JPH01500434A - 製剤処方 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 製　剤　処　方 発明の分野 本発明は、新規な医薬組成物およびその製造法に関し、特に、本発明は、シメチ ジン含有懸濁液に関する。

発明の背景 シメチジンは、十二指腸および良性胃潰瘍、再発性および小孔潰瘍、食道逆流疾 患ならびにシメチジンによる胃酸の減少が有益であることが証明されている、例 えば、潰瘍を伴うまたは伴わない持続性消化不良症などの他の症状の治療に多年 用いられているヒスタミンＨ７−拮抗剤である。安定、がっ、許容可能なシメチ ジンの医薬組成物、特に、溶液および懸濁液組成物を製造する際に相当の技術的 困難が存在することが広く認識されている。第１に、多形転位および結晶成長の 問題を生じさせる多形性の困難が存在する。シメチジンは少なくとも５つの異な る多形体にて存在しうろことおよびこれらの多形体は結晶の性質および結晶化特 性、熱力学的安定性ならびに水への溶解度および溶解速度の点で異なるというこ とが一般に認識されている。多形体Ａが組成物にほとんど独占的に用いられてい るということが一般に認識されている［ビー・ヘゲドゥスおよびニス・ゲレッグ 、ジャーナル・オン・ファーマシューティカル・アンド・バイオメディカル・ア ナリシス（Ｂ、Ｈｅｇｅｄ’ｊｓ　ａｎｄ　Ｓ、Ｇｉ５ｒ５ｇ。

Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　＆　Ｂ　ｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ａｎａｌ ｙｓｉｓ）、　３　（４）、　３０３〜３１３（１９８５）］。第２に、シメチ ジンが非常に苦味を有し、かつ、経口組成物の嗜好性は主要要件であるという問 題が存在する。

液体を基剤とし、かつ、口に合うシメチジンの組成物に対する必要性が存在する ことは明らかである。シメチジンは、はとんどもっばら小腸にて吸収され、かつ 、液体基剤組成物は、錠剤組成物、特に、不快な味を最小にするためにコーティ ングした錠剤組成物よりもより迅速かつ有効に吸収され得るという可能性を与え る。しかしながら、シメチジンの溶液に関しては、不快な苦味が特に問題となる 。シメチジンの＠濁液は、原則として、より口に合うという利点を与え得るが、 最近までシメチジンの安定な＠澗組酸物は記載もしくは販売されていない。いく つかの会社は、その場で水と混合して懸濁液組成物を製造しうる薬袋中のシメチ ジン粉末または顆粒を販売することによってそのような製品に対する明らかな必 要性を満たそうと試みている。

ＥＰＡＯ１３８５４０−Ａはシメチジン含有懸濁液を記載しており、好ましい例 は、高粘性の緩衝液である。高粘性のため、そのような懸濁液は瓶から容易に流 出せず、そのため、薬袋中に処方される。

シメチジン多形体Ａの水性懸濁液は熱力学的に不安定であり、かつ、相対的に低 粘性を示す多くのそのような懸濁液を調製した場合、温度の変動を受けると多形 体Ｂに多形転位を受ける可能性があることが判明している。この多形転位は、そ の場で非常に長い針状結晶の多形体Ｂを形成し、それは該懸濁液を塊状かつ非均 質とし、その結果、用量か不正確になり、かつ、不快な口腔感を生じる。

発明の開示 本発明の目的は、安定、かつ、特に、瓶から容易に流出し、かつ、スプーンまた は種々の用量を厳密かつ正確に測定し得る器具などを用いて容易に投与できるよ うな相対的に低粘性であるシメチジンの懸濁液を提供するものである。それに制 酸剤またはアルギン酸塩のような他の成分を添加できる安定な組成物を形成する ことも本発明の目的である。

本発明者らは、今回、シメチジン多形体Ｂから懸濁液を調製することにより、多 形転位および長い針状結晶のその場での成長の問題を回避できることを見出した 。

本発明は、少なくとも７のｐＨを有する水相中の粒子状シメチジンの懸濁液およ び懸濁剤および、所望により、いずれもの他の医薬賦形剤からなり、存在するシ メチジンの実質的に全てが多形体Ｂであることを特徴とする経口投与に適した安 定な医薬組成物を提供するものである。

好ましくは、少なくとも９０％、特に好ましくは、少なくとら９５％のンメチジ ンが多形体Ｂにて存在する。実質的に多形体Ａが存在しないことが好ましい。

「安定」により、長期間、例えば、少なくとも６力月、好ましくは、少なくとも １年、最も好ましくは、３年以上の間医薬上許容できる状懸にて維持し得る＠！ 濁液を表わす。かくして、重大な結晶成長は存在せず、形成したいずれもの沈殿 は、緩慢に攪拌するだけで再懸濁でき、すなわち、該沈殿は、容易に再懸濁でき ない「ケーキー：ま１こは塊りの形態をとらない、好ましくは、沈殿は全く生成 しない。

通常、該＠濁液のｐ）（は７〜９．５、好ましくは７．４〜８．４、特に７．８ 〜８．２の範囲内である。明らかなように、該懸濁液は、緩衝しても緩衝しなく てしいずミ１でもよい。

本発明の！！ｌ！濁液は＋　５００ｍＰａ、ｓ以下であるが２００ｍＰａ、ｓ以 上、例えば、１２００ｍＰａ、ｓ　〜５００ｍＰａ、ｓの範囲内の粘度を有する のが好ましい。当業者に明らかなように、一定の系に対して得られる粘性値は温 度、剪断速度および剪断履歴に依存する。前記の数値は、約２５℃にで、０　、 ７５ｅｃ−’の剪断速度に付しに新たに振盪し、かつ、流出した懸濁液に関する 。

２００ＩＩＩＰａ、ｓ〜Ｉ　５００ｍＰａ、ｓの範囲内の粘度を有する懸濁液の 利点は、それらが容易に流出し得ることである。これは、通常安定に維持するた め、すなわち、多形相互変換を最小にするために高粘性にすることが要求され、 それらが容易に流出しえないような粘度であるノメチノン多形体Ａから調製した ＠濁液とは対照的である。

「容易に流出しうる二により、それらが瓶のような適当な容器から容易に流出し うろことを意味する。明らかように、該組成物が可逆ゲルである場合、流刑させ る前に該容器を振盪して該ゲル構造を破壊することが必要であり得る。

該懸濁液がアルギン酸塩を含有する場合、該アルギン酸塩の増粘効果は、該＠濁 液の粘度が、通常、前記の２００〜１５００ｍＰａ、ｓの範囲より高く、典型的 には２５００〜５０００ｍＰａ、ｓの範囲内、例えば、約３５００ｎＰａ、ｓで あるという結果を生じる。

懸濁剤の例は、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチル セルロース、カラギーナン、カルボキシメチルセルロースナ）・リウムおよびカ ルボキシメチルセルロースナトリウム／微結晶セルロース混合物、特にカルボキ シメチルセルロースナトリウム／微結晶セルロース混合物を包含する。好ましい 懸濁剤は、キサンタンガム、カラギーナンおよびカルボキシメチルセルロースナ トリウム／微結晶セルロース混合物のようなヂクソトロビー性＠濁剤であり、特 に好ましい懸濁剤は、アビセル（ａｖｉｃｅｌ）ＲＣ５９１。

アビセルＲＣ５８１およびアビセルＣＬ６１１である。アビセルはＦ　ＭＣコー ボレーンヨンの商標であり、Ｒ，Ｃ５９１，ＲＣ５８１およびＣＬ６１１は微結 晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。存 在する懸濁剤の量は、用いる特定の懸濁剤および懸濁剤として作用する能力を有 するか、まｒ二は該組成物の粘性に重要な寄与をする他の成分の存在または不存 在により変化する。しかしながら、通常、懸濁剤の量は、該組成物の全重量の０ １〜１５％漬漬物１範囲にあるＣ該懸蜀剤がキサンクンガムである場合、全重量 の０１〜０５％峙へに相当ずろ量にて存在し、一方、アビセルを用いる場合、典 型的を量は、０．６〜１５％峰へ、特に約１．２％Ｗ／★の範囲内にある。カラ ギーナンを用いる場合、これは該組成物の０．５〜１％１へを構成する。重大な 増粘効果を示すアルギン酸塩含有組成物は、通常、より低ｉｔの懸ｆＲ剤を含有 ｌ７、該組成物が流出しえなくなるくらい高くなる粘性の問題を回避する。

該懸濁液は、その味を改善する成分、例えば、甘味剤、塩化ナトリウムのような 苦味マスク剤およびコントラマルム（ｃｏｎｔ　ｒａｍａｒｕｍ）のような風味 マスキングフレーバー、グルタミン酸モノナトリウムのようなフレーバー・エン ハンサ−およびフレーバリング剤を含有しうる。

甘味剤の例は、ショ糖、水添グルコースシロップ、糖アルコール類ソルビトール およびキシリトールのようなバルク甘味剤ならびにシクラメートナトリウム、サ ッカリンナトリウム、アスパルテームおよびグリチルリチンアンモニウムのよう な甘味剤を包含する。

バルク甘味剤は、通常、該懸濁剤の全重量の約１５〜７０％Ｗ／Ｗに相当する量 にて存在し、該量は、該組成物に対して増粘効果を有する他の成分、例えば、ア ルギン酸塩が存在するか否かに部分的に依存する。例えば、ソルビトールがただ １つのバルク甘味剤として用いられ、かつ、増貼剤（例えば、アルギン酸塩）が 存在しない場合、典型的には存在するソルビトールの乾燥重量は、該懸濁剤の乾 燥重量の３５〜５５％Ｗ／Ｗの範囲内、例えば、約４５％Ｗ／Ｗの濃度である。

水添グルコースシロップ（固体含量約７４％）をただ１つのバルク甘味剤として 用いる場合、典型的には、それは該懸濁液の５５〜７０％ｗ／ｗ、例えば約６５ ％Ｗ／Ｗ（４９％固体と同等）の濃度にて存在する。明らかなようにバルク甘味 剤の組合せ、例えば、ソルビトールおよび水添グルコースンロツブまたはショ糖 およびソルビトールの組合せを用いることができる。

用いることのできる他の賦形剤は、プロピレングリコールおよびグリセロールの ような湿潤剤ならびに酸化チタンのような着色剤を包含する。

典型的には、存在する湿潤剤の全量は０〜ｌＯ％Ｗ／Ｗの範囲内でぁる。しｆニ がって、例えば、プロピレングリコールおよびグリセロールはそれぞれ、約４％ Ｖへの量にて存在しうる。

該懸濁剤は防腐剤を含有し、微生物汚染を防止するのが好ましい。

防腐剤の例は、アルキルパラベン類、特に、プロピルパラベンおよびブチルパラ ベンである。パラベン類は高ｐＨ値にて不安定な傾向にあるため、ｐ）ｌが８． ２以下である場合に最も安定に用いられる。

好ましくは、該懸濁液は１４０〜４．５％＆／Ｗシメチノンを含有する。

本発明の１つの好まｊ７い態様において、１５〜３．５％Ｗ／Ｗシメチジン、３ ５〜４５％☆／−の水、３５〜５５％Ｗ／★のソルビトール、０〜１０％★／貨 プロピレンジプロピレングリコールはグリセロールである湿潤剤、０．６〜１． ５％Ｗ／★のカルボキンメチルセルロースナトリウムおよび微結晶セルロースの 混合物ならびに、所望により、他の医薬賦形剤を含有する組成物を提供する。

本発明の組成物は、所望により、制酸剤を含有しうる。制酸剤は、胃酸を中和す るために充分な中和能力を有する医薬上許容される塩基性物質である。制酸剤の 例は、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カル シウムおよび共乾燥ゲル、例えば、水酸化アルミニウムー炭酸マグネシウム共乾 燥ケルがある。

好ましくは、制酸剤の量は、単位用量が１０〜３０ミリ当量を含有するようなも のである。

本発明のもう１つの態様において、さらにアルギン酸塩を含有するシメチジン多 形体Ｂの懸濁液を提供する。

該アルギン酸塩の目的は、胃の内容上に浮遊する多量の帖漿剤を形成し、それに よって胃−食道逆流（ＧＯＲＤ）を防止するか、またはその症状を緩和すること である。通常、炭酸水素カリウムまには炭酸水素ナトリウムのような炭酸塩を加 える。該炭酸塩と酸性胃液の反応は二酸化炭素を発生し、該アルギン酸塩浮遊物 を含気し、その密度を減じ、それによってそれをより容易に胃内容土に浮遊させ ることができる。

炭酸水素塩が存在する場合、該懸濁液を７５まにはそれ以上のｐＨに維持して早 期分解および二酸化炭素の発生を防止する。典型的には、該ｐ）（は、例えば、 リン酸塩緩衝液のような緩衝剤を用いることにより７８〜８．４の範囲内に維持 する。

該懸濁液の粘性のあまりに大きな増加を避：すろにめに、低粘性級のアルギン酸 塩を用いる５本発明の組成物中に用いるのに適した低粘性級のアルギン酸塩は、 通常、２０℃にて１％水溶液中４〜１゜ｍＰａ、ｓの粘性を有する。アルギン酸 塩類は、マンヌロン酸およびグルロン酸モノマー単位からなるポリマーである。

マンヌロン酸とグルロン酸の割合は、該アルギン酸塩の浮遊物形成特性を決定し 、通常、高グルロンマンヌロン比（例えば、７０％グルロン酸）を有するアルギ ン酸塩類は最強の浮遊物を形成する。そのような高濃度Ｃ）グルロン酸を含有す るアルギン酸塩類を本発明の組成物中に用いるのが好ましく、１つのそのような アルギン酸塩はプロタナール（Ｐｒｏｔａｎａｌ）Ｌ　Ｆ　Ｒ５／　６０である 。

アルギン酸塩の浸窒は、該９ｍ液の浮遊物形成能を最適化し、一方、該粘性を非 常に大きく増加させることにより該懸濁液の流動性に悪影響を及ぼさないように 選択５シーる。

実際には、アルギン酸塩の濃度（★／漬）は、典型的には、該懸濁液の全重量と 比較して１０％以下である。好ましくは、該アルギン酸塩は約５％の濃度にて存 在する。

該アルギン酸塩は、通常、アルギン酸ナトリウムのようなアルカリ金属塩として 存在する。

シメチジン／アルギン酸塩懸濁液の調製において遭遇する問題は、該シメチジン がそのスルホキシドに酸化され得るということである。

ンメヂジンスルホキシドはシメチジンの公知代謝物であり、該懸濁液中のその存 在は毒性の問題を生じないが、該スルホキシドはＨ３−拮抗剤として実質的には 不活性であり、したがって、シメチジンの酸化は該組成物の効力の減少を生じう る。

スルホキシド形成の機構は知られていない。没食子酸プロピルおよび亜硫酸ナト リウムのような標準的抗酸化剤の添加は、該スルホキシドの形成を抑制しない。

さらに、ポリリン酸塩およびクエン酸三ナトリウムのようなある種のキレート化 剤を添加し１こが、まに、酸化の抑制に無効であることが判明している。しかし ながら、今回、驚くべきことに、エチレンジアミン四酢酸（Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ）お よびその塩の添加によりスルホキシド形成が顕著に抑制されうろことが判明した 。

したがって、本発明の好ましい態様において、シメチジン多形体Ｂおよび、さら に、アルギン酸塩およびＥＤＴＡまたはその塩からなる前記の医薬懸濁液を提供 する。典型的には、該ＥＤＴＡは、該＠濁液の全重量の約０．０５％（ｗ／Ｗ） 〜約０．２５％（ｖ／　Ｗ）、特に、約０．１％（Ｗ／Ｗ）の量にて存在する。

該ＥＤＴＡは、通常、塩、特に、該二ナトリウム塩として添加される。

本発明の組成物において、典型的には、該シメチジンの粒子サイズは、最終懸濁 液において、該粒子の８０重量％が２０θμ以下の大きさであるが約５μより大 きい大きさである。言及したサイズは、モールバーン３６００Ｅし・−ザー・パ ーティクル・サイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ３６００　Ｅ　Ｌａ５ｅｒ　Ｐａｒｔｉ ｃｌｅ　Ｓ　１ｚｅｒ）［モールバーン・インスツルメンツ・リミテッド、スプ リング・レーン、ウスター、英国（Ｍａｌｖｅｒｎ　Ｉ　ｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ 　Ｌｉｍ１ｔｅｄ、Ｓｐｒｉｎｇ　Ｌａｎｅ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ。

Ｕ、に、）により供給］によって測定した場合の見掛は直径である。

本発明の組成物は、シメチジン多形体Ｂと懸濁剤および含有されるいずれもの他 の成分を混合し、懸濁液を形成することにより調製できる。

該シメチジン多形体Ｂは、イソプロパツール水溶液（１０％イソプロパツール） 中のンメチノン酢酸塩の溶液を形成し、濾過により清澄化し、および参考例１に 記載したようにアンモニア水（１０％過剰）で塩基性にすることによって製造で きる。ついて、該混合物を攪拌し、多形体Ｂを完全に結晶化させ、ついで、該生 成物を濾過により単離し、水で充分洗浄し、一定重量まで乾燥する。

寒鬼鯉 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらに限定されるも のではない。

なお、実施例において、シメチジンに対する全ての表示は、特記がない限り、該 多形体Ｂに関する。

実施例１ シメチジン懸濁液（１０ｍ（中２００　ｚ９）＊ソルビトール３４６０ｇ、水１ ４８０ｇ方法 低剪断プロペラミキサーを用いてアビセルを脱塩水中に分散し、得られた分散系 を２５μ間隙にて高速でプレミア・コロイド・ミル（Ｐｒｅｍｉｅｒ　ｃｏｌｌ ｏｉｄ　ｍ１ｌｌ）［プレミア・コロイド・ミルス・リミテッド、ウォル）・ン ーオン・テムズ、サリー、英国（Ｐｒｅｒａｉｅｒ　ＣｏｌｌｏＣｏｌｌｏｉｄ 　Ｌ　ｔｄ、　、Ｗａｌｔｏｎ−ｏｎ　Ｔｈａｍｅｓ、　Ｓ　ｕｒｒｅｙ、　Ｕ 　、に、）に通す。該アビセル高剪断分散系と３　、６　ｋｇのソルビトール７ ０％溶液を混合し、該混合物にグリセロール、ついでプロピレングリコール中の パラベン類の溶液を加える。ついで、フレーバーおよび酸化チタンペーストを攪 拌しながら加え、均質混合物を得る。ついで、シメチジンを加えた後、該ソルビ トールの残部を加えて６１２の全容積とする。

ついで、該バッチを、該粉砕工程が該粉砕物の温度を３５℃を越える原因となら ないように低速で最小可能間隙（約２５μ）にセットしたコロイド・ミルに通す 。得られｆ二懸濁液のＩ）Ｈは約７．８である。

実施例２ シメチジン懸濁液（５ｍ（！中２００１）これは、シメチジンの量を２倍にする 以外は前記実施例１のそれと同様の組成物である。

実施例３ 水添グルコースシロツブ中のシメチジン懸濁液これは、ソルビトール７０％の代 りに当容量の水添グルコースシロップ（７４％固体）をビヒクルとして用いる以 外は前記実施例２のそれと同様の組成物を有する。

実施例４ 実施例１〜３．６および８の製剤の粘度の測定実施例１〜３．６および８の組成 物の粘度は、スイスのコントラベス（Ｃｏｎｔｒａｖｅｓ）によって供給されて いるレオマット（Ｒｈｅｏｍａｔ）３０レオメータ−を用いて測定した。測定は ２７℃で行なった。

結果を表２に示す。

実施例５ 多形体Ａ含有懸濁液および多形体Ｂ含有＠濁液の比較安定性１）前記実施例１の 組成物を４°、２２°、３０°および４０°Ｃの温度にて１年間恒温貯蔵に付し た。この期間後の顕微鏡検査は、結晶成長が起こらなかったことを示した。

実施例Ｉの組成物を、また、１０および３０℃の間の５０熱サイクルに付した。

結晶成長は、この試験後に認められなかった。

１１）シメチジン多形体Ｂの代りにシメチジン多形体Ａを用いる以外は前記実施 例１のそれらと同様の組成物を、また、安定性試験に付した。新たに調製した懸 濁液中の中間粒子サイズは約４０μであった。

室温にて５力月後、長さ７５０μのフィラメントが顕微鏡検査の際に観察された 。

１０力月で長さ１ｍｍまでのフィラメント状クラスターと共に２゜５ｍｍまでの フィラメントが観察された。

３０°Ｃにて３日間貯蔵しｆこ場合、長さ２　、５　ｍｍまでのフィラメントが 観察され、４０°Ｃにて３日間貯蔵しに場合、全長４ｍｍの大フィラメント状集 合体が検出された。

１０〜３０℃、９サイクルの熱サイクル後、８００μ長および２００μ幅までの 多数の羽毛様クラスターが形成された。１．８ｍｍ長の羽毛様集合体が１つ検出 された。

実施例６ ＋００＋ｙンメチジン／アルギン酸ナトリウムの懸濁液方法 ヒドロキシベンゾエートを温プロピレングリコールに溶解し、得られた溶液にグ リセロールを加え１ニ。該溶液を室温に冷却した後、攪拌しながらシメチジンを 加え、均質なスラリーを得た。エデト酸二ナトリウムを脱塩水中に溶解し、つい で高剪断ホモジナイザーを用いて該溶液中にアルギン酸ナトリウムを分散するこ とによりアルギン酸ナトリウム混合物を調製した。

該シメヂジンスラリー、ソルビトール溶液、水添グルコースシロップおよびアル ギン酸ナトリウム混合物を脱塩水中のアビセルの分散系に加え、得られた混合物 を均質になるまで攪拌した。残留成分を加え、さらに必要に応じて脱塩水を加え て正確な容量にした。最後に、該懸濁液を、前記実施例１と同様に低速にセット したコロイドミルに通した。

実施例７ ２００π９／　５　ｍＱシメチジン／水酸化マグネシウム／水酸化アルミニウム ＠３濁液 実施例８ １００＊９１５ｉＩ２シメチジン／水酸化マグネシウム／水酸化アルミニウム懸 濁液 実施例９ １ｏＯｚ９１５吋ノメチジン／炭酸カルシウム懸濁液実施例１Ｏ シメヂジン／炭酸カルシウム／水酸化マグネシウム懸測液参考例１ シメチジン多形体Ｂの調製 ２０Ｑの水および２５０ｍＱのイソプロパツール中のシメチジン多形体Ａ２５２ ｇの攪拌ｐｆｉＡ液に水１２５ｍ（＋中の酢酸６０ｇ含有溶液を加えに。該混合 物を攪拌し、得られた溶液を濾過により清澄化した。

攪拌しながら、得られた透明溶液に、水１２５ｍ（中６８ｍ０の濃アンモニア含 有溶液（２７％Ｖ／Ｗ）を加えた。シメチジン塩基の沈殿後、該混合物を４０〜 ４５℃に加熱し、そこで２４時間維持した。この時間後の適当な製造工程チェッ ク＊は、該国体が完全に形態“Ｂ”であることを示しｆこ。該混合物を冷却し、 生成物を濾過により単離し、水で充分に洗浄しｆコ。該固体を６０℃で乾燥し、 １２４．５〜１４４℃の融点を有する２４０ｇ（９５％）の結晶シメチジンを得 た。

＊適当な工程チェックは、該生成物の赤外スペクトルを得、１００４および９９ ３ｃｍ−’における吸収帯のピーク高の比を計算することである。ついて、多形 体Ｃの濃度を、多形体Ｃおよび多形体Ｂの種々の標準混合物についてのピーク比 をプロットすることによって得られた検量線を基準にしてめる。

前記のシメチジン多形体Ｂの製造法は、まｆこ、優先権が１９８６年８月１０に 出願し、几英国特許出願第８６１８８４６号に由来する同時係属ヨーロッパ特許 出願に開示され、かっ、特許請求されている。前記にて用いられている゛多形体 Ｂ”なる語は、該方法により調製された結晶シメチジンに対する言及を包含する 。

国際調査報告 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＢＥＥ　ＺＮＴＥＲ，ＮＡＴＩＯＮＡＬ　ＳＥＡスＣＭ　 ＲＥＰＯＲＴ　ＯＮ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）少なくとも７のｐＨを有する水相中の粒子状シメチジンの懸濁液および懸 濁剤および、所望により、さらに医薬賦形剤からなり、存在するシメチジンの実 質的に全てが多形体Ｂであることを特徴とする経口投与に適した安定な医薬組成 物。
2. （２）少なくとも９５％のシメチジンが多形体Ｂである前記第（１）項記載の組 成物。
3. （３）２５℃および０．７ｓｅｃ−１の剪断速度にて測定した場合、該懸濁液の 粘度が２００ｍＰａ．ｓ〜１５００ｍＰａ．ｓの範囲内である前記第（１）項ま たは第（２）項のいずれかの組成物。
4. （４）該粘度が５００ｍＰａ．ｓ〜１２００ｍＰａ．ｓである前記第（３）項の 組成物。
5. （５）該懸濁剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムおよび微結晶セルロー スの混合物であり、混合物が該組成物の全重量の０．６〜１．５％ｗ／ｗの範囲 内の量にて存在する前記第（１）〜（４）項のいずれかの１つの組成物。
6. （６）少なくとも８０％の該シメチジン粒子が５μ〜２００μの範囲内に見掛け 直径を有する前記第（１）〜（５）項のいずれかの１つの組成物。
7. （７）制酸剤を含有する前記第（１）〜（６）項のいずれか１つの組成物。
8. （８）１．５〜３．５％ｗ／ｗのシメチジン、３５〜４５％ｗ／ｗの水、３５〜 ５５％ｗ／ｗのソルビトール、０〜１０％ｗ／ｗのプロピレングリコールおよび ／またはグリセロールである湿潤剤、０．６〜１．５％ｗ／ｗのカルボキシメチ ルセルロースナトリウムおよび微結晶セルロースの混合物ならびに、所望により 、他の医薬賦形剤を含有する前記第（１）項の組成物。
9. （９）アルギン酸塩を含有する前記第（１）〜（６）項のいずれか１つの組成物 。
10. （１０）該組成物の全重量の約０．０５％ｗ／ｗ〜約０．１％ｗ／ｗの量のＥＤ ＴＡまたはその塩を含有する前記第（９）項の組成物。