MC807A1 - Procédé de préparation de 3-alcoxy-thianaphtene-carboxamide substituées ou non - Google Patents

Procédé de préparation de 3-alcoxy-thianaphtene-carboxamide substituées ou non

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MC807A1
MC807A1 MC835A MC835A MC807A1 MC 807 A1 MC807 A1 MC 807A1 MC 835 A MC835 A MC 835A MC 835 A MC835 A MC 835A MC 807 A1 MC807 A1 MC 807A1
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carboxamide
methoxy
thianaphthene
ethyl
pyrrolidylmethyl
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Description

ORIGINAL
83.5rfa.-pj
SS9 JUL V 1? H
ABREGE DESCRIPTIF
PROCEDE DE PREPARâTIOïî DE
3-ALC0ZI-THIIiâPEiEÎE-2-^ARB0XAÎ'ÎIDES SUBSTITUES OU ITON
Société Anonyme dite :
SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-ï'RAÎTCE
nouveaux 3-alcosy-thianaphtène-2-carbozamides substitués ou non, de formule générale :
OB
COIE (CH_) A 2 n ainsi que leurs sels d'addition d'acide minéral ou organique, leur 1,1-dioxyde et leur procédé de préparation.
SOCIETE D'EGIDES SCEN^T'l'^JES ET INDUSTRIELLES DE L1 TLE-DE-7RAT'CE
Le Mandataire
G !
ORIGINAL
PROCEDE DE PREPARATION DE 3-ALC0XY-THIANAPHTENE-2-CARB0XAMIDES SUBSTITUES OU NON
SOCIETE ANONYME DITE :
SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES DE L'ILE-DE-FRANCE
La présente invention a pour objet de nouveaux 3-alcoxy-thianaphtène-2-carboxamides substitués ou non correspondant à la formule générale suivante :
ainsi que leurs sels d'addition d'acide minéral ou organique, leurs sels d'ammonium quaternaire, leur 1,1-dioxyde et leur procédé de préparation.
R
R,
2
2
Dans la formule ci-dessus, A peut être :
- soit un radical mono ou dialkylamino de faible poids moléculaire dans lequel les groupements alkyles peuvent être liés ensemble pour former un cycle avec ou sans azote, oxygène ou soufre.
Quand le cycle contient un atome d'azote, l'atome d'azote peut être lié à un groupement alkyle de faible poids moléculaire. Les cycles ainsi formés sont par exemple : pyrrolidinyl, pipéridinyl, imidazolidinyl, pipérazino, morpholino, thiazolidinyl.
- soit un radical hétérocyclique de la forme :
'N'
I
R
10 - R étant un radical alkyle de faible poids moléculaire ou allyle
- m étant un nombre entier inférieur à 4
- B peut être un radical alkyle de faible poids moléculaire ou un radical allyle
- n égal 1, 2 ou 5
15 - et Rg peuvent être l'hydrogène, un radical alcoxy de faible poids moléculaire, un halogène tel que chlore, brome, iode, un radical nitro ou amino.
Il demeure bien entendu que lorsque les composés de l'invention possèdent un ou plusieurs carbones asymétriques, les 20 formes dextrogyres et lévogyres font .partie de l'invention.
Les composés de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques telles que par exemple antiémé-tiques et modificatrices du système nerveux central.
La préparation des composés de l'invention consiste 25 fondamentalement à partir d'un 2-carbométhoxyméthy3thiobenzoate d'alcoyle substitué ou non, à le cycliser à l'aide d'un alcoolate alcalin tel par exemple que le méthylate de sodium pour obtenir un 3-hydroxythianaphtène-2-carboxylate d'alcoyle substitué ou non que l'on alcoyle à l'aide d'un agent alcoylant tel par exemple que 30 le sulfate diméthylique, le p-toluène sulfonate d'éthyle. L'acide 3-méthoxythianaphtène-2-carboxylique substitué ou non obtenu par saponification de l'ester est ensuite amidifié par 1'aminé désirée.
La préparation des composés suivants est donné à titre d'exemple et ce, sans limiter en rien l'invention.
3
EXEMPLE I - N-(diéthylaminoéthyl)-3-méthoxy-thianaphtène-
2-carboxamide STADE A Acide 2-carboxy-méthylthio-benzoï.que Dans un ballon de 1 litre muni d'un agitateur, d'un thermo-5 mètre et d'une ampoule à brome, on introduit 137 g (1 mole) d'acide anthranilique, 200 ml d'eau et 105 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange jusqu'à complète dissolution, on ajoute encore 105 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le chlorhydrate de l'acide anthranilique précipite sous forme d'une masse très épaisse. 10 On refroidit vers 0°C et on verse dans ce mélange pâteux, goutte à goutte, une solution de 69 g (1 mole) de nitrite de sodium dans 140 ml d'eau. La température est maintenue entre 0 et 5°C.
On obtient une solution brune qu'on agite encore 1 heure entre 0 et 5°C. L'excès d'acide chlorhydrique est neutralisé par 15 addition de 150 g d'acétate de potassium, de manière à obtenir un pH voisin de 4.
La solution de diazoïque ainsi obtenue est versée goutte à goutte dans une solution contenant 320 g de xanthate de potassium (2 mole) dans 440 ml d'eau. L'opération est faite entre 75 et 8o°C. 20 L'azote se dégage rapidement et la solution se trouble. Après refroidissement, on précipite le produit par addition de 160 ml d'acide chlorhydrique. Le produit précipité est essoré et lavé sur filtre à l'eau. On remet ensuite le produit en suspension dans 400 ml d'eau, on ajoute 200 ml de lessive de soude et on chauffe le mélan-25 ge 2 heures au bain-marie. Le solide se dissout en donnant une solution brun-rouge. A cette solution, on ajoute goutte à goutte, une solution de 132 g (0,9 mole + excès de 50 $) d'acide chloracé-tique dissous dans 100 ml d'eau à laquelle on ajoute 140 ml de lessive de soude à 30 $>.
30 La solution ainsi obtenue est chauffée 2 heures à reflux en maintenant le pH aux environs de 3. On refroidit ensuite et on ajoute 16 ml de soude pour amener le pH à 7 - 8.
La solution est filtrée, passée au noir et l'acide est précipité par 150 ml d'acide chlorhydrique. On obtient 153 g 35 (Ht : 72 %) d'acide 2-carboxy-méthylthio-benzo'ïque (F : 214 - 215°C).
STADE B 2-carbométhoxyméthyl-thio-benzoate de méthyle Dans un ballon de 2 litres muni d'un réfrigérant à reflux, on introduit 450 g d'alcool méthylique, puis par petites portions, en refroidissant, 232 g d'acide sulfurique à 100 % et ensuite 128 g 40 d' acide 2-carbométhylthio-benzoïque (0,6 mole). On obtient une suspension rouge qui se dissout à chaud. On porte le mélange à reflux pendant 9 heures. On distille ensuite une partie de l'alcool et
%
verse la solution restante dans 4 litres d'eau contenant 254 g de carbonate de soude. Le 2-carbométhoxy-méthyl-thio-benzoate de méthyle précipite. Il est essoré, lavé à l'eau jusqu'à élimination des ions sulfate et séché à l'air. On obtient 113 g de produit
(F : 49 - 50°c) (Rt : 65 %).
STADE C 3-hydroxy-thianaphtène-2-carboxylate de méthyle
Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant à reflux, on dissout 9 g de sodium dans 180 ml d'alcool méthylique. On refroi dit le mélange et on ajoute par petites portions 95 g (0,40 mole)de
2-carbométhoxy-méthyl-thio-benzoate de méthyle. On n'observe pas de dissolution, mais la transformation immédiate de l'ester en sel de sodium du thianaphtène formé sous la forme d'un précipité jaune épais. Lorsque l'introduction est terminée, on laisse encore réagir le mélange 4 heures à température ambiante. Le précipité est redissous par addition de 1 litre 8 d'eau. On filtre la solution et la passe au noir. Le 3-hydroxy-thianaphtène-2-carboxylate de méthyle est ensuite précipité par addition de 50 ml d'acide acétique. Il est essoré, lavé à l'eau et séché. On obtient 73 g de produit (Rt : 89 %) (F : 105 - 106°C).
STADE D 3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxylate de méthyle
Dans un ballon muni d'un agitateur étanche, d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre, on dissout 50 g (0,24 mole) de
3-hydroxy-thianaphtène-2-carboxylate de méthyle dans 250 ml d'acétone vers 40°C. On ajoute ensuite 33 g de sulfate de méthyle, puis 33 g de carbonate de potassium. On obtient une suspension que l'on porte à reflux pendant 3 heures. On distille alors une partie de l'acétone et on reprend le résidu par addition de 500 ml d'eau. Le 3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxylate de méthyle précipite. Il est essoré, lavé à l'eau et séché. On obtient 52 g de produit (Rt : 99 (F : 66 - 67°C).
STADE E acide 3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxylique
Dans un ballon de 250 ml muni d'un réfrigérant à reflux, on dissout 52 g (0,23 mole) de 3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxylate de méthyle dans 75 ml d'alcool à 95 On ajoute 24 ml de lessive de soude et on porte à reflux au bain d'eau. Le sel de sodium de l'acide thianaphtène-carboxylique formé précipite et se prend en masse dès le début du chauffage. On maintient le reflux pendant 2 heures et reprend le précipité par 750 ml d'eau. La solution obtenue est filtrée et passée au noir, puis l'acide 3-méthoxy-thianaphtène -2 -carboxylique est précipité par 25 ml d'acide chlorhydrique. On essore le produit, le lave à l'eau jusqu'à élimination des ions chlore et le sèche vers 50°C. On obtient 46 g de produit. (Rt : 96 c, (F : 182 - 183°C).
5
STADE F chlorure de 3-méthoxy-thianaphtène-2-carbonyle
Dans un ballon de 250 ml muni d'un réfrigérant à reflux, on introduit 50 g de chlorure de thionyle et 44 g (0,21 mole)
d'acide 3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxylique. On chauffe le mélan-5 ge au bain d'eau à 50°C jusqu'à dissolution totale. L'excès de chlorure de thionyle est ensuite distillé sous vide. Le résidu solide est repris par 50 ml d'éther de pétrole. Le chlorure de 3-méthoxy-thianaphtène-2-carbonyle est essoré, lavé à l'éther de pétrole et séché sous vide. On obtient 47 g de produit. (Rt : 99 %) 10 (F •' 93 - 9il-0C).
STADE G N-(diéthylaminoéthyl)-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
Dans un ballon de 500 ml, muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 24 g (0,205 mole) de 15 diéthylaminoéthylaraine et 150 ml de méthyléthyleétone. On refroidit à 5°C et on ajoute ensuite par petites portions le chlorure de 3-méthoxy-thianaphtène-2-carbonyle. Au bout de 2 heures, le chlorhydrate du thianaphtène-carboxamide formé cristallise partiellement. On reprend l'ensemble par 500 ral d'eau.
20 La solution obtenue est filtrée et la base est précipitée par addition de 30 ml d'ammoniaque. Elle est décantée et la solution aqueuse est extraite à l'éther. La solution organique obtenue est lavée à l'eau et séchée sur carbonate de potassium. L'éther est alors distillé complètement sous vide. On obtient 46 g de N-25 (diéthylaminoéthyl) -3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide (Rt : 84 %) sous la forme d'un liquide rouge orangé.
STADE H La base obtenue au stade précédent est dissoute dans 40 ml d'alcool absolu et on'ajoute 16 g d'acide phosphorique à 85 % dissous également dans 40 ml d'alcool absolu. Le phosphate 30 de N-(diéthylaminoéthyl)-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide précipite. Il est essoré, lavé avec 50 ml d'alcool absolu et séché à 60°C. C'est, un solide blanc. (F : 173 - 17^°C).
EXEMPLE II N-(l-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-thianaphtène - 2 -c arb ox am id e 35 Les stades A à F sont identiques à ceux décrits à l'exemple I
STADE 0 Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur et d'un thermomètre on introduit 26 g (0,205 mole) de 1-éthyl-2-amino-méthylpyrrolidine et 150 ml de méthyléthyleétone et par petites portions, en maintenant la température entre 5 et 10°C on ajoute 47 g 40 (0,207 mole) de chlorure de 3-méthoxy-thianaphtène-2-carbonyle.
L'introduction terminée, on continue d'agiter en laissant monter la température. La solution obtenue est alors reprise par %
6
500 ml d'eau. On chasse tout le solvant et précipite la base par addition de 30 ml d'ammoniaque. On extrait cette base à l'éther, sèche l'éther après lavage à l'eau sur carbonate de potassium.
Le solvant est ensuite distillé complètement sous vide.
5 On obtient 58 g de N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-
thianaphtène-2-carboxamide sous la forme d'un liquide violet (Rt : 89 *). ;STADE H phosphate de N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide 10 55 g (0,17 mole) de 1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl-3-méthoxy- ;thianaphtène-2-carboxamide sont dissous dans 100 ml d'alcool à 95 % et on ajoute dans cette solution 20 g d'acide phosphorique à 85 % eux-mêmes dissous dans 100 ml d'alcool à 95°C. Le phosphate de N—(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide 15 formé cristallise. Il est essoré et lavé avec 50 ml d'alcool à 95 $ et séché à la température ambiante. C'est un solide blanc (F : 177 -178°C). ;EXEMPLE III N-(diéthylaminoéthyl)-1,1-dioxyde-3-méthoxy-thianaphtène -2-carboxamide 20 STADE A Dans un ballon de 3 litres muni d'un agitateur ;à reflux, on introduit 178 g (0,84 mole) d'acide 2-carboxyméthyl-thiobenzoîque et 50 ml d'acide acétique. On obtient une suspension à laquelle on ajoute, en petites portions, 550 ml d'eau oxygénée à 102 volumes. On chauffe le mélange à 70°C pendant 6 heures. La so-25 lution obtenue devient jaune, puis verdâtre. On continue ensuite à chauffer 4 heures à reflux jusqu'à fin de dégagement d'oxygène. ;Après avoir chassé l'acide acétique et l'eau, sous, vide, l'acide 2-(carboxy-méthyl-sulfonyl)-benzoïque formé cristallise. On l'essore, le met en suspension dans 150 ml de benzène, le refiltre à 30 nouveau, le lave sur filtre au benzène. On obtient 191 g de produit (Rt : 93 fo) (F : 161 - 162°C). ;STADE B 2-(carbométhoxyméthylsulfonyl)-benzoate de méthyle ;Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur 35 à reflux, on met 585 g d'alcool méthylique, puis on verse par petites portions, 310 g d'acide sulfurique à 100 f et on ajoute 191 g (0,78 mole) d'acide 2-carboxyméthylsulfonyl -benzo'ique. On porte le mélange à reflux pendant 9 heures. Après avoir chassé une partie de l'alcool sous vide, on verse le résidu dans 5 litres d'eau con-40 tenant 335 g de carbonate de soude. L'ester formé précipite. Il est essoré, lavé à l'eau jusqu'à élimination des ions sulfate et séché à 40°C. On obtient 169 g (Rt : 80 f) de 2-carbométhoxyméthyl-sulfonyl)-benzoate de méthyle (F : 102 - 103°C). ;STADE C 1,1-dioxyde-3-hydroxythianaphtène-2-carboxylate de méthyle ;Dans un ballon de 1 litre muni d'un agitateur et d'un réfrigérant à reflux on dissout 14 g de sodium (0,62 mole) dans 500 ml d'alcool méthylique. A la solution de méthylate de sodium obtenue, on ajoute 169 g (0,62 mole) de 2-carbométhoxyméthylsulfonyl benzoate de méthyle. Le produit se dissout progressivement. On continue toutefois l'agitation pendant 4 heures 30 à la température ambiante. On ajoute ensuite 5 litres d'eau. Le 1,1-dioxyde-3-nydroxy thianaphtène-2-carboxylate de méthyle est ensuite précipité par addition d'acide chlorhydrique. On l'essore, le lave à l'eau jusqu'à l'élimination de tous les ions chlore et le sèche à la température ordinaire. On obtient 126 g (Rt : 84,5 ^) de produit fondant à 189 - ;190°C. ;STADE D 1,1-dioxyde-3-chloro-thianaphtène-2-carboxylate de méthyle ;Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant à reflux, on introduit 132 g (0,55 mole) de 1,1-dioxyde-3-hydroxy-thianaphtène 2-carboxylate de méthyle puis 264 g de chlorure de thionyle et 5,5 ml de pyridine. On obtient une bouillie qu'on chauffe au reflux sur bain-marie. On continue à chauffer pendant 4 heures. On chasse ensuite l'excès de chlorure de thionyle. Il reste 216 g d'un produit cristallisé jaune qui est repris par 400 ml d1éther de pétrole, essor é et lavé avec 350 ml d'éther de pétrole et séché rapidement. Ce produit constitué par le 1,1 -dioxyde-3-chloro-thianaphtène-2-carboxylate de méthyle est mis immédiatement en réaction pour le stade suivant. ;STADE E 1,1-dioxyde-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxylate de méthyle ;Dans un ballon de 1 litre muni d'un agitateur étanche, d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre, on dissout 32 g (2,5 x 0,35 mole) de sodium dans 400 ml d'alcool méthylique. On ajoute ensuite le produit du stade D, en évitant que la température dépasse 20°C. On obtient un solide orange. On ajoute alors après 4 heures de repos 4 litres d'eau. Le produit précipité est essoré, lavé à l'eau et séché. On obtient 30 g (Rt : 21 %) de 1,1-dioxyde-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxylate de méthyle (F : 162 - 163°C). ;STADE F N-(diéthylaminoéthyl)-1,1-dioxyde-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide ;Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 33 g (0,13 mole) de 1,1-dioxyde-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxylate de méthyle et 165 ml de glycol éthylénique. ;8 ;On chauffe à 110°C pour obtenir une dissolution du produit et on laisse la température revenir à 30°C. A ce moment, par l'ampoule à brome, on ajoute goutte à goutte 18 g (0,15 mole) de diéthylaminoéthylamine. La réaction est violente. La température 5 monte rapidement à 45 - 50°C. L'introduction terminée, on agite encore 1 heure vers 25°C puis on ajoute 600 ml d'eau et essore le produit obtenu. Ce produit est recristallisé dans 100 ml d'alcool absolu. On obtient 39 g (Rt • 81 %) de N-(diéthylaminoéthyl)-1,1 -dioxyde-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide. (F : 135 - 136°C) 10 STADE G chlorhydrate de N-(diéthylaminoéthyl)-1,1- ;dioxyde-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide Le produit obtenu au stade précédent (F) est dissout dans 150 ml d'alcool absolu et on ajoute une solution alcoolique de 3,4 g d'acide chlorhydrique gazeux dans 10 litres d'alcool. Le 15 chlorhydrate de N-(diéthylaminoéthyl)-1,1 -dioxyde-3-méthoxy- ;thianaphtène-2-carboxamide formé précipite. Il est essoré, lavé à l'alcool et séché à l'air. C'est un solide blanc. (F : 203°C) (Rt : 94 %) ;EXEMPLE IV N-( 1 -éthyl-2pyrrolidyIrr.éthyl ) -3-méthoxy-20 thianaphtène-1,1-dioxyde-2-carboxamide ;Les stades A à E sont les mêmes que ceux décrits à l'exemple III. ;STADE F Dans un ballon de 1 litre muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 57 g 25 (0,224 mole) de 3-méthoxy-thianaphtène-1,1-dioxyde-2-carboxylate de méthyle et 285 ml de glycol éthylénique. On chauffe l'ensemble vers 40°C et à cette température on ajoute goutte à goutte 29 g (0,225 mole) de 1-éthyl-2-aminométhyl-pyrrolidine. L'introduction terminée, on continue à agiter pendant 3 heures. On refroidit et 30 ajoute 1 litre d'eau. Le produit obtenu solide est essoré, lavé à ;l'eau et séché. Après recristallisation de ce produit dans l'alcool on obtient 61 g (Rt : 78 %) de N-(1 -éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-thianaphtène-1,1-dioxyde-2-carboxamide. (F : 112 - 113°C) STADE G chlorhydrate de N-(1-éthyl-2pyrrolidylméthyl)-35 3-méthoxy-thianaphtène-1,1-dioxyde-2-carboxamide ;44 g de N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-thianaph-tène-1,1-dioxyde-2-carboxamide sont dissous dans 100 ml d'alcool absolu. On ajoute à cette solution 4,6 g d'acide chlorhydrique gazeux dissous dans 30 ml d'alcool. Le chlorhydrate de N-(1-éthyl-40 2-pyrrolidylméthyl)-3-méthcxy-thianaphtène-1,1-dioxyde-2-carboxamide formé est essoré, lavé sur filtre à l'alcool absolu et séché. On obtient 47 g d'un corps solide blanc. (Rt : 96,5 %) (F : 212 - 213°C) ;EXEMPLE Y N-(diéthylaminoéthyl)-3,5,6-trlméthoxy- ;thianapht ene-2-c arboxamide STADE A 3> 4-diméthoxy~6-nitro-benzoate de méthyle Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, on introduit 560 ml d'acide nitrique à 40 $>, puis 144 g (0,7^- mole) de 3>^-diméthoxy-benzoate de méthyle. L'agitation est maintenue à température ambiante. Peu à peu, le liquide devient plus épais et au bout de 4 heures on obtient une forte pâte. On laisse reposer une nuit. On dilue avec un peu d'eau, essore et lave à l'eau le dérivé nitré jusqu'à neutralité. On obtient 144 g (Rt : 81 $) de 3,4-diméthoxy-6-nitro-benzoate de méthyle. (F : 143 - 144°C) ;STADE B 3,4-diméthoxy-6-aminobenzoate de méthyle Dans un autoclave à hydrogénation, on met 144 g de 3j^-diméthoxy-6-nitro-benzoate de méthyle, 300 ml de tétrahydrofuranne et 3 cuillers à café de nickel de Raney. L'hydrogénation se fait vers 35°C. En 20 minutes, la chute de pression est de 80 kg. On refroidit, on filtre le nickel, on chasse le tétrahydrofuranne sous vide. On obtient 123 g (97 #■) de 3,4-diméthoxy-6-amino-benzoate de méthyle. (F : 130°C) ;STADE C acide 2-carboxyméthyl-thio-4,5-diméthoxy-benzoîque ;Dans un ballon de 2 litres muni d'ion agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 113 g (0,5^ mole) de 3i^-diméthoxy-6-amino-benzoate de méthyle, 215 ml d'eau et 107 ml d'acide chlorhydrique concentré. On obtient une suspension épaisse qu'on chauffe jusqu'à dissolution totale, puis on refroidit jusqu'à 0°C de manière que le chlorhydrate formé cristallise. On introduit alors goutte à goutte une solution de 37 g de nitrite de sodium dans 275 ml d'eau, en maintenant la température entre 0 et 5°C. Le précipité se dissout progressivement. On obtient une solution claire qu'on neutralise par addition de 18 g de carbonate de potassium, de manière à amener le pH à 4. ;Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on dissout 128 g de xanthate de potassium dans 220 ml d'eau. On chauffe la solution vers 75°C et on coule alors', goutte à goutte, la solution de diazoïque obtenue précédemment. L'ester xanthogénique formé se sépare sous forme d'une couche huileuse. On laisse refroidir. On extrait à l'éther le produit organique. La solution éthérée est lavée à la soude, puis à l'eau et séchée sur sulfate de soude. On obtient 160 g de dérivé xanthogénique (Rt : 9^ %) - ;On ajoute alors au dérivé xanthogénique une solution hydro- ;10 ;alcoolique de potasse obtenue en dissolvant 130 g de potasse dans un mélange de 415 ml d'alcool et 70 ml d'eau. On chauffe à reflux, on refroidit. On dilue la solution avec 3 litres d'eau et on précipite l'acide par 180 ml d'acide chlorhydrique concentré. ;5 Après refroidissement, il est essoré et lavé à l'eau .jus qu'à disparition des ions chlore. Ce produit brut et humide ainsi obtenu est aussitôt mis en réaction avec le chloracétate de sodium. Par addition à ce produit de 48 g d'acide chloracétique dissous dans 36 ml d'eau et 50 ml de soude et chauffage à reflux 3 heures du mé-10 lange obtenu, on obtient une solution trouble qu'on dilue avec 2 litres d'eau et qu'on filtre après passage au noir. L'acide 2-carboxy-méthylthio-4,5-diméthoxy-benzo'ique formé est alors précipité par addition de 70 ml d'acide chlorhydrique concentré. Il est essoré, lavé à l'eau jusqu'à élimination des ions chlore et séché 15 à la température ordinaire. On obtient 111 g de produit (Rt : 77 %) (F : 227 - 228°C). ;STADE D 2-(carbométhoxyméthylthio)-4,5-diméthoxy- ;benzoate de méthyle Dans un ballon de 1 litre muni d'un réfrigérant à reflux, 20 on met 300 g d'alcool méthylique et on verse, par petites portions, 164 g d'acide sulfurique à 100 %. On ajoute ensuite 110g d'acide 2-carboxyméthylthio-4,5-diméthoxy-benzoique. L'acide organique se dissout peu à peu, puis après un chauffage de 3 heures, l'éster commence à cristalliser. On maintient le reflux pendant 9 heures. 25 Le mélange réactionnel est alors versé dans 3 litres d'eau contenant 195 g de carbonate de soude. Le 2-carbométhoxyméthylthio-4,5-diméthoxy-benzoate de méthyle formé est essoré, lavé à l'eau jusqu'à élimination des ions sulfate.et séché à l'air. On obtient 105 g de produit (Rt : 86 %) (F : 120 - 121°C). ;30 STADE E 3~hydroxy-5,6-diméthoxy-thianaphtène-2- ;carboxylate de méthyle Dans un ballon de 1 litre muni d'un agitateur étanche, d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre, on dissout 8 g de sodium dans 315 ml d'alcool puis on introduit par petites portions, 35 105 g (0,35 mole) de 2-carbométhoxyméthylthio-4,5-diméthoxy-benzoate de méthyle.' L'ester commence par se dissoudre, puis assez rapidement, le sel de sodium précipite. ;L'introduction terminée, on chauffe à reflux pendant 3 heures. Le précipité est alors redissous dans 3 litres d'eau. Il reste 40 un insoluble gélatineux qui est filtré. Le 3-hydroxy-5,6-diméthoxy-thianaphtène-2-carboxylate de méthyle formé est précipité par addition de 70 ml d'acide acétique. Le précipité est essoré, lavé à ;11 ;l'eau et séché à 60°C. On obtient 82 g de produit (Rt : 88 %) (F : 184 - 185°C). ;STADE F 3,5, 6-triméthoxy-thianaphtène-2-carboxylate de méthyle ;Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur étanche, d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre, on introduit 82 g (0,305 mole) de 3-hydroxy-5,6-diméthoxy-thianaphtène-2-carboxylate de méthyle, 575 ml d'acétone et 42 g de carbonate de potassium. On ajoute par petites portions, 42 g de sulfate de méthyle. On chauffe l'ensemble à reflux pendant 5 heures. On distille ensuite l'acétone et reprend le résidu par 2 litres d'eau. Le 3,5,6-triméthoxy-thianaphtène-2-carboxylate de méthyle formé précipite. Il est essoré, lavé à l'eau et séché à l'air. On obtient 83 g de produit fondant à 132 - 133°C (Rt : 95 %)■ ;STADE G N-(diéthylaminoéthyl ) -3,5* 6-triméthoxy-thianaph-
tène-2-carboxamide Dans un ballon de 250 ml surmonté d'une colonne de Vigreux de 40 cm, on introduit 32 g (0,113 mole) de 3,5,6-triméthoxy-thianaphtène-2-carboxylate de méthyle, 90 ml de xylène, 20 g de diéthylaminoéthylamine et 5,7 g d'isopropylate d'aluminium. On obtient une suspension qu'on chauffe doucement de façon à distiller l'alcool formé sous forme de son azéotrope avec le xylène. La durée de la réaction est de 1 heure 30 au total. Après refroidissement, on reprend la solution par 400 ml d'eau et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré.
Le N-(diéthylaminoéthyl)-3,5,6-triméthoxy-thianaphtène-2-carboxamide formé passe dans la solution aqueuse à l'état de chlorhydrate. La solution'aqueuse est-, filtrée et l'amine est précipitée par 35 ml de soude jusqu'à virage à la phénol-phtaléine.
Après refroidissement, on l'essore, le lave à l'eau jusqu'à élimination des ions chlore et sèche à 40°C. On obtient 23 g (Rt : 56 fa) de N-(diéthylaminoéthyl ) -3,5,6-triméthoxy-thianaphtène-2-carboxamide (F : 128 - 129°C).
EXEMPLE VI N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3,5,6-triméthoxy-
thianaphtène-2-carboxamide Les stades A à F sont identiques à ceux décrits dans l'exemple V
STADE G N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3,5,6-triméthoxy-
thianaphtène-2-carboxamide Dans un ballon de 1 litre surmonté d'une colonne de Vigreux de 40 cm, on introduit 85 g (0,3 mole) de 3,5,6-triméthoxy-thianaphtène -2-carboxylate de méthyle, 250 ml de xylène, 46 g de 1-éthyl-2-
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aminométhyl-pyrrolidine et 15,5 g d'isopropylate d'aluminium et on chauffe doucement le ballon de façon à distiller l'alcool sous la forme de son azéotrope avec le xylène. La réaction dure environ 1 heure. La solution obtenue est reprise, après refroidissement, 5 par 600 ml d'eau et 85 ml d'acide chlorhydrique concentré. La solution aqueuse est décantée et la couche xylénique est lavée deux fois à l'eau chlorhydrique.
Les solutions aqueuses sont réunies, filtrées au noir et la base est précipitée par 120 ml de lessive de soude. C'est un 10 liquide qui est décanté. La solution aqueuse est extraite au chlorure de méthylène et la solution organique séchée sur carbonate de potasse.
Le solvant est ensuite distillé en terminant sous vide jusqu'à poids constant. Le résidu est recristallisé dans 60 ml 15 d'alcool isopropylique. On obtient 29 g (Rt : 30 fo) de N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3,5,6-triméthoxy-thianaphtène-2-carboxamide (F : 113 - 114°C).
EXEMPLE YII N-(diéthylaminoéthyl)-3-méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxamide 20 STADE A acide 2-carboxyméthylthio-5-nitro-benzolque
Dans un ballon de 5 litres muni d'un agitateur étanche, d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre, on introduit 146 g (0,72 mole) d'acide 2-chloro-5-nitro-benzoique, et 2200 ml de cel-losolve. On obtient une solution à laquelle on ajoute 181 g de bi-25 carbonate de sodium et 66 g d'acide thio-glycolique. On porte le mélange à reflux. Il y a très rapidement précipitation du sel de sodium de l'acide carboxyméthylthio formé. Après 3 heures 30 de reflux, on arrête le chauffage, on refroidit et essore le sel de sodium qui est lavé sur filtre avec 200 ml de cellosolve. Ce sel 30 est ensuite redissous dans l'eau et l'acide est précipité par 145 ml d'acide chlorhydrique concentré. On l'essore, le lave à l'eau jusqu'à élimination des ions chlore et le sèche à 50°C. On obtient 159 g (Rt : 86 $>) d'acide 2-carboxyméthylthio-5-nitro-benzoïque (F : 216 - 217°C).
35 STADE B 2-(carbométhoxyrnéthylthio)-5-nitro-benzoate de méthyle
Dans un ballon de 2 litres muni d'un réfrigérant à reflux, on introduit 465 g d'alcool méthylique et 250 g d'acide sulfurique versé par petites portions. On ajoute ensuite 159 g (0,62 mole) 40 d'acide 2-carbométhoxyméthylthio-5-nitro-benzoîque. On porte l'ensemble à reflux pendant 9 heures. On refroidit et verse le mélange réactionnel dans 6 litres d'eau contenant 270 g de carbonate de
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sodium.
Le 2-(carbométhoxyrnéthylthio)-5-nitro-benzoate de méthyle formé est essoré lavé à l'eau jusqu'à élimination des ions sulfate et séché à 40°C. On obtient170 g de produit (Rt : 96 %) (F : 116 — 120°C ).
STADE C 3-hydroxy-5-nitro-thianaphtène-2-carboxylate de méthyle
Dans un ballon de 3 litres à deux tubulures, on dissout 13,7 g de sodium dans 510 ml d'alcool méthylique, puis on monte sur ce ballon un agitateur étanche, un réfrigérant à reflux et un thermomètre. On introduit ensuite, par petites portions 170 g (0,6 mole) de 2-carbométhoxyméthylthio-5-nitro-benzoate de méthyle.
On agite pendant 5 heures. On précipite alors le thianaphtène formé par addition de 5 litres d'eau et 300 ml d'acide acétique. Le produit obtenu est essoré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité et séché à 50°C. On obtient 58 g (Rt : 98 %) de 3-hydroxy-5-nitro-thianaphtène-2-carboxylate de méthyle (F : 215°C).
STADE D 3-méthoxy-5-nitro-thianaphtène-2-carboxylate de méthyle
Dans un ballon de 3 litres muni d'un agitateur étanche, d'un réfrigérant à reflux et d'un thermomètre, on introduit 128 g (0,50 mole) de 3-hydroxy-5-nitro-thianaphtène-2-carboxylate de méthyle, 900 ml d'acétone, 70 g de sulfate de méthyle et 70 g de carbonate de potassium. On obtient une suspension qu'on chauffe à 40°C. Il se forme une masse jaune qui devient de plus en plus épaisse. On ajoute alors après. 12 heures de chauffage, 9 litres d'eau qui dissolvent les sels minéraux. Le 3-méthoxy-5-nitro~ thianaphtène-2-carboxylate de méthyle ainsi formé est essoré, lavé à l'eau et séché à 40°C. On obtient 130 g (Rt : 96 $) de produit fondant à 163°C.
STADE E Dans un ballon muni d'un agitateur et d'un thermomètre on introduit 106 g (0,4 mole) de 3-méthoxy-5-nitro-thia-naphtène-2-carboxylate de méthyle, 630 ml de glycol éthylénique et 30 g de diéthylaminoéthylènediamine. On obtient une masse épaisse difficilement agitable. On maintient le mélange réactionnel.à 60°C pendant 24 heures. Le précipité est ensuite repris par 3 litres d'eau et redissous par addition d'acide acétique. Il reste un insoluble peu important qui est filtré. La solution est alors traitée par 200 ml d'ammoniaque à 24 f3. Le N-(diéthylaminoéthyl)-3-méthoxy-5-nitro~thianaphtène-2-carboxamide est filtré, lavé sur filtre à l'eau et séché. C'est un solide blanc (F : 175°C).
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STAD5 F N-(diéthylaminoéthyl)-5-amino-3méthoxy-
thianaphtène-2-carboxamide Le dérivé nitré obtenu au stade E est mis dans un autoclave sous pression avec 300 ml de tétrahydrofuranne et 2 cuillers à café 5 de nickel de Raney. L'hydrogénation est faite à la température de 40°C et est terminée en 1 heure environ.
Après refroidissement, on filtre la solution de tétrahydrofuranne pour1 la séparer du nickel de Raney, concentre au bain d'eau et le produit obtenu est précipité par addition de 350 ml d'eau. Il 10 se présente sous la forme de cristaux jaune pâle (F : 104°C). Le chlorhydrate de cette base correspondante est un solide blanc fondant à 185°C.
EXEMPLE VIII N-(dlméthylamlnoéthyl)-3-méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxamide 15 Les stadés A à D sont semblables à ceux décrits dans l'exemple VII
STADE E acide 3-méthoxy-5-nitro~thianaphtène-2-carboxylique
Dans un ballon de 2 litres muni d'un réfrigérant à reflux, 20 on introduit 140 g (0,5'^5 mole) de 3-methoxy-5-nitro-thianaphtène-2-carboxylate de méthyle, 425 ml d'alcool, 425 ml d'eau et 60 ml de lessive de soude (0,545 mole -1- 10 en excès). On chauffe le mélange au bain-marie 4 heures. Le sel de sodium précipite. On précipite l'acide en a/joutant lentement 60 ml d'acide chlorhydrique con-25 centré. La masse gélatineuse obtenue est agitée plusieurs heures jusqu'à obtention d'un produit bien cristallisé. L'acide 3-méthoxy-5-nitro-thianaphtène-2-carboxylique est essoré, lavé à l'eau et séché à 60°C (Rt : 98 %) (F : 262. - 2_65°C).
STADE F chlorure de 3-méthoxy-5-nitro-thianaphtène-30 2-carbonyle
Dans un ballon de 500 ml muni d'un réfrigérant à reflux, on introduit 174 g de chlorure de thionyle (4 x 0,366 mole) puis la moitié de l'acide organique devant réagir, 93 g (0,366 mole). On observe une dissolution partielle de l'acide au bout d'une heu-35 re 30. Après refroidissement, on ajoute la deuxième moitié. On chauffe jusqu'à 80°C. La réaction terminée, l'excès de chlorure de thionyle est distillé sous vide. On obtient 98 g (99 %) de chlorure de 3-méthoxy-5-nitro-thianaphtène-2-carbonyle (F : 167 _ 170°C) STADE G chlorhydrate de N-(diméthylaminoéthyl)-3-méthoxy-40 5-nitro-thianaphtène-2-carboxamide
Dans un ballon de 1 litre muni d'un agitateur et d'un thermomètre on introduit 470 ml de chloroforme, 50 g de diméthyl-
<r
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formamide. On refroidit entre + 5 et + 10°C et introduit par fractions de manière à maintenir la température 110 g de chlorure de 3-méthoxy-5-nitro-thianaphtène-2-carbonyle. La durée d'introduction est de 2 heures environ. On laisse agiter une nuit à température 5 ambiante. Le lendemain on filtre un léger insoluble et dans la solution chloroformique on a.ioute 30 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le chlorhydrate de N-(diméthylaminoéthyl)-3-méthoxy-5-nitro-thianaphtène-2-carboxamide précipite sous forme d'un produit .jaune que l'on essore et sèche à 50°C (Rt : 66 %) (F : 186°C). 10 STADE H dichlorhydrate de N-(diméthylaminoéthyl)-3-
méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxamide On hydrogène sous pression 96 g de chlorhydrate de N-(diméthylaminoéthyl)-3-méthoxy-5-nitro-thianaphtène-2-carboxamide dans 410 ml d'eau en présence de 2 cuillers à café de nickel de 15 Raney, à la température de 60°C. Après filtration du nickel, la solution est alcalinisée avec 50 ml d'ammoniaque à 30 La base précipite. Elle est essorée, lavée à l'eau et séchée. On obtient 70 g de produit.
On redissout le produit dans 375 ml d'alcool absolu, filtre 20 sur noir végétal et acidifie la solution par une solution alcoolique d'acide chlorhydrique. Le dichlorhydrate de N-(diméthylamino-éthyl)-3-méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxamide ainsi formé est essoré, lavé à l'alcool et séché. On obtient 60 g (Rt : 61 %) de cristaux blancs (F : 210°C).
25 EXEMPLE IX N-(1-éthyl-2-pyrroiidylméthyl)-3-méthoxy-5-
amino-thianaphtène-2-carboxamide, racémiaue Les stades A et D sont semblables à ceux décrits à l'exemple VII ' y
STADE E N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-5-30 nitro-thianaphtène-2-carboxamide
Dans un ballon de 2 litres muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on introduit 106 g (0,4 mole) de 3-méthoxy-5~nitro~ thianaphtène-2-carboxylate de méthyle, 640 ml de glycol éthyléni-que et 64 g de 1-éthyl-2-aminométhyl-pyrrolidine. On laisse le mé-35 lange reposer 10 jours à 60°C puis le précipité est repris par
2,5 litres à 3 litres d'eau et redissous par addition d'acide acétique. La base est alors précipitée par addition de 200 ml d'ammoniaque. On obtient 47 g de N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-5-nitro-thianaphtène-2-carboxamide (Rt : 45,5 %) (F : 96°C). 40 STADE F N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-5-
amino-thianaphtène-2-carboxamide On hydrogène sous pression 47 g de 1-éthyl-2-pyrrolidyl-
%
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méthyl-3-méthoxy-5-nitro-thianaphtène-2-carboxamide dissous dans 140 ml de tétrahydrofuranne, en présence de 2 cuillers à café de nickel de Raney, à la température de 60°C. Après filtration du nickel, le tétrahydrofuranne est distillé et il reste 68 g de N-(1-éthy1-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-car-boxamide qui sont repris par 100 ml de chlorure de méthylène.
Le chlorure de méthylène est séché sur sulfate de soude, puis distillé sous vide jusqu'à poids constant. La base obtenue est alors dissoute dans l'alcool à chaud et on a.ioute une solution de 14 ml d'acide chlorhydrique sec dans 100 ml d'alcool absolu. Le dichlorhydrate de N~(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxamide formé précipite. Il est essoré à basse température, lavé et séché à la température ambiante. On obtient des cristaux blancs (F : 195°C).
EXEMPLE X N-(l-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-5-
amino-thianaphtène-2-carboxamide, lévogyre Les stades A à F sont semblables à ceux décrits dans l'exemple VIII
STADE G N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-5-
nitro-thianaphtène-2-carboxamide, lévogyre Dans un ballon d'un litre muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on introduit 55 g (0,427 mole) de 1-éthyl-2-amino-méthyl-pyrrolidine lévogyre et 470 ml de chloroforme. On obtient une solution à laquelle on a.ioute 116 g (0,427 mole) de chlorure de 3-méthoxy-5-nitro-thianaphtène-2-carbonyle en poudre par fractions à 10 - 12°C. L'introduction terminée, on laisse remonter la température et agite encore quelques heures. Après' addition de 200 ml d'eau, on distille la totalité, du chloroforme. Le chlorhydrate cristallise. On a.ioute encore 250 ml d'eau et chauffe jusqu'à dissolution totale. Il reste un insoluble qui est filtré à chaud (9g). Par refroidissement le chlorhydrate cristallise. On le redissout à chaud et on ajoute 43 ml de lessive de soude. La base précipite. Après refroidissement elle est essorée, lavée à l'eau et sscbée à 50°C. On obtient 143 g (Rt : 92 fô) de N-(1-éthyl• 2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-5-nitro-thianaphtène-2-carboxamide, lévogyre (F : 105 - 106°C).
STADE H N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-5-
amino-thianaphtène-2-carboxamide, lévogyre On hydrogène sous pression 127 g (0,3^9 mole) de N-(1-éthyl 2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-5-nitro-thianaphtène-2-carboxamide, lévogyre dissous dans 350 ml d'eau et 29,5 ml d'acide chlorhydrique concentré en présence de 2 cuillers à café de nickel de Raney à la
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température de 55°C. Après filtrat ion du nickel, la base aminée est précipitée par 60 ml d'ammoniaque et reprise au chlorure de méthylène. La solution aqueuse est extraite au chlorure de méthylène et la solution organique séchée sur carbonate de potassium. Le chlorure de méthylène est ensuite distillé sous vide. La base obtenue est recristallisée dans 1'acétonitrile puis dans le dioxane. La base obtenue est purifiée par passage au dichlorhydrate puis de nouveau à la base libre. On obtient 47,5 S (Rt : 40 %) de N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxamide, lévogyre (F : 101 - 102°C) ; a D = - ^5° (sol. 5
p diméthylformamide).
EXEMPLE XI N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl1-3-méthoxy-5-
amino-thianaphtène-2-carboxamide, dextrogyre Les stades A à F sont semblables à ceux décrits dans l'exemple VIII
STADE G N-(1 -éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-5-
nitro-thianaphtène-2-carboxamide, dextrogyre Dans un ballon d'un litre muni d'un agitateur et d'un thermomètre, on introduit 46 g de 1-éthyl-2-aminométhylpyrrolidine, dextrogyre et 400 ml de chloroforme et on refroidit à 5°C. On a.ioute par fractions en maintenant la température entre 5 et 10°C le chlorure de 3-méthoxy-5-nitro-thianaphtène-2-carbonyle. L'introduction terminée on abandonne une nuit. Après addition de 675 ml d'eau, on distille le chloroforme. Le résidu est ensuite filtré à chaud sur noir. Par refroidissement le chlorhydrate cristallise. Il est essoré, lavé à l'eau et séché à 50°C. On obtient 135 g de produit fondant à 145 - 150°C.
Le chlorhydrate est dissous clans 600 ml d'eau bouillante, la solution est filtrée sur noir et alcalinisée avec 50 ml d'ammoniaque. La base d'abord liquide se solidifie. On l'essore, lave à l'eau puis sèche à 50°C. On obtient 107 g de produit fondant à 105 - 108°C.
STADE H N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxamide, dextrogyre On hydrogène sous pression 96 g (0,261 mole) de N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-5-nitro-thianaphtène-2-carboxamide, dextrogyre dans 285 ml d'eau et 21,6 ml d'acide chlorhydrique concentré en présence de 2 cuillers à café de nickel de Raney sous agitation. Après refroidissement, on filtre le nickel et précipite la base par addition d'ammoniaque. Elle est ensuite essorée, lavée à l'eau et séchée à 4o°C. La base obtenue, est purifiée par passage successif au dichlorhydrate puis à la base libre. On obtient le
18
N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxamide, dextrogyre avec un rendement de 43 % (F : 104 - 106°C,l : [«]d - + 45° (solution 5 % diméthylformamide).
Les composés de la présente invention ont fait l'obiet 5 d'études pharmacologiques et cliniques en vue de déterminer d'une part leur inocuité et d'autre part leur activité antiémétique et psychotrope.
Les toxicités aigûes qui ont été étudiées chez la souris ont montré que les composés, obiet de la présente invention, ont une toxicité tout à fait compatible avec un emploi thérapeutique On les a résumées à titre d'exemple dans le tableau suivant :
COMPOSES
DLcr. Bas 50
e mg/kg
I.V.
I. P.
S.C.
P.O.
M (diéthylaminoéthyl)-3-
méthoxy-thianaphtène-2-
carboxamide
25,8-29,5
105 - 114
164 - 168
2"73 - 286
N (diéthylaminoéthyl^-3-méthoxy-5-amino-thianaphtène - 2 - c arb ox am id e
49,9-52,6
109 - 112
125
242 - 273
N (diéthylaminoéthyl^-3_5_6-triméthoxy-thianaphtène -2-carboxamide
36,4-37
-
54 - 61,5
-
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl ^-3-méthoxy-thianaphtène - 2 - c arb ox am id e
18,9-19,3
124 - 134
159
306 - 333
N (1-éthyl-2-oyrrolidylméthyl ^-3-méthoxy-5-arn ino th i an aph t ène - 2 -carboxamide
31,4-33,4
91,9-92,3
86,4-94,2
N (1-éthyl-2-pyrrolidyl-méthyl ^ -3-5-6-'hnimétho xy thianaphtène-2-carboxamide
36-36,9
70 - 76
60 - 65
-
N (diéthylaminoéthyl)-1-1-d ioxyde-3-méthoxy-thianaphtone-2-carboxamide
88
257 - 260
44? - 451
1106
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl ^-1-1-dioxyde-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
45,3
149 - 159
253 - 281
19
L'action antiémétique de ces composés sur les centres du vomissement a été étudiée chez le chien à l'aide de 1'apomorphine suivant la technique de CHEN et ENSOR reprise par DUCROT et P. DECOURT. On a opéré sur des lots de 4 chiens.
5 L'apomorphine a été administrée par voie sous cutanée à
la dose de 0,10 mg/kg. Les composés à étudier son4-- administrés 30 minutes auparavant, également par voie sous cutanée. Les vomissements ont été dénombrés dans les 30 minutes suivant l'injection de 1'apomorph ine.
10 Les chiffres suivants ont été extraits des résultats expérimentaux pour plusieurs des composés de la présente invention.
COMPOSES
Taux de protection à la dose de 250 ug/kg base
N ^diéthylaminoéthyl^-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
100 fo
H (diméthylaminoéthyl)-3-méthoxy-5-amino-t h i an aph t ène - 2 - c arb oxam id e
100 £
N (diéthylaminoéthyl)-3-méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxamide
100 %
N (diéthylaminoéthyl)-3-5-6-triméthoxy-t h i anaph t ène-2-c arb oxam ide
100 %
N (1-é^hyl-2-pyr^olidylméthyl)-3-méthoxy-thianaphtène -2-carboxamide
100 %
K (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl-3~méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxamide racémique
100 %
N (1-é^hyl-2-pyrrolidylméthyl^-3-méthoxy-5-, amino-thianaphtène-2-carboxamide lévogyre
100 %
M (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxamide dextrogyre
100 %
R (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-5-6-triméthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
100 %
N (diéthylaminoéthyl') -1 -1 -dioxyde-3-mét.hoxy-thianaphtène-2-carboxamide
100 £
N (1-éthyl-2-Dyrrolidylméthyl^-1-1-dioxyde-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
100 £
20
Les autres propriétés pharmacologiques de ces composés ont été démontrées au moyen de divers tests qui ont permis de mettre à iour leur excellente action modificatrice du système nerveux central. Ces tests sont résumés dans les tableaux sui-5 vants pour plusieurs composés de l'invention.
ACTIVITE CATALEPTIQUE CHEZ LE RAT
COMPOSES
DE50 Base mg/kg/S,C.
N (diéthylaminoéthyl1-3~méthoxy-thianaphtène-2-carboxaniide
N (diéthylaminoéthyl)-3~méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxamide
N (diéthylaminoéthyl^-3-5-6-triméthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
15,9 (7 h)
N (1 -é^hyl.-2-pyrrol idylméthyl t-3-méthoxy-thianaphtene-2-carboxamide
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxamide
H (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-5-6-triméthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
2 - 2,2 (6 ht 17,3 (7 h)
8 (7 M
N (diéthyl aminoéthyl-1 -1 -dioxyde-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-1-1-dioxyde-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
13,6 (7 h^
ACTION SUR LA MOTILITE DE LA SOURIS (TEST DE V/IN TER et FLATAKER )
COMPOSES
DE50 Base mg/kg/T.P.
N (diéthylaminoéthyl)-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
N (diéthylamino)-3-méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxamide
N (diéthylaminoéthyl1-3-5-6-triméthoxy~thianaphtène-2-c arboxarai.de
14,1
8,6
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-5-amino~ thianaphtène-2-carboxamide
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-5-6-triméthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
1,9 - 2,5
2,9 - 3,1
31 - 34
N (diéthylaminoéthyl)-1 -1 -dioxyd.e-3-méthoxy-t h i an aph t ène - 2 - c arb oxam id e
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthylt-1-1-dioxyde-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
97,5 76,1 - 78,8
ACTION SUR LA MOTILITE DE LA SOURIS (ACTIVOGRAPHE de KRAUTHAKER
COMPOSES
• DE50 Base mg/kg/T.P.
N (d iéthylaminoéthyl ^ -3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
N (diéthylamingéthyl1-3-méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-carbcxamide
N ^diéthylaminoéthyl^-3-5-6-triméthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
6,4 - 6,8 17,8
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl^-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
N ■' 1 -é^hyl -2pyrrol idylméthyl. ^ -3-méthoxy-5-amino-t h i an aphène - 2 - c arb ox am id e
N (1-éthyl-2-oyrrol idylméthyl^-3-5-6-triméthoxy-thianaphtene-2-carboxamide
1 CO
T S—
N (d iéthyl aminoéthyl.N -1 -1 -dioxyde-3-rnéthoxy-th i an aph t ène - 2 - c arb oxam id e
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl1-1-1-dioxyde-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
63,4 65,2
TEST DE LA TIGE TOURNANTE CHEZ LA SOURIS
22
COMPOSES
DE50 Base mg/kg./1. P.
OBSERVATIONS
N (diéthylaminoéthyl)-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
N 'diéthylaminoéthyl )-3-méthoxy-5-amino-thianaphtène 2-carboxamide
N (diéthylaminoéthyl)-3-5-6-tr iméthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
28 (10 mn) 31,2 (10 mn)
i
20 mg^kg : effet de 5 c,'°
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl) 3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl) 3-méthoxy-5-amino-thianaphtène
2-carboxamide
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)
3-5-6-triméthoxy-thianaphtène 2-carboxamide
13-16,8 (10 mn) 25,1 - 23,2 39,5 (10 mn)
N (diéthylaminoéthyl)-1-1 -dioxyde-3-méthoxy-thianaphtène 2-carboxamide
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl1 1~1-dioxyde-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
100 mg^kg : effet de 17 ^ 60 mg/kg : effet de 0 fo
23
TEST DE LA TRACTION CHEZ LA SOURIS (COURVOTSIER-.TULOU>
COMPOSES
DE50 Base mg/kg,/S. C.
OBSERVATIONS
N (d i é thy1amin o é thy1)-3-m éthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
N (diéthylaminoéthyl)-3-méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxami.de
N (diéthylamino)-3-5™6-triméthoxy thianaphtène-2-carboxamide
40,9
100 mg/kg ; effet de 20 f 30 mg/kg : effet de 30 £
N (1-éthyl-2-oyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
K (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-5-aminofchianaphtène-
2-carboxamide
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-
3-5-6-t-r iméthoxy-thianapht ène -2-carboxarnide
46
40 mg/kg : effet de 0 £ 40 mg/kg : effet de 33 %
M (diéthylaminoéthyl)-1-1-dioxyde 3 - m é t h oxy -1 h i an a ph t ène - 2 -carboxamide
N ( 1 -éthyl-2-pyrrolidylméthyl ) -1-1-dioxyde-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
200 mg/kg : effet de 10 ^ 80 mg/kg : effet de 0 %
24
INFLUENCE SUR LA NARCOSE BARBITURIQUE CHEZ LA SOURIS
COMPOSES
DE
50 Base x mg/kg/l.P.
OBSERVATIONS
N (diéthylaminoéthyl)-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
N (diéthylaminoéthyl)-3-
méthoxy-5-amino-
thianaphrène-2-c arboxamide
M (diéthylaminoéthyl^-3-5-6 triméthox.y-thianaphtène-2-carboxamide
31,2 (30 mn^
40 mg/kg : index = 1,18 20 mg/kg : index = 1,46
N (1-éthyl-2-pyrrolidyl-méthyl^-3-méthoxy-thianaphtène -2-carboxamide
N (1-éthyl-2-pyrrolidyl-méthyl ^ -3-mé'uhoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxamide
N (1-éthyl-2-pyrrolidyl-méthyl^-3-5-6-triméthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
78 - 86,4
40 mg/kg : index = 0,76 40 mg/kg : index = 1,06
M (diéthylaminoéthyl^-1-1 -d ioxyde-3-méthoxy-t h i an aph r èn e - 2 - c arb ox am id e
N ( 1 -éthyl-2-pyrrolidyl~ méthyl^-1-1-dioxyde-3-m é th oxy -1. h i an aph t ène - 2 -carboxamide
^ 181 (30 mnï
100 mg/kg : index = 1,81
s Dose correspondant à l'index 2 (doublement du temps d'hypnoset
25
TEST A L'APOMORPHINE CHEZ LE RAT (JANSSEN^
«n -
COMPOSES
DE50 Base mg/kg/S.C.
OBSERVATIONS
N (diéthylaminoéthylt-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
N (diéthylaminoéthyl)-3-méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxamide
N (diéthylaminoéthyl^-3-5-6-t rimé thoxy-1h i ana phtène-2-carboxamide
30.3 - 35,6
76.4 - 77,9
72
N (1 -éthyl-2-p;rrrol idylméthyl t -3-méthoxs1"-thianaphtène-2-carboxamide
M (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl^-3-méthoxy-5-aminothianaphtène-2-carboxamide
N (1-éthyl-2-oyrrolidylméthyl)-3-5-6-1 ri mé thoxy-1h ian aph t ène- 2 -carboxamide
4,05 - 4,7 6 - 7,1 26,5 - 30
N (diéthylaminoéthyl^-1-1-dioxyde 3-méthoxy-1 h ianadht ène-2-carboxamide
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthylt-1 -
1-dioxyde-3-méthoxy-thianaphtène-
2-carboxamide
200 mg/kg : effet de 0 ^ 200 mg/kg : effet de 0 $
26
TEST A LA MORPHINE CHEZ LA SOURIS
1
i COMPOSES !
DE50 Base mg/kg/P.0.
OBSERVATIONS
N (diéthylaminoéthyl^-3-méthoxy-thianaphtène -2-oarboxamide
î! (diéthylaminoéthyl^-3-méthoxy-5-amino-thianapht ène-2-c arboxamide
îï (diéthylaminoéthylt-3-5-6- . triméthoxy-thianaphtène~2-carboxamide
-
N (1 -éthyl-2-pyrrolidylméthyl "1-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl^-3-raéthoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxamide
N (1-éthyl-2-oyrrolidylméthyl)-3-5-6~triméthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
42 62,8
-
H (diéthylaminoéthyl -1 -1 -dioxyde-, 3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
LT ( 1 - éthyl-2-pyrrolidylméthyl 1 -1 -
1-dioxyde-3-méthoxy-thianaphtène-
2-carboxamide
-
400 mg/kg : effet de 38 £
27
TEST A LA TREMORINE CHEZ LA SOTIRIS
COMPOSES
DE50 Base mg/kg/I.P.
OBSERVATIONS
II (diéthylaminoéthyl ï -3-méthoxy-thianaphtène-2-c arboxamide
Y, (diéthylaminoéthyl^-3-méthoxy-5 - am in o -1 h i an aph ène - 2 - c arb ox am ide
K (diéthylaminoéthylN-3-5-6-triméthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
400 mg/kg : effet de 5 % 80 mg7kg : effet de 28 %
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
K ( 1 - éthyl -2-pyrrol.idylméthyl ^ -3-méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxamide
N (1-éthyl-2-pyrrolidylméthylN-3-5-6-triméthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
40 mg/kg : effet de 10 % 60 mg/kg : effet de 11 ^ 30 mg/kg : effet de 21 ^
N (diéthylaminoéthyl)-1-1-dioxyde-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
N ( 1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl1-1 -
1-d ioxyde-3-méthoxy-thianaphtène-
2-carboxamide
100 mg/kg : effet de 16 % 80 mg/kg : effet de 5 %
Les résultats expérimentaux ont été confirmés en clinique où les produits ont été administrés sous la forme de comprimés ou d'ampoules d'un sel pharmacologiquemen^" acceptable.
Les traitements n'ont donné lieu dans les conditions 5 cliniques correspondant à la pharmacodynamie, à aucune manifestation d'intolérance médicamenteuse.
Les composés selon la présente invention peuvent etre administrés sous la forme d'un sel pharmacologiquemen- acceptable à L'état de comprimés dragéifiés, ampoules injectables ou pour 10 aérosols, suppositoires, saccharure granulé, sirop a-.rec édulcorant.

Claims (1)

  1. REVEKDIC AT TON 3
    28
    1 - Un membre du groupe constitué par des dérivés 3-al coxy-thianaphtène-2-carboxamides substitués correspondant à la formule générale suivante :
    R,
    R,
    OB
    COllïî (CHg^n A
    dans laquelle :
    - A peut être :
    - soit un radical mono ou dialkylamino de faible poids moléculaire dans lequel les groupements alkyles peuvent è're liés ensemble pour' former un cycle avec ou sans azote, oxygène ou soufre
    Quand le cycle contient un atome d'azote, l'atome d'azove peut être lié à un groupement alkyle de faible poids moléculaire. Les cycles ainsi formés sont par exemple : pyrrolidinyle, Dioéri-dinyle, imidazolidinyle, pipérazino, morpholino, thiazolidinyle.
    - soit un radical hétérocvclique de la forme :
    CïO 2 m
    SN' R
    R étant un radical alkyle de faible poids moléculaire ou allvle, m étant un nombre entier inférieur à 4.
    - B peut être un radical alkyle de faible poids moléculaire ou un radical allyle
    - n = 1 à 3
    - R^ et R0 peuvent être, soit l'hydrogène, soit un groupement alcoxy de faible poids moléculaire, soit un halogène tel que chlore, brome, fluor, soit un groupement nitro ou amino, ainsi que
    29
    leurs sels nharmacologiquement acceptables, leurs sels d'ammonium quaternaire et leurs 1-1-dioxydes.
    Il est bien entendu que lorsque les composés de l'inventio possèdent 1 ou plusieurs carbones asymétriques, les formes dextro-gyres et lévogyres font partie de l'invention.
    2.- N-(diéthylaminoéthyl)-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
    3-- N-(diéthylaminoéthyl)-3-méthoxy-5-amino-thianaDhtène-2-carboxamide
    4.- N-(diméthylaminoéthyl^-3-méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxamide
    5. - N-(diéthylaminoéthyl ) -3-5-6-trirnéthoxy-thianaphtène-2-
    carboxamide
    6.- N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
    7. - N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl^-3-méthoxy-5-amino-
    thianaphtène-2-carboxamide racémique
    8.- N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-3-méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxamide dextrogyre
    9.- N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl1-3-méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxamide lévogyre
    10.- N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl^-3-5-6-triméthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
    11.- N-(diéthylaminoéthyI ï -1 -1 -dioxyde-3-méthoxy-thianaphtène-2-carboxamide
    12. - N-(1 -éthyl-2-pyrrolidylméthyl')-1 -1 -dioxyde-3-méthoxy-
    thianaphtène-2-carboxamide
    13.- Un procédé de préparation des composés suivant 1.- à 12.--consistant fondamentalement à partir d'un 2-carbométhoxythiobenzoa d'alcoyle substitué ou non, à le cycliser à l'aide d'un alcoolate alcalin tel par exemple que le méthylate de sodium pour obtenir un 3-hydroxythianaohtène-2-carboxylate d'alcoyle substitué ou non que l'on alcoyl'e à l'aide d'un agent alcoylant ^rel par exemple que le sulfate diméthylique, le p-toluène sulfonate d'éthyle. L'acide 3-méthoxythianaphtène-2-carboxyIique substitué ou non obtenu par saponification de l'ester ou son chlorure d'acide est ensuite arr.i-
    difié par 1'aminé désirée.
    %
    30
    14. -15--
    5
    16.-
    17.-
    10
    18.-15 19--
    20. -
    20
    21 . -
    22. -
    25
    23.-
    30 24. -
    25.-
    35
    Un procédé de préparation suivant 13-- du : N- (diéthylaminoéthyl ) -3-méthoxy-thianapht ène -2-carboxamide
    Un procédé de préparation suivant 13-- du :
    N-(d iéthylaminoéthyl1-3-méthoxy-5-amino-thianaphtène-2-
    carboxamide
    Un procédé de préparation suivant 13-- du : N-(d iméthylaminoéthyl)-3-méthoxy-5-amino-thianapht ène-2-carboxamide
    Un procédé de préparation suivant 13 - du :
    N - ( d i é t hy 1 am in o é thy 1 ) -3-5-6-triméthoxy-thi an a ph t ène-2-
    carboxamide
    Un procédé de préparation sui-ant 13•- du :
    îî-f1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl^-3-méthoxy-1 h i anaoh t ène-2-
    carboxamide
    Un procédé de préparation suivant 13-- du : N-(1 - éthyl-2-pyrrolidylméthylN -3-méthoxy -5-amino-thianaphtène-2-carboxamide râcémique
    Un procède de préparation suivant 13.- du : N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl^-3-méthoxy-5~amino-thianaphtène-2-carboxamide dextrogyre
    Un procédé de préparation suivant 13.- du : N - ( 1 -éthyl-2-pyrro'lidylméthyl ^ -3-me^hoxy-5-amino-thianaphtène-2-carboxamide 1évogyre
    Un procédé de préparation suivant 13.- du ■: N-( 1 -éthyl-2-pyrrolidylméthyl ^ -3-5-6-+"riméthoxy~
    th i anapht ène-2 ~ carb oxam ide
    Un procédé de préparation suivant 13 - du :
    N-(diéthylaminoéthyl^-1-1-dioxyde-3-méthoxy-thianaphtène-
    2-carboxamide
    IJn procédé de préparation suivant 13.- du :
    N-(1-éthyl-2-pyrrolidylméthyl)-1-1-d ioxyde-3-méthoxy-
    th i an aph t èn e-2-c arb oxam id e
    Les dits médicaments administrables sous forme d'ampoules, comprimés, gouttes ou soluté buvable d'un sel pharrr.acolo-giquement acceptable.
MC835A 1968-07-29 1960-07-25 Procédé de préparation de 3-alcoxy-thianaphtene-carboxamide substituées ou non MC807A1 (fr)

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