JPH01501423A - レニウム発生器システム、その製法および使用法 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 レニウム発生器システム、その製法および使用法本発明は治療的および詮所的医 学用途に有用な放射性核種の製造、特に放射性核種発生器システムに関するもの であり、より詳細に言えばタングステン−１８８／レニウム−１８８発生器に関 するものである。

［発明の背景］ 放射能を発する原子の種類を意味する放射性核種は、腫瘍イメージングおよび腫 瘍の放射線治療のような診断的および治療的方法に有用である。このような方法 は、テクネチウム−９９ｍ　（Ｔ　ｃ−９９１１，半減期６．０２時間）のよう な、合理的半減期をもつ無担体の放射性核種の利用可能の供給に対する必要性を 増大させた。このような放射性核種を得る一つの方法は、長命の（“親”）放射 性核種の崩壊産物である“娘”放射性核種の抽出を経る。たとえばＴ　Ｃ−９９ １１はモリブデン−９９（Ｍｏ−９９、半減期６６、０２時間）の娘放射性核種 である。

発生器として知られる装置は市販されており、これを用いて娘放射性核種をその 親放射性核種から分離し、比較的短命の娘同位元素が供給される。親および娘放 射性核種は、クロマトグラフィー、溶媒抽出或いは昇華発生器を用いて分離され る。クロマトグラフィー発生器はその使用法が簡単でコンパクトなため、病院お よび放射性核種を診断および治療に用いるその他の施設で使用するのにより便利 である。このような発生器に使用するためには親放射性核種は、抽出操作を開始 する前の運搬および貯蔵のための十分な時間を提供する十分長い半減期をもって いなければならない。

Ｍ　ｏ−９９からＴ　ｃ−９９ｍを製造するために使用されるようなりロマトグ ラフィー発生器は、一般には、娘放射性核種に比較的小さい親和性を示すたとえ ば酸化アルミニウム（“アルミナ”）のような物質のベッドまたはカラムに吸収 された不溶性の親放射性核種を含む、親の崩壊により生ずる娘放射核種をその後 、たとえば生理的食塩水を用いて、定期的にカラムから溶出する。一般的には娘 放射性核種生成物は高い比放射能を有し、親放射性核種のβ崩壊によって生成し たために“無担体（ｃａｒｒｉｅｒ　ｆｒｅｅ）″と言われている。そしてその 生成物には娘放射性核種の安定的同位元素は相対的に含よ・れていない。

最近まで、従来のクロマトグラフィー発生器は、娘放射性核種を得るために大量 のアルミナおよび溶出液の使用を必要としたため、低比放射能（ｎ、ｒ）親放射 性核種、たとえばＭ　ｏ−９９からは、高比放射能生成物である放射性核種は比 較的低濃度でしか生成されなかった。その結果、Ｔ　ｃ−９９ｉのような放射性 核種を製造するためには、核分裂により生成した親放射性核種が好ましかった。

残念なことに、核分裂により生成する放射性核種は複雑な設備および安全対策を 必要とし、それらは製造される娘放射性核種の量に比較して高いコストを必要と する。

最近クロマトグラフィーＭ　ｏ−９９／　Ｔ　ｃ−９９ｍ発生器が開発された。

これはＭ　ｏ−９９を含むモリブデン酸ジルコニウムから成る母材（ｍａｔｒｉ ｘ）を用いる（工ヴアンス等（Ｅｖａｎｓ　ｅｔ　ａｔ、　）米国特許第４．２ ８０．０５３号）、この母材はほとんど溶出されず、母材内で生成したＴ　ｃ− ９９ｍを溶出中に母材から拡散させると言われている。

治療的および診断的用途のために有望なもう一つの放射性核種はレニウム−１８ ８（Ｒｅ−１８８）である、これは天然に生成するタングステン（Ｗ−１８６） から作られる低比放射能同位元素タングステン−１８８（Ｗ−１８８）の崩壊産 物である。

レニウムの化学的特性はテクネチウムのそれのようにはよく知られていないとは いえ、その特性の幾つかは、それが放射治療的用途に、たとえば腫瘍を標的とす るモノクローナル抗体に結合させる標識（ラベル）として、使用するのに適して いることを示唆している。　Ｒｅ−１８８（半減期１６．９８時間）はＴ　ｃ− ９９ｉ　（６，０２時間）より長い半減期をもち、強い粒子放出（β−エネルギ ー２．１２ＮｅＶ）を示しく比較：　Ｔｃ−９９１１は粒子放出を示さない）、 腫瘍像を映す最新のガンマカメラにとって理想的な、像形成可能のガンマ放出（ １５％、１５５ＫｅＶ）をもつ、Ｗ−１８８放射性核種は、天然タングステン（ Ｗ−１８６）からでも、より好ましくは、Ｗ−１８６に富むターゲットタングス テン物質からでも、ハイ−フラックス反応炉を用いる二重中性子捕捉によって誘 導される。この同位元素系の核特性は次のようである。

Ｗ−１８６（ｎ、λ）　１４−１８７　（ｎ、λ）　Ｗ−１８８（安定）　−（ ２３，９時間）　→　（６９，４ｄ）β−β− Ｒｅ−１８７Ｒｅ−１８８ （安定）（１ｅ、９８時間） β− （安定） これまでのタングステン／レニウム発生器は、比較的少量のタングステン−ター ゲットを吸収した小さいアルミナカラム（複数）から成り、したがってレニウム 収量はマイクロキュリー（μＣｉ）範囲と低い、このようなカラムから得られる レニウム量を増やすために（すなわちミリキュリー（ｍｃｉ）範囲に）、ターゲ ットタングステンをより多量含むようにより大きいカラム容量が必要である。こ れらの大きいカラムは、今度は多量の溶出量を必要とする。

その上、アルミナカラムを用いるＷ　−１８８／　Ｒｅ−１８８発生器ではＲｅ −１８８の収量は低く、主としてターゲットタングステン（主にＷ−１８６とし て）の多量（０，５−２，０ｇ）をアルミナカラムに吸収しなければならないた めに、Ｗ−１８８の放出または“漏出”レベルが容認できない程になる。多量の ターゲットタングステンを挿入して、著しいＷ−１８８混入のない無担体Ｒｅ− １８８の高収量（ミリキュリー）を小さい容量（ミリリットル）で製造するＷ− １８８／Ｒｅ−１８８発生器システムは治療的および診断的用途のために役立つ であろう。

［発明の概要］ 生成する低比放射能Ｗ−１８８を含むタングステート発生器母材を用いるタング ステン−１８８／レニウム−１８８発生器の製法を提供する。母材は、はとんど 担体を含まない高比放射能Ｒｅ−１８８を得るための溶出可能容器、たとえばカ ラムに入れられる。三酸化タングステンおよびジルコニウムから成る発生器母材 の製法は、照射した三酸化タングステンを加熱した塩基性溶液Ｃ溶かし、この溶 液を酸性ジルコニウム含有溶液に加えて酸性スラリーを形成することから成る。

このスラリー中でジルコニル　タングステート沈澱が生成する０本発明の発生器 のもう一つの製法は、この沈澱のｐＨを約２．８〜約６．０、より好ましくは約 ４．３に調節する付加的段階を含む、また、スラリーを塩基性溶液で中和しても よい。照射によって生成するＷ−１８８放射性核種は、発生器母材を形成するた めに用いられるこの沈澱物内に含まれる。レニウム−１８８は発生器母材を食塩 溶液で溶出することによって回収され、溶出液はその後アルミナまたは酸化ジル コニウム支持体を用いて精製される。

［詳細な説明］ 本発明は、Ｒｅ−１８８を過レニウム酸イオン（Ｒｅ　０４″″）の形で透過し 拡散させる実質上不溶性のＷ−１８８含有母材の形の、Ｗ−１８８／Ｒ１３−１ ８８発生器の製法を提供する。その母材はｗ−ｉａｅタングステン含有物質、た とえばタングステート化合物から成るのが好ましい、これは照射されると相対的 に低比活性のＷ−１８８を形成する。生成した親放射性核種物質をそれから加熱 塩基性溶液に溶かし、その後これを酸性ジルコニウム溶液と合一してジルコニル タングステート母材を沈澱させる。親放射性核種Ｗ−１８８を含む母材をその後 容器中に置き、溶出によって所望の高比放射能娘放射性核種Ｒｅ−１８８を収穫 する０発生器母材の製造およびその利用の詳細を以下に記す。

親放射性核種、ｗ−ｉａｓを含む実質上不溶の沈澱物を製造し、親の崩壊産物と して発生する娘放射性核種イオン（Ｒｅ　０４−　）を速やかに拡散させる透過 性母材の形で使用する。この方法を用いると、簡単な溶出法により、大きいベッ ドまたはカラムを必要とせず、したがうて先行方法のような大量の溶出液も必要 とせずに、比較的高い比放射能をもったＲ　ｅ−１ｇｇが、高収量で生産される 。

タングステン−１８６二酸化物（ＷＯｓ）またはタングステン金属から誘導され るタングステート化合物の形のタングステン（Ｗ）は、金属カチオン、たとえば ジルコニル（ＺｒＯ＋２＞の溶性塩と適当な結合をして沈澱を生成するときには 、クロマトグラフィー発生器を溶出するために一般に用いられる生理的食塩水の ような溶液には非常に溶けにくい母材となる。

タングステンの出発原料はたとえば１０メガワツトの核反応炉を用いて高い中性 子フラックスレベルで照射され、親放射性核種であるＷ−１８８を生成する。三 酸化タングステンは酸溶液中では不安定であるから、タングステート沈澱物を形 成するためには、照射した三酸化タングステンを先づ最初に、しドロキシル濃度 （［ＯＨ−］　）２〜１０ｍｏｌｅ／　１ｉｔｅｒの塩基性溶液に溶かすのが好 ましい、塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム或いは このような類似のヒドロキシルイオン源である。塩基性溶液を５０℃〜６０℃の 温度範囲にまで加熱して二酸化タングステンを溶かすのが好ましい、より好まし い加熱範囲は７０℃〜９０℃である。生成した溶液をその後室温にまで冷やし、 ジルコニルイオンを含み、水素イオン濃度（［Ｈ”　］　）が１〜６　ｍｏｌｅ ／　１ｉｔｅｒ　、より好ましくは４〜５　ｍｏｌｅ／　１ｉｔｅｒの塩酸（Ｈ Ｃｇ）、硝酸（ＨＮＯ３）、または硫酸（Ｈ２ＳＯ４）のような酸性水溶液と合 一する。塩基性および酸性溶液を、それぞれの溶液の温度範囲的５℃〜８０℃で 合一すると、ジルコニルタングステートの沈澱が生ずることがわかった。

放射性核種発生器の商業的製造の場合には多量のタンという点でタングステン金 属が好ましい出発原料である。

三酸化タングステンとは異なり、タングステン金属は酸性溶液、たとえば弗化水 素酸および硝酸に溶がすとタングステート（タングステン酸塩）に変る。たとえ ばタングステン金属および４８％弗化水素酸をテフロンビーカーに入れ、その混 合物に濃硝酸を加えると澄明溶液が生成する。その溶液をその後おだやかに加熱 して蒸発乾固し、過剰の弗化水素酸を除去する。生成した固体を再び塩基に溶か すと、本発明に用いる塩基性タングステート溶液ができ上る。

酸性および塩基性溶液のｐＨは、生成した最終的スラリーまたはゲルが、塩基性 タングステン溶液を加えた後も酸性（ｐＨｏ〜１）に保たれるように選択される 。ジルコニルタングステートの生成を促進するために、塩基性タングステン溶液 をゆっくりと酸性溶液に加えることが好ましく、酸性溶液を塩基性溶液に加える ことのないようにする。ゆっくり添加するには、たとえば−滴づつ加えればよい 、この理由は、ジルコニルカチオンが水酸化ジルコニウムを形成する傾向があり 、この反応はジルコニルカチオンとタングステンとの反応と競合し、ジルコニル タングステートの生成量を減らす可能性があるためである。その上、合一した溶 液のベースでは成る量の水酸化ジルコニウムが形成される傾向にあるから、ジル コニウム：総タングステンの比が１：１になるジルコニルクンゲステート沈澱を 確実に生成するように、ジルコニウムのわずかの過剰（２５％〜５０％が好まし い）を用い、若干のジルコニルが水酸化ジルコニウムになって失われる分を補う ようにする。沈澱後、スラリーをＤＨ５〜７、好゛虚しくは約２．８〜約６．０ 、最も好ましくは約４．３に調節する。このようなｌ）Ｈ調節は、本発明の発生 器の溶出効率を高める０発明者は理論に縛られることを望んではいないが、最終 的沈澱物のＩ）Ｈ調節がゲル母材の格子構造を改善すると信する。ジルコニルタ ングステートの再溶解を阻止する水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）のような塩基が 沈澱物のｌ）Ｈの調節に用いられる。上記のように使用した過剰のジルコニルカ チオンから形成される水酸化ジルコニウムは、スラリーのｌ）Ｈを塩基性に調節 した場合に沈澱する。この沈澱物は、なお母材と関連しており、母材から放出さ れる溶性タングステン（吸収されなければ溶出液に混入する）を全部吸収する。

スラリーを遠心分離にかけ、沈澱物を脱イオン水または生理的食塩水で数回洗い 、始めに沈澱しなかった溶性タングステン（ｗ−ｉｓｅおよびｗ　−１ｓｓ　） を−過により除去し、好ましくはその後沈澱物を室温でゆっくり空気乾燥して過 剰の液体を除去する。別法として沈澱物をオープンで、たとえば１００℃で乾燥 する。生成した水和したままのガラス状物質を、たとえばスパチュラを用いるか 超音波処理により粉砕し、発生器マトリックス材料を形成する。

放射性核種発生器のための小容量、高効率の商業的方法は、発生器の包装および 溶出特性を高めるために粒子の大きさおよび形が一様であることを要求する。残 念ながら、沈澱物がガラス状であるため、粉砕し、すりつぶして、カラム製造の ための一様な粒子にするのは非常に離しい。これは重要な実際的問題である。し かしながら発明者は、塩基性タングステート溶液と反応させる前に不活性フィラ ー、たとえば無機金属酸化物を酸性ジルコニル溶液に加えることによって一様な 粒子が比較的容易に得られることを発見した。フィラ一対ジルコニル溶液の重量 ：容量比は約０．２％〜約５．０％の幅で、好ましくは約１．０％である。不活 性フィラーの例として、シリカ、石英、アルミナ、マグネシウムおよび珪藻土が ある。

濾過よりもむしろ遠心分離と洗浄を用いる好ましい精製１０トコールも、粒子サ イズの均一性および溶出効率を改善する。好ましいプロトコールは、最低３回の 遠心分Ｈ／洗浄／傾瀉段階を水、水と混和可能の極性有機溶媒および極性有機溶 媒と混和可能の有機溶媒で次々に行う、十分な洗浄には、母液に対して十分量の 洗浄溶液、すなわち最低比、約１：５、たとえば母液２０１１ｇあたり洗浄液４ 　ｒ′ＩＱより好ましくは約１＝１の比が必要である。

このプロトコールは、好ましくない粒子間結合を誘起するかも知れない可溶性塩 並びに水を沈澱物から取り除く。

また、空気または加熱乾燥と異なり、沈澱物がより容易に一様な粒子にすりつぶ される。そのため不活性フィラーの添加は必要ないかも知れない、好ましい精製 １０トコールに用いられる極性溶媒の例は、アセトン、アセトニトリル、エタノ ール、メタノールおよびメチルエチルゲトンである。有機溶媒は低沸点をもち、 沈澱物の乾燥を促進するように選択されるのが好ましい、有機溶媒の例はジエチ ルエーテル、石油エーテル、ヘキサン、ペンタン、塩化メチレン、クロロホルム 、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ベンゼンである。

母材材料は空の容器に移され、溶出され、娘生成物Ｒｅ１８８が得られる。適当 な容器はたとえば、標準クロマトグラフィーに用いられるようなガラスカラムか ら成り、それは配管と連結した適当な銘シールディングと溶出液の貯蔵器とから 成る“シェル”の中にすっぽり入れられ、発生器アセンブリーを形成する。さも なければ各溶出系列毎に別個の滅菌貯蔵器が供給される。母材を常時水和状態に しておくことが、必要ではないが、所望である。

周期的に、娘Ｒｅ−１８８は溶出液、たとえば水または塩、たとえば塩化ナトリ ウム（ＮａＣｇ）または硫酸ナトリウム（Ｎａ　２　＄０４　）を用いてカラム から便利に溶出される。好ましい溶出溶液は、好ましくは０．１５モル濃度の生 理的食塩水である。

本発明のレニウム発生器の性能は溶出効率としてあられされる。溶出効率は、溶 出液中のＲｅ−１８８の放射能量を、溶出直前の発生器カラムに元々存在するＲ ｅ１８８の放射能量で割ることにより計算される。　Ｒｅ−１８８の放射能は、 ガンマ線スペクトロフォトメーターを含む放射能測定用標準器機、たとえばゲル マニウム検出器および、低レベル放射能を測定できる沃化ナトリウムシンチレー ションスペクトロフォトメーター或いは高レベル放射能を測定できる放射線量キ ャリブレータ−な用いて測定される０本発明では発生器は小さいカラムから成る から、カラム全体を線量キャリブレータ−中に置いて溶出前のカラムにあるＲｅ −１８８の放射能を直接測定し、この値から溶出後のカラムのＲｅ−１８８の放 射能量を引くことによって、溶出液中のＲｅ−１８８の放射能量を算出する。こ の方法は溶出液中にあるＲｅ−１８８の近似値を提供する。なぜならば線量キャ リブレータ−のセツティングを適切に行う場合、カラムで測定される放射能はＲ ｅ１８８に帰せられるからである。溶出効率は一般には約３〜ＩＯＲ−１８８半 減期後に測定される０本発明の発生器を用いると、溶出直後および一般には３ま たは４半減期後に測定して、５５％〜６５％もの高いＲｅ−１８８溶出効率が得 られ、溶出液中のＲｅ−１８８濃度は４ｔｍｃｒ７ｒａｅおよびそれ以上にもな る。

Ｒｅ−１ｓａの放射化学的純度は、イオン交換体、逆相高速液体クロマトグラフ ィー（ＨＰＬＣ）或いはシンチレータ−クロマトグラフィーにより、放射能をも たない過レニウム酸塩を標準として用いて、評価される。

ジルコニルタングステート（Ｚｒ　０ＷＯ４）またはこれの水和物、Ｚｒ　０Ｗ Ｏ４ＸＨ２０は本発明によりＲｅ−１８８を発生するために用いられる材料の生 成のために好ましい化合物であるが、その他の適した材料として、ハフニウム、 チタニウム、セリウム、鉄、錫およびバリウムを含むタングステン化合物、およ びこれら化合物の混合物がある。

溶出プロセス中に、溶出液中に少量のＷ−１８８およびＷ−１８６が母材から、 たとえばジルコニルタングステート母材の微小粒子の形で放出され、Ｒｅ−１８ ８に混入するかも知れない、多孔質ガラスまたはプラスチック構造、たとえばク ロマトグラフィーカラムに用いるガラス戸板を用いて、これら粒子の若干を保留 し、溶出液へのタングステン流入を阻止する。しかし本発明の方法を用いた場合 カラムから放出されるｗ−ｉａａ量は比較的低い（０，０１％に過ぎない）、こ れは、本発明では発生器母材の大部分がその中に含まれるｗ−ｉａａのかなりの 部分が放出される前に、溶解しなければならないからである０本発明の発生器を 用いると、Ｒｅ−１８８は０．０１％（カラムにある全Ｗ−１８８の）以下の漏 出Ｗ−１８８と共に溶出される。その上溶出液中のＷ−１８８の濃度は、Ｗ−１ ８８をも含むタングステンを吸収できる基質、たとえばアルミナカラムまたは水 酸化ジルコニウム床を用いて数桁も減らされ、ジルコニルタングステート母材か ら溶出する溶液を精製する。こうして、本発明の発生器システムは、発生器母材 を入れた容器の他に、放出されたＷ−１８８を除去するための第二の溶出可能容 器、たとえばこのようなタングステン特異的母材を含む第二の母材を入れたクロ マトグラフィーカラムを含む、別法として、タングステンを吸収できる基質を発 生器カラムに、たとえばジルコニルタングステート母材の下方に挿入して溶出液 が先づジルコニルタングステート母材を通過した後、その基質を通過するように する。

タングステン吸収基質を使用するもう一つの利点は、母材の微小粒子の損失が最 小になり、それはそれで、処理しなければならないそのような混入粒子を含む溶 出液の量を減らすということである。

本発明によって作られるＷ　−１８８／　Ｒｅ−１８８発生器装置は、非常にコ ンパクトで、少量の発生器母材を用いて作られる。　Ｗ−１８８は、中性子捕捉 により、約ＩＪＩｒ−Ｌリー（Ｃｉ）／ｇ以上の比放射能をもって製造されるが ら、容量がたった５　ｔｉｌｌの小さい（キュリーサイズ）発生器カラムがこの 方法を用いて作られることは明らかである。

本発明の発生器は先行技術より明らかにすぐれているとはいえ、Ｗ／Ｒｅ発生器 のコストは先行技術の大部分の放射性核種発生器、たとえばモリブデン／テクネ チウム発生器よりもかなり高い、それは主としてＷ−１８６出発原料がより高価 であるためである。そこで、溶出によってすでに完全に使い果された発生器から タングステン−１８６をリサイクルして抽出する方法の開発は経済的に重要な課 題である。使い尽くした発生器は、臨床的にはもはや役に立たないとはいえ、数 箇月後でもまだ大量の放射能、たとえば２０ＯｎＣｉものＷ−１８８を含んでい ることがある、というのはＷ−１８８の半減期は約７０日だからである。

こうして本発明は、使い尽くしたジルコニウムタングステートゲルからタングス テンを抽出する方法にも向けられている０回収されたＷ−１８６は、照射されて Ｗ−１８８を生成し、これが新しい発生器の製造のために用いられる。

基礎的リサイクリングプロセスは、ジルコニウムタングステートゲルまたは母材 を溶解し、ジルコニウムとタングステンとを分け、タングステンを単離する段階 を含む。

ゲルの溶解は強酸、たとえば濃塩酸と反応させることによって達せられる０分離 段階はたとえば強ｉ基のゲル溶液への添加によって達せられる。これによりゲル のタングステートフラクションは溶解し、ジルコニウムは酸化ジルコニウムとし て沈澱する。単離は、たとえば生成溶液を濾過し、沈澱を洗い、タングステンを 含む戸液を回収することによって達せられる。タングステンはｔ液中に単離され る。容量を減少させる。タングステンは三方法のどちらかで回収される。第一の 方法として、濃縮したタングステート溶液を加熱して水を蒸発し、三酸化タング ステンを生成せしめる。それから高圧および高温下で水素還元段階を用いて三酸 化タングステンを金属タングステンに変える。濃縮（ｅｎｒ　１ｃｈｅｄ　）ま たは非放射性タングステンに容易に適用されるこの方法は、放射性サンプルにも 適用できる。第二の方法は電気めっき法の使用を含む０次の等式を用いて、あら かじめ決めた強さの電流を濃タングステン溶液に通すと、陰極にタングステン金 属の沈着が生じる。

ＷＯ４”’　＋４Ｈ２０＋６ｅ　＋　”−Ｗ＋８０Ｈ−一−ン Ｅ０＝−１，０５Ｖ 陰極はＷ−１８６濃縮ワイヤーまたはホイルで便利に形成される。その後その質 量は陰極に沈着したタングステン金属量によって増加する。たとえば直径０．２ ５ｎｍ　、長さ２０ｃｍのワイヤーはタングステン金属２００ｍｇに相当する。

ワイヤーはその後Ｗ−１８８への新しい照射サイクルが準備される。

本発明の詳細な説明し、これを製造し使用する普通の技術者の役に立つように、 以下に実施例を示す、これら実施例は、それ以外ではこの特許証によって付与さ れる開示または保護の範囲を制限することを絶対に意図しない。

塞ｌ自辻上 ！二組も１設立 タングステン二酸化物の形の同位元素濃縮Ｗ−１８６（オークリッジ　ナショナ ルラボラトリーズ、オークリッジ、Ｔ　Ｎ　）　１１６ｎｇを、ミズリー大学研 究所反応炉を用いて３Ｘ１０１４中性子／ｅｎ２　／ｓｅｃで４〜５箇月間中性 子照射し、１１６Ｂのタングステン二酸化物中に約６０ＩＩＣｉのＷ−１８８を 生成しな。

２Ａ≦しＬ配二ｌ−乙りん立−ヒＬＬ１０星ゑ総放射能約１４ｎＣｉになるまで ４箇月間崩壊させた後上記のように照射した１１６１１９の二酸化タングステン を非照射ＷＯｓ　１３４ｍｇに加え２５０ｍｇｇ　Ｗ　Ｏｓにした、これを６０ ℃に加熱した５Ｍ水酸化ナトリウム（Ｎａ　ＯＨ）　５　ｔｓＱに溶解した。生 成した塩基性三酸化タングステン溶液を室温まで放冷し、それをゆっくりと酸性 溶液的７．５ｍ　ｅの４ＭＨＣｌ！　（最終溶液で酸が過剰になるように）そし て硝酸ジルコニウム０．４５ｇ（沈澱を確実にするために約２５％過剰のジルコ ニウム）を含むものに加えた。最終的スラリーは、塩基性タングステン溶液の添 加後Ｏ〜１のｐＨを示した。撹拌すると直ちに白色のジルコニルタングステート 沈澱が生成し、これをＮａ　ＯＨを用いて約５〜７範囲のｐＨに中和し、沈潟物 の再溶解を阻止した。沈澱物をその後戸別し、生理的食塩水（０，９％ＮａＣＱ ）で洗い、それから２５℃でゆっくり乾かした。生成したガラス状白色物質をス パチュラを用いて破細し、ガラスＰ板（マリンクロット社、セントルイス、ＭＯ ）を含む空のガラスカラム（大孔の容量５〜７Ｎｅ＞に移した。カラム内で母材 を再び生理的食塩水で洗い、母材から微小粒子を遊離し除去し、溶出液へタング ステンが入るのを阻止した。すなわち漏出を減らしたカラムを洗うためには水も 用いられる。

Ｗ−１８８は、線量キャリブレータ−を用いて測定したＷ−１８８の放射能（ｍ ｃｉ）から計算して、発生器母材を０．００３％以下含むことがわかった。

ｋ二息人且ユＩ 上記の発生器母材カラムを、鉛遮蔽物から成り、溶出液貯蔵器および関連配管を も含む一般的ハウジング内にぴったり合うように入れた。最初の溶出前にカラム を再び約５００１１１の生理的食塩水を用いて洗い、母材からの漏出をさらに減 らした。それから１〜２日間カラム内のＷ−１８８約７ｎＣｉからＲｅ−１８８ を発生させ、その後そのＲｅ−１８８を５〜ｉｏ　ｎｅの生理的食塩水で溶出し た。上記の操作法を用いて、Ｒｅ　ｏ４−の形のＲｅ−１８８４ｍｃｉが最初の 溶出液中に得られた。その後１日おきに１回溶出した。３３℃１間に亘って各溶 出液から２〜４ｉＣｉのＲｅ−１８８が得られた。

発生器から得られるＲ　ｅ−１８８の濃度プロフィル（ｌＣｉ　／　１１ｇ溶出 液）は、幾つかの溶液で一定量の溶出液中に得られるＲ　ｅ−１８８の放射能を 測定することにより決定される。これらの測定値をカラムに発生するＲｅ−１８ ８の総放射能量と比較し、溶出のどの時点にＲｅ−１８８の最高レベルの放射能 が得られるのかを決定する。その上、カラムから得られるＲ　ｅ−１８８の比放 射能はカラム溶出液に存在するＲｅ−１８８の総放射能の測定によって決定され る。

Ｌ番笠１ 母材から放出されるｗ−ｉａｓの量を測定するために、上記のようにして得た溶 出液を多チャンネル分析器（ヌクレアーデータ社、シアウンプルグ、ＩＬ）を用 いて分析した。その結果Ｒｅ−１８８溶液中のＷ−１８８含有量はカラムの総放 射能の０．００８〜０．０１％であることがわかった。

Ｗ−１８８の漏出量はアルミナカラムまたは水和酸化ジルコニウム吸収床を通過 させることによってさらに減少した。

その他の目立った放射性核種不純物は存在しなかった。

溶出液中に存在する金属のような非放射性化学的不純物は、溶出液の原子吸収を 用いて試験する。

Ｒｅ−１８８ 過レニウム酸塩は、上記のＷ−１８８／　Ｒｅ−１８８発生器の溶出後ＨＰＬＣ カラムで検出される唯一の物質であった。

１支且二豆孟 発生器の性能は、沃化ナトリウム　スペクトロフォトメーターおよび線量キャリ ブレータ−を用いて上記のように溶出効率として測定した０発生器効率は５５％ 〜６５％であることが判明した。

ここに記載の発生器は、数百ミリグラムから１グラムまでのターゲット三酸化タ ングステンを保持し、数百ミリキュリーの娘Ｒｅ−１８８収量を与えるようにつ くられる。

１支且二豆孟月 上記のように作った発生器を２〜３週間の間規則正しく１日おきに溶出し、平均 溶出収量５９％を生産する。ここに記載の方法にしたがって作られるその他のＷ −１８８／Ｒｅ−１８８発生器は数量月間に亘って同様に首尾一貫する高収量を 挙げることがわかった。これは、ここに記載の発生器がＲｅ−１８８生産のため に役に立つ寿命をもっていることを示すものである。

本発明においては、核分裂により生ずる高比放射能親放射性核種を使用する必要 がない、　Ｗ−１８８は当面は無担体として手に入りそうもないから、Ｗ−１８ ６から生産されるｗ−ｉｓｓを用いる本発明は、遮蔽するのがむずかしい。

納得できる量の生成物を得るための大量の溶出液を必要とする大きいカラムを必 要とせずに無担保Ｒｅ−１８８の有用量を得る好都合な手段を提供する。これま での小さいＲｅ−１８８発生器はＷ−１８８を十分に吸着して保持することはで きなかった。そして発生器の活性を増加しようとするとＲｅ−１８８の溶出収量 は減り、カラムからのＷ−１８８の放出（遊離）は増加した。

ここに記載の発生器装置により製造されるＲ　ｅ−１８８を抗体、たとえば放射 ｔ！療法または診断的目的のために腫瘍関連抗原を識別する抗体に結合させる。

その上、Ｗ−１８８の比較的長い半減期（６９，４日）およびカラムまたはその 他の容器考案物に入れた発生器母材の運搬し易さのために、本発明によって製造 される発生器母材の商業的供給および貯蔵は容易になる。

夏里且ｌ ンプル　告お ９６％濃縮の三酸化タングステン＜ＷＯ２）　（１，０７ｎ＋１ｏｌｅ）として の同位元素的に濃縮しなＷ−１８６の２５０１１！７試料の２個をそれぞれ別個 のＴ−２１石英バイアルに入れた。

その石英バイアルを真空下でトーチで約１．５インチの長さに、封止した。各封 止は目で見て、そして探針でチェックした。各２５０１ｇ試料にその後同時に次 の操作を行った。

サンプルをその後核反応炉で照射した。照射後、照射したバイアルをナンバーを つけた鉛金属内に戻した。最低１５日間崩壊後、石英バイアル中の放射能を、線 量キャリブレータ−を用い、２１７．　５１６．　５２２セツテイングで測定し た。

５０１ｇ入りの滅菌した第一のポリプロピレンカップ中で、約ｉｓ　ｒａｔの超 高純度のＨ（ｌと約５　ｒｍＱの超高純度の硝酸とを混ぜて、約２０１２の王水 を作った。１８Ｇ針で最低１０箇の孔をあけた５０１ｇ滅菌、第二のポリプロピ レンカップ中に石英バイアルを置いた。第一のポリプロピレンカップ（の内容物 ）を第二のポリプロピレンカップ中に置き、２４時間接触させた。注射用滅菌水 的２０１１９を第三の５０ｎｆｆｉ滅菌ポリプロピレンカツプに入れ、第二のポ リプロピレンカップを第三のカップにすすぎ入れた。

洗浄溶液がｐＨストリップ−インジケーターを用いてｐＨ４以上を示すまで必要 な滅菌水を用いて石英バイアルを洗った０石英バイアルを滅菌ガーゼで拭いて乾 かし、それから９５％エタノール約２０ｍｅ含む５０１ｔ、滅菌、第四のポリプ ロピレンカップに置いた０石英バイアルを滅菌ガーゼで拭いて乾かした。

−・・　の２・ 石英バイアルを放射性同位元素グローブボックスに入れた。エタノールできれい にしたスコアリングツールおよびバイアルブレーカ−を用いて石英バイアルをグ ローブボックス中で開けた。照射された粉末と、開いたバイアルを、滅菌、無パ イロジエンの撹拌棒を備えつけた滅菌、無パイロジエンの１００１Ｑビーカーに 置いた。３ｃｃ滅菌、使い捨て注射器を用いて１０Ｍ水酸化ナトリウム２．０ｒ Ｕｅを引き出し、照射した粉末と開いたバイアルを含むビーカーに加えた。　１ ０ｃｃ滅菌、使い捨て注射器を用いて注射用滅菌水ａ、ｏ　ｍｅを吸い上げ、照 射した粉末および開いたバイアルを含むビーカーに加えた。ビーカーをホットプ レート撹拌器上に置き、ゆっくりとセツティング１．６（約８５℃）に加熱した 。その間三酸化タングステンが溶解するまで最低１５分間撹拌した。その後ビー カーを別の撹拌器上に置き、撹拌した。針のついていない３ＣＣ滅菌、使い捨て 注射器を用いて、３．ＯｒａＱ超高純度ＨＣ２を吸い上げ、５分間かけてゆっく りとビーカーに加えた。灰色の沈澱が生成した。

滅菌プラスチック製ピペットを用いて、全部でＩ　ＩＱの過酸化水素を１時間か けて加えた。そのためには０．４ｍｔで始め、その後１５分毎に０．２ｉｆｆｉ づつ３回加えた。３ＣＣ滅菌、使い捨て注射器を用いて１０Ｍ水酸化ナトリウム 約１．４ｍｔを１滴づつ、澄明溶液が得られるまで加えた。１０ＣＣ滅菌、使い 捨て注射器を用いて、注射用滅菌水５．Ｏｌｅを吸い上げた。ベーター遮蔽トン グを用いて、放射性溶液を含むビーカー中の石英バイアルの断片および排水管を 除去した０石英断片を、上記の１０ｃｃ注射器に含まれる水ですすいだ４石英断 片を、１０Ｍ水酸化ナトリウム２．釦１と滅菌水２．５　ｍｅ含む１０ｍｇバイ アルに入れ、取っておく、ビーカーはホットプレート撹拌器から取り出し、５分 間室温に放冷する。　１０ｃｃ滅菌、使い捨て注射器を用いて、８．０ｎｇ注射 用滅菌水を吸い上げ、ビーカーに加えた。ビーカーを撹拌器上に置き、完全に溶 解するまで撹拌した。

ｉ腹ｉ土ユニ止亙且凶旦Ｉ ５７０ｍＱ硝酸ジルコニル＜２．１４１ｉｏｌｅ　）を、滅菌無パイロジエン撹 拌棒を備えつけた１００ｒａ　Ｑ滅菌、無バイロジエ〉・ビーカーに入れた。ビ ーカーを放射性同位元素グローブボツクスに置いた。３ｃｃ滅菌、使い捨て注射 器を用いて、２．Ｚｒ１ｇ超高純度ＨＣｇを吸い上げ、硝酸ジルコニルを含むビ ーカーに加えた。　ｌ０ＣＣ滅菌、使い捨て注射器を用いて４．４ｒａｆｌ注射 用滅菌水を吸い上げ、硝酸ジルコニルを含むビーカーに加えた。ビーカーをホッ トプレート撹拌器上に置いた。セツティング１．０（約５５℃）でおだやかに熱 し、その間、完全に溶解するまで撹拌する。ビーカーを別の室温撹拌器上に置き 、撹拌した。

Ｚｒ−Ｗル゛ 沈澱のために滅菌、使い捨て１０ｃｃ注射器の準備をした。

そのためには注射器の筒をとり外し、ルアー−ロック（Ｉｕｅｒ　１ｏｃｋ　） に滅菌、使い捨ての三方弁を取りつけた。

撹拌器および硝酸ジルコニル溶液含有ビーカーから成るアセンブリー上にこの注 射器を保持するためにリングスタンドを用いた０組み合わせｐＨ電極は、一点較 正（ｓｉｎｇｌｅ　ｐｏｉｎｔ　ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）を用いてｐＨ４，０ で較正した。

電極を注射用滅菌水ですすいだ、ターゲットの放射性溶液を、ベータ遮蔽、滅菌 、使い捨てピペットを用いて滅菌１０ｃｃ注射器に移した。二方弁を回し、放射 性溶液が１滴づつ添加されるようにした。３ｃｃ滅菌、使い捨て注射器を用いて 、注射用滅菌水３　ＩＩＱを吸い上げ、１．５ｎｉを、放射性タングステン溶液 を含むビーカーに加えた。すすいだ水を１０ｃｃ注射器に移し、沈澱したゲルに 加えた。二回目のすすぎは、同じ条件下で第二の１．５ｍｅ量の水を用いて行わ れた。ｐＨ電極を、ゲル溶液を含むビーカーに浸した。ゲル溶液のｐＨは、１０ Ｍ水酸化ナトリウム約２゜８ｍｔで４．０〜４．３に調節した。３ｃｃ滅菌、使 い捨て注射器を用いて、注射用滅菌水３　ｍＧを吸い上げた。電極を取り出し、 １．５ｍｇ水で２回洗った。沈澱したゲルを１時間室温で撹拌した。濾過装置に 戸膜を置き、その−過装置を、滅菌、無パイロジエン５００ｍｆｆ１？過フラス コに置いた。滅菌、無パイロジエン、強化プラスチック製チューブを濾過フラス コともう一つの滅菌フラスコとの間につなぎ、後者は滅菌、真空ハンドポンプに つないだ、遮蔽、滅菌、使い捨てピペットを用いて、ゲル溶液を濾過装置に入れ た。真空ハンドポンプを用いてゲルを濾過した。

ゲルを入れたビーカーを約２０１’１ｇの注射用滅菌水で２回すすぎ、濾過した 。ゲルを約１００１Ｅ注射用滅菌水で２回洗った。その場合、それをフィルター ホールダー側に注いで、沈澱が破壊されないようにした。を液と洗浄液とを集め 、その一部を取って、沈澱物収量の計算に用いた。

ｔと立見１ ゲルを３．０インチ（７，６ｃｎ）水±０．５インチ（１，３ｃｎ）の減圧下で 、グローブボックス中で室温で最低１８時間乾燥した。

乾燥ゲルを、減面、無パイロジエン−漏斗上に置くことによって、１０ｃｃ滅菌 、無パイロジエン−バイアル中に入れた。この段階は非常に注意深く行うことが 重要である。乾燥ゲルを含むバイアルの内側でベータ遮蔽スパチュラのまわりに 一枚のパラフィンフィルムを巻いた。ゲルを小さい粒子になるまですりつぶした 。較正した微量天秤を用いて２５０ｍｇ含水酸化ジルコニウムを２本の滅菌、無 パイロジエン発生器カラムに秤取した０発生器カラムＡは、これまで用いた漏斗 で作成した。必要なゲルの約３分の２を漏斗に注ぎ、Ｚｒ　−Ｗ発生器カラムＡ に詰めた。それから漏斗を発生器カラムＢの最上端に置き、ゲルの残り３分の１ を同じ方法で発生器カラムＢ上に注いだ、カラムの最上端を滅菌ゴム隔膜、アル ミニウムシールおよびクリンパ−を用いて封止した。それからカラムを吸着紙で 拭き、カラムに付着している放射性粒子を除去する。それからカラムをプラスチ ック製バッグに入れ、それから適当な大きさの鉛製容器に入れる。

本発明を好ましい実施例と関連づけて説明したが、普通の技術をもった人は、前 記の明細書を読んだ後、ここに示される方法および組成物に種々の変更、等価物 の置換および変形を行うことができる。したがって、この発明に付与される保護 は、添付の請求の範囲およびその等価物によってのみ制限されるものである。

国際調査報告 ｂｎｅ＋ｊｌｌｌｌｌＪｌ＾−１−ト自””””’ＰＣ”／ＵＳ８７１０２８１ ４

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．Ｒｅ−１８８の製造に有用な放射性核種発生器の製法であって、 （ａ）Ｗ−１８８を含む塩基性タングステート溶液をジルコニルイオンを含む酸 性溶液と反応させて、Ｗ−１８８含有ジルコニルタングステート沈澱物を形成し 、（ｂ）ジルコニルタングステート沈澱物を溶出可能容器に入れる 段階から成る製法。
2. ２．Ｒｅ−１８８の製造に有用な放射性核種発生器の製法であって、 （ａ）Ｗ−１８８を含む塩基性タングステート溶液をジルコニルイオンを含む酸 性溶液と反応させ、Ｗ−１８８含有ジルコニルクンダズテート沈澱物を形成し、 （ｂ）上記沈澱物のＰＨを約２．８から約６までに調節し、 （ｃ）上記沈澱物を溶出可能容器に入れる諸段階から成る製法。
3. ３．沈澱物のＰＨが約４．３に調節される請求項第２項に記載の製法。
4. ４．塩基性タングステート溶液が酸性溶液に１滴づつ加えられる請求項第２項に 記載の製法。
5. ５．沈澱物のｐＨが塩基の添加によって調節される請求項第２項に記載の製法。
6. ６．段階（ｂ）と（ｃ）との間に、 順次に、水、水と混和する極性有機溶媒、そして、極性有機溶媒と混和する有機 溶媒で洗浄、遠心分離および傾瀉を行う付加的段階をさらに含む請求項第２項に 記載の製法。
7. ７．極性溶媒が、アセトン、アセトニトリル、エタノール、メタノールおよびメ チルエナルケトンから成る群がら選択される請求項第６項に記載の製法。
8. ８．有機溶媒が低沸点を有し、上記沈浸物の乾燥を促進する請求項第６項に記載 の製法。
9. ９．有機溶媒が、ジエチルエーテル、石油エーテル、ヘキサン、ペンタン、塩化 メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルおよび ベンゼンから成る群から選択される請求項第６項に記載の製法。
10. １０．酸性溶液がさらに不活性フィラーを含む請求項第１項または第２項に記載 の製法。
11. １１．上記フィラーが無機金属酸化物である請求項第１０項に記載の製法。
12. １２．上記フィラーがシリカ、石英、アルミナ、酸化マグネシウムおよび珪藻土 から成る群から選択される請求項第１０項に記載の製法。
13. １３．請求項第１項または第２項の製法によって作られるジルコニルタングステ ートの実質上不溶性の母材を含んで成る、Ｒ−１８８製造のための放射性核種発 生器。