JPH01501204A - 光学活性ビシクロ〔３．３．０〕オクタンジオンカルボン酸エステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 光学活性ビシクロ（３，３，０）オクタンジオンカルボン酸エステルの製造法 光学活性６α−カルパープロスタサイクリンおよび特にこれから誘導される幾つ かの化合物は、天然プロスタサイクリン（ＰＧＩ２　）の安定類縁体として、高 い治療学的有用性を有する（　Ｒ，Ｃ，Ｎ１ｃｋｏｌｓｏｎ　、　Ｍ、Ｈ。

Ｔｏｗｎ、　Ｈ，Ｖｏｒｂｒｉｉｇｇｅｎ著：　Ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ−Ａ ｎａｌｏｇｓ　ｓＭｅｄｊｃｊｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　、 第５巻、第１号、第１〜５３頁（１９８５年）〕。この新しい概観に記載された 合成は、長くかつ部分的に２セミ性カルバサイクリンを生じるにすぎない。天然 Ｐ（Ｈ２に相当する絶対配置のカルバサイクリンを生じる合成は、特に費用がか かる。その理由は、良好に入手しうる適当な出発物質がアキラル（ａｃｈｊｒａ ｌ　）でありかつ光学活性は合成の経過中に初めて、このために適当な中間生成 物中に導入しなければならないことにある。

幾つかの合成は、既に光学活性７α−ヒドロキシ−６β−ヒドロキシメチル−２ −オキサ−ビシクロ〔６，３，０）オクタン−６−オン誘導体から出発する。

これにより、実際に光学活性を導入する問題は解決されている。しかしながら、 なお、さらに、２−オキサ−官能基？メチレン基によって置換するための多段の 合成配列を実施して、３α−ヒドロキシ−２／−ヒドロキシメチル−ビシクロＣ ５，５，０３−オクタン−７−オンの誘導体全得なければならず、これらの誘導 体がはじめて、カルバサイクリン類似体にとってそれぞれ典型的なα−およびω −鎖の加成シために適当となる。

最近の刊行物には、光学活性カルバサイクリンを合成するためにシス−ビシクロ −（３，３，ＯＪオクタン−３，７−ジオン誘導体全使用することが記載されて いる。コジマ（Ｋｏｊｊｍａ　）他は、”ケミカル・アンド・ファーマス−ティ カル・プリチン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、　）　’、第３５頁、第２６８８頁（１９８５年）に、ラセミ性７， ７−エチレンジオキシ−６α−ヒドロキシ−シス−ビシクロ（３，３，Ｏ）オク タン−２−カルざン酸のジアステレオマー塩の分離を包含する方法を記載してい る。

この方法も、６−オキシグルタルエステルから出発してカルバサイクリン類縁体 のための出発物質會得るために７つの反応工程を必要とする。更に、不安定なＩ −ケト酸−中間生成物が生成する。

さらに、光学活性カルバサイクリン類縁体を製造するためには、上記のように、 簡単な袈造七行なう合成法は知られていない。

ところで、酵素、殊にα−キモトリプシンを使用する場合に、プロスタサイクリ ン−お↓ひカルバサイクリン中間生成物の前記のグロキラルな（ｐｒｏｃｈｉｒ ａｌ　）ジカルざン酸エステルをけん化しかつ脱炭酸すると、極めて良好な収率 でエナンチオ選択的にモノカルボン酸エステルを得ることができることが判明し た。

本発明は、特に、次に記載のプロスタサイクリンーおよびカルバサイクリン中間 生成物１〜４ｔ−酵素によシエナンチオ選択的にモノけん化しかつ脱炭酸するた めに好適である。

したがって本発明は、式Ｉ： 〔式中、Ｒ１お工びＲ２は一緒になって酸素原子または１〜７個のＣ原子を有す る直鎖−または分枝鎖アルキレン基を表わすｘを有する基−ｏ−ｘ−ｏ−’２表 わすか、またはＲ工およびＢ２はそれぞれ、１〜７個のＣ原子を有する直鎖−ま たは分枝鎖アルキル基としてのＲ４に有する基ＯＲ４を表わし、Ｒ３は１〜１０ 個のＣ原子を有する直鎖−または分枝鎖アルキル基を表わす〕の光学活性ビシク ロ［３，３，０３オクタンジオンカルボン酸エステル？製造する方法に関し、こ ｎは、式Ｉｌ：〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記のものを表わす〕のプロキ ラルなビシクロＣ５，５，０〕万クタンジオン力ルボン酸ジエステル？エナンチ オ選択的に酵素を用いてけん化しかつ脱炭酸すること’ｔ％徴とする。

Ｘが１〜７個のＣ原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン基を表わす場合、こ れは次の基を意味する＝ｎ−１〜７を有するー（ＣＨ２）ｎ　（メチレン、エチ レン、トリー、ｔトラ−、ペンタ−、ヘキサ−およびヘプタメチレン基−Ｃ（Ｃ Ｈ３）２−　、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−。

−Ｃ（ＣＨ，）２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、ＣＨ２−Ｃ（ＣＥ （３）２−　。

−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ，）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−。

−ＣＨ−（Ｃ２Ｈ５）−ｒ　−Ｃ（Ｃｓ＋Ｈ５ｈ−ｒ　−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−Ｃ Ｈ２−１−ＣＣＣｚＨｓｈ−ＣＨ２−ｒ　−ＣＨｚ−ＣＨ（Ｃｇ　Ｒ５）−ｙ　 −ＣＨ２−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）２−＋−ＣＨ２−ＣＢ（Ｃ２Ｈ，）−ＣＨ２−、−Ｃ Ｈ２−Ｃ（Ｃ２Ｈ５）２−ＣＨ２−等。

１〜１０個のＣ［子もしくは１〜７個のＣ原子を有する直鎖または分枝鎖アルキ ル基としてのＲ３および九は、メチル、エチル、ｎ−グロビル、イングロビル、 ｎ−ブチル、イソブチル、第ニブチル、第三ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチ ル、第二ペンチル、ネオヘンチル、ｎ−ヘキシル、インヘキシル、ｎ−ヘプチル 、インへブチル、オクチル、ノニル、デシルを表わす。

本発明により使用される酵素は、溶解または懸濁された形で使用することも、た とえはＢｒＣＮ−活性化セファロースまｆｃはオキシランアクリルペルレンに固 定化して使用することもできる。

上記方法のための出発化合物は、公知であるか、ま九は次のようにして製造する ことができる：参照例１ ２．４−ビスエトキシカルボニル−ビシクロ（３，３，０〕オクタン−６，７− ジオン エタノール６８０μ中の炭酸カリウム８２１１の懸濁液に、２５℃でエタノール １７０紅中のアセトンジカルボン酸ジエチルエステル８６＆お工びアセトキシシ クロベンテノン５９Ｆの溶液全添加し、かつ２５℃で２４時間攪拌する。次いで 真空中で蒸発濃縮し、水を添加しかつ２０係のクエン酸溶液でｐＨ４まで酸性に する。塩化メチレンで３回抽出し、有機相を塩水で５回洗浄し、硫酸ナトリウム 上で乾燥させかつ真空中で蒸発濃縮させる、残分をケイ酸デルのクロマトグラフ ィにより精製する。酢酸エステル／ヘキサンを用いて、表題化合物７０ｇを無色 油状物として溶離する。

ｘＲ（ｃＨｃｔ、）：　３０２０，２９６０．１７４０．１６６５．１６２６． １４４５Ｃ１ｌ＋−”。

参照例２ アセトンジカルボン酸ジメチルエステル２４０μと物に、約２０℃で７セトキシ シクロペンテノン６０．９とアセトンジカルボン酸ジメチルエステルとからなる 混合物を滴加する。引き続き、室温で２０時間攪拌し、２０％のクエン酸でｐＨ ３〜４まで酸性にし、塩化メチレンそｎぞれ６００鮭で３回抽出する。有機相’ ｔ−５９ｂの炭酸水素ナトリウム溶液１００ＩＩＬおよび食塩水で洗浄し、硫酸 ナトＩＪウム上で乾燥させかつ真空中で蒸発濃縮させる。過浄量のアセトンジカ ルボン酸ジメチルエステル’ｔ　Ｏ，０７ミリバールおよび９７℃で留去し、グ ラフィにニジ精製する。酢酸エステル／ヘキサン（３：２）を用いて、表題化合 物５９１１に無色油状物として溶離する。

ＩＲ（ＣＨＣｔ、）　：　３０２２．２９６１．１７４０．１６６５．１６２４ ．１４４５α−１゜参照例５ 塩化メチレン１６５紅中の２，４−ビスエトキシカルざニルビシクロ（３，３， ０３オクタン−５，７−ジオン（Ｍ造参照例１）１０ｇの溶液に、２５°Ｃでｐ −トルオールスルホン酸８６〜．２．２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール ８．２ｇお工ひオルトギ酸トリメチルエステル４．５９　’ｒ：添加する。２５ ℃で２４時間攪拌し、塩化メチレン５００ｄｔ−添加しかつ５係の炭酸水素ナト リウム溶液６０ＩＬｔで１回、かつ食塩水で６回洗浄する。硫酸ナトリウム上で 乾燥させかつ真空中で蒸発濃縮させる。残分ｔケイ酸デルを用いるクロマトグラ フィにニジ精製する。酢酸エステル／ヘキサン（３：２）を用いて、表題化合物 １０．３．９を無色油状物として溶離する。

ＩＲ（ＣＨＣｔ３）　：　２９５５．２８８６．１７６５．１６６５ｃｍ−’。

参照例４ シービシクロ（３，３，０）オクタン−３−オンメタノール３３０紅中の２．４ −ビスエトキシカルボニルビシクロ（３，３，０）オクタン−３，７−ジオン（ 製造参模例１　）　９．６．９の溶液に、２５℃でｐ−ドルオールスルホン酸５ ３０■およびオルトギ酸トリメチルエステル１．６１７を添加する。２５℃で３ 時間攪拌し、５係の炭酸水素す）　ＩＪウム溶液８０ＩＬｔを添加弘塩化メチレ ンそれぞれ６００紅で３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させかつ真空中で蒸 発濃縮させる。

残分’に、ケイＷＲｒルを用いるクロマトグラフィによシＮ製する。酢酸エステ ル／ヘキサン（１：１）ｔ−用いると、表題化合物７ｇが無色油状物として得ら れる。

本発明による方法によシ製造嘔れた式■の化合物は、薬理学的に有効なプロスタ サイクリン銹導体を製造するために使用される。

一般式ｉの化合物は、薬理学的に有効なカルバサイクリン誘導体を製造するため に使用することかできる〔これに関しては、Ｒ，Ｃ，Ｎｊｃｌｃｏｌｓｏｎ　、 　Ｍ、Ｖ、　ＴｏｗｎおよびＨｏＶｏｒｂｒｕｇｇｅｎ　’！、”　Ｍｅｄｉａ ｊｎａｌ　ＲｅｓｅａｒｃｈＲｅｖｉｅｗ　”第５巻、第１頁（１９８５年）お よびＰ、Ａ。

Ａｒ１６ｔＯｆｆ著、”　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｊ ｎ　。

Ｔｈｒｏｍｂｏｚ　ａｎｅ　ａｎｄ　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃ ｈ　”　ｓ第１５巻（１９８５年）参照〕。

（１ｓ　ｌ　２　Ｒｌ　ｓ　Ｒ）　−２−エトキシカルボニル−７，７−（２， ２−ジメチル−プロピレン−１，６−ジオキシ）−ビシクロＣ５，５，０３オク タン−６−オンから出発して、たとえば多段の合成で、作用物質イログロスト（ ｌ１ｏｐｒｏｓｔ　）が得られる。

ｌａ　ｌｂ ｉ　ｒｖ ■　■ イロプロスト ｌａ中のカルボニル基ｔ−ギ酸エチルエステルで２゜２−ジメチル−１，３−ジ オールおよび触媒量のｐ−トルオールスルホン酸の存在でレギオ選択的に（ｒｅ ｇｊｏｓｅｌｅｋｔｉｖｅｍ　）保護した後に、Ｉｂ’ｔエタノール中の水素化 ホウ素ナトリウムで還元してアルコール１）にする。シリルエーテル（ＩＶＩを 生成し、引き続きドルオール中のジインブチルアルミニウムヒドリドで一７０℃ で還元するとアルデヒド責■が生じ、このアルデヒドｔ−３−メチル−２−オキ ソ−ヘプト−５−インしてアルコール面にし、引き続き保麺基を離脱させてジオ ール−にし、かクチトラヒドロピラニルエーテルを形成するとケトン■が生じ、 このケトン■は、４−カルボキシゾチルトリフエニルホスホニウムプロミドから のイレンとウイテイヒ反応させかり引き続き保護基を水性酢酸で離脱させた後に 、カルバサイクリン誘導体イロプロストに変える。

次の実施例を本発明による方法を詳説するために用２．４−ビスエトキシカルボ ニルービシクロ〔３゜５．０〕オクタン−６，７−シオン１０．９をエタノール ４０紅中に浴かし、かつ０．１　Ｍ　ＩＪン酸塩緩衝剤−７で希釈して全容１０ ００ＩＬｔにする。引き萩き、ウシ膵臓からのα−キモトリグシン（活性１１５ ０Ｕ／ＩＩＷ、Ｃｂｅｍｉｅ　Ｐｈａｒｍａｚｊｅ　Ｃ’ｏｍｍｅｒｚ社、Ｈａ ｍｂｕｒｇ在）５Ｊｉ−添加し、かつ回転振盪機で３０℃で４４時間振盪する。

その後に、反応混合物をメチルインブチルケトンで３回抽出し、抽出物を集めか つ真空中で蒸発乾個させる。

残った油状残分（９，４，ｌｋ、精製のためにケイ酸デルカラムにより、溶剤勾 配液ヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフィにかける。主反応物全蒸 発濃縮した後に、純粋な２−エトキシカルボニル−ビシクロＣ５，５，０３オク タン−６，７−ジオン６．６８ｇ（理論値の８９．７％）が澄明な無色油状物と して得られ、この油状物は結晶しない。

ＣＤ−スペクトルと、別の方法で製造された同一の比較物質のスペクトルとの比 較により、本発明によシ製造された化合物は９８％を上回る鏡像体単位を有する ことが明らかである。

例　２ ビスメトキシカルざニル−ビシクロ（３，３，ＯＪオクタン−５ｔ　７−シオン １．９’ｔ−、メタノール２０紅中に溶かしかつ０．１　Ｍ　’Ｊン酸塩緩衝剤 −７１５０１Ｊ中のα−キモトリプシン２．５ｇの溶液と一緒にする。

この溶液を、２８９Ｃで２２時間攪拌した後にメチルインブチルケトンで抽出し 、抽出物を真空中で蒸発濃縮させ、かつ残留する残分をケイ酸デルカラム（勾配 液ヘキサン／酢酸エステル）によシクロマドグラフィにかける。光学純粋な２− メトキシカルボニル−ビシクロ〔！１．３．０）オクタン−３，７−ジオン６１ ０■が油状液体として得られる。

例　６ ２．４−ビスエトキシカルビニル〜７．７−シメトキシービシクロ［１３，Ｏ） オクタン−ろ−オン６ｇをエタノール１２μ中に溶かし、かつ０．１　Ｍリン酸 塩緩衝剤ｐ）（７２８８ａｚと一緒にする。α−キモトリグシン５１に添加した 後に、回転振盪機で５０℃で３０時間振盪する。引き絖さ、反応溶液を凍結乾燥 させ、残った残分をメチルインブチルケトンで溶離する。

出 溶舅液全栴び乾燥きせ、かつケイ酸グルカ２ム（勾配液ヘキｔ　７　／酢酸エス テル〕に１ククロマトグ乏フイにかける。主画分を蒸発＃超した後に、光学純粋 な２−エトキシカルボニル−７，７−ジメトキシ−ビシクロＣ５，５，０３オク タン−６−オンが、結晶しない油状物の形で得られる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１およびＲ２は一緒にうつて酸素原子または１〜７個のつ原子を有す る直鎖−または分枝鎖アルキレン基を表わすＸを有する基−Ｏ−Ｘ−Ｏ−を表わ すか、またはＲ１およびＲ２はそれぞれ、１〜７個のＣ原子を有する直鎖−また は分枝鎖アルキル基としてのＲ４を有する基ＯＲ４を表わし、Ｒ３は１〜１０個 のＣ原子を有する直鎖−または分枝鎖アルキル基を表わす〕で示される光学活性 ビシクロ〔３・３．０〕オクタンジオンカルボン酸エステルを製造する方法にお いて、式ＩＩ：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記のものを表わす〕で示されるプロキラルな ビシクロ〔３．３．０〕−オクタンジオンカルボン酸ジエステルをエナンチオ選 択的に酵素を用いてけん化し、かつ脱炭酸することを特徴とする、光学活性ビシ クロ〔３．３．０〕オクタンジオンカルボン酸エステルの製造法。
2. ２．酵素としてａ−キモトリプシンを使用する、請求の範囲第１項記載の方法。