JPH0725769A

JPH0725769A - アロプリノール医薬用液剤ならびにその製造法

Info

Publication number: JPH0725769A
Application number: JP29377193A
Authority: JP
Inventors: Mitsuji Inagaki; 満二稲垣; Toyohiko Ushijima; 豊彦牛島; Kunio Sanada; 邦雄真田; Takashi Tsuruta; 敬津留田
Original assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd
Current assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd
Priority date: 1992-10-20
Filing date: 1993-10-20
Publication date: 1995-01-27

Abstract

(57)【要約】【構成】アロプリノールを有効成分として含有し、グ
リセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、および
Ｄ−ソルビトールから選択された配合成分の少くとも１
種を含有する水溶液からなるアロプリノールの医薬用液
剤およびその製造法。【効果】アロプリノールの溶解度が高く且つ適度な粘
度を有する均一且つ安定な液剤およびその製造法が提供
される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アロプリノールの均一
で且つ安定な溶液からなる医薬用液剤ならびにその製造
法に関する。本発明に係る医薬用液剤は、特に口内炎の
予防および／または治療に対し有用である。また、本発
明に係る医薬用液剤は、化学療法、Ｘ線治療等の癌治療
に伴う口内炎の予防および／または治療用に用いること
ができる。

【０００２】

【従来技術】抗癌剤の投与により、あるいは放射線治療
により、口内炎等の口腔内粘膜の障害が発生することが
知られている。その障害の特徴は潰瘍形成とそれに伴う
極めて強い疼痛を引き起こすことにある。その結果、患
者は、食事摂取不能、発語困難、味覚異常或いは唾液分
泌障害等を引き起こし、患者のクオリティー・オブ・ラ
イフ（ＱＯＬ）は極めて悪化し、治療の継続を困難にす
る。その発生機序は口腔粘膜に対する上記抗癌剤の直接
的作用であると考えられている。

【０００３】上記の口腔内障害、とりわけ口内炎に対す
る治療方法としては、アズレン軟膏、ステロイド軟膏等
を患者に塗布する方法、或いは冷水や殺菌剤を含む口腔
内洗浄液による含嗽方法などが報告されている。

【０００４】近年、上記口内炎の予防用または治療用の
方策として、従来、痛風治療薬として知られているアロ
プリノールを含嗽剤として使用して含嗽する方法が提案
され（Ｃａｎｃｅｒ，６５巻，１８７９−１８８２頁，
１９９０年，癌と化学療法，１６巻，３４４９−３４５
１頁，１９９０年）またアロプリノール、カルボキシメ
チルセルロース（ＣＭＣ）またはその水溶性塩および水
からなるアロプリノール液剤（特開平３−１０６８１７
号公報）やアロプリノールをポリアクリル酸ナトリウム
（ＰＡＮＡ）の存在下水に混和させ含嗽液として利用す
る試みがなされている。

【０００５】しかしながら、上記の液剤においてはアロ
プリノールそのものが水に難溶性であることおよびその
液剤が長期間安定に保存され得ないことにより使用にあ
たっては、用時調製が条件とされていた。しかもその調
製方法は非常に煩雑であり、例えばアロプリノールとＰ
ＡＮＡおよび水からなる含嗽液は、先ず乳鉢内でアロプ
リノールを粉末化し、その中にＰＡＮＡ末を加え、混和
した後、少量ずつ水を加えながら研和し、ゲル状のもの
を取り、シキ水の上に浮かし、一昼夜放置するというも
のでありその操作は非常に煩雑なものであった。このよ
うな状況から要時に、直ちに、容易に使用することがで
き、かつ、長時間安定に保存することができるアロプリ
ノール液剤の開発が望まれていた。

【０００６】

【発明の目的】本発明は、長期間安定に保存することが
できるアロプリノール液剤およびその製造法を提供する
ことを目的とする。また本発明は、アロプリノールを含
嗽時に患部に充分に接触させ、或いは含嗽後に口腔粘膜
組織に持続的にアロプリノールを保持させることができ
る等の特徴を有する、均一かつ適度な粘度を有する口内
炎の予防用剤および／または治療用剤を提供することを
目的とする。

【０００７】

【発明の開示】本発明は、アロプリノールを有効成分と
して含有し、グリセリン、ポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ）、およびＤ−ソルビトールから選択された配合成
分の少くとも１種を含有する水溶液からなることを特徴
とするアロプリノールの医薬用液剤を提供するものであ
る。

【０００８】また、本発明は、上記のアロプリノールの
医薬用液剤の製造法を提供するものである。以下に本発
明を詳細に説明する。本発明に係るアロプリノールの医
薬用液剤は、アロプリノールを有効成分として含有し、
グリセリン、ポリエチレングリコールおよびＤ−ソルビ
トールから選択された配合成分の少くとも１種を含有す
るものである。上記のポリエチレングリコールとしては
ＰＥＧ２００乃至２００００、好適にはＰＥＧ２００乃
至６０００、より好適にはＰＥＧ２００乃至４０００の
ものが用いられる。

【０００９】所望により用いられる溶解補助剤の例とし
ては、プロピレングリコール、ポリアクリル酸ナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロース或いはポリソルベート
があげられまた、アロプリノールと塩を形成し得るメグ
ルミン等の有機アミン等を例示することができる。

【００１０】これらの溶解補助剤は２種以上組み合わせ
て用いることもできる。本発明に係わるアロプリノール
の医薬用液剤のｐＨは、好ましくは、酸性側にあり、こ
のｐＨの値は液剤のアロプリノールの濃度および併用す
る溶解補助剤の種類または濃度により異なるが、ｐＨの
範囲は２乃至ｐＨ６であり、より好適にはｐＨ３乃至ｐ
Ｈ５である。

【００１１】本発明の液剤において配合成分として使用
するグリセリン、ポリエチレングリコールまたはＤ−ソ
ルビトールの量は、アロプリノール液剤の濃度の設定、
併用する溶解補助剤の種類、組み合わせ等により異なる
が、通常は、アロプリノール１重量部に対し、例えばグ
リセリンは０乃至３５０部、ポリエチレングリコールは
０乃至２５０部、Ｄ−ソルビトールは０乃至５００部で
ある。

【００１２】ｐＨを調整する際に使用する酸としては、
好適には塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、マレ
イン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、安息
香酸、メタンスルホン酸およびトシル酸等をあげること
ができる。これらの酸は２種以上を併用することもでき
る。

【００１３】以下に本発明に係る液剤の製造法について
述べる。本発明のアロプリノール液剤は、（１）アロプ
リノールと上記の配合成分とを所望により他の溶解補助
剤とともに水に懸濁または溶解させ、次いで、得られた
液剤のｐＨを酸性側に調整することにより製造するか、
または（２）上記の配合成分と上記の溶解補助剤とを水
に懸濁または溶解させ、得られた液剤のｐＨを酸性側に
調整した後、次いでこの液剤にアロプリノールを懸濁ま
たは溶解させることにより製造することができる。

【００１４】アロプリノールおよび上記の配合成分ある
いは適当な溶解補助剤を水に懸濁または溶解させる場合
には必要ならば撹拌しながら加温してもよい。加温する
温度範囲は、アロプリノールの形態、使用量または併用
する溶解補助剤の種類、形態、使用量、組み合わせなど
により異なるが、通常室温から沸点までの適宜な温度範
囲であり、好適には室温〜９０℃である。

【００１５】上記（１）または（２）の製造法におい
て、本発明の液剤のｐＨを酸性側に調整する方法は、薬
理上許容される酸または塩基を随時使用して行う。例え
ばアロプリノールと上記の配合成分とからなる懸濁液ま
たは溶液のｐＨが塩基性である場合には、酸の必要量を
添加することにより、又例えばアロプリノールと他の配
合成分とからなる懸濁液または溶液のｐＨが酸性である
場合は、塩基の必要量を添加することにより、所望のｐ
Ｈに調整することができる。

【００１６】上記の塩基の例としては、リチウム、カリ
ウム、ナトリウム等のアルカリ金属類の水酸化物、重炭
酸塩、炭酸塩、例えば水酸化カリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸ナトリウムなどをあげることができる。

【００１７】上記の液剤の製造法においては、所望に応
じて随時、吸引ろ過または加圧ろ過することにより不溶
物を除去してもよい。

【００１８】本発明に係る液剤は通常そのまま使用する
ことができるが、所望により滅菌処理を行ってもよい。
滅菌処理は常法により、例えば約１００℃で加温するこ
とにより行うことができる。加温時間は約３０分以内が
好適である。

【００１９】本発明に係わるアロプリノール液剤は、長
期間安定であると同時に、薬剤として優れた性質を有し
ている。すなわち、アロプリノールの高い濃度の液剤が
得られ、均一且つ安定であると同時に、使用する溶解補
助剤により適当な粘度に調整することにより、アロプリ
ノールを口腔粘膜に長時間付着させることができる。

【００２０】本発明に係わるアロプリノール液剤は使用
に際し、そのままで使用してもよく、あるいは適宜希釈
して使用することもできる。また本発明に係わる液剤
は、薬剤に通常用いられる塩類、例えば塩化カリウム、
塩化ナトリウム等を添加してもよい。本発明を以下の実
施例でより詳細に述べる。

【００２１】

【実施例】

（実施例１）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００
０）９．０ｇを窒素気流中下、煮沸冷却した水２１ｇに
溶解し、次いでアロプリノール３０ｍｇを加えて窒素気
流中下、５０℃で４０分間撹拌した。２５℃に冷却後、
吸引濾過し、濾液を９５℃で、１０分間加熱滅菌してア
ロプリノール含有の澄明溶液を得た。

【００２２】（実施例２）ポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ４０００）１８．０ｇを窒素気流中下、煮沸冷却し
た水１２ｇに溶解し、次いでアロプリノール３０ｍｇ及
びカルボキシメチルセルロースナトリウム３００ｍｇを
加えて窒素気流中下、５０℃で４０分間撹拌した。２５
℃に冷却後、蒸留水で全液量を３０ｍｌとし、孔径０．
４５μｍのメンブランフィルターで２．５ｋｇ／ｃｍ^２
圧で加圧濾過し、アロプリノール含有の澄明溶液を得
た。

【００２３】（実施例３）ポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ１５００）１２ｇを蒸留水１８ｇに溶解し、次いで
アロプリノール３０ｍｇ及びカルボキシメチルセルロー
スナトリウム３００ｍｇを加え、９５℃で１０分間撹拌
した。２５℃に冷却後、ｐ−アミノ安息香酸メチル３０
ｍｇを加え、更に蒸留水で全液量を３０ｍｌとし、濾紙
（ＪＩＳ５種Ｃ）を用いて吸引濾過し、アロプリノール
含有の澄明溶液を得た。

【００２４】（実施例４）ポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ４００）６ｇ、アロプリノール３０ｍｇ、ポリアク
リル酸ナトリウム４５ｍｇ及び蒸留水２４ｇを加えて、
７０℃で３０分間撹拌した。２５℃に冷却後、蒸留水で
全液量を３０ｍｌとし、濾紙（ＪＩＳ５種Ｃ）を用いて
吸引濾過し、濾液を９５℃、１０分加熱殺菌してアロプ
リノール含有の澄明溶液を得た。

【００２５】（実施例５）グリセリン１５ｇ、アロプリ
ノール３０ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム２４０ｍｇ及び蒸留水１５ｇを加えて、窒素気流中
下、４０℃で５０分間撹拌しながら溶解した。２５℃に
冷却後、蒸留水で全液量を３０ｍｌとし、孔径０．４５
μｍのメンブランフィルターで２．５ｋｇ／ｃｍ^２圧で
加圧濾過し、アロプリノール含有の澄明溶液を得た。

【００２６】（実施例６）７０％のＤ−ソルビトール液
２４ｇ、アロプリノール３０ｍｇ、ポリアクリル酸ナト
リウム３０ｍｇ及び蒸留水６ｇを加えて、８０℃で１５
分撹拌した。２５℃に冷却後、ｐ−アミノ安息香酸メチ
ル３０ｍｇを加え、更に蒸留水で全液量を３０ｍｌと
し、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターで２．５
ｋｇ／ｃｍ^２圧で加圧濾過し、アロプリノール含有の澄
明溶液を得た。

【００２７】（実施例７）ポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ４０００）７．５ｇを蒸留水１２．５ｇに溶解し、
次いでアロプリノール１５ｍｇ及びカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム４５０ｍｇを加えて、６０℃、３５
分間撹拌した。２５℃に冷却後、蒸留水で全液量を３０
ｍｌとし、孔径０．４５μｍメンブランフィルターで
２．５ｋｇ／ｃｍ^２圧で加圧濾過し、アロプリノール含
有の澄明溶液を得た。

【００２８】（実施例８）ポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ４００）９ｇ、アロプリノール６０ｍｇ、ポリアク
リル酸ナトリウム１５ｍｇ及び蒸留水２１ｇを加えて、
窒素気流中下、４５℃で４５分間撹拌した。２５℃に冷
却後、蒸留水で全液量を３０ｍｌとし、孔径０．４５μ
ｍメンブランフィルターで２．５ｋｇ／ｃｍ^２圧で加圧
濾過し、アロプリノール含有の澄明溶液を得た。

【００２９】（実施例９）グリセリン１６．５ｇ、アロ
プリノール２４ｍｇ及び蒸留水１３．５ｇを加えて、６
５℃、３５分間撹拌した。２５℃に冷却後、ｐ−アミノ
安息香酸メチル３０ｍｇを加え、更に蒸留水で全液量を
３０ｍｌとし、濾紙（ＪＩＳ５種Ｃ）を用いて吸引濾過
し、アロプリノール含有の澄明溶液を得た。

【００３０】（実施例１０）水１８ｇにグリセリン７．
５ｇ、ＰＥＧ１．５ｇ、ハイビスワコー６０ｍｇを加
え、ＮａＯＨでｐＨ４．５に調整後アロプリノール３０
ｍｇを加え９０℃で３分間撹拌した。次いで水を加えて
全量を３０ｍｌとすることにより液剤を得た。

【００３１】（実施例１１）水１８ｇにグリセリン７．
５ｇ、ＰＥＧ１．５ｇ、カーボポール６０ｍｇを加
え、ＮａＯＨでｐＨ４．５に調整後アロプリノール０．
６ｇを加え４０℃で３分間撹拌した。次いで水を加えて
全量を３０ｍｌとすることにより液剤を得た。

【００３２】（実施例１２）水１８ｇにグリセリン７．
５ｇ、ＰＥＧ１．５ｇおよびクエン酸６０ｍｇを加え
て、ＮａＯＨでｐＨ４．２に調整した。アロプリノール
３０ｍｇを加えて９０℃で３分間撹拌した。次いで水を
加えて全量を３０ｍｌとすることにより液剤を得た。

【００３３】（実施例１３）水１８ｇにグリセリン３．
７５ｇ、２Ｎ塩酸１．１５ｇ、ＰＡＮＡ２５０ｍｇを加
えて、ＮａＯＨでｐＨ４．０に調整した。アロプリノー
ル２５ｍｇを加えて９０℃で３分間撹拌した。次いで水
を加えて全量を２５ｍｌとすることにより液剤を得た。

【００３４】（実施例１４）水１９ｇにグリセリン３．
７５ｇ、ＰＥＧ１．２５ｇ、２Ｎ塩酸１．１ｇ、ＰＡ
ＮＡ２００ｍｇを加え、ｐＨを４．０に調整した後ア
ロプリノール２５ｍｇを加えて９０℃で３分間撹拌し
た。次いで水を加えて全量を３０ｍｌとすることにより
液剤を得た。

【００３５】（実施例１５）水１８ｇにグリセリン７．
５ｇ、ＰＥＧ１．５ｇ、ＣＭＣ１８０ｍｇを加え、
６０℃で塩酸でｐＨ４．０に調整した後アロプリノール
３０ｍｇを加えて９０℃で３分間撹拌した。次いで水を
加え全量を３０ｍｌとすることにより液剤を得た。

【００３６】（実施例１６乃至３３）アロプリノールの
量を３０ｍｇ（０．１％（Ｗ／Ｖ））とし、以下上記各
実施例に準じて、表１の液剤を調製した。

【００３７】尚、表中の略号Ｇｌｙｃはグリセリンを表
し、溶解補助剤の（）内の添加量を表す数値は液剤３０
ｍｌに対する各溶解補助剤の重量を％（Ｗ／Ｖ）で表し
たものである。

【００３８】

【表１】

【００３９】（参考例１）癌と化学療法、１７巻、９３
１−９３３頁、（１９９０年）に記載された方法に従っ
てアロプリノール製剤を調製した。（製造法）カルボキシメチルセルロースナトリウム５ｇ
とアロプリノール５００ｍｇを滅菌した乳鉢で混和後、
滅菌精製水を加え撹拌し５０メッシュの篩を通し、得ら
れたろ液に滅菌精製水を加え全量を５００ｍｌにした。

【００４０】（参考例２）水２９ｇにアロプリノール３
０ｍｇおよびＰＡＮＡ２４０ｍｇを加えて、９０℃で
３０分間撹拌した。２５℃に冷却後、水を加えて全量３
０ｍｌとすることにより液剤（この液剤のｐＨは８．
４）を得た。

【００４１】（安定性試験）本発明の液剤の安定性につ
いて以下に述べる。試験方法：本発明に係わる上記実施例で得られた０．１
％アロプリノール液剤の安定性を９０℃で２４時間加温
後のアロプリノールの残存量をＨＰＬＣにて求めること
により試験した。

【００４２】その結果は表２に示す通りであった。表
中、アロプリノールの残存量は、試験前の含量を１とし
て相対比で表わされている。

【００４３】

【表２】

【００４４】本発明に係わる液剤は、ｐＨが酸性側、特
にｐＨ３乃至５の範囲で非常に安定であるとともに、外
観等には変化が見られなかった。

【００４５】また、上記液剤の長期安定性は、液剤を常
法によりアンプルに充填し、４０℃で６カ月間保存後、
該試料中のアロプリノール含量をＨＰＬＣにて求めるこ
とにより試験した。試験後のアロプリノールの含量は試
験前の含量を１とし、相対比で表した。また、併せて結
晶の析出状況および外観を観察した。その結果は表３に
示す通りであった。

【００４６】

【表３】

【００４７】本発明の液剤は、上記結果から明らかなよ
うに、酸性側では非常に安定であった。特に溶解補助剤
としてＰＡＮＡを用いた液剤は、試験後も外観は澄明で
あるばかりでなく、室温に放置してもアロプリノールの
結晶が析出することはなかった。

【００４８】次に本発明の液剤の口内炎に対する予防お
よび／または治療効果試験方法およびその結果を示す。（試験方法）実験には、体重約６０ｇの雄性ゴールデン
シリアンハムスターを１群５匹として、以下のＡ群、Ｂ
群およびＣ群として本発明の液剤の口内炎に対する効果
を試験した。

【００４９】（Ａ群：本発明の液剤）本発明の実施例３
０で得られた液剤をハムスターの左右の頬嚢に綿棒で塗
布した後ワイヤブラシで擦過し、５−ＦＵ（１５０ｍｇ
／ｋｇ）を腹腔内投与後、再度、該液剤を綿棒で塗布し
た（ｄａｙ０）。次いで、ｄａｙ３に綿棒で、該ハムス
ターの左右の頬嚢に該液剤を塗布し、擦過し、５−ＦＵ
（１００ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与後、再度綿棒で該液
剤を塗布した。ｄａｙ４からｄａｙ６は、該液剤を綿棒
で塗布後、５−ＦＵ（１００ｍｇ／ｋｇ）を投与して再
度綿棒で該液剤を塗布した。

【００５０】（Ｂ群：従来の製剤）従来の製剤として参
考例１で得られたアロプリノール製剤を用いる以外は、
Ａ群と同様にして処置した。

【００５１】（Ｃ群：対照群）ハムスターの左右の頬嚢
をワイヤブラシで擦過し、５−ＦＵ（１５０ｍｇ／ｋ
ｇ）を腹腔内投与した（ｄａｙ０）。次いで、ｄａｙ３
に、該ハムスターの左右の頬嚢を擦過し、５−ＦＵ（１
００ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。ｄａｙ４からｄａ
ｙ６に、５−ＦＵ（１００ｍｇ／ｋｇ）を投与した。

【００５２】上記各群の動物はｄａｙ７に屠殺し、左右
の頬嚢を摘出して口内炎の有無を頬嚢の肉眼的所見およ
び組織学的な所見により確認した。

【００５３】（試験結果）（Ａ群）左右の頬嚢の１０例中、肉眼的に黒く潰瘍状に
なったものは３例であった。また、組織学的な潰瘍像を
呈したものは１０例中３例であった。（Ｂ群）左右の頬嚢の１０例中、肉眼的に黒く潰瘍状に
なったものは８例であった。また、組織学的な潰瘍像を
呈したものは１０例中８例であった。（Ｃ群）左右の頬嚢の１０例中、肉眼的に黒く潰瘍状に
なったものは９例であった。また、組織学的な潰瘍像を
呈したものは１０例中９例であった。

【００５４】（試験例２）前記各実施例で得られた液剤
および該液剤を４０℃で６カ月間保存した試料を用い上
記試験例と同様にして口内炎に対する予防および／また
は治療効果を比較したところ同様の結果が得られた。

【００５５】

【発明の効果】本発明によりアロプリノールの溶解度が
高く且つ適度な粘度を有する均一且つ安定な液剤および
その製造法を提供することができた。この液剤は長期間
保存することができ、かつ、口内炎の予防および／また
は治療のための含嗽剤として非常に有用である。また、
本発明に係わる液剤の提供により、従来液剤の長期保存
が困難であったため治療に際し、その都度、長時間を費
やしてアロプリノール液剤を調製しなければならなかっ
た煩わしさがなくなり、医療上極めて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/38 Ｇ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】アロプリノールを有効成分として含有
し、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
およびＤ−ソルビトールから選択された配合成分の少く
とも１種を含有する水溶液からなることを特徴とするア
ロプリノールの医薬用液剤。
【請求項２】上記の液剤のｐＨが酸性側にあることを
特徴とする請求項１に記載のアロプリノールの医薬用液
剤。
【請求項３】グリセリン、ポリエチレングリコール
（ＰＥＧ）、およびＤ−ソルビトールから選択された配
合成分の少くとも１種をアロプリノールとともに所望に
よりさらに溶解補助剤を用いて水に懸濁または溶解さ
せ、次いで得られた水溶液もしくは懸濁液のｐＨを酸性
側に調整することを特徴とするアロプリノールの医薬用
液剤の製造法。
【請求項４】グリセリン、ポリエチレングリコール
（ＰＥＧ）、およびＤ−ソルビトールから選択された配
合成分の少くとも１種を所望により他の溶解補助剤とと
もに水に懸濁または溶解させ、得られた溶液または懸濁
液のｐＨを酸性側に調整し、次いでこの溶解または懸濁
液にアロプリノールを懸濁または溶解させることを特徴
とするアロプリノールの医薬用液剤の製造法。
【請求項５】前記のアロプリノールの医薬用液剤が口
内炎の予防用剤および／または治療用剤である請求項１
または２に記載のアロプリノールの医薬用液剤。