JPH01501226A

JPH01501226A - 化学療法剤によってひきおこされた▲おう▼吐のコントロール方法およびそれに有用な鎮吐薬

Info

Publication number: JPH01501226A
Application number: JP62505557A
Authority: JP
Inventors: サン，ジュン―ヒュイ; チュ，チー―ユン・ジョニー
Original assignee: アドリヤ・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド
Priority date: 1986-09-09
Filing date: 1987-09-01
Publication date: 1989-04-27
Also published as: US4772459A; DE3788718D1; WO1988001866A1; EP0282547B1; US5646303A; CA1315793C; EP0282547A1; EP0282547A4

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

化学療法剤によってひきおこされた嘔吐のコントロール方法およびそれに有用な鎮吐薬発明の背景本発明は化学療法剤の投与による嘔吐ｔｔ緩和するための方法に関する。癌の化学療法においては、激しい嘔吐がしはしは患渚の治療の受容な妨害する。これは符にシスプラチン（シス−ジクロロジアミンプラチナｎ）のようなプラチナ化合物を投与する場合に真実であり、また、ダカルバジン５シクロフォスフアミドおよびドキソルビシンのような他の化学療法剤を投与する場合にも真実である。メトクロプラミドを除いては、標準的な一吐薬は鶏治徐における嘔吐の治療にははとんど価値がない。キーナン（Ｋｅｅｎａｎ）の米１特肝第４．５３６，３８６号は、メトクロプラミドな、シスプラチン投与前から投与後までａけて尚用蓄で投与すると、シスプラチンによってひきおこされる嘔吐な緩和するのにメトクログラミドが有効であることな開示している。化学療法による嘔吐の治療で、メトクログラミドな含む一般的な鎮吐薬の投与における重大な欠点は、多くのベンズアミドｍ鎮吐剤シ１ドーパミン受容体拮抗活性な有することである。薬理学的な研究では、それらはアポモルヒネ雷同症と嘔吐の両者をブロックする。従って、錘体外側作用な含む中枢ドーパミン受容体の遮断に関連するある種の効果ｐζ、これらの薬剤の投与１；任隠す１等咎力。長期間にわたりて高用蓋で投与される場合作用の代わりに、嘔吐な我慢する方な好む。これは嘔吐が激しくなくなる化学療法の１または２８後ＶＣは特にそうである。発明の概要本発明の主なる目的は、化学療法剤によってひきおこされた嘔吐の緩和に有用な鎮吐薬な供給することである。本発明の更なる目的は、化学療法剤の投与による嘔吐を緩和するのに有用であり、ドーパミン受容体拮抗活性が制限されたあるいは本質的にない鎮吐薬な供給することである。これらの目的および他の目的ハ以下の本発明によっ℃達成される：化学療法剤の投与と共に鎮吐薬ｆたは薬学的に受容されるその塩を患者に投与することよりなる化学療法に伴う嘔吐を緩和する方法であ−）１：、前記鎮吐薬は式（１）：（式中、２は低級アルキル基を表わすかまたは隣位と一緒になりてＺは飽和または不飽和の５〜７員環な完成するのに８袈な炭素および水素原子を表わし；Ｒは水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、アルキルスルホニル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、アシルアミド基、スルファモイル基。スルホンアミド基、ハロゲン原子またはニトロ基な表わし；Ｗは炭素原子１−４０直鎖または枝分れ鎖アルキレン基であり；Ｘは５または６員渫を完成するのく必要な炭素および水素原子’に表わし；そしてｎは１〜３の整数であるが、ｎが２または３の場合に１１Ｒは同じまたは異ってい℃もよい）の化合物または薬学的に受容されるその塩である。上記化学採決に伴う嘔吐な緩和する方法。式（ｔｌｉｃおいて、Ｚは更に詳しくｎ、−ＣＨ３，−ＣＨ２０Ｈ３，−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ８２ＣＨ（ＯＨ３）　−。 −ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−Ｃ）（＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−。 −ＣＨ＝Ｃ（Ｃ）Ｉ３）−、または　−（ＣＨ３）　Ｃ＝ＣＨ−。である。本発明の一具体例によれば、鎮吐薬は式（［１１：（式中、Ｗ、Ｒ，Ｘおよびｎは上記定義のとおりである）で表わされる。本発明の好ましい具体例によれば１式（Ｉ）および［［ｌｌにおいて。上記Ｘはビロリジ＝ｆｉｖｆＲな完成するのに必要な原子を表わし、セしてＷはメチレン基である。更に好ましくは、ｎは１であり。そしてＲｔＸ５−アミノ、４−メチルアミノまたは５−クロロでである；あるいはｎは２であり、そしてＲ基は、４−アミンと５−クロロの組み合わせである。本発明の他の具体例によれば、鎮吐薬（１式（１）また＋＠　（Ｎ）によりて表わされ、そして史に詳しくは式（馬りまたはＣＩＶ＆）によって表わされる。（式中、Ｗ、Ｘ、Ｒおよびｎは式Ｉで定義したとおりであり。そしてＲ１，Ｒ２およびＲ３は同じでも異なっていてもよく、水素原子、炭素原子１〜３のアルキル基、またはフェニル基である）本発明の他の災施カによれは１式１１＋中Ｚが、５Ｖ（式中、Ｖはｔｋ索またはＮ０ＦＩ”であり、Ｒ７１工水素またＶ工低級アルキルであり；　Ｒ’　１５＋Ｒ８およびＲ１１１工同じまたを工具なっており、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキるが　Ｒ４、Ｒ８またはＲＬＩが低級アルケニル筐た髪１低級アルキニルである場合には、不飽和炭素原子を工酸素原子に直接つくことはなく；Ｒ６は水素、）・ロゲン、低級アルキル、低級アルココキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、低級アルコキシカルボニル低級アルケニル、アセチルヒドラジノ、チェニル、フェニル。フェニル低級アルキルまたはＮＲ’Ｒ５であり；Ｒ９およびＲＩＤｓま同じまたは異なり℃いてもよく、水素ｆたはメチルであり：あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合する炭素原子と一緒に飽和または不飽和５〜７員璋（酸素、イオウおよび窒素′ｂ）ら選を１れた少なくとも１１協のへテロ原子な任意に含む）な形成してもよく；あるいはＲ６お工びＲ８はそれらが結合する縦索および醒素言子と一緒に酸素を含む飽和３−６員諏な形成してもよく、Ｒ６′はそれがハロゲンまたはヒドロキシでないことな除きＲ６で定義したとおりである）から成ろ群から選はれる化合物であるか、無毒の薬学的に受答されるその塩、水和物、溶媒和物または第４アンモニウム塩である。Ｚの代表的な例は。２−ヒドロキシエチル；２．２−ジメトキシエチル：２−メトキシエチル；２− プロパノン−１−イル；ベンツイルメチル；ブタン−２−オン−３−イル：シクロヘキサノン−２−イル；５−ヘキセン−２−オン−３−イル；（２−ヒドロキシイミノンープロパン−１−イル；（２−メトキシイミノ）プロパン−１−イル：２−ヒドロキシプロパン−１−イル；シアノメテル：カルポキサミドメチル；２−ブチン−１−イル；２−（メチルスルフィニル）エチル：ペンタン−２−オアー３−イル；２−ブタノン−１−イル；ペンタン−２−オン−１−イル：ペンタン−３−オン−２−イル：２−ヒドラジノ−２−オキソエチル：２−ヒドロキシブタン−３−イル；２−（メチルアミン）−２−オキソエチル：エチル３−メトキシクロトン−４−イル；１．３−ジオキシラン−２−イル：オキサゾリジン −２−オン−５−イルメチル：２−ピリジノメチル；テトラヒドロフルフリル；および２−メトキシエトキシエチルである。それらのうち２−メトキシエトキシメチル：ベンゾイルメチル；シクロヘキサノンー２−イル；（２−ヒドロキシイミノ）プロパン−１−イル；および３−フェニル−２−グロバノンー１−イルが特に好ましい。本発明によって投与されろ鎮吐薬は化学療法剤の投与でおこる嘔吐な緩和するが、ドーパミン受容体遮断活性なほとんどあるいは全く抑制しないことがわかっている。このように、これらの化合物は、他の矩し！ｊ：薬の投与に伴う好ましくない副作用もなく嘔吐を緩和するのに、化学保温と共に用いることができる。籠吐と精神射は脳の類似するドーパミン受容体によってコントロールされると信じられているので、出願人らの発見ハ驚きである。かつては、ドーパミン受答体拮抗活狂な抑制しないベンズアミドは嘔吐のコントロールに作用しないと信じられていた。化学療法でひきおこされる嘔吐が本発明においてどのようにコントロールされるかは全くわからないが、１つの理論は、化学受容体トリガ域（ｃｈｅｍｏｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｔｒｉｇｇｅｒ　Ｚｏｎｅ　；　ＣＴＺ）における受容体の遮断に関するものである。本発明によれは、鎮吐薬は嘔吐を緩和するのに十分な飯投与される。正確な投与ｔ［は用いられた化学療法剤と植吐薬に応じて変化するであろう。通常は、化合物は患者法服ＩＫ４あたり約０．０１〜２０ダの範囲の量で静脈内に投与されるであろう。投与頻度および計画は変化するであろう。一般的には、鎮吐薬は化学療法剤の投与に先立って投与しはじめ、投与期間が終了するまで続けて投与する。本発明の方法は化学療法剤特に、プラチナ化合物シスプラチン、ダカルバジン、シクロ７オスフアミド、５−フルオロウラシルおよびドキソルビシンの投与に伴う嘔吐の緩和に有用である。定　義 °低級アルキル”１低級アルコキシ”などの用語中に存在する１低級”なる語は、炭素原子１〜６な含む基な意味する。 °シクロアルキル”なる飴は、炭素原子４〜８ｆｔ含むシクロアルキル基を含む。 °アシルアミドおよび“ス／Ｉ／７オンアミドなる語はより詳しくは、Ｒが低級アルキル基である式−ＮＨＣＯＦｔ１２および−ＮＨ３Ｏ□Ｒ部分な含む。 °ハロゲン原子”なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。１薬学的に受容される塩”なる語は、塩酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などな含むがこれらに制限されない。発明の詳細な説明本発明で用いられる多くの鎮吐薬は既知であるか、またシエ既知の方法で合成されうる。特に本発明で柑いられる多（の鎮吐薬は適当に置換された安息香酸、ベンゾフランカルボン酸、ジヒドロベンゾフランカルボン酸またはそのエステルまたはその酸塩化物と１式（Ｖ）（式中、ＷおよびＸは上記定義のとおりであり、Ｂは容易に加水分解しうる窒素保護基である）のアミンと反応させることによって製造される。更に詳しくは、アミンは式ＣＶ＆）の係数された２−７ミノメチルビロリジンである。酸、エステルまたは酸塩化物と反応後、保護基（工除去される。保護基の代表的な例にはトリチル基、ベンジル基またはｐ−メトキシベンジル基が含まれる。アミ７’＋１，７ｏ−バｙ　（ＦＩＯｒＶａｌｌ　）　、　Ｌ　、らがＪ　、　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ。１９８２．２５．１２８０〜８６．１９８２に記載している方法によってプロリンから次のようにして製造することができる：保蓑されていないアミンは英国特許第１．４８１．２５１号に記載されている方法によっても製造されうろ。この方法は溶媒の存在下、塩基性媒体中成Ｙ−ＣＨ２−Ｃ６）１５（式中、Ｙは反応基または原子を表わす）を持つ反応性ベンジル化化合物と２−ピロリドンな反応させ、Ｎ−ベンジル−２−ピロリドンな艮造し、そして、その化合物なジアルキルスルフェートおよびアルカリ全極アルコキシドで処理し１次いでニトロメタンで処理し、Ｋ−ベンジル−２−ニトロメチレンピロリジンな製造する。ことから成る。後の処理は（ａｌ直裁あるいは中間体Ｎ−ぺ／ジル−２−フミノメテルビロリジンをミグて触媒の存在下、水素によって２−アミノメチルピロリジンに分解するか、ｌｂｌ金楓全極テム（例えば、ラネー・ニッケル）でＮ−ベンジル− ２−アミノメチルピロリジンに分解し次いで全極触媒と酸（カ」えはラネー・ニッケルと塩＃）の存在下、水素によって２−アミノメチルピロリジンに分解してもよい。その２−アミノメチルピロリジンは次に任意に酸（無機または有機酸〕と処理することによって醒付加塩に転化する。本発明に使用される鎮吐薬な製造するのに有用なカルボン酸は既知の方法によって製造することができるか、市販されている。本発明で使中される鎮吐薬’に製造するのに有用なベンゾフランカルボン酸、ジヒドロベンゾフランカルボン酸およびベンゾピランカルボン酸は、１９８３年１２月２２日に出動された米国特計出飄第５６４．６４１号に記載されている方法によって製造することができる。化合物な製造する変法は、適当ＫＩＩｋ換されたカルボン＆な用い、クロロギ酸エチルと反応させて混合された酸の無水物な形成し１次に保姦されたアミン（例えば、ジクロロメタン中）の溶液と反応させる。この方法は、カルボン酸が１以上の隨換基（例えばアミノ基）ｔｔ含むような場合に合成を簡略にし、アミンとの競合でカルボキシル基と反応させることができろ。変法ＩＣ関する更なる説明は米国特許第４．２０７．３２７号な参照された（・。英国特訂第１，４６６，８２２号は、アミンな飯のエステルまたは酸−化物と直接反応させる合成を開示している。ＺがＲ５■ （式中、■およびＲ４ＨＩＯは上記定義のとおりである〕から選ばられた部分である場合には、化合物に一！１９８６年１月２日の英１特許出願第２１６０８７１Ａ号に概略が示されている方法によって製造することができる。化合物の構造により、対応する２−ヒドロキシベンズアミドな式Ｚ−Ｌ（Ｌは脱離基である）の化合物と反応させる簡単な置換反応によって製造されうる。他の場合には、適当な２−１ｉｔ換基を持つ安息香酸またはエステルを上記のようにアミンと反応させうる。前述の公開された出願にａ略の記載されたような他の方法も使用しうる。本発明において特に有用な鎮吐薬の代表的例Ｋｉｄ次のようなものが含まれうる。５−クロロ−Ｎ−（２−ピロリジニルメチｋ）　−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕７ランー７−カルボキサミド。５−アミノ−Ｎ−（２−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン−７−カルボキサミド。４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−ピロリジニルメチルクー２．３−ジヒドロベ／ゾ〔ｂ〕フラン−７−カルボキサミド。４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジニルメチ７＋１／）ベンズアミド。６−クロロ−Ｎ−（２−ピペリジニルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルボキサミド。ここで杓いられる多くの鎮吐薬は不斉炭素な持ち、Ｄ−またはＬ−異性体が存在する。これらの化合物はラセミ体としてまたはＤ−若しくはＬ−異性体として使用しうる。ラセミ体よりもＬ−異性体の方がより活性である輪間は初期の研究において気づかれていた。不発ＢＡは、次の１〜４の化合物およびｃ　１−ｃ　４の比較化合物な哨いた以下の生物学的な爽施例によってより詳細に例示される。１１ＬＩ−５−クロロ−Ｎ−（２−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン−７−カルボキサミド塩酸塩２ｉＬｌ−５−アミノ−Ｎ−（２−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルボキサミド塩酸塩３　ｆＬ＋−、ｉ−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ）フラン−７−カルボキサミド塩＠、塩４１Ｌｌ−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジニルメチルノベンメアミド　塩酸塩Ｃ−１５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルボキサミド　塩酸塩Ｃ−２５−アミノ−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロペンツ〔ｂ〕フラン−７−カルボキサミド　塩酸塩Ｃ−３４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−２−ピロリジニルメチル） −２，３−ジヒドロベンゾ（ｂ）フラン−７−カルボキサミドフマル酸塩Ｃ−４４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（１−エチ＃−２−ビロリジニルメチルペンズアミド実施例　ｌ雄のスブラーグダウレイ　ラット　に種々の量の試験化合物を注射し、投与後一定時間後に全部な摘出した。脳から取り出した絣条を緩ＩＪＩｒＪ液／有ｆ！に浴鍼混合物中でホモジナイズし、遠心により分離し、上清のアリコートを亀気化写的恨出器と結合した高性能成体クロマトグラフィーにより℃３．４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）な分析した。研究の結果を表１に示した。結果は対照からの変化率燵）として表決されている。データの標準偏差は一般にステニープントのｒｔＪテストによって判定されるようＫＯ，０５レベルで統計学的に有意であるには対照から１８％の差であることが必要である。ＤＯＰＡＣ；　はドーパミンの代謝物である。対照に対して線条中の高１度のＤＯＰＡＣは％薬剤がドーパミン拮抗剤であることな示す。表１　種々の澱度の試験化合物に対する線条ＤＯＰＡＣの応答１　−　−１１．６　−０．６　−２．５　９１．８　２５５．４２　−　０．０　−６．５　−１７．３　０．０　−１０．７３　−　−１４．４　−１（１０−６，２−２，７６，４４−−１，９−３，３−３，７１３，７４１，６表１中のデータｉ工不発８Ａ［おいて用いられる化合物が非常に高柑量の場合な除きドーパミン拮抗活性な示さないの［対し、メトクログラミドは１．０１１９／Ｌｔ以上の相愛では住いドーパミン拮抗な示すことを示唆している。実施例２化合物１〜４およびＣ−１〜Ｇ−４およびメトクロプラミドｔｔ以下に妥約したシスプラテン嘔吐、アポモルヒネよじ登り（ｃｌｉｍｂｉｎｇ）およびカタレプシーについ″′ｃ試験した。結果は表２に示した。シスプラチン嘔吐体重７−１６）＋のメイチャー・ピーグル犬（炬雄）を、水を自由に摂取できるケージに各々入れた。各動物には実験日にはビューリナドッグｆ＋つ（ｐｕｒｉｎａ　Ｄｏｇ　Ｃｈｅｗ）　３００　ｔを与えた。種々用蓋中の薬剤またはキャリアーな、シスプラチン（ペンベニュー　ラボラトリーズ社、べγドフオード、オノーイオ州）３Ｗ／ｈの静脈内ポーラスの３０分前と１２０分後に静脈内投与した。すべての実験において、動物はシスプラチン投与後５時間會、察し、−吐の状況（即ち、吐しヤ物）を記録した。動物が２回以下の嘔吐におそわれた場合にを工、嘔吐はプロツタされたと考えた。これらの観察ＶＣ基つき、それぞれの試験化合物について、ＥＤ、値なめた。アポモルヒネよじ登りＫ］ｉ２５〜２９ｉの雄ＩＣＥ（−スイスマウス（／曳−レンインダストリー、インディアナポリス、インディアナ州）を８Ｘ１０Ｘ１６ｃｍのワイヤーケージに入れた。１〜１．５時間の煉境駒化後、薬剤とキャリアーな腹腔内に投与した。塩酸アポモルヒネ（リリー；ｌダ／に４〕またはキャリアー（食塩水、ｌｏ、ｏｄ／匂）をに級化合物の投与３０分後に、皮下に投与した。アポモルヒネ注射後２０分のよじ登り行動を次のスコアーシステムな用いて評価した：（０）ケージ床に四肢

【１】　ケージ側壁を１．２または３肢がぎゆりとつかむ（２）４肢がケージ側壁なきゅっとつかむよじ登りインデックスｌ工次式な用いて＃算した：得点ｌまたは２の動物の動物し５０％ＥＤ値（即ち、よじ登りインデックス１００にもたらす薬剤用ｔ）は回帰式な用いて計算した。カタレプシ一体１［１６０〜２２５）の雌スプラーグダウレイ　ラット（ハーレンインダストリー、インディアナポリス、インディアナ州）を用いた。動物（ｎ＝６）に薬剤＜２０！！に９７に−Ｉ）またはキャリアー（食塩水；２ｄ／Ｉｖ）を静脈内投与し、ｌおよび２時間後に試験した。試験は、テーブルの１０ｏｎ上につり下げた水平な金属棒にラットの前肢な置き、動物がその位置に留まる秒数な記録する（最高６０まで〕ことな含む。各動物は連続して３回試験され、棒上に留まった動物の平均時間を計算した。ステニープントの弁封ｒｔＪテストを対照と処置群の間の有意差を判定するのに用いた。棒上に留まった処置動物の時間が対照動物より有意に長かった場合ＶＣハ、カタレプシーが示唆される。シス７′ラテン　アポモルヒネ　カタレプシー嘔吐　よじ登りＥＤ　５０％ＥＤ１　０．６　３６．２　無２　約１．７５　＞ｉｏｏ　無３　Ｆ］０．４２　＞７５無４　＜１．０　４４．５　！メトクロプラミド　１．１　１．７　有Ｇ−１＜１．０　０．９１　有Ｃ−２２，５１０，４無Ｃ−３０，７１，５有Ｃ−４＜１．０　０．４４　有表２のデータは、化合物１〜４は効果のあるシスプラチン鎮吐薬であるが、弱いドーパミン拮抗剤であることな示している（アポモルヒネよじ登りにおける筒い５０％ＥＤ値とカタレプシーがないことに注意〕。反対に、比較化合物ｃ−１，ｃ−４（これらの化合物はピロリジンａｊＫエチル基な含む点だけが化合物１− ４と異なる〕およびメトクログラミドは有効な鎮吐薬であるが１強いドーパミン拮抗薬でもある。実施ガ３化合＠１〜４およびメトクロプラミドな次のように＃ＣＭしりＯダカルバジン嘔吐実験にはメイチャー・ピーグル犬（７〜１６ｋｚ）を哨いた。動物は自由に水の飲めるケージに個々に入れた。各文にはピューリナ　ドッグテヤウ３００１を実験日に与えた。薬剤（１１９７時）あるいはキャリアー（０，９％食塩水；０．２ｉｊ／ｋｐ）なダカルバジ７１０！ｎ９／ｈ（１０％’ＤＴＩＣ／ｍｕ食塩水；　−ｑ　イ、ｋ　スフ　７−マシエーテイカルズ〕の静脈内ポーラスの３０分前と１２０分後Ｖｃｈ脈内投与した。動物はダカルバジン投与恢５時間観察した。動物が２回以下の嘔吐を経験した場合には、動物は保肢されたと判断した。アポモルヒネ嘔吐この実験には個別にケージに入れられた体重１０６〜１４．５時のメイチャー・ピーグル犬を用いた。動物は薬剤（■／縁〕またはキャリアー（０，９％食塩水；０゜２ｄ／縁）な静脈内に投与される直前までえさな与えらｎた。各ｉｉｃ！ｌ物は試験化合物の投与３０分恢に塩酸アポモルヒネ０．ＩＷ１時（ｌり／ｄ食食塩水；ソリ−を投与された。動物はアポモルヒネ投与後１時間観察された。動物が全く嘔吐しなけれは、動物は保護されたと考えられた。表　３犬におけるダカルバジンＢ発嘔吐用蓋食塩水　１／４メトクログラミド　１．０　３／４化合物１　１．０　４／４化合ｖｌＪ２　１．０　４／４化合物３　１．０　４／４犬におけるアポモルヒネ誘発嘔吐中音処　置　（ダ／に４；、ｔｔ、）　保謙された数／投与された数食塩水　０／６メトクロプラミド　０．１２５　２／４１、０　４　／　４化合物１　１．０　０／２２、０　２　／　２化合物２　４．０　０／４化合物３　１．０　０／４化合物４　１．　ＯＯ／　４本発明ｔｉＩ：詳細に記載しそして、その好ましい実施態様な１照して記載したが１本発明の範囲を逸脱することなく、＆ｉ々の修飾および変更が可能である。ＰＣＴ／ＵＳ８７１０２ｉ８４ＡｔｔａＣｈＩ’ｎｅｎｔ　セｏ　Ｆｏｒｍ　ＰＣＴ／工ＳＡ／２１０．　Ｐａｒｔ　工。 ”””””””””””＋ＩＩｅＰＣＴ／ＵＳ８７１０２ｉ８４１”１′″８“ °０°５°“９°″：＋＋ｎ′Ｎ＠、ＰＣ？／ＵＳ８フ１０２１ａ４

Claims

【特許請求の範囲】

１．化学療法剤と共に鎖吐薬またはその薬学的に受容される塩を患者に投与することから成る化学療法によってひきおこされた嘔吐を緩和する方法であって、前記鎖吐薬は式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｚは低級アルキルを表すかまたは隣接位と一緒になってＺは５〜７員環の飽和または不飽和の酸素を含む環を完成するのに必要な原子を表わし；Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、アミノ基で置換された低級アルキル基、アシルアミド基、スルファモイル基、スルフォンアミド基またはニトロ基を表わし；ｎは１〜３の整数であり；Ｗは炭素数１〜４の直鎖または枝分れ鎖アルキレン基であり；Ｘは５玄たは６員環を完成するのに必要な原子を表わす）によって表わされ；前記鎖吐薬を前記化学療法剤による嘔吐を緩和する量および方法で投与する、上記化学療法によってひきおこされた嘔吐を緩和する方法。
２．化学療法剤がシスブラチン、ダカルバジン、シクロフォスフアミドおよびドキソルビシンから成る群から選はれる請求の範囲第１項記載の方法。
３．鎖吐薬が式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中．Ｒ．Ｗ．Ｘおよびｎは請求の範囲第１項で定義した通りである）によって表わされる請求の範囲第２項の方法。
４．式中、Ｗはメチレン基であり、Ｘはピロリジニル環を完成するのに必要な原子を表わす、請求の範囲第３項記載の方法。
５．式中、Ｒは塩素原子、臭素原子、アミノ基、アミノ基で置換された低級アルキル基またはメトキシ基である、請求の範囲第４項記載の方法。
６．前記鎖吐薬が式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基またはフェニル基であり、そしてＷ・Ｒ・Ｘおよびｎは請求の範囲第１項で定義した通りである）によって表わされる請求の範囲第１項記載の方法。
７．式中．Ｗはメチレン基であり、そしてＸはピロリジニル環を完成させるのに必要な原子を表わす、請求の範囲第６項記載の方法。
８．式中、Ｒは塩素原子、臭素原子、アミノ基、アミノ基で置換された低級アルキル基またはメトキシ基である、請求の範囲第７項記載の方法。
９．前記鎖吐薬が式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ２とＲ３は同じまたは異なってもよく、水素原子、低級アルキル基またはフェニル基を表わし、そしてＷ．Ｒ．Ｘおよびｎは請求の範囲第１項で定義した通りである）によって表わされる、請求の範囲第１項記載の方法。
１０．式中、Ｗはメチレン基であり、そしてＸはピロリジニル環を完成するのに必要な原子を表わす、請求の範囲第９項記載の方法。
１１．式中、Ｒは塩素原子、臭素原子、アミノ基、アミノ基で置換された低級アルキル基またはメトキシ基である、請求の範囲第１０項記載の方法。
１２．式中、Ｒ１が水素原子である、請求の範囲第８項記載の方法。
１３．式中．Ｒ２およびＲ３が水素原子である、請求の範囲第１１項記載の方法。
１４．式中、Ｒは塩素原子およびアミノ基から成る群から選ばれる請求の範囲第８項記載の方法。
１５．式中、Ｒは塩素原子およびアミノ基から成る群から選はれる請求の範囲第１１項記載の方法。
１６．鎖吐薬が５−クロロ−Ｎ−（２−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン−７−カルボキサミドまたはその塩である、請求の範囲第１項記載の方法。
１７．鎖吐薬が５−アミノ−Ｎ−〔２−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン−７−カルボキサミドまたはその塩である、請求の範囲第１項記載の方法。
１８．鎖吐薬が４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン−７−カルボキサミドまたはその塩である、請求の範囲第１項記載の方法。
１９．鎖吐薬が４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（２−ピロリジニルメチル）べンズアミドまたはその塩である、請求の範囲第１項記載の方法。
２０．鎖吐薬が４−メチルアミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−ピロリジニルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン−７−カルボキサミドまたはその塩である、請求の範囲第１項記載の方法。
２１．鎖吐薬が６−クロロ−Ｎ−（２−ピロリジニルメチル）ジヒドロベンゾ〔ｂ〕ビラン−８−カルボキサミドまたはその塩である、請求の範囲第１項記載の方法。
２２．鎖吐薬が５−クロロ−Ｎ−（２−ピペリジニルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン−７−カルボキサミドである、請求の範囲第１項記載の方法。
２３．前記鎖吐薬が光学異性体として存在する場合、前記鎖吐薬はＬ−異性体である、請求の範囲第１項記載の方法。
２４．化学療法剤の投与とともに鎖吐薬または薬学的に受容されるその塩を患者に投与することから成る化学療法によってひきおこされた嘔吐を緩和する方法であって、前記鎖吐薬は式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）｛式中、Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、および▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＶは酸素またはＮＯＲ１１であり；Ｒ７は水素または低級アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１１は同じまたは異なっており、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル低級アルコキシ低級アルキルまたはシクロアルキルであるが、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１１が低級アルケニルまたは低級アルキニルである場合には、不飽和炭素原子は直接酸素原子に結合してはならす；Ｒ６は水素、ハロゲン低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、低級アルコキシカルボニル低級アルケニル、アセチルヒドラジノ、チエニル、フェニル、フェニル低級アルキルまたはＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ９およびＲ１０は同じまたは異なっており水素またはメチルであり；あるいはＲ５とＲ６はそれらが結合されている炭素原子と一緒に、酸素、イオウおよび窒素から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を任意に含む飽和または不飽和の５〜７員環を形成してもよく；あるいはＲ６′とＲ８はそれらが結合されている炭素または酸素原子と一緒に酸素を含む飽和３〜６員環を形成してもよく；Ｒ６′はそれがハロゲンまたはヒドロキシでないことを除きＲ６で定義した通りである）から成る群から選ばれ；Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、アルキルスルフォニル基、アミノ基で置換された低級アルキル基、アシルアミド基、スルファモイル基、スルホンアミド基またはニトロ基を表わし；ｎは１〜３の整数であり；Ｗは炭素原子１〜４の直鎖または枝分れ鎖アルキレン基であり；そしてＸは５または６員環を完成するのに必要な原子を表わす｝によって表わされ；前記鎖吐薬を化学療法剤による嘔吐を緩和する量および方法で投与する、上記の化学療法によってひきおこされた嘔吐を緩和する方法。
２５．化学療法剤はシスブラテん、ダカルバジン、シクロフォスフアミドおよびドキソルビシンから成る群から選ばれる、請求の範囲第２４項記載の方法。
２６．式中、Ｚが２−ヒドロキシエチル、２．２−ジメトキシエチル、２−メトキシエチル、２−ブロパノン−１−イル、ベンゾイルメチル、ブタン−２−オン −３−イル、シクロヘキサノン−２−イル、５−ヘキャン−２−オン−３−イル、（２−ヒドロキシイミノ）プロパン−１−イル、（２−メトキシイミノ）プロパン−１−イル、２−ヒドロキシプロパン−１−イル、シアノメチル、カルボキサミドメチル、２−ブテン−１−イル、２−（メテルスルフイニル）エチル、ペンタン−２−オン−３−イル、２−ブタノン−１−イル、ペンタン−２−オン− １−イル、ペンタン−３−オン−２−イル、２−ヒドラジノ−２−オキソエチル、２−ヒドロキシプタン−３−イル、２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル、エチル３−メトキックロトン−４−イル、１．３−ジオキソラン−２−イル、オキサゾリジン−２−オン−５−イルメチル、２−ピリジノメチル、テトラヒドロフルフリルおよび２−メトキシエトキシエチルから成る群がら選はれる、請求の範囲第２５項記載の方法。
２７．式中、Ｗはメチレン基であり、そしてＸはピロリジニル環を完成するのに必要な原子を表わす、請求の範囲第２６項記載の方法。
２８．式中、Ｚは２−メトキシエトキシメチル、ベンゾイルメチル、シクロヘキサノン−２−イル、（２−ヒドロキシイミノ）プロパン−１−イルまたは３−フエニル−２−ブロパノン−１−イルである、請求の範囲第２７項記載の方法。
２９．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）｛式中、Ｚは： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、および▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｖは酸素またはＮＯＲ１１であり；Ｒ７は水素または低級アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ１１は同じまたは異っており、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ低級アルキルまたはシクロアルキルであるが、Ｒ４、Ｒ８またはＲ１１が低級アルケニルまたは低級アルキニルである場合には、不飽和炭素原子は酸素原子に直接結合してはならず；Ｒ６は水素、ハロダン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、低級アルコキシカルボニル低級アルケニル、アセチルヒドラジノ、チエニル、フェニル、フェニル低級アルキルまたはＮＲ４Ｒ５であり；Ｒ９およびＲ１０は同じまたは異なっており、水素またはメチルである；あるいは、Ｒ５とＲ６はそれらが結合している炭素原子と一緒に、酸素、イオウおよび窒素から選ばれた少なくとも１個のヘテロ原子を任意に含む飽和または不飽和の５〜７員環を形成してもよく；あるいはＲ６′とＲ８はそれらが結合する炭素および酸素原子と一緒に酸素を含む飽和３〜６員環を形成してもよく；Ｒ６′はＲ６′がハロゲンまたはヒドロキシではないことを除きＲ６で定義した通りである）から成る群から選はれ；Ｒは水素原子、ハロゲん原子、低級アルキル基、アルキルスルフォニル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、アミノ基で置換された低級アルキル基、アシルアミド基、スルファモイル基、スルホンアミド基またはニトロ基を表わし；ｎは１〜３の整数であり；Ｗは炭素原子１〜４の直鎖または枝分れ鎖アルキレン基であり；Ｘは５または６員環を完成するのに必要な原子を表わす｝の化合物または無毒性な薬学的に受容されるその塩、水和物、溶媒和物または第４アンモニウム塩。
３０．式中．Ｗはメチレン基であり、そしてＸはピロリジニル環を完成するのに必要な原子を表わす、請求の範囲第６項記載の方法。