JPH01500751A - 処置方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 処　置　方　法 技術分野 本発明は、肝臓又は腎臓の機能不全からおこる症状の処置のための新規な組成物 、並びにその処置におけるある種の多種類の用途に関する。

アンモニアのような、含窒素廃棄物は、通常肝臓において排泄することができる 生成物、例えば尿素に変換される。

このような生成物は、次に腎臓に運搬され、そこで生体から排泄される。このよ うな機能を肝臓又は腎臓のいずれか一方が失なうと、生体に有毒である廃物の濃 度の増大を招くことがある。

血流を循環するアンモニアの濃度が高くなると、肝臓性及び（又は）全身性脳疾 患がおこることがある。アンモニアは、消化された蛋白に細菌が作用することに よって消化管で生産され、大腸から門脈血流中に吸収される。肝不全又は全身性 シャンティングに罹患している患者は、肝臓においてアンモニアを尿素に十分に 変換することができないので、アンモニアが排泄されず過剰のアンモニアが全身 血流にはいることがある。

腎臓の欠陥を有するか又は腎臓が除去されている患者は、代謝の速度が高い傾向 をもつ。このことは、貯蔵されている卸まで代謝してしまう可能性があり、さら には、その体内に望ましくない含窒素産物の産生を増大させる。その結果その欠 陥のある腎臓に一層負担をおわせたり、又は血清中で有毒な代謝物を形成させた りする。

背景技術 末梢透析及び血液透析によって生体から水及び廃棄物を除去することは、既知の とおりである。

又、肝臓性及び全身性脳疾患の処置のため２つの方法が知られている。一方は、 アンモニア産生性細菌を破壊すること、即ちネオマイシンのような抗生物質を投 与することによる。他方は、例えばラクツロース（４−０−β−Ｄ−ガラクトピ ラノシルーＤ−フラクトース）の投与により、大腸中におけるアンモニアの吸収 を制限することである。

ラクツロースは、消化管通過速度を増大させ、又大腸中酸性の環境を生じ、それ が吸収されないで生体から排泄されしかし、所望の効果を得るためには大量のラ クツロースが投与されなければならない。このような大量投与によって嘔気及び 鼓腸のような胃腸障害がおこることがある。又ラクツロースは、小分子の合成２ 種類であり、その大量投与は、浸透性下痢によって遊離している水の損失を招く ことがあり、それはさらに、患者に対し致死的ともなり得る症状である過ナトリ ウム血症を招くことがある。吸収されたグルコースとして迅速に利用し得るエネ ルギー源を提供する低分子量のデキストリンの経口投与によって、腎不全の患者 を治療することができることも又既知である。グルコースの存在は、体内に貯蔵 されている蛋白の代謝を低下させ、その結果、含窒素産物による腎臓への負担の いくらかを減少させる。

本発明者は、肝臓又は腎臓の欠陥を有する患者の問題のいくらかを緩和する手段 を見出した。

発明の開示 本発明によれば本発明者らは、肝臓又は腎臓の機能障害の患者の処置法を提供し 、それは、このような症状を有する患者に、１０，０００〜５０，０００，００ ０の範囲の重量平均分子；のデキストランの有効量を投与することよりなる。

このデキストランは、好適には５０．０００〜１．０００．０００の範囲、更に 好適には１３０．０００〜４００，０００の範囲の重量平均分子量を有する。

デキストランとは、グルコース単位又はその誘導体が主にアルファ１．６配置で 結合されているポリグルコース又はその誘導体を意味する。特定の誘導体は、水 素添加デキストラン、デキストラングルコヘプトン酸、カルボキシメチルデキス トラン及びヒドロキシエチルデキストランを包含する。デキストランはスクロー スに対するデキストランスクラーゼ族の酵素の作用によってつくることができる 。デキストランスクラーゼは、種々の種の乳酸菌によって産生される。特にリュ ーコノストック・メゼンテロイデス（並びに特にＮＲＲＬ　Ｂ５１２Ｆ株）によ って産生されるデキストランが好適である。スクロースに対する酵素の作用によ って産生されるデキストランは、一般にきわめて高い分子量のものであり、部分 的に加水分解することができ、所望の場合には、加水分解物を分画して比較的せ まい低分子量のバンドを得ることができる。これらの分画されたデキストランを 使用することが好適である。これらのデキストランは、一般に市販されており、 静脈内投与のために現在使用されているデキストランと同じ一般的な型のもので あるが、通常それより高い分子量のものである。

本発明によれば、肝臓又は腎臓不全の処置のための薬物の製造において使用され る、１０，０００〜ｓｏ、ｏｏｏ、ｏｏｏの重量平均分子量のデキストランが提 供される。

この薬物は、静脈内、直腸又は好適には経口投与に適当な形態であることができ る。

経口投与の場合には、薬物はシロップ、錠剤、乾燥粉末といった形態で行い、そ れは、適当な溶媒、例えば水に投与の前に溶解するか、或いは液体、例えば水溶 液であってよい。この薬物は、液体又は固体の食品、例えばパン、ビスケット、 ヨーグルト、茶又はコーヒーの中に組み入れることができる。

直腸投与の場合には、薬物は浣腸剤の形態、特に水溶液であることが好適である 。浣腸は、１５ｗ／ｖ％まで、例えば７．５ｗ／ｖ％のデキストランを含有する ことが好適である。

静脈内投与の場合には、薬物は、１５ν／ｖ％まで例えば６〜１０　ｖ／ｖ％の デキストランを含有することが好適である。

薬物は又、医薬として使用可能な補助剤、希釈剤又は担体を含有していてよい。

錠剤の場合には、適当な補助剤、希釈剤及び担体は、乳糖、デンプン、タルク又 はステアリン酸であり、静脈用処方物又は浣腸剤の場合には、表面活性剤及び保 存剤である。

そのさい、静脈用処方物及び浣腸剤は、例えば、塩化又は燐酸ナトリウムを月い て等張にすることができる。

薬物は又、付番剤、例えば果実付香剤；酸、例えば燐酸、クエン酸、マレイン酸 、フマル酸又は酒石酸；緩衝剤、例えば燐酸塩；糖、例えばフラクトース、ソル ビトール又はスクロースといった他の成分を含有することも可能である。

薬物は、脂肪、炭水化物、蛋白、ミネラル及びビタミンのようなバランスのとれ た栄養剤を含有してもよい。薬物が乾燥粉末の形態である時には、起泡性力プル 、例えば重炭酸ナトリウム／クエン酸を含有してもよい。

薬物が経口投与用液剤である時には、０．５〜８Ｑ、Ｏｗ／ｖ％、更に好適には ０．５〜３０．Ｏｖ／ｖ％、例えば約６．Ｏｖ／ｖ％のデキストランを含有する ことが好適である。

薬物は、成分を任意の都合のよい順序で単に混合することによってつくることが できる。次に混合物を適当な容器、例えば乾燥粉末の場合には、小サック、液体 処方物の場合には、１００〜５００　ｍｌのカートン又はビン中に充填すること ができ、それを種々の成分の熱安定性によってパスツール殺菌又は滅菌すること ができる。

投与される用量は、勿論、薬物中のデキスト・ランの濃度、投与の様態及び患者 の必要性とによって変動する。１日あたり１０〜１００　ｇの範囲、更に好適に は１日あたり２５〜７５ｇの範囲の用量のデキストランが経口投与されることが 好適である。全１日用量が１〜４、好適には２単位用量で投与されることが好適 である。単位用量は、１０〜３０ｇの範囲、更には約ｔｓｒであることが好適で ある。

本発明者らは又、デキストランを他のグルコース重合体と共に有利に使用するこ とができることを見出した。

本発明の更に別の特徴として、肝臓又は腎臓の不全な患者の処置法を提供する。

それは、このような患者にデキストラン以外のグルコース重合体と、ｉｏ、ｏｏ ｏ〜５０．０００，０００の重量平均分子量のデキストランの混合物の有効量を 投与することよりなる。

又、肝臓又は腎臓不全の患者の処置のため適当な組成物が提供され、それは、デ キストラン以外のグルコース重合体と混合状態の、ｉｏ、ｏｏｏ〜５０，０００ ．０００の重量平均分子量のデキストランよりなる。

更に、肝臓又は腎臓不全の処置に用いる薬物の製造に使用される、デキストラン 以外のグルコース重合体と混合状態の、重量平均分子量ｉｏ、ｏｏｏ〜５０．０ ０Ｑ、ＯＱＱのデキストランが提供される。

これらの混合物中のデキストランは、好適には上述したとおりである。

デキストラン以外のグルコース重合体は、デンプン加水分解物であり、このよう なものとしてグルコース及び分子あたりグルコース単位数が広い範囲をもつ混合 物であることが好適である。グルコース重合体は、分子あたり平均２〜１０、更 に好適には４〜・６のグルコース単位を含有することが好適である。

デキストラン対デキストラン以外のグルコース重合体の比は、重量で１　：　０ ．３〜３、例えば１：ｌであることが好適である。

この組成物又は薬物は、静脈内投与又は好適には経口投与に適当であるといえる 。

静脈内投与の場合には、デキストラン以外のグルーコース重合体中に存在する全 結合の５％未満がアルファＬ、Ｓ結合であることが好ましい。

経口投与の場合には、デキストラン以外のグルコース重合体は、ある割合、例え ば１０重量％の、分子あたり１ｏを超えるグルコース単位を有し、がっ不定数の アルファ１，６％合が存在していてよい重合体を含有することが可能である。

経口投与の場合には、デキストラン以外のグルコース重合体が３％のグルコース 、７％のマルトース、５％のマルトトリオース及び８５％の分子あたり４〜１５ グルコ一ス単位（グルコース単位の平均数−５）を有するポリグルコース分子よ りなることが特に好適である。このようなグルコース重合体は、実質的には「力 ロリーンＪ　（ＣＡＬＯＲＥＥＮ）　Ｉ）商標で発売されているものである。

デキストラン以外のグルコース重合体は、実質的には英国特許明細書箱１，４４ ４．９０１号又は米国特許明細書箱４．１８２．７５６に記載されているように 、デンプンの酸素加水分解によって製造することができる。

二の組成物及び薬物は、シロップ、錠剤、乾燥粉末の形態であってよく、それは 、投与の前に適当な溶媒、例えば水に溶解するか、或いは液体、例えば水溶液で あることができる。この薬物は、液体か又は固体の食品、例えばパン、ビスケッ ト、ヨーグルト、茶又はコーヒー中に組み入れる錠剤の場合には、適当な補助剤 、希釈剤及び担体は、ラクトース、デンプン、タルク又はステアリン酸、静脈用 処方物の場合には、表面活性剤及び保存剤である。静脈用処方物は、例えば、塩 化又は燐酸ナトリウムを用いて等張にすることができる。

本発明による薬物及び組成物は、次のものの１つ又はそれ以上の処置のため特に 適当である：肝硬変、特にアルコール性肝硬変、肝ガン、毒物の摂取、末期肝疾 患又はウィルス性肝炎、初期腎不全、全身性脳疾患又は肝性脳疾患。

産業上の応用 肝臓又は腎臓の欠陥を有するか又は腎臓が除去されている患者の処置における用 途の外に、本発明の処方物及び方法は、生体から他の毒物を除去するのに使用す ることができる。これらの毒物は、例えば疾患の結果として、生体内に発生して いることがあり、或いは例えば過剰の鉛又は銅のように、生体と同化しているこ とがある。そのさい、生体は損傷されているか又はこれらの毒物の除去に対して きわめておそい機構を有していたり、又、例えば鉛の場合のように、生体自体に それを除去する自然の機構がない場合本発明による処置法は、肝臓又は腎臓不全 にかかつている患者の症状を軽減する。それは、結腸のｐＨを下げ、アンモニア を糞便の中で排泄されることができるアンモニウムイオンに変換させることによ って含窒素廃物の濃度を低下させることができる。更に、デキストランの投与は 、結腸中コロイドの滲透圧の増大をもたらし、それによって、糞便と共に尿素の 排泄を容易にすることができる。以上２つの効果は、腎臓の負担を軽減させるこ とになる。デキストランの投与は又、腎不全にかかつている患者において典型的 に高濃度で見出される、アンモニア、尿素、クレアチニン又はホスフエートのよ うな廃棄物の血しよう濃度の低下をももたらすことになる。

本発明による処置法によって嘔気及び鼓腸のような胃腸障害がおこることは見出 されていない。例えば５０ｉの用量でヒトにデキストランを経口投与しても胃腸 障害をおこさないことを本発明者が見出している。この点で、特に従来のラクツ ロースの使用より有利であるといえる。大用量が必要であるラクツロースと異な り、デキストランは、小用量でも有効であることが見出されている。その上滲透 性下痢による遊離の水の損失は、デキストラン投与時におこる問題ではない。

本発明は、次の実施例によって例示されるが、これに限定されるものではない。

例　１ ５人の回腸虐孔設置患者、即ち回腸から体外へ導かれる管の設置によって結腸が 迂回されている患者に５０ｇのデキストラン（重量平均分子量７０．０００）を 経口投与した時、このデキストランの７０〜８５％が糞便中米変化で回収される ことが見出された。これらの結果は、デキストランが小腸で加水分解されないこ とを示した。デキストランが大腸で加水分解されることを示すために又結腸のｉ ）Ｈに対するその効果を調べるために６人の健常志願者について次の実験を実１ 　日前　正常大便の試料を集めた。

第Ｏ日　水に溶解したデキストラン（重量平均分子量に経口投与した。

第０〜４日　２４時間基準で大便を集めた。

大便の容量を測定し、等容の蒸留水を添加することによって上清を得るように試 料を処理した。この懸濁液を遠心分離し、上清を濾過した。

すべての大便試料のｐＨ及び放射線不透性マーカーの数を決定した。

デキストラン含量について、又加水分解されたデキストランの分子量分布につい てゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって上滑を分析した。

結　果 １　１５０　４　６．８５ ２　１０５　１０　７．１８ ３　４９８　１１　６．３２ ０ＰＣによってデキストラン示されず。

加水分解成分検出されず。

１　１９７　８　ｆｉ、７７ ２　２８７　１６　Ｂ、７７ ３　２６０　１　６、ｌ１ｔ４ ４　１１２　０　７．０１ コメント ＧＰＣによってデキストラン示されず。

加水分解成分検出されず。

志願者　３ −１　１５７　８．８６ １　１５１．４　１９　Ｂ、５２ ２　２２９．８　５　６．７２ ４　１１５．８　８．８８ コメント ＧＰＣによってデキストラン示されず。

加水分解成分検出されず。

−１１４１，００６，７１ ０１６９，９３８，３４ １７８！　１１　６．８１ ２　１７１．０　９　Ｂ、１ｉ８ ３−４　２７９．４　２　８．７５ コメント デキストラン投与後腹部の異常症状なし。

ＧＰＣによってデキストラン示されず。

加水分解成分検出されず。

志願者　５ −１　１７５　８．７０ ０　１２７　５　６．０４ １　２［ｉｏ　２０　６．５７ ３　１３５　０　７．０２ ４　２９９　０　６．９３ コメント デキストラン投与後腹部の異常症状経験せず。

ＧＰＣによってデキストラン検出されず。

加水分解成分検出されず。

０　１０２．３　７　５．０４ １　１９１．２　１８　Ｂ、６７ ２　１２７．８　１　６．７Ｂ ３　２８５．２　０　Ｂ、１０ ４　１６４．６　０　６．０１１ コメント デキストラン投与後腹部の異常症状経験せず。

ＧＰＣによってデキストラン示されず。

加水分解成分検出されず。

コメント ６人の志願者からの大便のいずれがらも、未変化のデキストランは回収されず、 又加水３分解酸分は検出されず、投与されたデキストランが完全に加水分解され 、結腸で吸収されたことを示した。

志願者のうち４人において、結腸中ｐｌが優位に低下した。

質問された３人の志願者（志願者４．５及び６）の誰も、デキストラン投与後胃 腸障害を経験しながった。

ａ）　７．５ｖ／ｖ％のデキストラン（１５ｇ）２００ｍｌの蒸留水 ｂ’）　７．５ｖ／ｖ％のデキストラン（１５ｇ）０．９　ｖ／ｖ％の食塩液 ２００ｍ１の蒸留水 中熱ｙ４ｉ報告 Ａごご；二Ｘ　Ｔｏ　’：：五　Ｉ５＋＝Ｅス：”Ｔ：ＣＮλ二　Ｓ三入只こ五 　スミＰＣＲＴ　０ＮＵＳ−Ａ−３８２３２３３”ＶＯ７／７４　’：Ｏｒ、ｅ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．肝臓又は腎臓不全の処置のための薬物の製造において使用される重量平均分 子量１０，０００〜５０，０００，０００の範囲のデキストラン。
2. ２．薬物が直腸投与に適当な形態である請求の範囲第１項記載のデキストラン。
3. ３．薬物が経口投与に適当な形態である請求の範囲第１項記載のデキストラン。
4. ４．薬物が乾燥粉末の形態である請求の範囲第１項記載のデキストラン。
5. ５．１０，０００〜５０，０００，０００の範囲の重量平均分子量のデキストラ ン１０〜３０ｇよりなる肝臓又は腎臓不全の処置のための単位用量。
6. ６．デキストラン以外のグルコース重合体と混合状態の請求の範囲第１項記載の デキストラン。
7. ７．デキストラン以外のグルコース重合体が平均２〜１０のグルコース単位を含 有する請求の範囲第６項記載のデキストラン。
8. ８．デキストラン以外のグルコース重合体対デキストランの比が重量で３〜０． ３：１である請求の範囲第６項記載のデキストラン。
9. ９．デキストラン以外のグルコース重合体と混合状態である、１０，０００〜５ ０，０００，０００の重量平均分子量のデキストランよりなる肝臓又は腎臓不全 の処置に適当な組成物。
10. １０．１５Ｗ／Ｖ％までの水溶液状態のデキストランよりなる直腸投与のため適 当な処方物。