシンＡを含む残渣を得る。 (b) オキシ塩化燐（0.29ml）をジメチルホルムア
ミド（0.25ml）およびテトラヒドロフラン
（0.5ml）の混合物に加え、この懸濁液にテトラ
ヒドロフラン（５ml）および３−アセトキシテ
トラデカン酸（706mg）を順次に−５〜０℃で
撹拌下に加える。混合物を同温で30分間撹拌し
て活性化酸溶液を製造する。前記操作で得られ
る中間体の、テトラヒドロフラン（40ml）およ
び水（10ml）の混合物中溶液を、活性化酸溶液
にトリエチルアミンでPHを８〜９の間に維持し
ながら滴下する。混合物を同温で30分間撹拌す
る。反応混合物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エ
チル（120ml）に溶解し、溶液を炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥して減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
（50ｇ）を使用するカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム−メタノール混液〔30：
１（ｖ／ｖ）〕で溶出する。目的化合物を含む画
分を合わせ、減圧濃縮して、2′，3′，4′，2″，
4″，6″−ヘキサ−Ｏ−アセチル−3″−Ｎ−アセ
チル−１−Ｎ−（３−アセトキシテトラデカノ
イル）−３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルカナマイシンＡ（1.95ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3270，1720−1700，1650，
1530−1510，1060−1020cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.88（3H，ｍ）実施例２ (1) ３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−１−Ｎ−パルミトイル−3″−Ｎ−トリフル
オロアセチルカナマイシンＡ（１ｇ）のピリジ
ン（20ml）溶液に、トリチルクロリド（0.77
ｇ）を常温で加え、混合物を70℃で４時間撹拌
する。反応混合物を減圧濃縮して得る残渣をｎ
−ヘキサン（20ml）で３回洗浄し、減圧乾燥す
る。この残渣をピリジン（20ml）に溶解し、溶
液に無水酢酸（３ml）を常温で撹拌下に加え
る。混合物を常温で一夜放置する。反応混合物
を減圧濃縮して残渣を得る。この残渣を酢酸エ
チル（50ml）に溶解し、溶液を1N塩酸、炭酸
水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮して残渣を得る。この残渣をシリカゲル
（60ｇ）を使用するカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム−メタノール〔100：１
（ｖ／ｖ）〕で溶出する。目的化合物を含む画分
を集め、減圧濃縮して、2′，3′，4′，2″，4″−
ペンタ−Ｏ−アセチル−３，6′−ビス−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−１−Ｎ−パルミトイ
ル−3″−Ｎ−トリフルオロアセチル−6″−Ｏ−
トリチルカナマイシンＡ（693mg）を得る。 IR（ヌジヨール）：1740，1720，1520，1220，
1150，1030cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.91（3H，ｍ），1.70（3H，
ｓ），1.74（3H，ｓ），1.99（3H，ｓ），
2.00（3H，ｓ），2.10（3H，ｓ） (2) 2′，3′，4′，2″，4″−ペンタ−Ｏ−アセチル
−３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−１−Ｎ−パルミトイル−3″−Ｎ−トリフル
オロアセチル−6″−Ｏ−トリチルカナマイシン
Ａ（653mg）の、酢酸（16ml）と水（４ml）との
混合物溶液を80℃で２時間撹拌する。反応混合
物を減圧濃縮して残渣を得る。残渣をｎ−ヘキ
サン（20ml）中で粉砕する。生成する沈殿を濾
取、風乾して、2′，3′，4′，2″，4″−ペンタ−
Ｏ−アセチル−３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−１−Ｎ−パルミトイル−3″−
Ｎ−トリフルオロアセチルカナマイシンＡ（500
mg）を得る。 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.90（15H，ｍ） (3) 2′，3′，4′，2″，4″−ペンタ−Ｏ−アセチル
−３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−１−Ｎ−パルミトイル−3″−Ｎ−トリフル
オロアセチルカナマイシンＡ（１ｇ）、１−メチ
ルイミダゾール（278mg）およびクロロ燐酸ジ
フエニル（455mg）のジオキサン（20ml）溶液
を氷冷下に10分間、次いで常温で２時間撹拌す
る。反応混合物を減圧濃縮して得る残渣の酢酸
エチル（60ml）溶液を、炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲル（50ｇ）を使用するカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム−
メタノール混合物〔40：１（ｖ／ｖ）〕で溶出す
る。目的化合物を含む画分を集め、減圧濃縮し
て、2′，3′，4′，2″，4″−ペンタ−Ｏ−アセチ
ル−３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−6″−Ｏ−（ジフエニルホスホリル）−１−
Ｎ−パルミトイル−3″−Ｎ−トリフルオロアセ
チルカナマイシンＡ（453mg）を得る。 IR（ヌジヨール＋エタノール）：1740，1710，
1645，1520，1210cm^-1 NMR（CDCl₃・δ）：0.90（3H，ｍ），1.75（3H，
ｓ），1.95（3H，ｓ），2.00（3H，ｓ），
2.02（3H，ｓ），2.10（3H，ｓ），7.10−
7.50（20H，ｍ）実施例３製造例５の方法に準じて下記化合物を得る。 2′，3′，4′，2″，4″，6″−ヘキサ−Ｏ−アセチ
ル−３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−１−Ｎ−ｎ−ペンタデカノイル−3″−Ｎ−ト
リフルオロアセチルカナマイシンＡ。 IR（ヌジヨール）：3200，1745，1720，1690，
1640，1530，1230，1165，1040cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.92（3H，ｍ），1.90−
2.15（18H）実施例４１，３，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−3″−Ｎ−パルミトイルカナマイシンＡ
（950mg）のピリジン溶液に無水酢酸（0.96ml）を
常温で加える。溶液を10分間撹拌し、一夜放置す
る。この溶液に水（0.2ml）を加え、反応混合物
を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル（40ml）に溶
解し、水、1N塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して
得る残渣をシリカゲル（50ｇ）を使用するカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メタ
ノールの混液〔50：１（ｖ／ｖ）〕で溶出する。目
的化合物を含む画分を減圧濃縮して、2′，3′，4′，
2″，4″，6″−ヘキサ−Ｏ−アセチル−１，３，
6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
3″−Ｎ−パルミトイルカナマイシンＡ（454mg）を
得る。融点 233〜234℃ IR（ヌジヨール）：1730，1680，1650，1520，
1230，1030cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.90（3H，ｍ），1.27
（28H，ｓ），1.99−2.15（18H）実施例５３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−１−Ｎ−パルミトイル−3″−Ｎ−トリフルオロ
アセチルカナマイシンＡ（５ｇ）のピリジン（100
ml）溶液に、無水酢酸（5.2ml）を加え、常温で
６時間撹拌する。無水酢酸（１ml）をさらに撹拌
下に加え、混合物を同温で一夜放置する。反応混
合物を減圧濃縮して得る残渣を酢酸エチル（200
ml）に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および
水で洗浄し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
（60ｇ）を使用するカラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルム−メタノール〔50：１（ｖ／
ｖ）〕で溶出する。目的化合物を含む画分を合わ
せ、減圧濃縮して、2′，3′，4′，2″，4″，6″−ヘ
キサ−Ｏ−アセチル−３，6′−ビス−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−１−Ｎ−パルミトイル−
3″−Ｎ−トリフルオロアセチルカナマイシンＡ
（6.76ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃，δ）：0.93（3H，ｍ），1.28
（28H，ｓ）実施例６ 3″−Ｎ−アセチル−３，6′−ビス−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−１−Ｎ−パルミトイルカナ
マイシンＡ（1.96ｇ）の無水ピリジン（40ml）溶
液に無水酢酸（2.26ml）を加え、混合物を常温で
１時間撹拌し、同温で一夜放置する。反応混合物
に水（１ml）を常温で加え、減圧濃縮する。残渣
を酢酸エチル（80ml）に溶解し、1N塩酸、塩化
ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し
て得る残渣をシリカゲル（60ｇ）を使用するカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メ
タノール〔50：１（ｖ／ｖ）〕で溶出する。目的化
合物を含む画分を合わせ、減圧濃縮して、3″−Ｎ
−アセチル−2′，3′，4′，2″，4″，6″−ヘキサ−
Ｏ−アセチル−３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−１−Ｎ−パルミトイルカナマイシ
ンＡ（2.14ｇ）を得る。融点 222〜223℃（分解）〔α〕²⁰ _D：75.3゜（C1.0，CHCl₃） IR（ヌジヨール）：3300，1740，1650，1530，
1230，1040cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.95（3H，ｍ），1.20
（28H，ｓ），1.90（3H，ｓ），2.00−2.20
（18H，ｍ）実施例７実施例６の方法に準じて下記化合物を得る。 (1) ３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−2′，3′，4′，2″，4″，6″−ヘキサ−Ｏ−ア
セチル−１−Ｎ−〔（Ｒ，Ｓ）−３−アセトキシ
オクタデカノイル〕−3″−Ｎ−トリフルオロア
セチルカナマイシンＡ。 IR（ヌジヨール−EtOH）：1740，1650，1540，
1230，1155，1030cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.93（3H，ｍ） (2) 2′，3′，4′，2″，4″，6″−ヘキサ−Ｏ−ア
セ
チル−１−Ｎ−〔（Ｒ，Ｓ）−３−アセトキシデ
カノイル〕−３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−3″−Ｎ−トリフルオロアセチル
カナマイシンＡ。 IR（ヌジヨール）：1750，1645，1230，1155，
1040cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.95（3H，ｍ） (3) 2′，3′，4′，2″，4″，6″−ヘキサ−Ｏ−ア
セ
チル−１−Ｎ−〔（Ｒ，Ｓ）−３−アセトキシヘ
キサデカノイル〕−３，6′−ビス−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−3″−Ｎ−トリフルオロア
セチルカナマイシンＡ。 IR（ヌジヨール）：3320，1740（sh），1700，
1640，1540，1260，1170，1060cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.95（3H，ｍ）参考例１ａ水酸化カリウム（215mg）のメタノール（10
ml）溶液に2′，3′，4′，2″，4″，6″−ヘキサ−
Ｏ−アセチル−１，３，6′−トリス−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−3″−Ｎ−パルミトイル
カナマイシンＡ（440mg）を加え、混合物を常温
で40分間撹拌する。反応混合物を氷水（100ml）
中に注ぎ、生成する沈殿を濾取し、３回水（20
ml）洗する。沈殿を風乾して、１，３，6′−ト
リス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−3″−Ｎ
−パルミトイルカナマイシンＡ（335mg）を得
る。ｂ１，３，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−3″−Ｎ−パルミトイルカナマイシン
Ａ（335mg）のメタノール（10ml）および濃塩酸
（0.5ml）混合物溶液を、10％パラジウム−炭素
（300mg）の存在下、水素雰囲気中常温、常圧下
４時間水素添加する。触媒を濾去し、濾液を減
圧濃縮する。残渣をエタノール（20ml）に懸濁
し、減圧濃縮して残渣を得る。この操作を２回
繰返す。残渣を水（20ml）に溶解し、凍結乾燥
して、3″−Ｎ−パルミトイルカナマイシンＡ・
三塩酸塩（145mg）を得る。融点＞183℃（分解）〔α〕²⁰ _D：＋58.0゜（C1.0，H₂O） IR（ヌジヨール）：3300−3200，1620，1510，
1080，1030cm^-1 FD Mass：723（M⁺）参考列２水酸化カリウム（４ｇ）のメタノール（140ml）
溶液に、2′，3′，4′，2″，4″，6″−ヘキサ−Ｏ−
アセチル−３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−１−Ｎ−パルミトイル−3″−Ｎ−トリ
フルオロアセチルカナマイシンＡ（6.76ｇ）を加
え、混合物を常温で２時間撹拌する。反応混合物
を氷水（400ml）中に注ぎ、生成する沈殿を濾取
し、洗液のPHが７を示すまで水洗し、五酸化燐で
減圧乾燥して、３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−１−Ｎ−パルミトイルカナマイシ
ンＡ（4.23ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3290，1685，1640，1540，
1275，1230，1050cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.90（3H，ｍ），1.63
（28H，ｓ）参考例３水酸化カリウム（1.16ｇ）のメタノール（40
ml）溶液に、2′，3′，4′，2″，4″，6″−ヘキサ−
Ｏ−アセチル−3″−Ｎ−アセチル−１−Ｎ−（３
−アセトキシ−ｎ−テトラデカノイル）−３，
6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルカナマ
イシンＡ（1.9ｇ）を加え、混合物を常温で３時間
撹拌する。生成する懸濁液を氷水（200ml）中に
注ぐ。沈殿を濾取、水洗、風乾して、3″−Ｎ−ア
セチル−３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−１−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ｎ−テトラ
デカノイル）カナマイシンＡ（1.20ｇ）を固体と
して得る。融点＞266℃（分解） IR（ヌジヨール）：3280，1685，1640，1520，
1270，1230，1150cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.84（3H，ｓ）参考例４水酸化カリウム（920mg）のメタノール（40ml）
溶液に、3″−Ｎ−アセチル−2′，3′，4′，2″，4″
，
6″−ヘキサ−Ｏ−アセチル−３，6′−ビス−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−１−Ｎ−パルミトイ
ルカナマイシンＡ（2.1ｇ）を加える。混合物を常
温で１時間撹拌する。反応混合物を氷水（150ml）
中に注ぐ。生成する沈殿を濾取し、濾液を水で洗
液のPHが７を示すまで洗浄し、風乾して、3″−Ｎ
−アセチル−３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−１−Ｎ−パルミトイルカナマイシン
Ａ（1.53ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1680，1640，1520，1270，
1230，1150cm^-1 参考例５ 2′，3′，4′，2″，4″−ペンタ−Ｏ−アセチル−
３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
6″−Ｏ−（ジフエニルホスホリル）−１−Ｎ−パル
ミトイル−3″−Ｎ−トリフルオロアセチルカナマ
イシンＡ（855mg）の、メタノール（40ml）と28％
濃アンモニア水（15ml）との混合物溶液を60℃で
7.5時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して残
渣を得る。残渣のジメチルスルホキシド（20ml）
溶液にトリエチルアミン（0.2ml）およびトリフ
ルオロ酢酸エチル（0.5ml）を常温で加え、混合
物を同温で１時間撹拌する。反応混合物をジエチ
ルエーテル（200ml）中に注ぐ。生成する沈殿を
濾取し、ジエチルエーテル（30ml）で２回洗浄
し、風乾して、３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル−6″−Ｏ−ホスホノ−１−Ｎ−パル
ミトイル−3″−Ｎ−トリフルオロアセチルカナマ
イシンＡ（318mg）を得る。 IR（ヌジヨール）：1700，1685，1640，1540，
1275，1085cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.90（3H，ｍ），7.32
（10H，ｓ）参考例６参考例２の方法に準じて下記化合物を得る。３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−１−Ｎ−ｎ−ペンタデカノイルカナマイシン
Ａ。 IR（ヌジヨール）：1710，1685，1640，1530，
1265，1140，1045cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.86（3H，ｍ）参考例７参考例４の方法に準じて下記化合物を得る。 (1) ３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−１−Ｎ−〔（Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシオク
タデカノイル〕カナマイシンＡ。 IR（ヌジヨール）：3300，1680，1640，1540，
1150cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.90（3H，ｍ） (2) ３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−１−Ｎ−〔（Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシデカ
ノイル〕カナマイシンＡ。 IR（ヌジヨール）：3300，1690，1640，1540，
1150，1050cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.92（3H，ｍ） (3) ３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−１−Ｎ−〔（Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキシヘキ
サデカノイル〕カナマイシンＡ。 IR（ヌジヨール）：1690，1640，1540，1270，
1230，1150cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.90（3H，ｍ）参考例８３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−１−Ｎ−パルミトイルカナマイシンＡ（0.5ｇ）
のテトラヒドロフラン（40ml）および水（10ml）
混合物溶液に、ベンゾイルクロリド（185mg）の
テトラヒドロフラン（１ml）溶液を、氷冷撹拌
下、トリエチルアミンでPH８〜９の間に保ちなが
ら滴下する。混合物を常温で１時間撹拌する。反
応混合物を減圧濃縮して固体を得る。この固体を
濾取し、水およびジエチルエーテル（60ml）で順
次に洗浄し、風乾して、3″−Ｎ−ベンゾイル−
３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
１−Ｎ−パルミトイルカナマイシンＡ（487mg）を
得る。融点＞284℃（分解） IR（ヌジヨール）：3280，1710，1680，1620，
1540，1300，1260，1240，1080，1040cm
^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.90（3H，ｍ），1.20
（28H，ｓ）参考例９参考例８の方法に準じて下記化合物を得る。 (1) ３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−3″−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
グリシル）−１−Ｎ−ｎ−ペンタデカノイルカ
ナマイシンＡ。融点＞217℃（分解） IR（ヌジヨール）：3300，1690，1535，1270，
1150，1050cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.92（3H，ｍ） (2) ３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−3″−Ｎ−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）フエニル〕−１−Ｎ−〔（Ｒ，Ｓ）−３−ヒド
ロキシオクタデカノイル〕カナマイシンＡ。 IR（ヌジヨール）：3300，1690，1640，1540，
1040cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.90（3H，ｍ） (3) ３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−3″−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）
グリシル−１−Ｎ−〔（Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキ
シデカノイル〕カナマイシンＡ。 IR（ヌジヨール）：3300，1695，1640，1540，
1270，1150，1040cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.91（3H，ｍ） (4) ３，6′−ビス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−3″−Ｎ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）
グリシル−１−Ｎ−〔（Ｒ，Ｓ）−３−ヒドロキ
シヘキサデカノイル〕カナマイシンＡ。 IR（ヌジヨール）：3300，1690，1640，1540，
1270，1155，1050cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.91（3H，ｍ）参考例 10 3″−Ｎ−ベンゾイル−３，6′−ビス−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−１−Ｎ−パルミトイルカ
ナマイシンＡ（450mg）のメタノール（15ml）、テ
トラヒドロフラン（７ml）および濃塩酸（0.5ml）
混合物溶液を、10％パラジウム−炭素（450mg）
の存在下、水素雰囲気中常温、常圧下4.5時間水
素添加する。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して
残渣を得る。残渣を水（30ml）に溶解し、溶液を
活性炭処理して活性炭を濾去する。濾液を凍結乾
燥して、3″−Ｎ−ベンゾイル−１−Ｎ−パルミト
イルカナマイシンＡ・二塩酸塩（257mg）を得る。融点＞166℃（分解）〔α〕²⁰ _D：＋62.5゜（C1.0，H₂O） IR（ヌジヨール）：1630，1550，1140，1080，
1030cm^-1 NMR（CD₃OD，δ）：5.25（1H，ｄ，Ｊ＝４
Hz），7.35−8.00（5H，ｍ） FD Mass：828（M⁺＋１）参考例 11 参考例10の方法に準じて下記化合物を得る。 (1) 3″−Ｎ−アセチル−１−Ｎ−（３−ヒドロキ
シ−ｎ−テトラデカノイル）カナマイシンＡ・
二塩酸塩。融点＞113℃（分解）〔α〕²⁰ _D：71.8゜（C1.0，H₂O） IR（ヌジヨール）：1630，1560，1140，1030cm
^-1 NMR（CD₃OD，δ）：2.10（3H，ｓ），5.45
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz） (2) 3″−Ｎ−アセチル−１−Ｎ−パルミトイルカ
ナマイシンＡ・二塩酸塩。融点＞193℃（分解）〔α〕²⁰ _D：74.5゜（C1.0，H₂O） IR（ヌジヨール）：1630，1540，1025cm^-1 NMR（D₂O，δ）：0.83（3H，ｍ），1.23（28H，
ｓ），2.02（3H，ｓ） FD Mass：765（M⁺） (3) １−Ｎ−パルミトイル−6″−Ｏ−ホスホノ−
3″−Ｎ−トリフルオロアセチルカナマイシン
Ａ。融点＞164℃（分解）〔α〕²⁰ _D：＋27.3゜（C1.0，H₂O） IR（ヌジヨール）：1710，1635，1550，1210，
1180，1155，1030cm^-1 NMR（CD₃OD，δ）：0.93（3H，ｍ） (4) 3″−Ｎ−グリシル−１−Ｎ−ｎ−ペンタデカ
ノイルカナマイシンＡ・三塩酸塩。融点＞97℃（分解） IR（ヌジヨール）：1670，1300，1140，1080，
1030cm^-1 NMR（CD₃OD，δ）：0.93（3H，ｍ），5.23
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz），5.55（1H，ｄ，
Ｊ＝３Hz） FD Mass：766（M⁺），788（M⁺＋Na） (5) 3″−Ｎ−グリシル−１−Ｎ−〔（Ｒ，Ｓ）−３
−ヒドロキシオクタデカノイル〕カナマイシン
Ａ・三塩酸塩。融点＞193℃（分解） IR（ヌジヨール）：3300，1640，1560，1140，
1030cm^-1 NMR（CD₃OD，δ）：0.93（3H，ｍ） (6) 3″−Ｎ−グリシル−１−Ｎ−〔（Ｒ，Ｓ）−３
−ヒドロキシデカノイル〕カナマイシンＡ・三
塩酸塩。融点＞209℃（分解） IR（ヌジヨール）：3200，1630，1560，1140，
1010cm^-1 NMR（CD₃OD，δ）：0.96（3H，ｍ），5.52
（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz） (7) 3″−Ｎ−グリシル−１−Ｎ−〔（Ｒ，Ｓ）−３
−ヒドロキシ−ｎ−ヘキサデカノイル〕カナマ
イシンＡ・三塩酸塩。融点＞223℃（分解） IR（ヌジヨール）：3200，1630，1550，1140，
1080，1025cm^-1 NMR（CD₃OD，δ）：0.93（3H，ｍ），5.50
（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：〔式中、R¹，R²，R³およびR⁴の少なくとも一
つは低級アルカノイルオキシを有していてもよい
炭素原子８〜24個を有するアルカノイルアミノ、その他は低級アルカノイルアミノ、モノ（もし
くはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルカノイル
アミノまたはフエニル（低級）アルコキシカルボ
ニルアミノ、 R⁵ _a，R⁶ _a，R⁷ _a，R⁸ _aおよびR⁹ _aはそれぞれ低級アル
カノイルオキシ、 R¹⁰′はヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、
アル（低級）アルコキシまたは保護されたホスホ
ノオキシをそれぞれ意味する〕で示されるアミノ
グリコシド誘導体およびその塩類。