JPH01500270A

JPH01500270A - ５‐ヘテロ‐またはアリール‐置換された‐イミダゾ［２，１‐ａ］イソキノリン類

Info

Publication number: JPH01500270A
Application number: JP62504237A
Authority: JP
Inventors: ハウリハン，ウイリアム・ジヨセフ
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1986-07-14
Filing date: 1987-07-07
Publication date: 1989-02-02
Also published as: ATE74357T1; HU206114B; JPH0588713B2; EP0258175A2; MY101895A; EP0258175A3; DE3777919D1; GR3004258T3; HK71295A; FI88159B; HUT46005A; DK138388D0; KR960003609B1; KR880701718A; NZ221054A; AU604739B2; WO1988000587A2; ES2032861T3; DK138388A; CY1828A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】５−へテロ−まｌこはアリール−置換されｌニーイミダゾ［２，１−ａ］　インキノリン類本発明は、ある種の５−へテロ−またはアリール−置換されたーイミダゾ［２，１−ａ］　インキノリン類および血小板活性化因子（ＰＡＦ）受体拮抗質（ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）としてのそれらの使用に関するものである。本発明はまた、上記化合物を活性成分として含有している薬学的組成物並びにおよびＰＡＦが介在する気管支狭窄（Ｐ　Ａ　Ｆ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉ、ｃｔｉｏｎ）および溢血（ｅｘｔｒａｖａｓａｔｉｏｎ）を抑制するための該組成物の使用方法にも関するものである。さらに、本発明は選択された群の該化合物類の抗−腫瘍剤としての使用にも関するものである。

米国特許３，８８７．５６６は、鎮痛剤性、抗−炎症剤性、抗−バクチリア剤性、抗−ウィルス剤性および心臓血管剤性を示すある種の２゜３−ジヒドロイミダゾ−イソキノリン類を開示している。米国特許４゜ｔｏｏ、１６５は、５−位置にビリジルー、チェニル−またはフリール環を含有しているある種の５−ヒドロキシ−２，３，５，６−チトラヒドロフランーイミダゾ［２，１−ａ］　イソキノリン類を開示しており、該化合物類は食欲不振剤および抗層剤として有用である。米国特許４゜１０１．５５３は、５−位置に任意に置換されていてもよいアリール基を含有しているある種の５−ヒドロキシ−２，３，５，６−チトラヒドロフランーイミダゾ［２，１−ａ〕イソキノリン類を開示しており、該化合物類は食欲不振剤および抗層剤として有用である。

本発明の本質は、ある種の５−ヘテロ−またはアリール−置換されたーイミダゾ［２，１−ａ］インキノリン類がＰＡＦ受体拮抗質として有用でありモしてまＩ；それらの中の選択された群が抗−腫瘍剤として有用であるという発見である。

従って一面では、本発明はＰＡＦが介在する気管支狭窄および溢血の抑制に際して使用するための、■ ［式中、各Ｒは独立して水素またはメチルであり、Ｒ３は８−または９−位置にありそして水素、クロロ、フルオロまにはＣＩ−１アルキルＲ２はチェニル、フリールまたは基Ｒ。

を表わし、ここで各Ｒ．は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ＣＩ−＋ｏアルキル、Ｃ　１−、、アルコキシもしくはＣ　、−、。アルキルチオを表わすか、或いは１個のＲ。

か水素でありそして他方がａ）トリー（Ｃ　＋−３アルキル）シリル、トリフルオロメチル、フェニル、モノクロロフェニルもしくはモノフルオロフェニル、ｂ）基（ここで各Ｒ，は独立して、水素、クロロ、フルオロ、ＣＩ□アルキルまたはＣ１−、アルコキシを表わしモしてＸは一ＣＨ２０−、−ＯＣＩ（、−、ＣＨ，Ｓ −、−ＳＣＨ，−、−ＣＨ．−、−ＣＨｚＣＨｔ−、−ＣＨ２０ＣＨ２−、−　０　−　ｔ　ｆニーはーＳ−を表わす）、Ｃ）基（ここで各Ｒｓ’は独立してＣ１−、アルコキンを表わし、モしてＹｌｔ＝Ｏ　（ＣＨ２）＋−ｓ−、−ＳＣＨ，−、（ＣＨ２）ｒ−ａ−または−ＣＨ２０ＣＨ２−を表わす）、またはｄ）基一ＣＨ，ＮＲ。

（ここで各Ｒ４は独立して、ＣＩ−４アルギノ呟Ｃ，−７シクロアルキル、アリル、ベンジル、まにはバラ位置でフルオロ、クロロもしくはＣＩ−Ｓアルコキシにより置換されたベンジルを表わすか、または２個のＲ．がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジル、ヘキサメチレンイミノ、モルホリニル、チオモルホリニルもしくは４−メチルピペラジニルを表わす）を表わすか、或いは隣接炭素原子上の２個のＲ８がメチレンジオキシを形成し、但し条件として、ＲＯがクロロ、フルオロ、メチル、メトキシまたはメチルチオ以外である時にはそれはメタまたはバラ位置のみで可能である１の化合物類、並びに存在可能なそれらの薬学的に許容できる酸付加塩類に関するものである。

式■の好適な化合物類は、各Ｒが水素であり、Ｒ１が上記で定義されている如くであり、そして１個のＲ８が水素でありかつ他方がメタまたはバラ位置にありしかも上記のｂ）またはＣ）で定義されている如くであるもの、並びに存在可能なそれらの薬学的に許容できる酸付加塩類である（化合物１’）。

本発明の他の面は式Ｉの新規な化合物類、すなわち式Ｉａ［式中、ＲおよびＲ１は上記で定義されている如くであり、そしてＲ７゛はチェニル、フリールまたは基Ｒ０′ を表わし、ここで各Ｒｏ−は独立して、Ｃ６−１０アルキル、Ｃ３，□１０アルコキンモジくハＣ６−２゜アルキルチオを表わすか、または１個のＲ６゛が水素でありそして他方がトリー（Ｃ＋−ｓアルキル）−シリル、フェニル、モノクロロフェニル、モノフルオロフェニルを表わすか、または上記ノｂ）　、ｃ）もしくはｄ）で定義されている如くであり、そのためＲ６′置換基はメタもしくはバラ位置のみで可能である１の化合物類、並びに存在可能なそれらの薬学的に許容できる酸付加塩類に関する。

式１ａの好適な化合物類は、各Ｒが水素であり、Ｒ１が８−位置にありかつその他は上記で定義されている如くであり、モしてＲ２がチェニル、フリールまたは基を表わし、ここでＲ０〜はメタまｔ；はバラ位置にありそしてトリーＣＣ＋−３アルキル）−シリルを表わすかまたは上記のｂ）またはＣ）で定義されている如くであるもの、並びに存在可能なそれらの薬学的に許容できる酸付加塩類である（化合物１ａ’）。

本発明の別の面は、腫瘍の治療に際して使用するための式Ｉｂ［式中、ＲおよびＲ１は上記で定義されている如くであり、そしてＲ１＃はチェニル、フリールまたは基を表わし、ここでＲｏ“１は独立して、クロロ、フルオロ、Ｃ３１アルキルを表わすか、または１個のＲｏ“が水素でありそして他方がトリー（Ｃｉ−ｓアルキル）−シリル、フェニルであるか、または上記のｂ）もしくはＣ）で定義されている如くであるか、またはｄ）′基Ｒ４゛であり、ここで各Ｒ４′　はアリルであるか、または２個のＲ４゛がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジル、ヘギサメチレンイミノ、モルホリニル、チオモルホリニルもしくは４−メチルピペラジニルを表わし、但し条件として、Ｒ０゛がクロロ、フルオロまたはメチル以外である時にはそれはメタまたはバラ位置のみで可能である］の化合物類、並びに存在可能なそれらの薬学的に許容できる酸付加塩類に関する。

式１ｂの好適な化合物類は、Ｒ１が上記で定義されている如くであり、そしてＲ２−がチェニル、フリールまたは基を表わし、ここでＲｏｏはメタまたはバラ位置にありそしてＣ２−６アルキル、トリー（ＣＩ−３アルキル）−シリル、フェニルを表わすが、上記のｂ）またはＣ）で定義されている如くであるか、またはＲ４＃（ここで各Ｒ，′はアリルであるか、または２個のＲ４゛がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジルまたハへキサメチレンイミノを表わす）を表わすもの、並びに存在可能なそれらの薬学的に許容できる酸付加塩類である（化合物１ｂ’）。

アルキル部分は直鎖てあってもまたは分枝鎖状であってもよい。

特別な化合物群は、Ｒ１が上記で定義されている如くであり、Ｒ３がチェニル、フリールまたは基あり、ここで各Ｒ８は独立して水素、フルオロ、クロロ、Ｃ，、。アルキル、Ｃ，、。アルコキシもしくはアルキルチオを表わすが、または１個が水素でありそして他方が上記のａ）もしくはｄ）で定義されている如くであるか、または ’Ｒ３ｐ（ここで各Ｒｓｐは独立して、水素、クロロ、フルオロまたはＣ，−、アルコキシを表わし、モしてＸは上記で定義されている如くである）である（ここで各Ｒｓ’ｐはＣ１−３アルコキシを表わし、モしてＹは−ＯＣＨ，、−３ＣＲ２−１ＣＨ２−ｌ−ＣＨ２ＣＨ２−またはＣＨ，○ＣＨ２を表わす）である式１（並びに同様にＩａおよびＩｂ）のもの、並びに存在可能なそれらの薬学的に許容できる酸付加塩類を包含している。

式Ｉ（並びに同様にＩａおよびＩｂ）の他の化合物群では、Ｒ，は８−または９ −位置にありかつ水素、フルオロまたはＣ＋−Ｓアルキルであり、そしてＲ２がチェニル、フリールまたは基、Ｒ。

Ｒ。

であり、ここで各Ｒ０は独立して水素、フルオロ、クロロ％　Ｃｌ−＋。アルキルもしくはＣ３−３゜アルコキシを表わすか、または１個のＲ，が水素でありそして他方がａ）　）リー（Ｃｒ−３アルキル）シリル、トリフルオロメチルもしくはフェニル、ｂ）基Ｓ（ここで各Ｒ１は独立して、水素、クロロ、フルオロまたはＣｌ−８アルコキシを表わし、そしてＸは０ＣＨ２、Ｏ，ＣＨ２ＯまたはＣＨ，ＣＨ，ｆある）、またはＣ）基７Ｒ３′ Ｒ３／（ここで各Ｒ３′は独立してＣ，−、アルコキシを表わし、そしてＹはＯＣＨ！、ＣＨ２０ＣＨ，、ＣＨ，、ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２を表わす）、またはｄ）基 −ＣＨ，Ｎ（ここで各Ｒ４は独立してＣ１□アルキル、Ｃ，、シクロアルキル、アリルもしくはベンジルであるか、または２個のＲ４がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジル、モルホリニルもしくはチオモルホリニルを表わす）を表わすか、或いは隣接炭素原子上の２個のＲｏがメチレンジオキシを示し、但し条件として、Ｒｏがクロロ、フルオロ、メチルまｔ；はメトキシ以外である時にはそれはメタまたはバラ位置のみで可能である。

本発明の化合物類は、式Ｖ［式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義されている如くである］の化合物を脱水しそして得られた化合物を遊離形または存在可能な薬学的に許容できる酸付加塩形で回収することにより製造できる。

この反応は、不活性有機溶媒中で、酸触媒の存在下で、約３５”−２００℃の、特に７５°−１２０℃の、間の温度において、実施される。

適当な溶媒類の例は、脂肪族炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタンなど、芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエンなど、塩素化された炭化水素類、例えばクロロホルム、塩化メチレンなど、脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテル、環式エーテル類、例えばテトラヒドロフラン、または過剰の酸触媒、例えば酢酸、である。適当な酸触媒の例は、鉱酸類、例えば塩酸、硫酸、燐酸など、または有機酸類、例えばアリールカルボン酸類、例えば安息香酸、アルキルスルホン酸類、例えばメタンスルホン酸、アリールスルホン酸類、例えばｐ−）ルエンスルホン酸、まＩ；は好適にはアルキルカルボン酸類、特に酢酸、である。本発明はまｔ；、式Ｉａの化合物類の製造方法にも関するものである。

式■の化合物類は、弐ｍの化合物を式■ ０−ｃ　ｙＯＲ。

［式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義されている如くであり、そしてＲ４はＣ１□アルキルを表わす〕の化合物と反応させ、ぞしてこのようにして製造された付加物を加水分解し、そして得られた化合物を遊離形または存在可能な薬学的に許容できる酸付加塩形で回収することにより、製造できる。

該反応は、窒素雰囲気下で、不活性溶媒、例えば脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタンなど、脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環式エーテル、例えばテトラヒドロ７ラン、中で例えバー３０°〜５０°Ｃの、好適には一２０’〜ｏ℃の、温度において実態される。

加水分解は一般的な方法で、例えば水、希鉱酸、塩化アンモニウム溶液なとを使用して、行なわれる。

弐ｍの化合物類は、式Ｈの化合物をＪＬｉ　（式中、Ｒ１およびＲ６は上記で定義されている如くである）と反応させることにより製造できる。

該反応は、窒素雰囲気下で、■と■の反応に関して以上で記されているような不活性溶媒中で、例えば２５°〜７５°Ｃの、好適には３０’〜４０°Ｃの、温度において実施される。

ある種の式Ｖの化合物類は新規であり、そしてそれらは本発明の一部である。

従って、本発明は式Ｖａ（８−または９−）　侍→−Ｒ［式中、Ｒ，Ｒ，および各Ｒ０″は上記で定義されている如くである］の化合物類およびそれらの薬学的に許容できる酸付加塩類にも関するものである。

式■および■の出発物質類は公知であるかおよび／または公知の方法と同様にして一般的方法で得られる。

最終生成物類および中間生成物類は一般的方法で単離および精製できる。適宜、中間生成物類を精製せずに次の段階で直接使用することもできる。

当技術の専門家に明らかなように、式ＩおよびＶの化合物類はラセミ形またはエナンチオマー形で存在でき、そして本発明は全ての形を包括するものである。

エナンチオマーは一般的方法で、例えば最終もしくは中間生成物類を分割することによりまたは光学的に活性な出発物質類を使用することにより、回収できる。

薬学的に許容できる酸付加塩類の例には、一般的方法で製造できる鉱酸類、例えば塩酸、臭化水素酸、ホスホン酸および硫酸、並びに有機酸類、例えば酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびグルコン酸、とのものが包含される。

式１の化合物類は、下記の如き人間の血小板ＰＡＦ受体効力検定試験（試験Ａ）に従う血小板に対する［’Ｈ］　−ＰＡＦの固有結合を抑制するそれらの能力により示される血小板活性化因子受体拮抗質としての使用が指示される：人間の血液は健康な人間の供血者の静脈穿刺により得られ、それを３゜１５％のクエン酸三ナトリウムおよび２０μｇ／ｍｌのプロスタグランジンＩ！（ＰＣＩりを含有している抗凝固剤混合物中に９＝１の血液対抗凝固剤の割合で加えた。

この血液を室温で２０分間にわたり遠心（２５０×ｇ）することにより、血小板に富んだ血漿（Ｐ　ＲＰ’）を製造した。

ＰＲＰを次に室温において１０分間にわたり遠心（９００ｘｇ）Ｌ、そして血小板小球を、７．４のｐＨを有し０．２５％の牛の血清アルブミン（Ｂ　Ｓ　Ａ）を含有しておりＰＣＩ、が０，３μｇ／ｒｎＩの最終的濃度で加えられているトリスーチロード（ＴＴ）溶液で２回洗浄した。血小板を、１、．４ｍＭのＣａＣｌ２−２Ｈ２０および０．７ｍＭのＭｇＣ１ｇ、　６　Ｈｔｏを含有しているＴＴ／ＢＳＡ中に３５０．０００μｌで再懸濁させた。全ての試験を２回ずつ行ない、そして試験化合物類のそれぞれを１００．５０、ｌおよび０．１μＭの濃度で評価した。

各測定用に、下記の溶液を混合した：５００μｌの上記の血小板；１０／Ｊｌの［３Ｈ］　−ＰＡＦ　（毎分４０，０００回（ｃｐｍ）で１．５ｇＭの最終濃度まで）；およびｌＯμｌの希望する最終濃度の５０倍の試験化合物、ｌＯμｌの賦形薬（全部結合されている）、または１０μｍの１．８５Ｘｌｏ−’Ｍの冷たいＰＡＦ　（固有結合されていない）のいずれか。

各混合物を室温で１時間培養させ、その時間後に５００μｍの氷冷ＴＴ／ＢＳＡの添加および４℃における１０分間にわたる遠心（９００Ｘｇ）により反応を終了させる。生成した上澄み液をシンチレーション瓶中に吸引しそして小球を２５０ｍ１の水冷ＴＴ／ＢＳＡで洗浄し、モして４°Ｃにおいて１０分間遠心（９００ｘｇ）した。上澄み液を次に前と同じシンチレーション瓶中に吸引し、ｌｏｍｌのシンチバースＩｔ（液体シンチレーションカクテル）を加え、そしてそれと混合する。小球を５００μｌのシンチレーションに再懸濁させ、そして良く混合する。次にさらに２ｍｌのシンチバース■を瓶に加え、そして混合後に瓶を液体シンチレーション分光計中で１分間計測する。固有結合の量は全部結合された［３Ｈ］−ＰＡＦと固有結合されていない［”Ｈ］−ＰＡＦの間の差異（ｃｐｍ）として計算される。固有結合の抑制百分率は、試験化合物の存在下で固有結合されたｃｐｍを全部が固有結合されているｃｐｍで割り、１００をかけ、そして次に１００から引くことにより決められる。ＩＣ，。

（５０％抑制濃度）値は、試験化合物を全濃度範囲にわたり評価することにより得られる。

さらにＰＡＦ受体拮抗質としての能力に関して言えば、式Ｉの化合物類はＰＡＦ −が介在する気管支狭窄の抑制剤としての使用が指示されており、その性質は下記の如きＰＡＦ−誘発性腺膨張圧力（Ｐ　Ｉ　Ｆ）増加試験（試験Ｂ）により評価された：体重が３００−４００ｇの間の雄のモルモットに麻酔をかけ、その時間後に気管、頚動脈および頚静脈カテーテルを挿入する。試験動物を次に小型動物用ハーヴアード吸引器を用いて強制的に排気させ、そして圧力変換器および記録計を使用して肺膨張（Ｐ　Ｉ　Ｆ）に対する抵抗を測定する。試験化合物をＰＡＦの導入前４時間の間に３０分間にわたり経口的にまたは導入前４時間の間に４分間にわたり非経口的に、例えは静脈内（頚静脈内）などに、投与する。ＰＡＦ（Ｃ１， −ザンド、ハノーバー）をトリスーチロードの牛の血清アルブミン緩衝液中に溶解させ、そして１１００ｎ／ｋｇで静脈内（頚静脈内）投与する。得られた血圧測定値を頚動脈カテーテルに連結された変換器から記録する。ＰＡＦの投与後のＰＩＦ記録では２種の応答が注目される：］、）ＰＡＦだけで処置された試験動物では平均値で基準線ＰＩＰ値より７０％−８０％だけ逸脱する直後の応答（この初期応答はまた最も大きな応答であり、従って最大ＰＩＰと称される）；および２）ゆっくりと基準線にまで減少する長期間の（少なくとも３０分間）ＰＩＦ応答。ＰＡＦの投与後１５分の読みが最終点ＰＩＦと称される。ＰＩＦ応答に対する試験化合物の効果は、ＰＡＦだけが投与されている試験動物と比較したＰＡＦおよび試験化合物が投与されている試験動物に関する基準線上の最大ＰＩＦにおける百分率増加の間の差異により決められる。

さらに、式Ｉの化合物類は下記の如きＰＡＦ誘発性溢血試験（試験Ｃ）に従う血液濃度の函数として測定されるＰＡＦが介在する溢血（血管の管腔から管壁および周辺組織中への血漿の突出）の抑制剤としての使用も指示される：体重が３００−４００ｇの間の雄のモルモットに麻酔をかけ、その時間後に大腿カテーテルを挿入する。試験化合物をＰＡＦの導入前４時間の間の時間にわたり経口的または非経口的に投与する。ＰＡＦ　（Ｃ，、−ザンド、ハノーバー）をトリスーチロードの牛の血清アルブミン緩衝液中に溶解させ、そしてｌ　００日ｇ／ｋｇで静脈内（頚静脈内）投与する。

血液濃縮を示すのに使用されておりそして細胞成分から血漿を分離するために遠心された血液試料中の充填赤血球の百分率と定義されているヘメトクリノト値を測定するため、血液試料を５０μｌのへノくリン処理されたヘメトクリット管中に集める。これらの試料はＰＡＦ注射の直前に採取し、ＰＡＦの注射後１分にもそしてその後は２分毎にＰＡＦの注射後１５分まで採取する。次に管を遠心し、そして充填赤血球の百分率（ヘメトクリット）を測定する（ＰＡＦはＰＡＦの注射後５−７分でヘメトクリソ）・の最大増加をもたらす）。ＰＡＦの注射前の値に対するヘメトクリットの百分率増加を計算する。試験化合物を用いて得られるヘメトクリット値をＰＡＦだけを用いて得られる血液濃縮値と比較し、そしてヘメトクリットの百分率増加の抑制百分率として表わす。

さらに、式Ｉの化合物はＰＡＦが介在するエンドトキシン−誘発性の肺疾患、並びに同様なエンドトキシン−誘発性の肺虫病ショックおよび成人呼吸困難症候群の抑制剤としての使用も指示される。エンドトキシン−誘発性の肺疾、ちという語は一般的にこれら３種全ての指示に関して使用される。式Ｉの化合物類がＰＡＦが介在するエンドトキシン−誘発性の肺疾患を抑制する能力はＳ、チャン（Ｃｈａｎｇ）が１９８６年ｌＯ月２６１９日のテネンー州ガトリンブルグにおける「血小板活性化因子および構造的に関連アルキルエーテル脂質類」に関する第二回国際会議で発表した試験に従い測定できる。

組織および血液ＰＡＦがエンドトキシン−処置されたネズミ中で増加したという以前の報告に基ずき、試験管内でのエンドトキシン処置後９０分において不ズミから単離された潅流されている肺中の水ｒｔｓ１−アルブミンの脈管外蓄積から評価して２ｍｇ／ｋｇのエンドトキシン（Ｓ、エンテリグーディス（ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）　）の腹腔内投与が急性肺疾患を起こすと決められた。従って、湿潤肺／体重比（肺の水含有量の指数）は５゜３５±０．４８から８２６±０．３６に増加し、そしてアルブミン漏出指数は０．４６±０．０９から１．０１± ０．０７に増加する。化合物のエンドトキシン−誘発性肺疾患抑制剤としての効果を測定するために、試験化合物を生体内エンドトキシン処置の前に腹腔内に投与する。

式Ｉの化合物類がＰＡＦが介在するエンドトキシン−誘発性の肺虫病ショックを抑制する能力は、Ｃ，Ｎ、セスラー（Ｓｅｓｓｌｅｒ）他が１９８７年２月にルイジアナ州ニューオーリンズにおける臨床研究に関する米国の年次総会で発表した試験に従い測定できる。

文献中で良く論議されている慢性羊肺リンパ液標本を使用して試験するために全ての羊を準備するか、試験動物に慢性の痩化形成が起きていることおよび複数の圧力カテーテルを最初の手術時に挿入している点が改変されている。全てのカテーテルを皮膚中の穿刺傷を通して外側に出し、胸部を閉じ、そして試験動物を５．６日間にわたりそれらが健康にみえるようになるまで回復させ、そして実験を開始する前に肺リンパ液から血液を除く。

肺虫病ショックに対するエンドトキシンのある種の重要な血液動態効果の抑制剤としての化合物の効果を測定するために、１．３μｇ／ｋｇのエンドトキシンまたは食塩水を試験動物群に３０分間にわたり静脈投与し、そして２０ｍｇ／ｋｇの試験化合物または食塩水を５時間にわたり静脈投与する。肺動脈圧力（ＰＡＰ）、４＝臓血液搏出１（Ｃｏ）および酸素分圧（ＰＯ２）を５時間にわたり連続的に監覆する。

ＰＡＦが介在するエンド）４シン−誘発性の成人の呼吸困難症候群を抑制するための式Ｉの化合物類の能力は、Ｂ、〜Ｖ　クリストマン（ｃｈｒｉｓｔｍａｎ）他が１９８７年５月１０−１３日に米国胸部協会および米国肺協会の年次総、会に８いて発表した試験により測定できる。

成人の呼吸困難症候群に対するエンドトキシンのある種の重要な血液動態効果の抑制剤としての化合物の効果を測定するために、０．５μｇ／ｋｇの大腸菌エンドトキシンを２０分間にわたり、２０　ｍｇ／　ｋｇ／時の試験化合物を６時間にわたり、または０．５μｇ／ｋｇの大腸菌エンドトキシンを１時間にわたりそしてその後２０　ｍｇ／ｋｇ／時の試験化合物を６時間にわたり、試験動物群に静脈投与する。肺動脈圧力（ＰＡＰ）、肺の動応諾（ＤＣ）および肺リンパ流（Ｌ　Ｌ　Ｆ）を５時間にわたり連続的に監視する。

従って、該化合物類はＰＡＦが介在する気管支狭窄および溢血並びにＰＡＦが介在するエンドトキシン誘発性の肺疾患の治療の際の使用も指示され、そしてこの使用のために指示される投与適量は約１０−２００３ｍｇ、好適にはｌＯｌｏ− ３５Ｑ、であり、それは例えば１日に４回までに分割されて０．２５−２５−５Ｏ０特に０．２５−２５−３５Ｏの投与量で投与されるかまたは放出調節形で投与される。典型的な経口的投与量は１日に２もしくは３回投与される５０もしくは１００ｍｇである。典型的な経口的単位投与量は、２．５　５００＋ａｇの、好適には５　２００ｍｇの、特にＩ（１−１００ｍｇの、活性物質を含有できる。

式■の化合物類も同じ指示での使用が示されておりそして同様な投与量で使用できる。

式Ｉｂの化合物類は、下記の試験で示されているような種々のリンパ腫、肉腫、骨髄腫および白血病管壁細胞を抑制するそれらの能力により証されている如く、抗−腫瘍剤としての使用も指示される。

試験Ｄ）腫瘍細胞毒性試験（ＴＣＣＴ）平底顕微鏡滴定板（ヌンク・ロスキエイデ、デンマーク）中に、ＤＭＥＭ＋ｌＯ％子牛の胎児血清中のアベルソン８．１腫瘍細胞をいれ、そしてこの腫瘍細胞を含有している板を１．３および５μｇの試験化合物と共に６−７２時間培養した。存在している生育可能な腫瘍細胞の数を下記の方法でアルカリ性ホスホターゼを測定することにより測定した。

腫瘍細胞板を１０分間遠心しく５００Ｘｇ）、そして上澄み液をはじき飛ばした。さらに洗浄せずに、２０μｍのジェタノールアミン、２０μＭのＭｇＣｌ２．６Ｈ２０，２，５μＭのｐ−ニトロフェニルホスフェ−１・およびｌｏｍｇのトリトンＸ−１００を含有している１００ｐｌの緩衝液を加えた。試料を室温で６０分間培養し、そして１００μｌの０．５ＮＮａＯＨの添加により酵素反応を終了させた。次にチテルテック・マルチスカン装置を使用して４０５ｎＭにおける吸収を測定した。

試験Ｅ）ＥＴ−１８−ＯＣＨ３の細胞毒性に対する影響試験（ＩＣ−ＥＴ試験）平底顕微鏡滴定板中で、［ＢＡＬＢ／ＣＸ５７／ＢＬ＆］　Ｆｌハツカネズミから得られた骨髄大食細胞（１０’／ウエル（ｗｅｌｌ）　）にＩＯμｇの１−オクタテンルー２−メトキシ−３−ホスホリルコリン（ＥＴ−１８−ＯＣＨｓ）を２４時間にわたり接種し、その時間後にそれらを遠心しそし−（１回洗浄した。］ｌＩＥＭ＋１０％子牛の胎児血清中のアベルンン８．１腫瘍細胞および１１３および５ μｇの試験化合物を次に板に加えた。ＥＴ　１８　０ＣＨ３（Ｉ　Ｏμｇ）だけの細胞毒性を１００％と設定して、アルカリ性ホスホターゼ効力検定により測定された細胞毒性効果の抑制または強化を測定し、モしてＬ３および５μｇの試験化合物に関する値を７２時間後に記録した。

試験Ｆ）オールド（Ｏｌｄ）他の工程（Ｌ、Ｊ、オールド、Ｅ、Ａ、ボイス（Ｂｏｙｓｅ）　、Ｄ、　Ａ、クラルケ（Ｃ１ａｒｋｅ）およびＥ、カルスウェル（Ｃａｒｓｗｅｌｌ）のＡｎｎ、　Ｎ、　Ｙ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　、土臭↓ 、８０（１９６２））に従いメチルコラントレンを投与することにより、メタＡ線維肉腫細胞をＢＡＬＢ／Ｃハツカ不ズミ中で誘発させた。これらの腫瘍細胞を腹腔からメチルコラントレンの投与後１０−１２日に採取した。生後１０−１２週間のＣＢＦ、ハッカ不ズミのそれぞれに７．３ＸｌＯ’個のメタＡ肉腫細胞を移植して対照用とした。第二群の１０匹のＣＢＦ。

ハッカ不ズミのそれぞれに７．３ＸｌＯ’個のメタＡ肉腫細胞を移植し、そして移植から１日後に各ハツカイズミを１日当たり５−５０μｇの試験化合物で合計２０または２７日間経経口に処置した。腫瘍移植から７．１４．２１および２８日後に、腫瘍の成長および生存数を評価した。これらの条件下では、対照群の動物は生存していなかったが、１日当たり５０１１ｇの実施例３Ｎ）の化合物が投与された動物は全て生存していたということだけでなく腫瘍の存在の痕跡も示さなかった。

該化合物類はさらに腫瘍の抑制の際の使用も指示されており、そしてこの使用のために指示されている投与適量は約５００−２０００ｍｇ、好適には１０００　１５００ｍｇ、であり、それは例えば１日に４回までに分割されて１２５　７５０ｍｇの投与量で投与されるかまたは放出調節形で投与される。典型的な経口的投与量は１日に２もしくは３回投与される４００ｍｇか、または２４時間にわたり静脈投与される２０ｍｇ／ｋｇの体重の量である。典型的な経口的単位投与量は３００−６００ｍｇの、好適には３００−５００ｍｇの、特に３５０−４５０ｍｇの、活性物質を含有できる。

１日の投与適量は例えば化合物の活性の相対的能力の如き多数の因子に依存するであろう。本発明に従う好適な化合物である５−［４’−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチル）フェニル］−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ］　インキノリン塩酸塩は試験Ａ−Ｃで例えば下記の結果を与えた。試験、ヘーＩＣ６゜　００６μＭ１試験Ｂ−ＥＤｓｏ　５．Ｏｍｇ／ｋｇ経口的、試験ＣＥ　Ｄｓｏ　４−２ｍｇ／ｋｇ経口的。

化合物５−（４’−ジアリルアミノメチルフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ］　インキノリン塩酸塩は試験Ｄ−Ｅで例えば下記の結果を与えた。試験Ｄ−５μｇにおいて９９％の抑制、試験Ｅ−５μｇにおいて９７％の抑制。

従って本発明は、治療を必要とする患者に式Ｉの化合物またはそれの薬学的に許容でさる酸付加塩を投与することからなるＰ　Ａ、　Ｆか介在する気管支狭窄および溢血並びにＰ　Ａ　Ｆが介在するエンドトキンン誘発性の肺疾患の治療方法、並びに例えばＰＡＦが介在する気管支狭窄および溢血並びにＰＡＦが介在するエンドトキンン誘発性の肺疾患の治療における薬品として使用するための該化合物類、およびＰＡＦが介在する気管支狭窄および溢血並びにＰＡＦが介在するユンドトキシン誘発性の肺疾患を治療するための薬剤の製造にも関するものである。

本発明はさらに、治療を必要とする患者に弐１ｂの化合物またはそれの薬学的に許容できる酸付加塩を投与することからなる白血病を含む腫瘍の治療方法、並びに抗＠瘍剤どして使用するための該化合物類および抗腫瘍剤の製造にも関するものである。

該化合物類は遊離形または存在可能な薬学的に許容できる酸付加塩形で使用できる。

遊離形または薬学的に許容できる酸付加塩形の本発明の化合物類を１種以上の薬学的に許容できる担体および任意に１種以上の一般的な薬学的佐薬と一緒にし、そして錠剤、分散可能粉剤、粒剤、カプセル、エリキシル、懸濁液などの形で経口的にまたは殺菌性注射溶液もしくは懸へ液の形状で非経口的に投うできる。組成物は一般的方法により製造できる。

組成物の例は下記の如くである：式Ｉの化合物　５０　−　５０　− （例えは実施例７Ｅのもの）式１ｂの化合物　−４００−４００（例えは実施例３Ｎのもの）トラガカンｌ−１０１０ラクトース（噴霧乾燥）　２１２．５　１９７．５　１００　２５０コーンスターチ　１５２５滑石　１０１５ステアリン酸マグネシウム　２・５２・５合計　３００．０　６５０．０　＋５０．０　６５０．０液体形（重量（ｍｇ））ｆｆｌｅ　殺菌性注射用　経口的液体 −μｊ員−−愁色Δ− 大工の化合物　５３（例えば実施例７Ｅのもの）ナトリウムカルボキシ　１８メチルセルロース、Ｕ、Ｓ、Ｐ。

メチルセルロース　０．３ポリビニルピロリドン　２．７レシチン　１．５ベンジルアルコール　００１珪酸アルミニウムマグネシウム　−　２５香料　充分量着色剤　充分量メチルパラベン、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　３プロピルパラベン、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　０．７ポリソルベート８０５（例えばツイーン８０）　、Ｕ、Ｓ、Ｐ。

ソルビトール溶液、７０％、　ｌ］、ｓ、Ｐ、　−１４５０望ましい安定度のために　注射用に　充分量ｒ＋Ｈを調節するＢ衝剤　充分な量水　１ｍｌにするの　５ｍｌにするのに充分な量　に充分な量調合および投与の容易さの観点から好適な薬学的組成物は、ＰＡＦ抑制用途に関しては約１０　１０Ｑｍｇの活性成分をそして腫瘍抑制に関しては約３５０−４５０ｍｇの活性成分を含有している固体の組成物、特に液体まｔ：は硬質充填カプセルおよび錠剤である。

そのような組成物類も本発明の一部を形成するものである。

下記の実施例は本発明を説明するものであり、ここで全ての温度は°Ｃである。

実施例１５−（ｐ−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ−［２，ｌ−ａｌ　インキノリン（Ｒ，−Ｈ，Ｒ２雪ｐ−フルオロフェニル）ａ）５−（ｐ−フルオロフェニル）−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン−５−オール（ＲＩ＝Ｈ，Ｒ２＝ｐ−フルオロフェニルである式■の化合物）窒素下に保たれているスタラー、コンデンサーおよび滴下漏斗を備えたフラスコ中に、６．２６ｇ（０，０４モル）の２−（ｏ−トリル）−２（ＩＨ）−イミダシリンおよびｌｏｏｍｌの乾燥テトラヒドロフランを充填した。溶液を撹拌し、８４ｍ１のヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（０，１３モル）で処理し、そして３５℃に約５時間保った。混合物を５０ｍ１の乾燥テトラヒドロフラン中の２０．７ｇ（０，１６モル）のｐ−フルオロ安息香酸エチルで処理し、そして次に５０℃に約５時間保った。反応を次に水浴中で冷却し、そして２２．８ｍｌの飽和塩化アンモニウムで処理した。分離漏斗中でテトラヒドロフラン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして次に真空中で濃縮した。残渣を熱い塩化メチチ、チチ痢ｉ＝複院Ｂ院忘忘棗フ罎僕浪ジ気察△修：すを冷却すると、希望する化合物が生成した。

ｂ）５−（ｐ−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ−［２゜１−ａｌ　イソキノリン２．８ｇ（０，０１モル）の上記ａ）で製造された化合物および４０ｍ１の氷酢酸を含有している溶液を撹拌しながら窒素雰囲気下で約５時間還流させた。次に酢酸をπ究蒸留により除去し、残渣を５０ｍ１の水で処理し、そして次に３５ｍ１の２Ｎ炭酸ナトリウムを用いてアルカリ性にした。混合物ヲ次に１００ｍ１ずつの塩化メチレンで２回抽出し、その時間後に有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。得られた粗製生成物をメタノールおよび水の混合物を使用して再結晶化させて標記化合物を生成した。融点１５０−１５１００゜実施例２本質的に上記実施例１ａ）の工程を繰り返しモしてｐ−フルオロ安息香酸エチルの代わりに適当な式■の化合物を使用すると、それぞれ下記の式■の化合物類が得られた：Ａ、）５−［４−ジエチルアミノ）メチルフェニル］−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン−５−オールＢ）５−（ｐ−クロロフェニル’）−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ミコイソキノリン−５−オールＣ）５−フェニル−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ミコイソキノリン−５−オールＤ）５−（３，４−ジメトキシフェニル’）　−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａコイソキノリン−５−オールＥ）５−　（４−メトキンフェニル）−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　イソキノリン−５−オールＦ）５−　（３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１，−ａｌ　インキノリン−５−オールＧ）５−　（３，・１−ジクロロフェニル）−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ミコイソキノリン−５−オールＨ）５−　（２，４−ジクロロフェニル）−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ミコイソキノリン− ５−オールＩ）５−　（３−トリフルオロメチルフェニル）ｉ、３，５．６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　イソキノリン−５−オールＪ）５−（２− クロロフェニル）−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ミコイソキノリン−５−オールＫ）５−　（４−メチルフェニル’）−２，３，５，６− チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　イソキノリン−５−オールＬ）５−　（３−クロロフェニル）−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ミコイソキノリン−５−オールＭ）５−（２−フルオロフェニル）−２，３，５，６ −チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ、］］インキノリンー５−オールＮ５−　（４−ピペリジノメチルフェニル）−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　イソキノリン−５−オール０）５−　（４−ピロリジノメチルフェニル）−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１，−ａ、］　］インキノリンー５−オールＰ５−　（４−モルホリノメチルフェニル）−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン−５−オールＱ）５ −（２−チェニル）−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン−５−オールＲ）５−　［４’−（２−１０ロー４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン−５−オール５）５−　ｒ４　’−（２，６−ジクロロペンジルオキシ）フェニル］−２゜３．５．６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン−５−オールＴ）５−　（４−ｔ−ブチルフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌイソキノリン−５−オールｔＪ）５−　（４−フェニルフエニル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ（２，１−ａｌイソキノリン−５ −オールＶ）５−　（４−ジベンジルアミノメチルフェニル”）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌイソキノリン−５−オールＷ）５−　（４’−ジシクロへキシルアミノメチルフェニル）−２，３゜５．６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−２３イソキノリン−５−オーＸ）５−（４’−ジインプロピルアミンメチルフェニル）−２，３，５゜６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌイソキノリン−５−オールＹ）５−　（４’−エチルフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌイソキノリン−５−オールＺ）５−（４′−）リメチルシリルフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌイソキノリン−５−オールＡＡ）　５−　（４’−７二ノキシフエニル）　−２，３，５，５−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン−５−オールＢＢ）５−　（４’−ジアリルアミノメチルフェニル） −２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン−５− オールｃｃ）５−　（４’−ベンジルオキシフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン−５−オールＤＤ）５−　（２ ’−フリール）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］インキノリン−５−オールＥＥ）５−（４’−チオモルホリノメチルフェニル）−２，３，５，６＝テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　イソキノリン−５−オールＦＦ）５−　（３゛−ｔ−ブチルフェニル）−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−５−オールＧＧ）５−　［４’　−（２，６−シクロロフエニルオキシメチル）フェニル］−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン−５−オール）ＩＨ）５−　［４’−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）フェニル］−２．３，５．６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌインキノリン−５− オールｚ）５−　［４’−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２゜３．５．６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　イソキノリン−５−オールＪ　Ｊ）５−　［４’−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２゜３．５．６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−５−オールＫｌ（）５−　［４’−（２−クロロベンジルオキシ）フェニル］−２，３゜５．６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　イソキノリン−５−オーＬＬ）５ −　［４’−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２．３，５．６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　イソキノリン−５−オールＭＭ）５−　［４’−（？、４−ジクロロベンジルオキシ）フェニルコ−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−８，］　］インキノリンー５−オーＮＮ）５−　［４’−（４−Ｌ−ブチルベンジルオキシ）フェニルｊ−２゜３．５．６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン−５−オール００）５−　［４″−（３，４，５−トリメトキシフェニルプロピルオキシ）フェニル］−２．３，５．６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］インキノリン −５−オールｐｐ）５−　［４’−（３，４，５−トリメトキシフェニルヘキシル）７エ二ル］−２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン−５ −オール、およびＱＱ）５−［４’　−（３，４，５−１−リメトキシフェニルエチルオキのフェニル］　ｉ、３，５．６−テトラヒドロイミダゾ［２，ｌ−ａｌ　インキノリン −５−オール。

実施例３本質的に上記実施例１ｂ）の工程を繰り返しそして実施例１ａ）の化合物の代わりにそれぞれ適当な量の実施例２Ａ）〜実施例２８Ｎ）の化合物を使用すると、それぞれ下記のものが得られｔ；：Ａ）５−　［４′−（ジエチルアミノ）メチルフェニル］−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　イソキノリンニ塩酸塩、融点２９２−２９４°ＣＢ）５−（ｐ−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，ｌ−ａｌ　インキノリン、融点〉２５０℃Ｃ）５−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　イソキノリン、融点１４３−１４５℃ Ｄ）５−（３’、４’−ジメトキシフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａコイソキノリン、融点１５８−１６０°ＣＥ）５−　（４’−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２゜１−ａｌ　インキノリン、融点１２６−１２８°ＣＦ）５−（３’、４’−メチレンジオキシフェニル）ｉ、３− ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　イソキノリン、融点１２８−１３０℃Ｇ）５ −　（３’、４　’−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１ −ａ］イソキノリン、融点１５８−１６０°ＣＨ）５−　（２’、４　’−ジクロロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ］インキノリン、融点１５０−１５２℃１）５−（３’ｉ−リフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　イソキノリン、〉２５０℃Ｊ）５−　（２’− クロロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２゜１−ａｌ　イソキノリン、融点１３４−１３６℃Ｋ）５−（ｐ−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，ｌ−ａｌ　イソキノリン、融点〉２５０″ＣＬ）５−（３’−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２゜ｌ−ａｌ　イソキノリン、融点〉２５０℃Ｍ）５−　（２’−−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ１２゜１−８１イソギノリン、融点＞２５０’ＣＮ）５−（４’−−ピペリジノメチルフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ（２，１−ａｌイソキノリンニ塩酸塩、融点３１７−３２０°Ｃ０）５−　（４’−ピロリジノメチルフェニル） −２，３−ジヒドロイミダシ［２，１−ａｌ　インキノリン、融点１０６−１０８°ＣＰ）５−　（４’−モルホリノメチルフェニル）１．３−ジヒドロイミダゾ［２，ｌ−ａｌ　イソキノリン、融点１６０−１６２°ＣＱ）５−　（：２− チェニルトン−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ］インキノリン、融点９８−１００′ｃＲ）　５−　［４’　−（２−−クロロ−４−フルオロベンジルオキＶ）フェニル］−２，３−ジヒドロイミダゾ［２、１−ａｌ　イソキノリン塩酸塩、融点２５２−２５４°Ｃ（分解）Ｓ）５−［４′−（２，６−ジクロロベンジルオキシ）フェニル１−２゜３−ジヒドロイミダゾ［２，ｈａ］　イソキノリン塩酸塩、融点２７７−２８０℃ Ｔ）　５−（４’−ｔ−ブチルフェニル）ｉ、３−ジヒドロイミダゾ［２，１− ａｌ　インキノリン、融点〉２００℃Ｕ）　５−　（４’−フェニルフェニル） −２，３−ジヒドロイミダゾ［２゜１−ａｌ　インキノリン、融点〉２００℃Ｖ）５−　（４’−ジベンジルアミノメチルフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリンニ塩酸塩、融点２２５℃Ｗ）５−（４’−ジシクロへキシルアミノメチルフコ−ニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１− ａ］イソキノリンニ塩酸塩、融点２７３°Ｃ（分解）Ｘ）　５−　（４’−ジイソプロビルアミノメチルフＪ、ニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリンニ塩酸塩−水塩、融点２６４℃（分解）Ｙ）５−　（４’−エチルフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２゜１−ａｌイソギノリン塩酸塩、融点２９８−３００℃Ｚ）５−（４′−トリメチルシリルツユニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　イソキノリン塩酸塩、融点〉２７０°ＣＡＡ）５−（４’−フェノキシフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン塩酸塩、融点＞２７０’Ｃ’ＢＢ）５− 　（４’−ジアリルアミノメチルフェニル）−，２，３−ジヒドロイミダゾ［２１−ａｌ　イソキノリン塩酸塩、融点２２８℃ＣＣ）５−　（４’−ベンジルオキシフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　イソキノリン塩酸塩、融点２１３−２１５℃ＤＤ）５−　（２’−フリール）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ１イソキノリンニ塩酸塩、融点〉３１５℃ＥＥ）５−（４ ’−チオモルホリノメチルフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２ｉ−ａｌ　インキノリンニ塩酸塩、融点２７５−２７８ＣＦＦ）５−　（３’　−ｔ−ブチルフェニル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［２，ｌａ］　インキノリン塩酸塩、融点２９０°ＣＧＧ）５−［４’　−（２，６ −ジクロロフエニルオキシメチル）フェニル］　−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン塩酸塩、融点２４２℃ １−ｉＨ）５−　［４’−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン塩酸塩、融点２０５−２０７°ＣＩ　Ｉ）　５−　［４’　−（２−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２゜３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン塩酸塩、融点２５３−２５４℃（分解）Ｊ　Ｊ）５−　［４’−（４−フルオロベンジルオキシ）フェニル］−２゜３− ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン塩酸塩、融点２５７−２５８° Ｃ（分解）ＫＫ）５−　［４’　−（２−クロロベンジルレオキシ）フェニル］　−２，３ −ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン塩酸塩、融点２７２℃（分解）ＬＬ）５−［４’　＝（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）フェニル］ −２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン塩酸塩、融点〉２５０°ＣＭＭ）５−　［４’−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）フェニル］−２，３ −ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ、］　イソキノリン塩酸塩、融点２５４°Ｃ（分解）ＮＮ）　５−　［４’　−（４−ｔ−ブチルベンジルオキシ）フェニル１−２゜３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　イソキノリン塩酸塩、融点２７１℃（分解）００）５−　［４’−（３，４，５−トリメトキシフェニルプロピルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン塩酸塩、融点２１５−２１７℃（分解）ＰＰ）５−　［４′−（３，４，５−１−リメトキシフェニルヘキシル）フェニル］−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　イソキノリン塩酸塩、融点２１３−２１５℃、およびＱＱ）　５−　［４’　−（３，４，５−１−リメトキシフェニルエチルオキシ）フェニル］　ｉ、３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ、］　インキノリン塩酸塩、融点２４２−２４３℃。

実施例４本質的に上記実施例１ａ）の工程を繰り返しそして２−（ｏ−）リル）−２（ＩＨ）−イミダシリンおよびｐ−フルオロ安息香酸エチルの代わりに適当な弐■および■の化合物を使用すると、それぞれ下記のものが得られた：Ａ）　５−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−８−クロロ−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン−５−オールＢ）　５−　（４ ’−ｔ−ブチルフェニル）−９−クロロ−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン−５−オール、およびＣ）　５−　（４’−ｔ−ブチルフェニル）−９−メチル−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン−５−オールＤ）８−クロロ −５−［４’−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチル）フェニル］−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン−５−オール、Ｅ）２．２−ジメチル−５−［４’　−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチル）フェニル］−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２゜１−ａ］イソキノリン−５−オール。

実施例５本質的に実施例１ｂの工程を繰り返しそして実施例１ａ）の化合物の代わりにそれぞれ適当な量の実施例４Ａ）〜実態例４Ｃ）の化合物を使用すると、それぞれ下記のものが得られた：Ａ）５−　（４’−ｔ−ブチルフェニル）−８−クロロ −２，３−ジヒドロイミダゾ［２，ｌａ］ａｌキノリン塩酸塩、融点〉２５０℃ Ｂ）　５−　（４’−ｔ−ブチルフェニル）−９−クロロ−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，ｌａ］ａｌキノリン塩酸塩、融点〉２９８°Ｃ１およびＣ）５−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−９−メチル−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　イソキノリン塩酸塩、融点〉２７５°ＣＤ）８−クロロ−５ −［４’−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチル）フェニル］−２，３− ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　イソキノリン塩酸塩、融点２６８°Ｃ（分解）、Ｅ）２．２−ジメチル−５−［４’−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチル）フェニル］−２．３−ジヒドロイミｔｆソ［２，ｌ　−ａｌ　イソキノリン塩酸塩。

実施例６本質的に上記実施例１ａ）の工程を繰り返しモしてｐ−フルオロ安息香酸エチルの代わりに適当な式■の化合物を使用すると、それぞれ下記のものが得られた。

Ａ）５−　［４’−（３，４，５−１リメトキシベンジルオキシメチル）フェニル］−２．３，５．６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン− ５−オールＢ）５−　［４’−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］インキノリン−５−オールＣ’）５−　［３’−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）フェニル］ −２．３，５．６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌイソキノリン−５−オールＤ）５　［２’−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）フェニル１−２．３，５．６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン−５−オールＥ）５−［４’　−（３，，４，５−）リメトキシフェニルエチル）フェニル］ −２．３，５．６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］インキノリン−５−オールＦ）５−　［３゛−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチル）フェニル］− ２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ、］　］イソキノリンー５ −オール）５−　（４’−（３，４−ジメ）・キシフェニルエチル）フェニル１−２．３．５．６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ〕イソキノリン−５−オールＨ）５−　［４’−（２−メトキシフェニルエチル）フェニル］−２，３゜５．６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−８］インキノリン−５−オー１）５−　［４′−（４−メトキンベンジルオキシ）フェニル］−２，３゜５．６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−８］　インキノリン−５−オーＪ）５−　［４’−（３，４−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］−２゜３．５．６−チトラヒドロイミダゾ［２，ｈａ］　インキノリン−５−オールＫ）５−　［４″−（３，４，５−トリメトキシフェニルプロピル）フェニル］ −２．３，５．６−テＩ・ラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌイソキノリン−５− オールＬ）５−　［４’−（２，３，４−トリメトキシベンジルオキシ）フェール］− ２．３，５．６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ、］　］インキノリンー５ −オール）５−ｒ４’〜（３−メトキシ−４−ペントキシフェニルエチル）フェニル］ −２．３，５．６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］インキノリン−５−オール、およびＮ）５−　［４’−（３，４，５−１−リメ［・キシベンジル）フェニル］−２，３，５，６−チトラヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン−５−オール。

実施例７本質的に実施例１ｂの工程を繰り返しそして実施例１ａ）の化合物の代わりにそれぞれ適当な量の実施例６Ａ）〜実施例６Ｎ）の化合物を使用すると、それぞれ下記のものが得られた：Ａ）５−　［４’−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン塩酸塩、融点＞２４０’Ｃ（分解）Ｂ）５−　［４′−（３，４−ジメトキシベンジルオキシ）フェニル］−２，３ −ジヒドロイミダゾ［２、ｌ−ａｌ　インキノリン塩酸塩、−水塩、融点〉２３９°Ｃ（分解）Ｃ）５−ｒ３’−（３，４，５−）リメ［・キノベンジルオキ／）フェニル］− ２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　イソキノリン塩酸塩、融点２３８℃ Ｄ）５−　［２’−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）フェニル］− ２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン塩酸塩、融点２５２° ＣＥ）５−　［４’　−（３，４，５−＋−リメトキシフェニルエチル）フェニル］−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　イソキノリン塩酸塩、融点２４３−２４５°ＣＦ）５−　［３’−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチル）フェニル］− ２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン塩酸塩、融点２６０− ２６１００Ｇ）５−　［４’　−（３，４−ジメトキシフェニルエチル）フェニル］＝２．３−ジヒドロイミダゾ［２，１−８］　インキノリン塩酸塩、融点２６３−２６５℃ Ｈ）５−［４’　−（２−メトキシフエ、−ルユチル）フェニル］−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン塩酸塩、融点〉２７０℃ １）５−　［４’−（４−メ）・キシベンジルオキシ）フェニル］　−２，３− ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン塩酸塩、融点〉２５０℃ Ｊ）５−　［４”　（３，４−ジメチルベンジルオキシ）フェニル１−２゜３− ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン塩酸塩、融点〉２７０℃ Ｋ）５−　［４’−（３，４，５−１−リメトキ／フェニルプロピル）フェニル］−２，３−ジビドロイミダゾ（２，１，−ａｌ　インキノリン塩酸塩、融点２４２−２４４°ＣＬ）５−　［４’−（２，３，４−トリメトキシベンジルオキシ）フエニル］− ２．３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　インキノリン塩酸塩、融点〉２４０ °ＣＭ）　５−［４’−（３−メトキシ−４−ペントキシフェニルエチル）フェニル］−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａｌ　イソキノリン塩酸塩、融点２６０°Ｃ（分解）、およびＮ）５−　［４’−（３，４，５−トリメトキシベンジル）フェニル］−２，３ −ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ、］　インキノリン塩酸塩、融点２３８１４０ °Ｃ０国際調査報告国際調査報告 εＰ　８７００３６６ＳＡ　１７Ｂ９５

Claims

【特許請求の範囲】

１．ＰＡＦが介在する気管支狭窄および溢血の抑制に際して使用するための、式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、Ｒ１は８−または９−位置にありそして水素、クロロ、フルオロまたはＣ１−３アルキルを表わし、そしてＲ２はチェニル、アリールまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここで各Ｒｏは独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシもしくはＣ１−１０アルキルチオを表わすか、或いは１個のＲｏが水素でありそして他方がａ）トリ−（Ｃ１−３アルキル）シリル、トリフルオロメチル、フェニル、モノクロロフェニルもしくはモノフルオロフェニル、ｂ）基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで各Ｒ３は独立して、水素、クロロ、フルオロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−５アルコキシを表わしそしてＸは−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、ＣＨ２Ｓ −、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−Ｏ −または−Ｓ−を表わす）、ｃ）基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで各Ｒ３′は独立してＣ１−３アルコキシを表わし、そしてＹは−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２− または−ＣＨ２ＯＣＨ２−を表わす）、またはｄ）基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで各Ｒ４は独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルキル、アリル、ベンジル、またはパラ位置でフルオロ、クロロもしくはＣ１−５アルコキシにより置換されたベンジルを表わすか、または２個のＲ４がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジル、ヘキサメチレンイミノ、モルホリニル、チオモルホリニルもしくは４−メチルビベラジニルを表わす）を表わすか、或いは隣接炭素原子上の２個のＲｏがメチレンジオキシを形成し、但し条件として、Ｒｏがクロロ、フルオロ、メチル、メトキシまたはメチルチオ以外である時にはそれはメタまたはパラ位置のみで可能である〕の化合物類またはそれらの薬学的に許容できる酸付加塩類。
２．式Ｉにおいて、Ｒ１が上記で定義されている如くであり、そして１個のＲｏが水素でありかつ他方がメタ−またはパラ−位置にありしかも請求の範囲第１項のｂ）またはｃ）で定義されている如くである、請求の範囲第１項記載の使用。
３．腫瘍の治療に際して使用するための、式Ｉｂ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉｂ［式中、Ｒ１は上記で定義されている如くであり、そしてＲ２′′′はチェニル、アリールまたは基▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここでＲｏ′′はメタまたはパラ位置にありそしてＣ２−６アルキル、トリ−（Ｃ１−３アルキル）−シリルを表わすか、または上記のｂ）もしくはｃ）で定義されている如くであるか、またはｄ）基 ▲数式、化学式、表等があります▼であり、ここで各Ｒ４′はアリルであるか、または２個のＲ４′がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジル、ヘキサメチレンイミノ、モルホリニル、チオモルホリニルもしくは４−メチルピペラジニルを表わす］の化合物またはそれの薬学的に許容できる酸付加塩類。
４．Ｒ１が請求の範囲第１項で定義されている如くであり、そしてＲ２′′′がフリールまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここでＲｏ′はメタまたはパラ位置にありそしてＣ２−６アルキル、トリ−（Ｃ１−３アルキル）−シリルを表わすか、請求の範囲第１項のｂ）またはｃ）で定義されている如くであるか、またはｄ）′′基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで各Ｒ４′′はアリルであるか、または２個のＲ４′′がそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジルまたはヘキサメチレンイミノを表わす）を表わす、請求の範囲第３項記載の使用。
５．式Ｉａ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉａ［式中、Ｒ１は上記で定義されている如くであり、そしてＲ２′はチェニル、フリールまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、ここで各Ｒｏ′′は独立して、Ｃ５−１０アルキル、Ｃ５−１０アルコキシもしくはＣ５−１０アルキルチオを表わすか、または１個のＲｏ′′が水素でありそして他方がトリ−（Ｃ１−３アルキル）−シリル、フェニル、モノクロロフェニル、モノフルオロフェニルを表わすか、または上記のｂ）、ｃ）もしくはｄ）で定義されている如くであり、そのためＲｏ′′置換基はメタもしくはバラ位置のみで可能である］の化合物またはそれの薬学的に許容できる酸付加塩。
６．Ｒ１が８−位置にありしかも請求の範囲第１項中で定義されている如くであり、そしてＲ２がチェニル、フリールまたは基▲数式、化学式、表等があります ▼ を表わし、ここでＲｏ′′′はメタまたはパラ位置にありそしてトリ−（Ｃ１− ３アルキル）−シリルを表わすかまたは請求の範囲第１項中のｂ）またはｃ）またはｄ）で定義されている如くである、請求の範囲第５項記載の化合物。
７．５−［４′−（ピペリジノメチルフェニル］−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン、５−［４′−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）フェニル］−２，３ −ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン、５−［３′−（３，４，５− トリメトキシベンジルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１ −ａ］イソキノリン、５−［４′−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチル）フェニル］−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリン、５−［３′−（３，４，５−トリメトキシフェニルエチル）フェニル］−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソキノリンから選択される化合物、またはそれの薬学的に許容できる酸付加塩。
８．請求の範囲第５、６または７項に記載の化合物を薬学的に許容できる希釈剤または担体と一緒に含有している、薬学的組成物。
９．薬品として使用するための、請求の範囲第５、６または７項に記載の化合物。
１０．式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖの対応する化合物を脱水しそして得られた化合物を遊離形または薬学的に許容できる酸付加塩形で回収することからなる、請求の範囲第１、３または５項に記載の式Ｉ、ＩｂもしくはＩａの化合物またはそれの薬学的に許容できる酸付加塩の製造方法。
１１．式Ｖａ（８−または９−）▲数式、化学式、表等があります▼Ｖａ［式中、Ｒ１は請求の範囲第１項で定義されている如くであり、そしてＲｏ′′は請求の範囲第７項で定義されている如くである］の化合物。