JPH01500197A - 粉末状のさらさらした琥珀酸トコフェロールの調製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 粉末状のさらさらした琥珀酸トコフェロールの調製性本発明は、琥珀酸トコフェ ロールを融解し、融液を噴霧して小滴を形成し、次いで冷却する、嵩密度の高い 粉末状のさらさらした琥珀酸トコフェロールを調製する方法に関する。

ビタミンＥである琥珀酸トコフェロールは７３〜７８℃で融解する。それは、室 温においてはべとべとして粘着性であり、流動性に乏しい白色固体材料である。

更に、市販の琥珀酸トコフェロールは通常粒度分布が幅広くて多くの微粒子を含 み、粉末が凝集したり塊を形成したりする。従って、ビタミン配合物の配合に通 常使用される方法で正確な含量の活性化合物を含むカプセルや錠剤にそれを配合 するのは困難である。

添加剤の有無にかかわらずさらさらした琥珀酸トコフェロールを調製するのに多 くの試みが行われた。

先行技術の方法は、米国特許明細書筒３，５５１．４５７号に開示されている。

その方法では、琥珀酸トコフェロールを約８５℃に加熱して融解させ、融液を浅 い皿に注いで１２〜２４時間かけて硬化及び結晶化させた後厚さ０．３乃至２． ５　ｃｍの層を形成させる。

次いで得られた塊を低温、好ましくは約−８０℃の温度で粉砕する。先行技術の 方法は、極低温で粉砕する必要があるので市販品の製造にはふされしくない。

英国特許明細書第１．００７．１６１号には、嵩密度の高いさらさらした粉末状 の琥珀酸トコフェロールを調製する別の方法が開示されている。その方法では琥 珀酸トコフェロールを融解させ、融液をメチルセルロースの形で増粘剤を含む水 溶液中に分散させ、次いで形成された分散液を急冷して琥珀酸トコフェロールを 結晶化させ微粒子とし、分離及び乾燥させる。

このようにして調製した生成物は比較的粒度分布が幅広なので、公知のタブレフ ト成形機における生成物の取扱いにおいては問題が生ずる。更に、増粘剤として メチルセルロースを使用するので、生成物にたとえばタブレフト成形機の部品に 付着する傾向を付与するようにある程度粘着性となってしまう。

前述の方法以外の、その他の薬剤でコーティングされた粒子の形で琥珀酸トコフ ェロールを調製する試みは、最終製品中の琥珀酸トコフェロール含量が低下して しまうという理由で満足な結果は得られなかった。高投与量のカプセル及び錠剤 の用途においては出発原料ができる限り多量の琥珀酸トコフェロールを含み、嵩 密度が高いことが望ましいので、次いで高投与量のカプセル及び錠剤を調製する には最終製品中の琥珀酸トコフェロール含量が低いということは望ましくない。

本発明の目的は、これらの要件にあうさらさらした粉末状の琥珀酸トコフェロー ルを提供することである。

この目的は本発明による方法により達成される。その方法は、琥珀酸トコフェロ ールとろうの融液を形成し、琥珀酸トコフェロール微粒子の形の粉末化剤及び別 の粉末化剤の雲を含む噴霧帯に融液を噴霧し、琥珀酸トコフェロール粒子が硬化 するのに十分長い時間それに冷却空気を供給することにより得られた生成物を流 動化状態に保持し、形成された生成物を生成物フラクションと少くとも１種の微 細なフラクションに分離し、かつ微細なフラクションを噴霧帯に再循環させるこ とを特徴とする。

本発明は、琥珀酸トコフェロール融液の噴霧において粉末化剤として琥珀酸トコ フェロール微粒子を用いることにより、最終生成物に高含量の琥珀酸トコフェロ ールを含むためには別の粉末化剤を比較的少量しか使用しなくても十分であると いう発見に基づく、硬化した生成物から微細なフラクションを分離することによ り最終生成物に示される凝集粉末として作用したり塊を形成する傾向はかなり低 下する０分離された微細なフラクションは前述のように粉末化剤として使用しう るので、前記フラクションの分離及び再循環により二重の利点が得られる。

琥珀酸トコフェロール融液にろうを使用すると２つの目的にかなう、第一に、ろ うは溶融した琥珀酸トコフェロールの表面張力を増大するので噴霧帯における融 液の噴霧プロセス中の小滴の形成を容易し、第二に、ろうは融液の硬化点を増大 するので硬化が一層迅速にあるいは一層高温でおこる。

後者の効果は、純粋な琥珀酸トコフェロール融液が０℃又はそれ以下の低温で過 冷却となりうるので特に重要である。

ろうの種類及び量は、好ましくは融液の硬化点が１５〜４０℃となるように選択 する。適するろうの例はカルナウバろう、カンデリラろう、及び種々のその他の 市販のろう、すなわち、Ｌｕｎａｃｅｒｉｎ　Ｗ　９０　、Ｌｕｎａｃｅｒｉｎ 　Ｈ１３０、Ｈｏｅｃｈｓｔ　Ｅ　ｐｈ　。

Ｈｏｅｃｈｓｔ　０Ｍ５Ｈｏｅｃｈｓｔ　ＰＥ　１９０、Ｈｏｅｃｈｓｔ　ＯＰ ％Ｗａｘ　７２２■２８、及びＢａｒｅｃｏ　Ｂ　Ｅ　１９５の商標名で市販さ れているろうである。

好ましい実施例においては、たとえば脂肪酸フラクションのような乳化剤及び任 意に二酸化チタンのような白色染料を琥珀酸トコフェロール及びろうの融液に添 加する。乳化剤は最終生成物の嵩密度を増大させるのに役立ち、白色染料は生成 物の外観を改良するのに役立つ。

別の粉末化剤は、好ましくはシリケート、酸化アルミニウム、燐酸カルシウム又 はステアリン酸マグネシウムであり、特に好ましい粉末化剤は微粉状Ｓｉｎｇで ある。

そのような市販品の例は、Ｗａｃｋｅｒ　ＨＤ　Ｋ　Ｖ　１５　％　Ｗａｃｋｅ ｒＨＤＫ　Ｈ２０００、Ｄｅｇｕｓｓａ　５ｉｐｅｒｎａｔ２２及び５ｉｐｅｒ ｎａｔ　Ｄ　１７、Ｄｅｇｕｓｓａ　Ａｅｒｏｓｉｌ　２００、Ａｅｒｏｓｉｌ 　Ｒ９７２、Ｃａｂ−０−３ｉｌ　。

Ｈ−５ｉｔ　Ｔ６００、Ｗａｃｋｅｒ　ＨＤＫ　Ｎ２０、及びＧｒａｃｅ　５ｙ ｌｏｉｄ７４である。

２種類の粉末化剤が琥珀酸トコフェロールの小滴上に薄層として硬化するので、 形成された生成物の粒子は典型的には直径約０．１〜０．８鶴、好ましくは０． １２５〜０．５９５ｍとなる。

噴霧帯の温度は、好ましくは０〜２０℃、更に好ましくは０〜５℃に保持する。

コーティングされた小滴は、好ましくは直接流動層に移す、流動層を保持するの に役立つ冷却空気の温度は、好ましくは噴霧帯とほぼ同じ温度、すなわち０〜２ ０℃、好ましくは０〜５℃である。コーティングされた硬化小滴は、好ましくは ２〜８時間流動化状態に保持する。

前述のように、得られた生成物は少くとも２つのフラクション、すなわち生成物 フラクションと微細なフラクションに分ける。後者のフラクションは噴霧帯に再 循環させる。

生成物フラクションを調べると、それは極少量の別の粉末化剤を含むだけである ことが示される。従って、約５％の５ｉＯｔを含む粉末化剤を用いる場合には、 生成物フラクション中の微粉状Ｓｉｎｇの量は３％未満である。粉末化剤は、好 ましくは琥珀酸トコフェロールの重量の０．１〜７％使用する。流動化中に放出 される微細な物質は、好ましくは流動化帯と結合しているサイクロン中で空気と 分離し、分離した微細な物質はサイクロンから噴霧帯へ再循環させる。同様に、 流動層から除去された生成物を分別することにより得られた微細なフラクション は噴霧帯へ再循環させる。

更に、流動層から除去された生成物の分別と関連して粗いフラクシタンを分離し 、その粗いフラクションを琥珀酸トコフェロールとろうの融液に再循環させるこ とが好ましい。

分別は、好ましくは１２５μ−未満及び５９５μ園以上の粒度の粒子を分離して 、生成物フラクションの粒度を１２５乃至５９５μ−とすることが好ましい。

そのような狭い粒度分布の粒子を用い、次いでタブレット成形することにより非 常に高い投与量精度が得られる。

本発明による方法のフローダイヤグラムを示す図面を参照して本発明を記載しよ う。

図面において１は粉末化するミキサーを示し、琥珀酸トコフェロール及び微粉状 ５ｉ０２をそれぞれバイブ２及び３により供給する。

ミキサー１内で得られた混合物をバイブ４により篩５へ送り、そこで混合物を小 さな粒度の粒子を含むフラクション及び比較的粗い粒子を含むフラクションに分 別する。？ｒＸ細な粒子はバイブロにより除去され、粗い粒子はろう、乳化剤及 び白色染料の混合物をバイブ９により供給する融解装置８と結合しているバイブ ７により除去される。

融解された後混合物はバイブ１０により噴霧器１１に導入する。

微細なフラクションはバイブロによりサイロ１２に供給され、そこからバイブ１ ３により噴ｑ器１１に供給される。同時にバイブ１３により冷たい空気が導入さ れる。サイロ１２からの微細な物質は噴霧器１１中で固体粒子の雲を形成し、融 液は融解袋Ｗ８から前記の雲の中に直径約０．３Ｎの小滴の形で噴霧される。同 時に冷却する間に小滴は琥珀酸トコフェロール及びＳｉＯ２の微粒子の薄い層で コーティングされ、それらは冷たい空気がバイブ１５により導入される流動化帯 １４へ直接供給される。

流動化帯１４から粒子はバイブ１６により除去され、前記粒子は篩１７へ供給さ れる０粒子を含む空気流はバイブ１８により噴霧器１１の上部から同時に除去さ れる。前記のバイブ１８はサイクロン１９と結合している。サイクロン１９から 微細な粒子はバイブ２０により除去され、前記粒子はサイロ１２に供給される。

同時に粒子を含む空気は、残存する粒子と空気を分離するのに役立つフィルター ２２と結合しているバイブ２１により除去される。

空気は次いでバイブ２３により周囲に放出される。

生成物は篩１７で３つのフラクション、すなわちバイブ２４により除去される生 成物フラクション、バイブ２５により除去されて前記バイブによりサイロ１２に 供給される微細な粒子を含むフラクション及びバイブ２６により融解装置に供給 される比較的粗いフラクションに分割される。

以下の実施例を参照して更に詳細に本発明を説明しよう。

大施■土 図面に示した構成に対応する構成を有するプラントを用いる。

１０ｋｇの琥珀酸トコフェロール粉末（１２００国際ビタミンＥ単位／　ｇ　） 及び５００ｇの微粉状５ｉ０２の混合物を調製した。混合物を篩で、平均粒度が 約３５０μ−未満及び以上の２つのフラクションに分別した。比較的粗いフラク ションは約９２℃の温度に保持されている電気的に加熱された融解ボンドに供給 した。７５ｇのカルナウバろう、１５ｇの脂肪酸フラクションの形の乳化剤及び １５ｇの二酸化チタンを融液に添加した。微細なフラクション（７，５ｋｇ）は 以下で述べる噴霧塔用の自動配送サイロに移送した。融液（３ｋｇ）を６５０　 ｇ／分の速度で噴霧塔に供給し、同時にサイロから１２００ｇ／分の速度で噴霧 塔に供給される微粒子の雲の中に小滴（約０．３ｎ）の形で噴霧した。融液の噴 霧はディスク噴霧器により実施した。

噴霧塔内の温度は０〜５℃であり、塔内を降下する間に琥珀酸トコフェロールの 表面が硬化した０次いでこのようにして形成された生成物を、琥珀酸トコフェロ ール小滴を結晶化させる０〜５℃の温度の冷却空気を導入することにより約４時 間流動化状態に保持した０次いで冷却された生成物を除去し、３つのフラクショ ン、すなわち粒度が１２５乃至５９５μ−の生成物フラクション及び粗い及び微 細なフラクションに篩分けした。フラクションはそれぞれ冷却された生成物の９ ７％、０．５％、２．５％であった。

生成物フラクションは、供給された琥珀酸トコフェロールの約９７％であった。

サイクロン中で分離された微細なフラクション及び篩分けにより得られた微細な フラクションは自動配送サイロに再循環させ、篩分けにより得られた粗いフラク ションは融解ボンドに再循環させた。

得られた最終生成物は、嵩密度が高く、出発原料のビタミンＥ含量の９５．８％ に対応する１１５０国際ビタミンＥ単位／ｇの琥珀酸トコフェロール含量である さらさらした生成物であった。

ス施■１ ミキサー１ではな（サイロ１２に別の粉末化剤を供給すること以外図面に示した 構成に対応する構成を有するプラントを用いた。

１７に＋ｒの琥珀酸トコフェロール粉末（１２００国際ビタミンＥ単位／ｇ）を 用い、平均粒度が約１００μ−未満及び以上の２つのフラクションに篩で分別し た。比較的粗いフラクション（１０，２ｋｇ）は約９３℃の温度に保持されてい る電気的に加熱された融解ポットに供給した。２５５ｇの白色みつろう（Ｃｅｒ ａ　Ａｌｂａ　）、５１ｇの脂肪酸フラクションの形の乳化剤及び５１ｇの二酸 化チタンを融液に添加した。微細なフラクション（６，８ｋｇ）は以下で述べる 噴霧塔用の自動配送サイロに移送した。６８ｇの微細な八ｌ、０３を前記の塔に 添加し、サイロ中に含まれる琥珀酸トコフェロール及びＡ　１　ｔ（ｈを混合し た。融液を５００ｇ／分の速度で噴霧塔に導入し、同時にサイロから１０００ｇ ／分の速度で噴霧塔に導入される微粒子の雲の中に小滴（約０．３ｍ）の形で噴 霧した。融液の噴霧はディスク噴霧器により実施した。噴霧塔内の温度は０〜５ ℃であり、塔内を降下する間に琥珀酸トコフェロールの表面が硬化した。

次いでこのようにして形成された生成物を、琥珀酸トコフェロール小滴を結晶化 させる０〜５℃の温度の冷却空気を導入することにより約４時間流動化状態に保 持した０次いで冷却された生成物を除去し、３つのフラクション、すなわち粒度 が１２５乃至５９５μ−の生成物フラクション及び粗いフラクション及び微細な フラクションに篩分けした。生成物フラクションは、供給された琥珀酸トコフェ ロールの約９６．５％であった。

サイクロン中で分離された微細なフラクション及び篩分けにより得られた微細な フラクションは自動配送サイロに再循環させ、篩分けにより得られた粗いフラク ションは融解ポットに再循環させた。

得られた最終生成物は、０．５７４ｇ／−の嵩密度を有し、出発原料のビタミン Ｅ含量の９５．５％に対応する１１４６国際ビタミンＥ単位／ｇの琥珀酸トコフ ェロール含量であるさらさらした生成物であった。

去１１主 実施例２に記載したプラントで別の実験を実施した。１０ｋｇの琥珀酸トコフェ ロール粉末（１２００国際ビタミンＥ単位／ｇ）を用い、平均粒度が約１００μ −未満及び以上の２つのフラクションに篩で分別した。比較的粗いフラクション （６眩）は約９３℃の温度に保持されている電気的に加熱された融解ポットに導 入した。９０ｇのカルナルバろう、６０ｇの脂肪酸フラクションの形の乳化剤及 び３０ｇの二酸化チタンを添加した。

微細なフラクション（４ｋｇ）は以下で述べる噴霧塔用の自動配送サイロに移送 した。８０ｇの微細なＳｉｎｇを添加し、その後サイロ中に含まれる琥珀酸トコ フェロール及びＳｉＯ□を混合した。融液を５００　ｇ／分の速度で噴霧塔に導 入し、同時にサイロから１０００ｇ／分の速度で噴霧塔に導入される微粒子の雲 の中に小滴（約０．３鶴）の形で噴霧した。

融液の噴霧はディスク噴霧器により実施した。噴霧塔内の温度は０〜５℃であり 、塔内を降下する間に琥珀酸トコフェロールの表面が硬化した０次いでこのよう にして形成された生成物を、琥珀酸トコフェロール小滴を結晶化させる０〜５℃ の温度の冷却空気を導入することにより約４時間流動化状態に保持した０次いで 冷却された生成物を除去し、３つのフラクション、すなわち粒度が１２５乃至５ ９５μ−の生成物フラクション及び粗いフラクション及び微細なフラクションに 篩分けした。生成物フラクションは、供給された琥珀酸トコフェロールの約９４ ．９％であった。

サイクロン中で分離された微細なフラクション及び篩分けにより得られた微細な フラクション（１，４％）は自動配送サイロに再循環させ、篩分けにより得られ た粗いフラクション（３，６％）は融解ポットに再循環させた。

得られた最終生成物は、０．５５１ｇ／ｃ＋Ｊの嵩密度を有し、出発原料のビタ ミンＥ含量の９４．２％に対応する１１３０国際ビタミンＥ単位／ｇの琥珀酸ト コフェロール含量であるさらさらした生成物であった。

スＪＩＩＪＬＩ 実施例２に記載したプラントで別の実験を実施した。１０睦の琥珀酸トコフェロ ール粉末（１２００国際ビタミンＥ単位／　ｇ　）を用い、平均粒度が約１００ μ曽未満及び以上の２つのフラクションに篩で分別した。比較的粗いフラクショ ン（６ｋｇ）は約９２℃の温度に保持されている電気的に加熱された融解ポット に導入した。１８０ｇのカルナルバろうを融液に添加した。

微細なフラクション（４ｋｇ）は以下で述べる噴霧塔用の６動配送サイロに移送 した。４０ｇの微細なＳｉｎｇを添加し、その後自動配送サイロ中に含まれる琥 珀酸トコフェロール及びＳｉｎｇを混合した。融液を５００ｇ／分の速度で噴霧 塔に導入し、同時にサイロから１０００　ｇ／分の速度で噴霧塔に導入される微 粒子の雲の中に小滴（約０．３０）の形で噴霧した。

融液の噴霧はディスク噴霧器により実施した。噴霧塔内の温度は０〜５℃であり 、塔内を降下する間に琥珀酸トコフェロールの表面が硬化した。

次いでこのようにして形成された生成物を、琥珀酸トコフェロール小滴を結晶化 させる０〜５℃の温度の冷却空気を導入することにより約４時間流動化状態に保 持した０次いで冷却された生成物を除去し、３つのフラクション、すなわち粒度 が１２５乃至５９５μ鴎の生成物フラクション及び粗いフラクション及び微細な フラクションに篩分けした。生成物フラクションは、供給された琥珀酸トコフェ ロールの約９５％であった。

サイクロン中で分離された微細なフラクション及び篩分けにより得られた微細な フラクション（１，７％）は自動配送サイロに再循環させ、篩分けにより得られ た粗いフラクション（３，３％）は融解ポットに再循環させた。

得られた最終生成物は、０．５３０ｇ／ａＪの嵩密度を有し、出発原料のビタミ ンＥ含量の９６．１％に対応する１１５３国際ビタミンＥ単位／ｇの琥珀酸トコ フェロール含量であるさらさらした生成物であった。

北−較一斑 前述の実施例中に記載したようにして調製した２種類の生成物、Ａ及びＢを、” Ｅａｓｔｍａｎ　、特殊グレード”という商標名で市販され、カナダ国特許明細 書第６９１．９５１号（英国特許明細書第１．００７．１６１号に対応）に記載 されているようにして調製されたとされている市販の生成物、Ｃ及び純粋な琥珀 酸トコフェロール、Ｄと比較した。４種の生成物中の琥珀酸トコフェロール含量 、嵩密度及び流動性、及び前記生成物から調製した錠剤の重量の変動を測定する ことにより比較を行なった。

１）ビタミンＥ含量 純粋な琥珀酸トコフェロールを標準（＝１００％ビタミンＥ）として用いること により、その他の３種の生成物のビタミンＥ含量を測定した。

以下の結果が得られた。

純粋な琥珀酸トコフェロール（生成物Ｄ）生成物　と比較したビタミンＥ含量 Ａ　９５．７％ ８　９４．２％ Ｃ９８％ 本発明の方法により調製した生成物は公知の生成物より効力が低くても、なお効 力の高い生成物である。

２）嵩密度 ゆるい条件下及び測定容器の壁を軽くたたいた後に嵩密度を測定した。

試験により以下の結果が得られた。

Ａ　Ｏ，５４６０，６１９ Ｂ　Ｏ，５３７０，６１０ ＣＯ，５５７０，６５０ Ｄ　Ｏ，４４７０，６０１ 前記の表から明らかなように、本発明の方法により調製した生成物の嵩密度は公 知の生成物のそれと同程度である。

３）流動性 流動性の視覚による評価と共に生成物の滑り角を測定した。試験により以下の結 果が得られた。

生成物　滑り角　流動性の視覚による評価Ａ　３４°　さらさらした Ｂ　３４°　さらさらした Ｃ　５６°　さらさらしていない Ｄ　９０°　さらさらしていない 前記の表から明らかなように、本発明の方法により調製した生成物はその他の生 成物より流動性がずっと良好である。

４）重量偏差 各生成物から１０錠の錠剤を調製した０錠剤は以下の組成を有した。

琥珀酸トコフェロール　４００５ｇ ″Ａｖｉｃｅｌ”　１０１　１００ｍｇ滑　剤　１０ｍｇ 次いで形成された錠剤の重量を測定し、以下の結果が得られた。

５０６．０　５０６．１　５０８．８　５１５．４５１５．６　５００．１　５ １８．５　５１８．４５０９．３　５０４．９　５１９．９　５０７．０重　量 、ａ＋ｇ　５１０．１　５００．６　５２０．５　４８２．２５０７．３　５０ ４．７　５１５．２　５０９．４５０４．８　５０３．０　５１０．４　４９１ ．９５０６．９　５００．９　４９０．６　５１４．２５１２．２　５０５．４ 　５１４．３　４８７．０５０９．１　５０４．２　５１８．４　５１８．９標 準偏差　３．１２．１　８．８　１３．６珀酸トコフエロール生成物を用いるこ とにより錠剤の重量に関して均一性が著しく改良される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）琥珀酸トコフェロールを融解させ、融液を噴霧して小滴を形成し、次いで 冷却する、嵩密度の高い粉末状のさらさらした琥珀酸トコフェロールを鯛製する 方法であって、琥珀酸トコフェロールとろうの融液を形成し、微細な琥珀酸トコ フェロールの粒子の形の粉末化剤及び別の粉末化剤の雲を含む噴霧帯に前記融液 を噴霧し、琥珀酸トコフェロール粒子が硬化するのに十分長い時間それに冷却空 気を供給することにより得られた生成物を流動化状態に保持し、形成された生成 物を生成物フラクションと少くとも１種の微細なフラクションに分離し、かつ微 細なフラクションを噴霧帯に再循環させることを特徴とする方法。 （２）前記融液の硬化点が１５〜４０℃となるような種類及び量のろうを用いる 請求の範囲第（１）項記載の方法。 （３）乳化剤を琥珀酸トコフェロールとろうの前記融液に添加する請求の範囲第 （１）項又は第（２）項記載の方法。 （４）白色染料を琥珀酸トコフェロールとろうの前記融液に添加する請求の範囲 第（１）項乃至第（３）項のいずれかに記載の方法。 （５）前記融液を直径０．１〜０．８ｍｍ、好ましくは０．１２５〜０．５９５ ｍｍの小滴の形で噴霧する請求の範囲第（１）項記載の方法。 （６）前記別の粉末化剤として微粉状のＳｉＯ２を用いる請求の範囲第（１）項 乃至第（５）項のいずれかに記載の方法。 （７）琥珀酸トコフェロールの重量に対して０．１〜７％の微粉状ＳｉＯ２を添 加する請求の範囲第（６）項記載の方法。 （８）前記融液の噴霧を０〜２０℃、好ましくは０〜５℃の温度で実施する請求 の範囲第（１）項乃至第（７）項のいずれかに記載の方法。 （９）前記硬化した生成物を０乃至２０℃の温度、好ましくは０乃至５℃の温度 で流動化状態に保持する請求の範囲第（１）項乃至第（８）項のいずれかに記載 の方法。 （１０）前記硬化した生成物を２〜８時間波動化状態に保持する請求の範囲第（ ９）項記載の方法。 （１１）前記硬化した生成物から再循環させ融解させる粗いフラクションを更に 分離する請求の範囲第（１）項乃至第（１０）項のいずれかに記載の方法。