JPH01501620A - ジヒドロキシエチレン等配体転移状態インサ−トを有する新規レニン抑制ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ジヒドロキシエチレン等配体転移状態インサートを有する新規レニン抑制ペプチ ド。

記載 発明の背景 本発明は新規な化合物を提供する。さらに詳しくは、本発明は新規なレニン抑制 ペプチド同族体を提供する。

なおさらに詳しくは、本発明はジヒドロキシエチレン等配体転移状態インサート を有するレニン抑制化合物を提供する。本明細書中にて提供するレニン抑制物質 はレニン依存性高血圧の診断および制御に有用である。

レニンは、ウマ基質におけるＮ−末端配列が例えばエル・ティ・スケグズら（Ｌ 、Ｔ、　Ｓｋｅｇｇｓ　ｅｔ　ａｌ、　）、ジャーナル・オブ・エクスペリメン タル・メデイシン（Ｊ。

Ｅｘｐｅｒ、　Ｍｅｄ、　）、１０６，４３９（１９５７）によって見い出され た如く レニン ↓ Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ　−％ｒ−Ｉ　１　ｅ（（ｉ　ｓ（’ｒｏ−Ｐｈｅ（（ ｉ　５−Ｌｅｕセｕ−Ｖａｌ−Ｔ）ｙｒ−Ｓｅｒ−ｌＡであるその基質（アンギ オテンシノゲン］の特定のペプチド結合を特異的に切断するエンドヌクレアーゼ である。ディ・エイ・テラケスベリら（Ｔｅｍｅｓｂｕｒｙ　ｅｔ　ａｌ、）、 バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチーコミューニケーション ズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ。

Ｃｏｍｍ、）９９．１３１１（１９８１）によって最近見い出された如（ヒト・ レニン基質は異なる配列を有する。それはし；ン ↓ −Ｖａｌ−１１ｅ−Ｈｉｓ− １１１２１３ＩＢ のように表わすことができ、前記式ＩＡに示したに同じである矢印（↓〕の左側 の配列を有する。

レニンはアンギオテンシノゲンを切断してアンギオテンシンエを生成し、これは すぐれた昇圧物質アンギオテンシン■に変換される。多数のアンギオテンシン■ 変換酵素抑制物質が高血圧の治療に有用であることが知られている。レニンの抑 制物質も高血圧の治療に有用である。

情報の開示 多数のレニン抑制ペプチドが開示されている。かくして、米国特許第４４２４２ ０７号、ならびにヨーロッパ公開出願４５６６５号および１０４０４１号は等配 体結合を含有する１１．１２−位におけるジペプチドを有するある種のペプチド を開示している。レニン抑制物質であると述べられている多数のスタチン誘導体 が開示されている。例えば、ヨーロッパ公開出願７７０２８号；８１７８３号蓚 およ０ｌ１４９９３号；ならびに米国特許第４４７８８２６号逼第４４７０Ｑ７ １号および第４４７９９４１号参照。また、末端ジスルフィド環がレニン抑制ペ プチドにおいて開示されている。例えば、米国特許第４４７７４４０号および第 ４４７７４４１号参照。レニン基質の１０．１１位における芳香族および脂肪族 アミノ酸残基が米国特許第４４７８８２７号に開示されている。Ｃ末端アミド環 が米国特許第４４８５０９９号に開示されている。ある種のテトラペプチドがヨ ーロッパ公開１１１２６６号および７７０２７号に開示されている。さらに、ヨ ーロッパ公開出願１１８２２３号は１０−１１ペプチド連鎖が１〜４個の原子の 炭素または炭素−窒素連鎖によって置き換えられたある種のレニン抑制ペプチド 同族体を開示している。さらにホラディら（Ｈｏ１ｌａｄａｙ　ｅｔａｌ、）は 、「ヒドロキシエチレンおよびケトメチレンジペプチド等配体の合成」、テトラ ヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）、２４巻、 ７Ｈ４１，４４０１〜４４０４頁、１９８３にて前記米国特許第４４２４２０７ 号に開示されている立体規制「ケトメチレン」および「ヒドロキシエチレン」ジ ペプチド等配体官能基を調製する工程における各種中間体を開示している。エバ ンズら（Ｅｖａｎｓ　、ｅｔ　ａｌ、　）、ジャーナル・オブ・オーガニック。

ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ　）、５０．４６１５（１９８５）は ヒドロキシエチレンジペプチド等配体を開示している。ある種のレニン抑制ペプ チドを開示している公開ヨーロッパ特許出願１６３２３７号も参照。

さらに、公開ヨーロッパ出願４５１６１号および５３０１７号はアンギオテンシ ン変換酵素の抑制物質として有用なアミド誘導体を開示している。

本発明は特に式”６−８７−Ｃ３−Ｄ９”−Ｅｌｏ−Ｆｌｌ−Ｇ１２−Ｈ１３’ １４Ｚ 〔式中、Ｘは ｌａ）水素、 （ｂ）　Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （Ｃ）　Ｒ５−０−ＣＨ２−Ｃ（０）−１（ｄ）　Ｒ５−０１２−０−Ｃ（０） −１（ｅ）　Ｒ５−０−ＣＣＯ）　−１ （ｆ）　Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（０）−１（ｇ）Ｒ４ＮＣＲ４）−ＣＣＨ２） ｎ−ＣＣＯ）−１（ｈｌ　Ｒ５−５ｏ２−（ＣＨ２ン、−ＣＣＯ）−、（ｉ）　 Ｒ５−５０２−（ＣＨ２）、−０−ＣＣＯ）、または（ｊ）　Ｒ６−ＣＣＨ２） 　１−ＣＣＯ）−；ここに、Ａ６は存在しないかまたは式ＸＬ０．ＸＬ２、また はｘＬ２ａの二価の基（式については以下の請求の範囲第１項参照）； ここに、Ｂ７は存在しないかまたは式ＸＬｂの二価の基；ここに、Ｃ８は存在し ないかまたは式ＸＬ０、ｘＬ２、またはｘＬ２ａ　の二価の基； ここに、Ｄ９は式ｘＬ３またはｘＬ２ａ　の二価の基であるか、あるいはここに 、Ｃ３−Ｄ９はＸＬ７またはＸＬ７ａであるか、あるいはここに、Ｘ％Ａ６、お よびＢ７が存在しない場合、Ｃ３−Ｄ９は式ＸＬ７ｂの一価の基；ここに、ＥＩ Ｏ−Ｆｌｌは式ｘＬ６またはＸＬ６ａの二価の基；ここに、京はＲもしくはＳ立 体配置のいずれかである不斉中心を示す； ここに、Ｇ１２は存在しないかまたは式ＸＬ４もしくはｘＬ４ａの二価の基； ここに、Ｒ０３は存在しないかまたは式ＸＬ４の二価の基； ここに、１１４は存在しないかまたは式ｘＬ５の二価の基； ここに、２は （ａ）−０−Ｒ１（、−１ （ｂｌ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ，４、または （ｃｌ　Ｃ４−Ｃｇ環状アミｌ； ここに、Ｒは （Ｃ）フェニルメチル、または （ｄ）　Ｃ３−ｃ７シクロアルキル； ここに、Ｒ１は （ａｌ水素、 （ｂ）　Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）　Ｃ３−ｃ７シクロアルキル、 （ｅｌ　−Ｈｅｔ　。

（ｆ）　ｃｌ−Ｃ３アルコキシ、または（ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ； ここに、Ｒ２は （ａｌ水素、または （ｂｌ−ＣＨ（Ｒ３）Ｒ４； ここに、Ｒ３は （ａ）水素、 （ｂｌヒドロキシ、 （ｃｌ　Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｄ）Ｃ３−０７シクロアルキル、 （ｇ）　Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、またはここに、各出現におけるＲ４は同一また は異なるものであって （ａｌ水素、または （ｂｌ　Ｃ１−Ｃ５アルキル； ｌｂ）　Ｃ３−ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）　−Ｈ６ｔ　、または （＠）５−オキソ−２−ピロリジニル；ここに、Ｒ６は （ａ）水素、 （ａｌ　＋　（ＣＨ２）ｐ　−Ｈｅ　ｔ　。

（ｅｌ　−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ３−Ｃ７シ９　ａ　７　／Ｌ／　イル、げ）１−ま たは２−アダマンチル、 （ｇｌ　−Ｓ−アリール、 （ｈ）　−Ｓ　−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｉ）　−Ｓ　−Ｃｌ−Ｃ ６アルキル；ここに、Ｒ７は （ａ）水素、 ＋ｄ）アミノｃ１−ｃ４アルキル−１ ［ｅ）グアニジニルＣ１−Ｃ５アルキル−１（ｈ）メチルチオ、 （ｉ）−ＣＣＨ２）、−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｊ）アミノ； （ａ）水素、 （ｂ）　Ｃ１−Ｃ５アルキル、 ｌｃ）ヒドロキシ、 ｉｆ）グアニジニルＣ１−０３アルキル−１または（ｇ）　−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ ３−Ｃ７シクロアルキル逼ここに、Ｒ９は ｌａ）水素、 （ｂｌヒドロキシ、 （ｃ）アミノｃ１−ｃ４アルキル−１または（ｄ）グアニジニルＣ１−Ｃ５フル キル−；ここに、Ｒｌｏは （ａ）水素、 （ｂ）　ｃｌ−ｃ５アルキル、 （Ｃ）−（ＣＨ２）ｎＲ１６、 （ｄ）−ＣＣＨ２）ｎＲｘ７、 （ｅ）　Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｆ）医薬上許容されるカチオン、 （ｇｌ−ＣＨ（Ｒ２５）−ＣＨ２−Ｒ１５、または（ｈ）−ＣＨ２−ＣＨＣＲ， ２）−Ｒ１５ｉここに、Ｒ１１は−Ｒまたは−Ｒ２； ここに、Ｒ１２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３；ここ１ζ、Ｒ１３は （ｃ）モノ−、ジーまたはトリーｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、 （ｄｌ　−Ｈｅｔ　。

（ｅｌ　Ｃ１−Ｃ５アルキル、 ｉｆ）　Ｃ３−ｃ７シクロアルキル、 （ｇｌ　Ｃ２−ｃ５アルケニル、 （ｈ）　Ｃ３−ｃ７シクロアルケニル、（ｉ）ヒドロキシ、 （ｊｌ　Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、 （ｋ）　Ｃ１−Ｃ５アルカノイルオキシ、（１）メルカプト、 ｈｉ　Ｃ１−Ｃ５アルキルチオ、 ｉｎ）　−ＣＯＯＨ。

（０）−ω−０−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｐ）　−Ｃｏ−０−ＣＨ２−（ｃｌ− Ｃ３アルキル）　−Ｎ　（ｃｌ−Ｃ３アルキル）２、 （Ｑｌ−Ｃｏ−ＮＲ２２Ｒ２６、 Ｉｒｌ　Ｃ４−Ｃ７環状アミノ、 （ｓ）　Ｃ４−ｃ７シクロアルキルアミノ、ＭＮ−シアノグアニジル、 ｆｗｌシアノアミノ、 （Ｘ）（ヒドロキシＣ２−０４アルキル）アミノ、または［ｙ）ジー（ヒドロキ シＣ２−０４アルキルノアミノ；ここに、Ｒ１４は ｆａ）水素、 ｔｂ）　Ｃ１−Ｃ１ｏアルキル、 （ｃｌ−（ＣＨ２）ｎ−ＲＨ３、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ０９、 ｔｅｌ−ＣＨ（Ｒ２５）−ＣＨ２−Ｒ１５、（ｆ）　−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１２） −Ｒ□５、（ｇ）（ヒドロキシＣ１−０８アルキル）、または（ｈ）　（Ｃ１− Ｃ５アルコキシ）　Ｃ１−０ｇアルキル；ここに、Ｒ１５は ［ａｌヒドロキシ、 （ｂ）　Ｃ３−ｃ７シクロアルキノペ ｔｅｌ七ノー、ジー、またはトリーｃ１−０３アルキルアミノ、 ＋ｆｌモノーまたはジー〔ヒドロキシｃ２−０４アルキルｔｋ）　ｃｌ−Ｃ３ア ルキルチオ−１ ＋ｆｆ）　Ｃ１−Ｃ５アルキル、 ｍＣ４−ｃ７環状アミノ、 （ｎ）　Ｃ４−ｃ７シクロアルキルアミノ、（ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルケニルオキシ 、 （ｐ）　Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル；ここに、Ｒ１６は （ａ）アリール、 （ｂ）アミノ、 （ｃｌモノ−またはジーＣ１−Ｃ５アルキルアミノ、（ｄ）ヒドロキシ、 ｔｅｌ　Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｆｌ　Ｃ４−Ｃ７環状アミノ、または（ｇ）　ｃｌ−Ｃ３アルカノイルオキシ ；ここに、Ｒ１７は （ａ）　−Ｈｅｔ　。

（ｂ）　Ｃ１−Ｃ５アルケニル、 （ｃｌ　Ｃ３−ｃ７シクロアルケニル、（ｄ）　ｃｌ−Ｃ３アルコキシ、 ［ｅ）メルカプト、 （ｆ）Ｃ１−０３アルキルチオ、 ［ｇ）　−〇〇ＯＨ。

Ｔｈ）−ω−〇−ＣＩ−Ｃ６７ｔｖキル、（ｉｌ　−Ｃｏ−０−ＣＨ２−（Ｃｌ −Ｃ５７ルキシ）　−Ｎ　（Ｃ１−Ｃ５フル牛ル）２、 Ｔｊ）−Ｃｏ−ＮＲ２゜Ｒ２６、 （ｋ）トリー０１−０３アルキルアミノ、（巧グアニジル、 （ホ）シアノ、 ｉｎ）　Ｎ−シアノグアニジル、 （ｏｌ　（ヒドロキシＣ２−０４アルキル）アミノ、ｌｐ）ジー（ヒドロキシＣ ２−０４アルキル］アミノ、または （ｑｌシアノアミノ； ここに、Ｒ１８は （ａ）アミノ、 （ｂ）モノ、またはジーＣ１−０３アルキルアミノ、（ｃｌ　Ｃ４−ｃ７環状ア ミノ、または（ｄ）　Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアミノ；ここに、Ｒ１９は （ｃ）トリー０１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｄ）Ｃ３−０７シクロアルキル、 （ｅ）　Ｃ１−Ｃ５アルケニル、 （ｆ）Ｃ３−０７シクロアルケニル、 （ｉｔ　Ｃ１−Ｃ５アルカノイルオキシ、（１）−ＣＯＯＨ。

ｍ−ｃｏ−ｏ−ｃｌ−Ｃ６アルキル、 ｉｎ）　−Ｃｏ−０−ＣＨ２−（Ｃ１−Ｃ３７／Ｌ、キ／ｌ／　）　−Ｎ　（Ｃ １−Ｃ５フルキル乃、 ＋０ｌ−Ｃｏ−ＮＲ２２Ｒ２６、 （ｒｌ　Ｎ−シアノグアニジル、 （ｓ）シアノアミノ、 ｍ（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキルノアミノ、（ｕｌジー（ヒドロキシＣ２−Ｃ ４アルキル）アミノ、または （ｖ）−５Ｏ３Ｈ； ここに、Ｒ２Ｏは （ａ）水素、 ｌｂ）　Ｃ１−Ｃ５アルキル、または ［ｃｌアリール−Ｃ１−Ｃ５アルキル；ここに、Ｒ２２は （ａ）水素、または （ｂ）　Ｃ１−Ｃ５アルキル； ここに、Ｒ２３は ｌａｌ　−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ。

（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、 （ｃ）アリール、または ここに、Ｒ２５は （ａ）水素、 ｌｂ）　Ｃ１−Ｃ５アルキル、または （ｃｌフェニル−０１−０３アルキル；ここに、Ｒ２６は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ３−アルキル、または （ｃ）フェニル−０１−０３アルキル；ここに、ｍは１または２； ここに、各出現についてｎは包括的に独立して０〜５の整数； ここに、ｐは包括的にＯ〜２； ここに、ｑは包括的に１〜５； ここに、Ｑは （ａ）−ＣＨ２−１ （ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−１ （ｃ）　−０−１または （ｄ）−５−；および ここに、Ｍは １ａ）−ω−１または （ｂｌ　−ＣＨ２−； ここに、アリールは以下の： （ａ）　Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｆ）モｌ−またはジーｃ１−Ｃ３アルキルアミノ（ｇ）−ＣＨＯ。

（ｈ）−ＣＯＯＨ。

（１）　ＣＯＯＲ２６、 （ｊ）　ＣＨＮＨ２６、 （ｋ）ニトロ、 （５）メルカプト、 ｈＮｃｌ−Ｃ３アルキルチす、 （ｎ）　ＣＩ−Ｃ３アルキルスルフイニＪし、（ｏ）　Ｃ１−Ｃ３アルキルスル ホニル、（１））　−Ｎ（Ｒ４）−　ＣＩ−Ｃ３アルキルスルホニル（ｑ）　Ｓ Ｏ３Ｈ　。

（ｒｌ　ＳＯ２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮ，または （ｔｌ　−ＣＨ２ＮＨ２ の０〜３個によって置換されたフェニルまたはナフチル； ここに、−Ｈｅ　ｔは窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される１〜３ 個の異項原子を含有する５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和環であり；複 素環基が以下の： （ｉ）　Ｃ１−Ｃ６アルキル、 ［０）ヒドロキシ、 （■）トリフルオロメチル、 糊Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、 １／Ｉ７　１Ｊ　−　／ｌ／　Ｃ１−Ｃ４　７　ｔｖ　キ７Ｌ／−、幡）アミノ 、 ｌｌスモノーもしくはジーＣ１−Ｃ４アルキルアミノ、および ［Ｘｌ　ｃｌ−ｃ５アルカノイル の０〜３個で置換された前記いずれかの複素環がベンゼン環に縮合したいずれの 二環基も包含する；ただし、すべての場合、 （１）ｎが１でない場合のみ、Ｒ□８またはＲ□９はヒドロキシ、メルカプト、 またはアミ／、あるいは窒素を介して結合したモノ置換窒素含有基である；（２ ）異項原子が水素にも結合していない場合のみ、Ｒ１２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１ ３、ｎはＯであって、Ｒ１３およびＲ１５は共に異項原子を介して結合した酸素 −１窒素−１もしくは硫黄−含有置換基である； （３）その基についてのｎがＯ以外である場合のみ、Ｒ□７またはＲ工、は−Ｃ ＯＯＨである； （４）その置換基についてのｎが包括的に２〜５の整数である場合のみ、Ｒ１６ またはＲ１７はアミノ−含有置換基、ヒドロキシ、メルカプト、または異項原子 を介して結合した一Ｈｅｔ　である； ＋５ＪＲ，２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ□３であってｎがＯである場合、Ｒ工３およ びＲ□５は共に一〇〇ＯＨではあり得ない；および （６１−Ｈｅｔ　が環状アミノ以外である場合のみ、Ｒ１７またはＲ１９は−Ｈ ｅｔである〕 で示されるレニン抑制ペプチド； またはそのカルボキシ−、アミノ−１または他の反応性基−保護形； またはその医薬上許容される酸付加塩；を提供するものである。

これらの化合物はヒトレニン基質６ζ対し以下の如く示される： （（ｉｓ　Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｖａｔ　Ｉｌｅ　Ｈｉｓ−ｘＡ６ Ｂ７Ｃ８Ｄ９Ｅ１０Ｆ１１Ｇ１２Ｈ１３１１４Ｚ・本発明は位置Ｅ１ｏおよびＦ □□、レニンによる反応の部位、の修飾を含有するペプチドのレニン抑制物質を 提供するものである。本発明のレニン抑制物質はそのヒト基質アンギオテンシノ ゲンの１０．１１位におけるレニンによる加水分解の転移状態の同族体と考える ことができる。これらの修飾はこの位置におけるジオール−含有基の挿入を含む 。これらの変化は１０．１１−位における通常のＬｅｕ−ｖａ　ｌよりも優れた 能力の劇的な変化をひき起こす。

医薬上許容される酸付加塩の例は：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アス パラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエ ン酸塩、ショウ／つ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン 酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、 グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン 酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン 酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸 塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルム酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３− フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、トリメチル酢酸塩、プロピオン酸塩、 コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−）レニンスルホン酸塩、およびウ ンデカン酸塩を包含する。

各種炭化水素含有基の炭素原子含有量は該基における炭素原子の最小および最大 数を示す接頭辞によって表わす。すなわち、接頭辞（Ｃ，−Ｃｊ）は包括的に整 数「ｉ」個ないし整数「ｊ」　個の炭素原子の基を示す。かくして、（Ｃ，−Ｃ ４）アルキルは包括的に１〜４個の炭素原子のアルキル、またはメチル、エチル 、プロピル・ブチル、およびその異性体形をいう。Ｃ，−Ｃ７環状アミノは１個 の窒素および４〜７個の炭素原子を含有する単環基を示す。

全部で計１０個までの炭素原子を含有するアルキル−置換シクロアルキルを包含 する（Ｃ３−Ｃ１ｏ）シクロアルキルの例はシクロプロピル、２−メチルシクロ プロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、２．３−ジエチルシクロプロピル 、２−ブチルシクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−プ ロピルシクロブチル、シクロペンチル、２．２−ジメチルシクロペンチル、シク ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルお よびそれらの異性体形である。

アリールの例はフェニル、ナフチル、（ｏ−１ｍ−１ｐ−ノトリル、（０−１ｍ −１ｐ−）エチルフェニル、２−エチル−トリル、４−エチル−０−トリル、５ −エチル−ｍ−トリル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）プロピルフェニル、２−プ ロピル−（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）トリル、４−インプロピル−２，６−キシ リル、３−プロピル−４−エチルフェニル、（２，３，４−１２，３，６−１ま たは２，４．５−））リメチルフェニル、（０−１ｍ−１または１）−）フルオ ロフェニル、（ｏ−１ｍ−１ｔたはｐ−トリフルオロメチル）フェニル、４−フ ルオロ−２，５−キシリル、（２，４−１２，５−１２，６−１３，４−１また は３．５−）ジフルオロフェニル、（ｏ−１ｍ−１ｐ−ノクロロフェニル、２− クロロ−ｐ−）リル、（３−，４−，５−または６−）クロｏ−ｏ−）！Ｊル、 ４−９０ロー２−’ロピルフェニル、２１ンプロピル−４−クロロフェニル、４ −クロロ−３−フルオロフェニル　（３−または４−）クロロ−２−フルオロフ ェニル、（ｏ−ｌｍ−、マｔ：はｐ−））　ＩＪフルオロ−メチルフェニル、（ ｏ−１ｍ−１またはｐ−）エトキシフェニル、（４−または５−］］クロロー２ −メトキシーフェニルおよび２．４−ジクロロ−（５−または６−）メチルフェ ニルなどを包含する。

−Ｈｅｔの例は：２−、３−．または４−ピリジル、イ１．２，４）−トリアゾ リル、２−．４−、または５−ピリミジニル、２−または３−チェニル、ピペリ ジニル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラ ゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、 ピリダジニル、オキサシリル、オキサゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジ ニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、インチアゾリル、インチア ゾリジニル、キノリニル、インキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾ リル、ベンゾキサゾリル、フリル、チェニル、およびベンゾチェニルを包含する 。

これらの基の各々は前記の如く置換されていてよい。

一般に有機化学分野の当業者によって理解される如＜　、−Ｈｅｔについて本明 細書中で定義した複素環は酸素または硫黄を介しであるいは環内にあって二重結 合の一部である窒素を介して結合しない。

ハロはハロゲン（フルオロ、クロロ、フロモ、マタはヨード）あるいはトリフル オロメチルである。

医薬上許容されるカチオンの例は：薬理学上許容される金属カチオン、アンモニ ウム、アミンカチオンまたは第四級アンモニウムカチオンを包含する。他の金属 、例えばアルミニウム、亜鉛、および鉄のカチオン形も本発明内のものであるが 、特に好ましい金属カチオンはアルカリ金属、例えばリチウム、ナトリウム、お よびカリウム、ならびにアルカリ土類金属、例えばマグネシウムおよびカルシウ ムからのカチオンである。薬理学上許容されるアミンカチオンは第一級、第二級 、または第三級アミンからのカチオンである。

本明細書における新規なペプチドは天然および合成アミノ酸残基を共に含有する 。これらの残基は、特に断りのない限り、標準的なアミノ酸略語（例えば、ユウ ロピーアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー　（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｂｉ ｏｃｈｅｍ　）、１３８．９（１９８４）　参照）を用いて表わす。

本発明のレニン抑制物質は活性循環レニンの濃度を減じるのが有効な医学疾患を 治療するのに有用である。かかる疾患の例はレニン依存高血圧、高血圧、もう１ つの抗高血圧剤および／または利尿剤を用いて治療中の高血圧、うつ血性心不全 、狭心症、およびポスト心筋梗塞を包含する。レニンーアンギオテンシン系は細 胞内ホメオスタシスの維持の役割を演じているらしい：クリニカル・アンド・エ クスペリメンタル・／″１１イパーテンシヨンＣ１１ｎｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｅｘ ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、８６．１７３９〜１７４ ２（１９８４）、１７４０　頁の考察参照。

本発明の化合物は好ましくは血圧に好都合な影響を与える目的でレニン抑制を行 うためにヒトに経口投与する。この目的では、化合物を投与量たり１　ｋｑ−に つき０、１■〜１０００１１Ｆ投与し、１日に１〜４回投与する。

（静脈内、筋肉内、および腹腔内を包含する）非経口の如き投与経路も用いられ る。かくして、かかる他の投与経路については同量の投与量を用いる。

正確な投与量は患者の年令、体重、および状態ならびに投与の頻度および経路に 依存する。かかる変形は開業医の技量内のものであるか、または容易に決定する ことができる。

本発明の化合物は、当該分野でよく知られた方法により遊離塩基から生成するこ とができるものおよび酸が薬理学上許容される共役塩基を有するものの双方の医 薬上許容される塩の形態とすることができる。

レニン抑制化合物を投与するための通常の形態および方法を用いることができ、 それは例えば米国特許第４４２４２０７号に記載されており、ここに参照のため に挙げる。同様に、米国特許第４４２４２０７号に開示されている量は本発明の 化合物に適用できる例である。

本発明の化合物は好ましくは薬理学上許容される酸付加塩の形態で投与する。本 発明においては前記ですストしたものを包含するいずれの薬理学上許容される塩 も有用であるが、経口投与で好ましい薬理学上許容される塩はクエン酸塩および アスパラギン酸塩である。これらの塩は水和形または溶媒和形であってよい。

本発明のレニン抑制化合物は、例えば公開ヨーロッパ特許出願１５６３１８号に 記載されている如く、利尿剤、αおよび／またはβ−アドレナリン作働性遮断剤 、ＣＮＳ活性化剤、アドレナリン作動性ノイロン遮断剤、血管拡張剤、アンギオ テンシン変換酵素抑制剤などの如き抗高血圧治療で用いる他の剤と組合せて投与 することができる。

本発明の化合物はチャートに示した如くに、および調製例および実施例により詳 しく記載する如くに調製示す）の２つの可能な合成を記載する。反応式１におい て、公知方法により、すなわち１をｎ−ブチルリチウムおよび次いでパラホルム アルデヒドと反応させ；次いで、メタノールの如き適当な溶媒中、キノリンの存 在において、Ｐｄ　／　ＢａＳＯ４（硫酸バリウム上のパラジウム）の存在下、 水素ガスで還元して２を得ること薯とよってアルキン１からシスアリルアルコー ル２を調製する。次いで、不斉エポキシ化（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ ミカル・ソサイエテイ（Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、）１０２：５９７４（１９８０Ｊ　）によりキラルエポキシド３を得る 。これを酸まで酸化し、次いで誘導体化してアミド４とする。アジ化マグネシウ ムでエポキシド４を処理して所望の位置異性体５を得、該アジドを還元し、誘導 体６における如く保護する。オキサゾリジン７への変換に続き、アミドを還元下 でマスク除去して所望のアルデヒド８を得る。

より短時間では、従って好ましくは、合成経路（反応式２）ビニルグリニヤール のＢｏｃ−Ｌ−ロイシナル９への添加によりエピマーアルコール１０の混合物を 得る。

臭化ビニルマグネシウムのｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−ロイシナー ルへの直接添加は部分ラセミ化をひき起こすので、トリチル−保護−り−ロイシ ナールを用いるのがより望ましい。Ｌ−ロイシノールをトリチル化し、次いでヒ ドロキシル基を酸化して（オームラら（Ｏｍｕｒａ　、ｅｔ　ａｌ、　）、テト ラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎる。臭化ヒニルマグネシウムの添加にヨリ エピマーアルコールの混合物を得る。トリチル基を酸加水分解下で除去し、得ら れたアミンをｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基として保護して１０を得る。

対応するオキサゾリジン混合物１１をオゾンで処理してアルデヒド８とそのエピ マー８ａの混合物を得る。アルカリ性条件下でこの混合物を平衡化してトランス −異性体８が多い最小１０：１の混合を得る。

反応式３において、エバンス（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ンサ イエテイ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、月０３：３０９９（１９８１）の方法によりアルデヒド８をキラルオキ サゾリジノン１２のホウ素エノラートに添加する。主付加物１３を誘導体化して 結晶状トリメチルシリルエーテルとする。単結晶Ｘ線構造解析により予想される 立体構造が化合物１３で示されるものと確認される。１３のボロナートの還元に よりキラル補助構造を除去し、ジオール１４を得る。これを誘導体化して特異的 に保護したジオール１５とする。アセテートの選択的除去、続いてのルテニウム 酸化により所望の酸１６を得る。若干具なる変法において、オキサゾリジン１４ を平衡化してアセトニド１７とし、次いでこれを酸化して（ジャーナル・オブ・ オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）、４６：３９３ ６（１９８１）参照ノ所望の酸を得る。酸１６および１８は共に、Ｌｅｕ−Ｖｌ ｌジオールプンイドジペプチドを含有するレニン抑制ペプチドの調製において有 用である。

代表的なペプチド２３は反応式４で示す如くに調製される。酸１６を公知アミン １９にカップリングして化合物２０を得る。保護基の完全な除去によりアミノ− ジオールを得、これをＢｏｃ−Ｈｉｓ（ＴｓＪ−ＯＨにカップリングして化合物 ２１を得る。トリフルオロ酢酸で処理してアミンを得、続いてＢｏｃ−Ｐｈｅ− ＯＨとカップリングさせて化合物２２を得る。トシル基の除去に、より所望のペ プチド２３を得る。

一般に、レニン抑制ポリペプチドは後記する方法または当該分野で公知の方法に 類似のポリマー支持法または液相ペプチド合成法のいずれかによって調製できる 。例えば、要すれば、塩化メチレンまたはジメチルホルムアミド中のジシクロへ キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈ ＯＢＴンまたはジエチルホスホリルシアニドリング法を用いて、適当な側鎖保護 基を臂するＮ“−１−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）−置換アミノ酸誘導体 のカルボキシル部位を適当な保護アミノ酸、ペプチドまたはポリマー結合ペプチ ドのアミノ官能部位と縮合させることができる。本明細書中での新規部位を組み 込むの６ζ用いる合成方法は例えば米国特許第４４２４２０７号；第４４７０９ ７１号；第４４７７４４０号；第４４７７４４１号；第４４７８８２６号；第４ ４７８８２７号；第４４７９９４１号；および第４４８５０９９号、ならびに１ ９８５年７月９日出願の同時係属出願７５３１９８号、および１９８６年２月３ 日出願の同時係属出願８２５２５０号に記載されている方法番ζ類似のものであ り、すべて参照のためにここに挙げる。また、公開ヨーロッパ特許出願４５１６ １号ｉ　４５６６５号；５３０１７号ｉ　７７０２８号、　７７０２９号ｉ　８ １７８３号１１０４０４１号口１１２６６号１１１４９９３号；および１１８２ ２３号も参照。

カップリング反応の完了に続き、塩化メチレン中の２哄アニソール（Ｖ／Ｖ）と 共にまたはそれなしで４５哄トリフルオロ酢酸を用いてＮ“−Ｂｏｃ基を選択的 に除去することができる。得られたトリフルオロ酢酸塩の中和は塩化メチレン中 の１０嘔ジイソプロピルエチルアミ、ンまたは炭酸水素ナトリウムで達成するこ とができる。ポリマー支持ペプチド合成の場合には、この段階的なカップリング 法を一部または完全に自動イ°ヒして所望のペプチド−ポリマー中間体を供給す ることができる。次いで、ペプチド−ポリマー中間体の無水フッ化水素酸処理を 用いて保護基の除去およびそのポリマー支持体からのペプチドの切断を同時に行 うことができる。この注意すべき例外はＮｉｎ−ホルミル−インドリル基がＴＦ ＡまたはＨＦに対して安定であるが、ＮＨ３またはＮａＯＨによって除去され得 るＮｉｎ−ホルミル−インドリル−置換ペプチドを包含する。合成手順において ＦＴｒｐ　は塩基に対していくぶん不安定であって恐らくは低収率の原因となる ので、液相合成においてはかかる条件に暴露されないように最後にＦＴ、、含有 基を合成配列に導入するのが望ましいであろう。

Ｎ″−Ｂｏｃ−Ｎ”−ホルミル−Ｔ−ＯＨの商業的入手可ｐ への取込みは容易に達成される。しかしながら、文献に報告されているようにＨ Ｃｌ−ギ酸との反応によってＮｉｎ−ホルミル基をインドリル−置換アミノ酸誘 導体または関連化合物に導入することができる。エイ・プレピエロら（Ａ、　Ｐ ｒｅｖｉｅｒｏ　ｅｔ　ａｌ、　）、ビオシミカーｘ−ビオフィジ力・アクタ（ Ｂｉｏｃｈｉｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ　）　１４７．４５３（１９７ ６）；゛’フィー　シイ−ｘｘ−？７グら（Ｙ、Ｃ。

Ｓ＝　Ｙａｎｇ　ｅｔ　ａｌ、　）、インターナショナ７Ｌ／−ジャーナ）Ｌ／ 　−オブ・ペプチド・プロティン・リサーチ（Ｉｎｔ、　Ｊ、ＰｅｐｔｉｄｅＰ ｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、　）　１５，１３０（１９８０）参照。

一般に、本発明で用いるヒスチジンのアルキル化で有用なアルキル化法は、チオ ン・ニス・テイラ（Ｃｈｅｕｎｇ、５−Ｔ−ｅｔ　ａｌ　、）　ｓカナディアン ・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　）、５５巻 、９０６〜９１０　頁（１９７７）中に見い出される。しかしながら、今回チオ ン・ニス・ティら（Ｃｈｅｕｎｇ　％Ｓ、Ｔ、　ｅｔ　ａｌ、　）の方法におい ては、ヒスチジンのアルキル化についての反応条件は無水下であるというように 臨界的であることが判明した。さらに、今回水を直接に反応混合物に添加する代 りの仕上げ処理の間は緩衝性水性溶液、例えば水性硫酸水素ナトリウムもしくは カリウムを反応混合物に添加するのが好ましいことも判明した。

他のかかるＮ−アルキル化化合物を得るための出発物質、反応体、反応条件およ び必要な保護基についての前記記載における変法は通常の技量の化学者に公知で あるかまたは文献で容易に手に入れることができる。

これらのペプチドはメリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ　）の標準的な固相 法によって調製することもできる。溶相法および固相法の双方についての適当な 保護基、試薬および溶媒は「ザ・ペプタイズ：アナリシス、シンセシス、アンド ・バイオロジー（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　：　Ａｎａｌｙｓｉｓ　。

５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　、　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　）　Ｊ　、１〜５巻、イー ・グロスおよびメイエンホーファ−（Ｅ、　Ｇｒｏｓｓ　ａｎｄ　Ｔ、　Ｍｅｉ ｅｎｈｏｆｅｒ　）編、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ 　）、ニューヨーク、１９７９〜１９８３中に見い出すことができる。

本発明の化合物は遊離形あるいは１またはそれ以上の残存する（あらかじめ保護 されていない）ペプチド、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシ、または他の反応 性基における保護形のいずれかであってよい。保護基はポリペプチド分野におい て公知のいずれのものであってよい。窒素および酸素保護基の例はティ・ダブリ ュー・グリーネ（Ｔ、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ　）　、プロチクティング・グループ ス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　 ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　、ワイリー（Ｗｉｌｅｙ）、 ニューヨーク（１９８１）；　ジエイ・エフ・ダブリュー・マクオミ−（Ｊ、Ｆ 、Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ　）編、プロテクティグ・グループス・イン・オーガニッ ク・ケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ ｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）、プレナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ） （１９７３月およびジエイ・フルホブおよびシイ・ベンズリン（Ｊ、　Ｆｕｈｒ ｈｏｐ　ａｎｄ　Ｇ。

Ｂｅｎｚｌｉｎ　）、オーガニック・シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ ｅｓｉｓ）、フエアラーク・ヘミ−（Ｖｅｒｌａｇ　Ｃｈｅｍｉｅ　）　（１９ ８３）に記載されている。窒素保護基にはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、 ベンジルオキシカルボニル、アセチル、アリル、フタリル、ベンジル、ベンゾイ ル、トリチルなどが包含される。

好ましい具体例の記載 以下の調製例および実施例は本発明を説明するものである。

以下の調製例および実施例においてならびに本明細書を通じて： Ａｃ　はアセチルである； ＡＭＰ　は２−（アミ／メチシンピリジニルである六ＢＯＣはｔ−ブトキシカル ボニルである；ＲＯＭ　はベンジルオキシメチルである；Ｂｚはベンジルである ： Ｃは摂氏である； セライト（Ｃｅ１ｉｔｅ　）は濾過助剤である；ＣＶＤＡはＣｈａ　が３−シク ロへキシルアラニルであるｒ　Ｃｈａ−Ｖａｌジオール」、すなわちＲ１がシク ロヘキシル、Ｒｏ、がイソプロピルであって大付きの各炭素原子における立体配 置が（Ｒ）である式ＸＬ６の基である。

ＤＣＣハシシクロへキシルカルボジイミドである；ＤＭＦはジメチルホルムアミ ドである；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルである； ｇはダラムである； ＧＥＡは２−（グアニジルエチル）アミノである；ＧＭＰＭＡは（３−（グアニ ジルメチルノフェニルンメチルアミノである； ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーである；ＩＲは赤外スペクトルである； リンドラ−触媒は、エンゲルノ１−ド・インダストリーズ（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ 　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）から得られ、還元に用いる、炭酸カルシウム上の修飾 したｓ％パラジウム触媒である。

ＬＶＤＡは「Ｌｅｕ−Ｖａｌジオール」、すなわちＲ１およびＲ１１がイソプロ ピルであって宵付きの各炭素原子における立体配置が（Ｒ）である式ｘＬ６の基 である。

Ｍまたはｍｏｌはモルである； ＭＢＡは２−メチルブチルアミノ（ラセミ体または光学活性）である； ＭＢＡＳは２Ｓ−メチルブチルアミノである；Ｍｅはメチルである； ｍｉｎ、は分である； ｍｅ　はミリリットルである； ＭＳはマススペクトロスコピーである；Ｎ　Ｍ　Ｈｉ　ｓ　はＮｃｔ−メチル− し−ヒスチジンである；ＮＭＲは核磁気共鳴である； Ｎ０ＡＩは（１−ナフチルオキシ）アセチルである；ｐ−ＴＳＡ　［ハパラート ルエンスルホン酸塩である；Ｐｈ　はフェニルである； ＰＯＡはフェノキシアセチルである； ＲＩＰは公知レニン抑制ペプチドである式Ｈ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｐｈ　ｅ−Ｈｉ 　５−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａ　１−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−ＯＨ−２（ＣＨ２Ｏ（０） ＯＨ）　・正２０　である； スケリソルブＢはメルク・インデックス（Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）、第１０版 に定義されているのに同じである；ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルＴＦ Ａはトリフルオロ酢酸である； ＴＨＦはテトラヒドロフランである； ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである；Ｔｏｓハｐ−）レニンスルホニルであ る；Ｔｒ　はトリチル（トリフェニルメチルである；および ２ＨＰＡは（±）−（２−ヒドロキシプロピル）アミノである。

楔形線は化合物の平面に関する紙面の上方に伸びる結合を示す。

点線は化合物の平面に関する紙面の下方に伸びる結合を示す。

調製例１　１−ヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキシン チャート１参照。

アルゴン下、−７８℃まで冷却したヘキサン中の１、５７Ｍｎ−ブチルリチウム ７　７．　７　ｍｔの溶液に乾燥エーテル９０ｍｆｆｉ中の４−メチル−１−ペ ンチン１０．０５Ｆ（　１　２　２　ミＩＪモルンの溶液を２０分間にわたって 滴下する。次いで反応混合物を室温まで加温し、乾燥テトラヒドロフラン４０ｄ を添加する。反応混合物を再び０℃まで冷却し、パラホルムアルデヒド４．３９ １（１４６ミ！Ｊモル〕を添加する。５分間撹拌した後、反応混合物を室温まで 加温する。１時間後、反応混合物を２時間５０分間加熱還流し、次いで冷却する 。反応混合物を氷１００　ｍＱ上に注ぎ、すべてが溶液状となるまで水浴中で激 しく撹拌する。反応混合物をエーテルと水量に分配する。水性相をエーテル３　 Ｘ　１００　ｍｆｆ１で抽出する。合した有機相を飽和水性ＮａＣ１で抽出し、 乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）、濾過し、濃縮する。蒸留（〜２０トール；１５０℃） により所望の表記アルコール１３．３８．１１１９ｍ１１．９８％）を得る。Ｉ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ＃３）：δ０．９８．１．４５．１．５７．２．０９．およ び４．２５調製例２　（ＺＪ−１−ヒドロキシー５−メチルー２−ヘキセン 反応式１参照。

メタノール８８．７　ｍｆｌ中の１−ヒドロキシ−５−メチル−２−ヘキシン（ 調製例１）６．００．Ｆ（５３，３ミリモル）の溶液をキノリン３．２　ｍＱお よびリンドラ−触媒（Ｐｄ／ＢａＳＯ４）　６００　Ｍｇで処理する。初期圧５ ２　ｐｓｉ下で混合物を水素化する。３０分後、水素化を停止する。反応混合物 をセライト（Ｃｅ１ｉｔｅ　）　を通して濾過し、濃縮する。残渣をエーテル２ ００−で希釈し、（ＮａＣｊ？で飽和した）ＩＮ水性冷ＨＣＡ’　２ｘ　５０　 ｍＱ、飽和水性ＮａＣ＃　５０　ｍ（！、飽和水性ＮａＨＣＯ３５０ｒｎＱおよ び飽和水性ＮａＣ１５０ｍｆｆ１で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４Ｊ　、濾過し、 濃縮する。蒸留（〜２０トール；１６５℃）により所望の表記（Ｚ）−アルケン ５．３１ｇ（４６，５ミリモル、８７嘔）を得る。ＩＨ−Ｎ′ＭＲ（ＣＤＣ１３ ）：δ０．８９．１．２６．１．６２．１．９７．４．１５および５．６１．１ ３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ２２．２９．２８．６１．３６．５６．５８． ４５．１２９．４７、および１３１．２９ ８８例３　２Ｒ，３Ｒ−エポキシ−５−メチルベキサ反応式１（２から３）参照 。

アルゴン下、−２０℃まで冷却した乾燥ジクロロメタン２２０　ｍ（！に順次、 チタニウム（ｒＶ）イソプロオキシド６．２３．ｐ（２１，９２ミリモル〕およ びＬ　−Ｃ十）−ジエチルタルトレート５．５０ｇ（２６，３１ミリモル）を添 加する。得られた混合物を５分間撹拌し、次いで調製例２のアルコール２．５０ ．ｐ（２１，９２ミリモルフ、続いてトルエン中の４．６　Ｍ　ｔ−ブチル−ヒ ドロペルオキシド９．７６ｒｎｌＣ４４，９３ミリモルノを添加する。得られた 反応混合物をフリーザー（約−２５℃ン中で一晩保存する。反応混合物を一２０ ℃まで冷却し、次いで硫化ジメチル６．４３ｍｌ！（８７，６８ｉ　！Ｊモモル ノ処理する。４０分間撹拌した後、冷反応混合物を激しく撹拌した飽和（〜５％ ）水性ＮａＦ溶液中にカニユーレを通して入れる（もとの反応混合物の２倍容量 ）。室温にて撹拌を４８時間継続する。水性相を固体Ｎａ　Ｃ１で飽和し、セラ イ）　（Ｃｅ１ｉｔｅ　）を通す濾過によりゲル状沈殿物を除去する。水性相を ジクロロメタン３ｘ１５０ｍｌで抽出し、合した有機相を乾燥しくＭｇＳＯ４） 　、　濾過し、次いで濃縮する。残渣をエーテル６、５　ｍ（！で希釈し、０℃ まで冷却し、次いでＩＮ水性水酸化す）　ＩＪウム５、３　ｍｆｆ１で処理する 。二相混合物を０℃にて正確に３０分間撹拌する。相分離を行い、水性相をエー テル２×２５ｍｆｆ１で抽出する。エーテル相を飽和水性ＮａＣｌ２５ｍｇで抽 出する。有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、　濾過し、次いで濃縮する。ヘキサ ン中の３０哄酢酸エチルを用いるシリカゲル上の残渣のフラッシュクロマトグラ フィーにより表記のエポキシアルコール２．４０．９　（１８，４ミリモル、８ ４％）を得る。ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ＃３）：δ０．９６．０．９９．１，４８ ．３，１＄よび３，７５゜１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣら）：δ２６．２８．２６． ５６．３０．５９．４０．４８．６０．０１．６０．６６．６４．７４ｉ１Ｒ（ 鈍物３４０８ＣＮ−”　；　［（ｆ　］Ｄ＝３°（ｃ＝０．８１、ＣＨＣｌ　） 　；ＨＲＭＳ　：　（Ｍ”−ＣＲ２）＝１１５．０７５４（Ｃ６Ｈ，、０２とし ての計算値＝１１５．０７５９）調製例４　２Ｒ，３Ｒ−エポキシ−５−メチル へ牛サン酸 反応式１参照。

四塩化炭素１０ｍｆｆ１．アセトニトリル１０ｄおよび水１５ｍ党中のエポキシ アルコール３　６６９．５ダ（５，１４ミリモル）の溶液にメタ過ヨウ素酸ナト リウム４．５０Ｆ（２１，０７ミリモル）および三塩化ルテニウム３水和物２９ ．６１ｗ１（０，１１３ミ＋）モルノを添加する。室温にて全二相混合物を２時 間激しく撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、相分離する。水性相 をジクロロメタン４　Ｘ　２５　ｍ（！で抽出する。合した有機相を乾燥しくＭ ｇ５Ｏ４）　、　濾過し、濃縮する。残渣をエーテル１００　ｒｎＱで希釈し、 セライ）　（Ｃｅ１ｉｔｅ　）を通して濾過する。減圧下でＦ液を濃縮して所望 の表記エポキシ酸７０１．９ダ（４，８７ミリモル、９５％）を得る。Ｈ−ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ３　）：δ０．９６．１．０．１．２５．１．５１．３．２４．３ ．５４および９．４２゜　Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’３　）　：δ２６．０９．２ ６．４８．３０．２２．３９．６４．５６．１９．６１．０３　および１７７． ２９゜ＩＲ（鈍物）：　３４１８．１７３４ＣＭ−”　ｉ　Ｃ”　）ｐ＋８°（ ｃ、＝０．１１９、ＣＨＣｎ）。ＨＲＭＳ　：　ｍ／ｚ＝１４４．０７８６　（ 計算値１４４．０７８６）調製例５　２Ｒ，３Ｒ−エポキシ−５−メチル−Ｎ− メチル−Ｎ−メトキシ−ヘキサンアミド反応式１参照。ここに調製例４および５ は反応式ｌにおける３〜４を説明する。

乾燥ジクロロメタン１０ｍ（ｉ中のエポキシ酸（調製例４　）　４１４．２１１ ｇ（２，８７ミリモ／Ｌ／　）　０）撹拌溶液＋ｍＯ，Ｎ−ジメチルノーヒドロ キシアミン塩酸４２０．８■（４，３１ミド７０３．０＃（４，３１ミリモル） を滴下する。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンと飽和水性 ＮａＨＣＯ３間に分配する。水性相をジクロロメタン３　Ｘ　２０　ｒｎＱで抽 出する。合した有機相を乾燥しくＭｇＳＯ４ノ、濾過し、濃縮する。ヘキサン中 の３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上の残渣のフラッシュクロマトグラフィ ーにより所望の表記エポキシアミド４９５．２ｗ１（２，６４ミリモｔｖ、９Ｓ ｌ）を得る。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ？３）：δ０．９５．０．９８．１．５． ３．２８．３．３２．３．７４および３．８２、１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／３　 ）　：δ２６．０９．２６．５５．３ｏ、２５．３６．４８．３９．９７．５６ ．６６．６０．１６、および６５．４６゜ＩＲ（鈍物）１６８００１−”。〔ａ ″］Ｄ＝＋８６”（ｃ＝０．５１、ＣＨｃｌ！３）。ＩＨＲＭＳ：ｍ／ｚ　１８ ７．１２０９（計算値１８７．１２０８）調製例６　３Ｓ−アジド−２Ｒ−ヒド ロキシ−５−メチル−Ｎ−メト牛シーＮ−メチルーヘキサンアミド 反応式１（４〜５）参照。

乾燥メタノール５．５　ｍＱ中のエポキシアミド（調製例５　）　１．２１３． ？　（８，４２ミリモル）の撹拌溶液に新たに調製したアジ化マグネシウム２． ２７．７　（２１，０５ミリモル）を添加する。還流下で反応混合物を２．５時 間加熱し、次いで冷却し、濃縮する。残渣をジクロロメタンと飽和水性ＮａＨＣ Ｏ２間に分配する。水性相をジクロロメタン３　Ｘ　３０　ｍｌで抽出する。合 した有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、濾過し、濃縮する。得られた黄色がかった 固体をヘキサンから再結晶して所望の表記アジド１．２４，９（５，３９ミリモ ル、６４哄）を得る。融点６０〜６１’Ｃ０ＩＨ−ＮＭＲＯ，９８，１，６３， ３，２８，３，６５，３，７１および４，３８゜１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（δ３）： δ１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ２６．２１．２６．３ｇ、２８．８９．３ ６．５６．４２−８１．６４．２０．６５．２１．７５．１９および１７５．９ ３゜ＩＲ（マル］３２８６．２１１５．１６５０ｆｆ−１゜Ｃｄ　）ｐ　＝＋１ ３０’　（ｃ＝０．７７、ＣＨＣｌ３　）。ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１ ．１４４４（計算値２３１．１４５７　）においてＣＭ十Ｈ：ｌ十調製例７　３ Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−５−メチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−へ牛 サンアミド 反応式１参照。

゛乾燥メタノール１８．　ＯｍＱ中の調製例６のアジド１．７１．９　（７，４ ２ミＩＪモル）の溶液にカーボン上の１０％パラジウム３５８■を添加する。初 期圧５０　ｐｓｉ下で反応混合物を水素化する。１時間後、水素化を停止する０ セライ）　（Ｃｅ１ｉｔｅ　）を通して反応混合物を濾過し、濃縮して所望の表 記遊離アミン１．５１　、Ｆ　（７４２ミＩＪモル、１００％）を得る。”Ｈ− ＮＭＲ（ＣＤＣｊ？３）　：δ０．９４．１．３８．１．８５．３．２６．３． ７２　および４．３３゜Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ３　）３４５０および１６６０ｆｆ− １ 調製例８　２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ　−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルア ミノ）−５−メチル−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシへ牛サンアミド 反応式１参照。ここに調製例７および８は反応式１Ｃζおける５〜６を説明する 。

０℃まで冷却した乾燥テトラヒドロフラン１４ｍ１！中の調製例７の遊離アミン １．５０，９’（７，４２ミリモルンの撹拌溶液にジーｔ−プチルジカルボネー ト１．６９．９（７，８６ミＩＪモルノを添加する。室温で３時間撹拌した後、 反応混合物を濃縮する。ヘキサン中の３ｏ−酢酸エチルを用いるシリカゲル上の 残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより所望の表記化合物１．４４ｔｉ（４ ，７３ミＩＪ　モＪＬ／、６４％）’Ｅ−得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３）： Ｊｏ、９４．１．３９．３．２２、オヨ（Ｆ　３．７６゜１３Ｃ−ＮＭＲＣＣＤ Ｃ１３Ｊ　：δ２６．２４．２８．５１．３２．０８．３６．８１，４５．２５ ．５３．５０．６５．０１．７４．３０．８２．７５．１５９．２６、および［ α］ｐ＝＋９’　（ｃ＝０．５７、ＣＨＣｌ３　）。ＭＳ＝２３１　元素分析値 Ｃ１４Ｈ２８Ｎ２０５として二計算値（哄）：Ｃ，５５−２９；Ｈ，９，２０； Ｎ、９．２０実測値ｅＧ）：Ｃ，５５，１６；Ｈ，９，４５；Ｎ、８．７０ 調製例９２，２−ジメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４８ −（２−メチルプロピル）−Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−５Ｒ−オキサゾリジン ーカルボキシアミド 反応式１（６〜７）参照。

乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２９ｍＱ中の調製例８のアルコール１．４４ ，９（４，７４ミリモル）の撹拌溶液に２−メトキシプロペン３．４２ｇ（４７ ，４ミリモルノおよびｐ−トルエンスルホン酸１水和物４Ｓ、Ｉｍｇ（０，２３ ７ミｌＪモルノを添加する。室温で１時間撹拌した後、４０℃にて２．５時間溶 液を加熱する。反応混合物を冷却し、次いで固体炭酸水素す）　ＩＪウムで中和 する。１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮する。蒸留によすＮ、Ｎ− ジメチルホルムアミドを除去する０ヘキサン中の３０チ酢酸エチルを用いるシリ カゲル上の残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより所望の表記化合物１．４ ６．ＳＮ４．２４ミリモル、９０％）を得る。”　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３　 ）　：δ０．９４．１．４８．１．５８．３．２３および３．７６゜１３Ｃ−Ｎ ＭＲＣＣＤＣ１３）　：δ２５．１５．２７．５６．２９．２４．３２．１１． ３６．３３．４６．９１．６０．６３．６５．０４．８０．９０．８３．２２． ９９．０６および１５４．９９゜ＦＡＢ　ＨＲＭＳｍ／ｚ　３４５．２４０４（ 計算値３４５．２３８９　）において［Ｍ十Ｈけ調製例１０２．２−ジメチル− ３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４５−（２−メ チルプロピル）−５５−オキサゾリジ ンカルボキシアルデヒド 反応式１（７〜８）参照。

乾燥エーテル２５ｍＱ中の調製例９のアミド２．０，９（５，８１ミＩＪモル） の撹拌溶液にエーテル中の水素化リチウムアルミニウムの１，０Ｍ溶液２９　ｍ Ｑ　（２９，０６ミリモルンを滴下する。１０分間撹拌した後、反応混合物を酢 酸エチル、次いで水１．　ＯｒｎＱおよび１．０Ｍ水性ＮａＯＨ４、ＯｒｎＱで 処理する。５分後、無水硫酸マグネシウムを添加し、反応混合物を室温まで加温 し、濾過し、濃縮する。蒸留（０，２５）−ル、１８０℃）により所望の表記ア ルデヒド１．１７．ｐ（４，１０ミリモル、７１チンを得、直ちに’Ｈ−ＮＭＲ ＣＣＤＣ（１３）に用いる：δ０．９６．１．４６．１．５７．１．６１．４． １２、および９．８２゜ＭＳ＝２７０調製例１１　Ｎａ−ｔｅｒｔ−ブチルオキ シカルボニル−し−ロイシナール 一７８℃まで冷却した乾燥ジクロロメタン８０ｍｆｆ１中の蒸留した塩化オキサ リル３．８０９　（２９，９５ミリモル）の撹拌溶液に乾燥ジメチルスルホキシ ド４．５０．ｐ（５７，６０ミリモルノを滴下する。１０分後、乾燥ジクロロメ タン３６ｍＱ中のＢｏｃ　−Ｌ−ロイシナール５．００．ｐ（２３，０４ミｌＪ モルンを滴下漏斗を介して滴下する。１５分後、反応混合物を乾燥トリエチルア ミン１６．６ｃｏｆｆｉ（１１９，８０ミＩＪモル）で処理する。５分後、反応 混合物を室温まで加温する。反応混合物をペンタン３００　ｍｌ！中に注ぎ、水 を添加して塩を溶解させ、次いで反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３とペンタン 間に分配する。水性相をペンタン（４ｘ）で抽出する。有機相を合し、乾燥しく Ｍｇ５Ｏ４）、濾過し、濃縮して所望のアルデヒド４．９５１１　（２３，０４ ミリモル、１００％）を得、これを直ちに次の反応で用イタ。ＩＨ−ＮＭＲ（Ｃ Ｄ（Ｊ’３　）　：　ａ　Ｏ，９６，１，４５および９．５８ 調製例１２　４　Ｓ　−（ｔｅｒｔ−プチルオキシカルボニルンアミノ−６−メ チル−１−ヘプテ ン−３Ｒ８−オール 反応式２（９〜１０）参照。

アルゴン下、−３０℃まで冷却したテトラヒドロフラン中の１．０Ｍ臭化ビニル マグネシウム４６．１ｍｆｆ１（４６，１０ミリモルノに乾燥テトラヒドロフラ ン４６ｍｆｆ１中の新たに調製したＢｏｃ　−Ｌ−ロイシナール（調製例１１） 　４．９５．９　（２３，０４ミリモル）を滴下漏斗を介して慎重に滴下する（ 滴下は２５分かけて完了するン。５分後、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌの氷 冷撹拌溶液中に注ぐ。５分後、反応混合物を室温まで加温し、次いでエーテルで 希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３および飽和水性ＮａＣ１で 洗浄する。有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４Ｊ、−過し、濃縮する。ヘキサン中の５ 〜１０％酢酸エチルを用いるシリカゲル（ロバ＝　／Ｌ／　（Ｌｏｈａｒ　）Ｃ ）上の中圧液体クロマトグラフィーによる残渣の精製により未反応出発アルデヒ ド５４２．６■（２，５２ミリモルノ、出発アルデヒドおよび所望の表記アルケ ンの５９５．１ｍｇならびに所望の表記アルケン３．７２　、ｐ（１５，３０ミ リモル、６７チ）を得る。’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　：δ０．９２．１．４ ３．５．２５、および５．７８゜ＩＲ（鈍物）：３３６１．１６９０ａ１１″″ １゜ＦＡＢ　ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．１９１０　（計算値２４４．１９１３ 　月こおいてＣＭ＋Ｈ）”調製例１３２．２−ジメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチ ルオキシカルボニル）−４Ｓ−Ｃ２−メ チルプロピル）−ＳＲ，Ｓ−エチニルオキサゾリジン 反応式２（１０〜１１）参照。

乾燥ジクロロメタン３０ｍｆｆ１中の調製例１２のアルコール３．７２．５’　 （１５，２８ミリモルノの撹拌溶液に２−メトキシプロペン１１．０２，９　（ １５２，８８ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１９２．０ Ｗ４　（０，７６４ミリモルノを添加する。室温で４時間撹拌した後、反応混合 物を固体炭酸水素す）　ＩＪウムで中和する。１時ロマトグラフイーにより所望 の表記アルケン４．３２，９（１５，２８ミリモル、１００％）を得る。ＩＨ− ＮＭＲ（ＣＤＣ１１３）：δ０．９４．１．４８．１．５１．１．５４．１．５ ６．１．６０．５．２５、および５．７５゜ＩＲ（鈍物）：１７００ＣＭ−１゜ ＭＳ（Ｍ−ＣＨ３）＝２６８゜ 調製例１４２．２−ジメチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４ Ｓ−Ｃ２−メ チルプロピル）−５Ｒ，Ｓ−オキサゾリジンアルデヒド 反応式２（１１〜８および８ａ）参照。

−７８℃まで冷却した乾燥ジクロロメタン７５ｍＱおよび乾燥メタノール７、５ 　ｍＱ中の調製例１３のアルケン５．０４　ｐ　（１７，８１ミＩＪモルノの撹 拌溶液を該溶液が青色に転じるまでオゾン処理する（〜４０分〕。窒素気流中に 過剰のオゾンを除去する。反応混合物を亜リン酸トリメチル３．０９　、Ｓｔ’ 　（２３，９３ミリモル）で処理する。１０分間撹拌した後、反応混合物を室温 まで加温する。反応混合物をジクロロメタンと飽和水性Ｎ　ａ　ＨＣ０３間に分 配する。水性層をジクロロメタンで抽出する。

合した有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過し、濃縮する０ヘキサン中の２０ 哄酢酸エチルを用いるシリカゲル上の残渣の７ラツシユクロマトグラフイーによ り所望の表記アルデヒド３．５６　、Ｆ　（１２，４９ミリモル、７０哄）を異 性体８および８ａの１．７：１混合物として得る。ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　 ）　：δ０．９６．１．４６．１．４８．１．５６．１．６１．１．６６．４． ２４．９，７２、および９．８２調製例１５２．２−ジメチルー３−　（ｔｅｒ ｔ−ブチフレオキシカルボニル）−４Ｒ−（２−メ チルプロピル）−ＳＲ，Ｓ−オキサゾリジンカルボキシアルデヒド 反応式２（１１〜８および８ａ）参照。

乾燥メタノール４６．２　ｒｎＱ中のアルデヒド８および８ａ　３．３１ｉ　（ １１，５７ミ！３モル）の撹拌溶液に無水炭酸カリウム４．８．９　（３４，７ ３ミリモル）を添加する。４０℃の油浴中で反応混合物を１４時間加熱する。反 応混合物を室温まで冷却し、セライ）　（Ｃｅ１ｉｔｅ　）を通して一過し、濃 縮する。残渣をジクロロメタンで希釈し、水、飽和水性ＮａＨＣＯ３および飽和 水性ＮａＣＪ？で洗浄する。

有機相を乾燥しくＭｇ５０４）、濾過し、濃縮する。残渣の蒸留（０，２５）− ル、１８０℃ノにより所望の表記アルデヒド（＞１５　：　１纂８：８ａ）２． ２１Ｆ（７，７５ミリモル、６７％）を得る。　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！３　） 　：δ０．９６．１．４６．１．５７．１．６１．４．１３、および９．８２° 調製例１６　３−（１−オキソ−３−メチルブチル）−４Ｒ−メチル−５５−フ ェニル− ２−オキサゾリジノン 一７８℃まで冷却した乾燥テトラヒドロフラッフ６ｍＱ中の４Ｒ−メチル−５５ −フェニル−２−オキサゾリジノン６．０４　、ｐ　（３４，０８ミリモルノの 撹拌溶液に滴下漏斗を介してヘキサン中の１．５７Ｍｎ−ブチルリチウム２２． ８　ｍＱ　（３５，７９ミリモル）をゆっくり添加する。５分間撹拌した後、塩 化インバレリル４．９３．ｐ（４０，８９ミリモル）を滴下する。反応混合物を 室温まで加温する。３０分後、反応混合物を飽和水性Ｎ　ａ　ＨＣ０３１５−で 処理し、濃縮する。残渣をエーテルとＩＮ水性ＮａＯＨ間に分配する。水性層を エーテル７５ｍｆｆ１で抽出する。合した有機相を水３０ｍｆｆ１．飽和水性Ｎ ａＣ１ＮａＣ１１３Ｏで洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、−過し、濃縮する。

黄色残渣の蒸留（０，３）−ル、２００℃）により粘稠な油８．４５１ｉ（３２ ，３３ミリモル、９５哄）を得、これは放置すると固化する。融点５２〜５３℃ 。　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ０．８８．０．９７．０．９８．２．１２． ２．７５．２．８１．４．７７．５．５９、および７．４５゜１３Ｃ−ＮＭＲＣ ＣＤＣ１３）　：δ１８．４６．２６．３３．２９．０５．４７．９１．５８． ６３．８２．７８．１２９．５７．１３２．６０．１３７．３６および１７６． ３３゜ＩＲ（マＪｌ／　）　：　１７７０ｃｍ−１゜〔σ〕Ｄ＝＋５０°（ｃ＝ ０．９５、ＣＨＣ６３）。

ＨＲＭＳ＝２６１．１３７１　（計算値２６１．１３６５）。Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ ３として計算値（幻：Ｃ，６９，０２ｉＨ，７，２７；Ｎ、５．３６　実測値（ 哄）：Ｃ，６８，９２，Ｈ，７，４３ｉＮ、５．３５調製例１７　３−　Ｎ　− （ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４５−インブチル−２，２−ジメチル −５Ｒ−［３−（（４Ｒ−メチ ル−２−オキソ−５５−フェニル−オ キサゾリジン−３−イル）−３−オキ ソ−２Ｒ−イソプロピル−ＩＲ−ヒド ロキシ］プロピル）オキサゾリジン 反応式３（８および１２〜１３）参照。

０℃まで冷却した乾燥ジクロロメタン４．１　ｒｎＱ中の調共倒１６のアシルオ キサゾリジノン１．０７．ｐ（４，１１ミリモルノの撹拌溶液にジブチルボロン トリフレート１．２４，９（４，５２ミリモルノ、続いてジイソプロピルエチル アミン６４０．７４　（４，９２ミリモル）を添加する。３０分後、反応混合物 を一７８℃まで再冷却し、次いで新たに蒸留したアルデヒド（調製例１５の化合 物８　）　１．１７．９’（４，１１ミリモルノを、リンス１．　Ｏｍｆｆ１を 含むジクロロメタン２．８　ｍｆｌ中に添加する。３０分後、反応混合物を室温 まで加温する。９０分後、反応混合物を０℃まで再冷却し、次いでｐＨ７のリン 酸緩衝液３．４−をすばやく添加し、続いてメタノール６、８　ｍｆｌおよびメ タノール６、８　ｒｎｌ中の３０％水性Ｈ２０□を添加する。

１時間後、反応混合物をジクロロメタンとｐＨ７のリン酸緩衝液／水量に分配す る。次いで水性相をジクロロメタン３　Ｘ　７０　ｍｌで抽出する。合した有機 層を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、−過し、濃縮する。ヘキサン中の２０チ酢酸エチル を用いるシリカゲル上の残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより所望のアル ドール表記生成物１．４８ｇ（２，７１ミリモル、６６％）を得る。ＩＨ−ＮＭ Ｒ，（ＣＤＣＡ！３　）　：δ１．００．１．４７．１．５６．１．６３．４． ０．４．８．５ｏ６、および７．３５゜ＩＲ（マル）：　３４９３．１７０２． １６９３ｎ−’。［α］Ｄ＝＋１３°（ｃ＝０．９４、ＣＨＣｌ３　）。ＦＡＢ ＨＲＭＳ　：　ｍ／　ｚ　５４７．３３９６　（計算値５４’７．３３８３　） において［Ｍ＋Ｈ）” 調製例１８　３−　Ｎ　−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４８−インブ チル−２，２−ジメチル−５Ｒ−［３−（（４Ｒ−メチル −２−オキソ−５８−フェニル−オキ サゾリジン−３−イル）−３−オキソ −２Ｒ−イソプロピル−ＩＲ−（トリ メチルシリルオキシノコプロピル）オ キサゾリジノン 一２０℃まで冷却したオキサゾリジノン（調製例１７）２００■（０，３６ミリ モル）の撹拌溶液に２．６−ルチデン１５６．０２ｍｇ（１，４５ミリモル）、 続いて新たに蒸留したトリメチルシリルトリフレート１６２．０５４（０，７３ ミリモル）を添加する。１５分後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエン チし、次いで室温まで加温する。反応混合物をジクロロメタンと飽和水性ＮａＨ ＣＯ２間に分配する。水性相をジクロロメタン３　Ｘ　１０　ｍｆｆ１で抽出す る。合した有機相を乾燥しく　ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮する。残渣をヘキサ ン中の５〜１５％酢酸エチルを用いるシリカゲル１４Ｉ上のクロマトグラフィー に付して所望の表記トリメチルシリルエーテル２１５．９Ｗｌ（０，３４９ミリ モル、９６嘔）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：（７ＭＳエーテルに対す るンδ０，０．０．８４．１．２す、１．１５．３．７２．４．１６．４．６２ ．５．４４、および７．１７゜ＦＡＢＨＲＭＳ　：　ｍｌＺ　６１９．３８０３ （計算値６１９．３７７８　）においてＣＭ十Ｈ）” 調製例１９２Ｒ−イソプロピル−３−（４Ｓ−インブチル−２，２−ジメチル− ３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−オキサゾリジン−５Ｒ−イル）− １，３Ｒ−プロパンジオール 反応式３（１３〜トＵ参照。

乾ｅｌｋ　＋トラヒドロフラン２．５　ｍｌ中の調製例１７のオキサゾリジノン ３２９．２１１５’　（０，６０ミリモルノの撹拌溶液に氷酢酸５４．２２＃（ ０，９０ミリモルノおよびトリブチルホウ素１２０．７Ｍ’（０，６６ミリモル ノを添加する。

室温での９０分後、反応混合物を０℃まで冷却し、乾燥テトラヒドロフラン０． ９２−中のホウ水素化リチウム２６．２Ｍｇ（１，２０ミリモルノを３０秒間に わたって滴下する。９０分後、反応混合物を３０分間で室温まで加温し、次いで ０℃まで再冷却し、メタ／−ル２．Ｏｄ％ｐＨ７のリン酸緩衝液２．０−および ３０％水性過酸化水素１．　Ｏｒｎｌで処理する。混合物をジクロロメタンとｐ Ｈ７のリン酸緩衝液間に分配する。水性相をジクロロメタン４　Ｘ　１０　ｍｌ で抽出する。合した有機相を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過し、濃縮する。ヘキ サン中の２０哄酢酸エチルを用いるシリカゲル上の残渣のフラッシュクロマトグ ラフィーにより放置して結晶化する所望の表記ジオール２１６．３１１ｇ（０， ５８ミリモル、９６％）を粘稠な油として、および未反応出発物質２６＃（０， ０４ミリモル〕を得る。”Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　：δ０．９９．１．４７ ．１．５１．１．６５．２．５７．３．７８　および４．０５゜ＦＡＢＨＲＭＳ 　：ｍｌｚ　３７４．２８９３　（計算値３７４．２９０６　）においてＣＭ＋ Ｈ）　十 調製例２０　１−０−アセチル−２Ｒ−インプロピル−３−（４Ｓ−インブチル −２，２−ジメチル−３−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−オキサゾ リジン−５Ｒ −イル）−１，３Ｒ−プロパンジオール乾燥ジクロロメタン２．２　ｍｌ中の調 製例１９のジオール２１０．９＃　（０，５６ミＩＪモルノの撹拌溶液に乾燥ト リエチルアミン６８．６１Ｂ９（０，６７ミリモルノ、続いてアセチルイミダゾ ール６８．５■（０，６２ミリモルノおよび触媒量の４−ジメチルアミ／プリジ ンを添加する。

４０℃の油浴中で反応混合物を２４時間加熱し、次いで室温まで冷却し、乾燥ト リエチルアミン６８．６＃（０，６７ミリモルノおよびアセチルイミダゾール６ ８．５＃（０，６２ミＩＪモルノで処理する。４０℃の油浴中で反応混合物を再 び８時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽 和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。水性相を乾燥しく　ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃 縮する。ヘキサン中の１５哄酢酸エチルを用いるシリカゲル上の残渣のフラッシ ュクロマトグラフィーにより所望の表記アセテート２２８．４１１９（０，５５ ミリモル、９７％）を得る。”Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　：δ１．０Ｏ１１， ４７，１，６３，２，０３、および４．　ＯＯ、ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：ｍ／ｚ４ １６．２９８２　（計算値４１６．３０１２）’にお−いて［Ｍ十Ｈ）”調製例 ２１　１−０−アセチ／ｌ／−３Ｒ−０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２ Ｒ−イソプ ロピル−３−（４Ｓ−インブチル−２゜２−ジメチＪＬｔ　−３−Ｎ　−ｔｅｒ ｔ−ブチルオキシカルボニル−オキサゾリジン− ５Ｒ−イル）−１，３Ｒ−プロパンジオ反応式３参照。

０℃まで冷却した乾燥ジクロロメタン１．６　ｒｎＱ中の調製例２０のアセテー ト１６９．５Ｗｌ（０，４１ミリモルノの撹拌溶液に蒸留した２、６−ルチデン ６９．９５＃　（０，６５ミリモルノ、続いて新たに蒸留したｔｅｒｔ−ブチル ジメチルシリルトリフレート１１８．７６＃（０，４５ミリモル）を滴下子る。

１５分後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣｏ３で処理し、次いで室温まで加温す る。反応混合物をジクロロメタンと飽和水性ＮａＨＣＯ３間に分配する。

水性相をジクロロメタン３　Ｘ　１０　ｄで抽出する。合した有機相を乾燥しく Ｍｇ５Ｏ４Ｊ　、濾過し、濃縮する。ヘキサン中の５〜２０哄酢酸エチルを用い るシリカゲル上の残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより、５０．８■（０ ，９６ミリモル、２５％）、出発アセテートの２０．８■（０，０５ミリモル） 、（アセテートのマイグレーションによるン第２の７セｆ−）１３．８４（０， ０３ミリモルノ、および第１のシリルエーテル８０．２■（０，１６ミリモル） を得る。ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３）：　（ＴＢＳエーテルに対する）δ０． ００．０６０２．０．８６．１．３３、および１．８７゜ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　： 　ｍ／ｚ＝５３０．３８５９　（計算値５３０．３８７７月ζおいて（Ｍ＋Ｈ） ”調製例２２　３　Ｒ−０−ｔｅｒｔ　−ブチルジメチルシリル−２Ｒ−イソプ ロピル−３−（４ Ｓ−インブチル−２，２−ジメチル−３−Ｎ　−ｔｃｒｔ−ブチルオキシカルボ ニル−オキサゾリジン−５Ｒ−イル）−１゜３Ｒ−プロパンジオール 反応式３参照。

乾燥メタノール０．１９　ｒｎＱ中の調製例２１の保護アセテート５０．８１１ １（０１，０９５ミリモル）の撹拌溶液に無水炭酸カリウム３９．７η（０，２ ８７ミリモルンを添加する。室温での１４時間後、セライ）　（Ｃｅ１ｉｔｅ　 ）を通して反応混合物を濾過し、次いで濃縮する。残渣をジクロロメタンで希釈 し、飽和水性ＮａＨＣＯ３５ｍｆｆ１で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過 し、濃縮する。残渣をヘキサン中の５哄酢酸エチルを用いるシリカゲル５．０ｙ 上のクロマトグラフィーに付して所望の表記アルコール４１．４　Ｗｇ（０，０ ８６ミリモル、８９％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）　：　（ＴＢＳエ ーテルに対する］δ、０．０．０．０５．０．８４．０．９４．１．３９．１． ４４．１．６５、および４．０゜ＦＡＢＨＲＭＳ　：ｍ／ｚ４ｇ８．３７５３（ 計算値４８８．３７７１　）において［Ｍ＋Ｈ］” 調製例２３２Ｒ−イソプロピｔｖ　−３Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ キシ−３−（４Ｓ−インブチル−２，２−ジメチル−３−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチ ルオキシカルボニル−５Ｒ−オキサゾリジニル）プロパン酸 反応式３（１５〜１６）参照。

四塩化炭素０．１６ｍｆｆ１．アセトニトリル０．１６　ｒｎＱおよび水０．２ ４　ｒｎＱ中の調製例２２のアルコール４１．４４（０，０８５ミｌＪモルノの 撹拌溶液に過ヨウ素Ｍ７７．５＃（０，３４０ミリモ）Ｄ　）および三塩化ルテ ニウム３水和物０．４８４　（０，００２ミＩＪモルノを添加する。室温にて二 相混合物を２時間激しく撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、相を 分離する。水性相をジクロロメタン５Ｘ１０ｍｆｆｉで抽出する。合した有機相 を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、　濾過し、濃縮する。残渣をヘキサン中の５哄酢酸 エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して所望の酸２６．７Ｍ ９（６，５３ミリモｌし、６３哄］を得る。ＩＨ−ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　：　 （ＴＢＳエーテルに対する）δ０．００．０．０２．０．７６．０．９１．１． ３１．１．４０、１．５８．２．５、および４．０゜ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　ｍ ／　ｚ　５０２．３５７０（計算値５０２．３５６４　）において（Ｍ＋Ｈ）” 調製例２４２Ｒ−イソプロピル−［５Ｒ−（Ｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ボニルアミ／−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−４Ｒ−ジオキソラン］ エタノー 反応式３（１４〜１７）参照。

ジクロロメタン中のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムの０．１Ｍ溶液０．５ 　ｍｌ中の調製例１９のジオール２１．９　＃　（０，０５９ミＩＪモルノの撹 拌溶液を４０℃の油浴中で一晩加熱する。反応混合物を冷却し、濃縮し、ヘキサ ン中の１５〜４０％酢酸エチルを用いるシリカゲル２，５ｙ上のクロマトグラフ ィーに直接材して所望の表記アルコール１４．７■（０，０３９ミリモル、６７ ％〕およびトリオール１．８　＃　（０，００５ミリモル）ヲ得る。’Ｈ−ＮＭ ＲＣＣＤＣ１３）　：δ１．００．１．３７．１．４４、および３．８２゜ＦＡ Ｂ　ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ３７４．２８８６　（計算値３７４．２９０６）において （Ｍ＋Ｈ）” 調製例２５２Ｒ−イソプロピル−（５Ｒ−（ｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ボニル−アミノ−３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−４Ｒ−ジオキシラン 〕エタン 酸 反応式３（１７〜１８）参照。

四塩化炭素０．０８ｍｆｆ１．アセトニトリル０．０８　ｍｆｆ１および水０． １２　ｍｆｆ１中の調製例２４のアルコール１６．１Ｈ０（０，０４３ミＩＪモ ルノの撹拌溶液に過ヨウ素酸３９．３１ｑ！（０，１７２ミＩＪモルノおよび触 媒量の三塩化ルテニウム３水和物を添加する。室温で二相混合物を２時間激しく 撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、相分離を行う。水性相をジク ロロメタン４　Ｘ　１０　ｍｆｆ１で抽出する。合した有機相を乾燥しくＭｇ５ Ｏ４）、濾過し、濃縮する。残渣をヘキサン中の５０哄酢酸エチルを用いるシリ カゲル２．３１上のクロマトグラフィーに付して所望の表記酸１３．５■（０， ０３４ミリモル、８１％）を得る。”Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　：δ１．００ ．１．４１．１．４４およ・び６．５０ 調製例２６４−メチル−２−Ｓ−（トリフェニル）アミノ−１−ペンタノール 無水ジクロロメタン２５ｍｆｆ１中のＬ−ロイシノール３．０．９（２５，６ミ リモルノの撹拌溶液にトリエチルアミン２．８４．ｐ（２８，１ミリモルノ、続 いて塩化トリフェニルメチル７．１３Ｍ９（２５，６ミｌＪモルノを添加する。

室温での７０分後、反応混合物を酢酸エチル２０　Ｏｍｆｆ１中に注ぎ、半飽和 水性ＮａＣＡ’　７５　ｍｌ　２回分で抽出する。

水性和本酢酸エチル１００ｍｆｆ１２回分で抽出する。合した有機相を乾燥しく Ｍｇ５Ｏ４）、濾過し、濃縮する。ピリジンを０．１％添加したヘキサン中の１ ５％酢酸を用いるシリカゲル上の残渣のフラッシュクロマトグラフィーにより所 望のアルコール７．１７．ｐ（２０，０ミリモル、８５％）を得る。Ｈ−ＮＭＲ ＣＣＤＣ１３ノδ０．６５（ｍ。

６Ｈ）、３．１５（ｍ、Ｎ（）、７．２５（ｍ、１５Ｉ（）；ＩＲ（鈍物）３３ ３６．２９５４．１４９０ａｔ−１；　（”　）ｐ＋２７　％　（ｃ−０，２７ 、ＣＨＣｌ３　）　；　ＦＡＢ−ＨＲＭＳ　ｓ　ｍ／　ｚ　３６０．２３２７　 （Ｃ２５ＨＣ２５Ｈ２製例２７４−メチル−２Ｓ−（）リフエシルメチルノアミ ノ−１−ペンタナール 一７８°まで冷却した乾燥ジクロロメタン５０ｍ１！中の蒸留した塩化オキサリ ル３．１３，１２４．７ミリモル）の撹拌溶液にジクロロメタン１．　Ｏｍｆｆ １中の乾燥ジメチルスルホキシド３．７０，９（４７，４ミリモルノを滴下する 。１０分後、乾燥ジクロロメタン５０ｄ中の４−メチル−２Ｓ−トリフェニルメ チルアミノ−１−ペンタノ−／し６．８１，９’（１９，０ミリモルノをカニュ ーレヲ介シて滴下する。１５分後、反応混合物をトリエチルアミン１３．７ｍ１ （９８，６ミリモルノで処理する。５分後、反応混合物を室温まで加温し、次い でペンタン５００ｍ１および水２０ＯｍＱ中に注いで塩を溶解させる。次いで反 応混合物を飽和水性Ｎ　ａ　ＨＣＯ３とペンタン間に分配する。水性相をペンタ ン５回分で抽出する。有機層を合し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、濾過し、次いで 濃縮して所望のアルデヒド６．７６．９’（１９，０ミリモル、１００％）を得 、これを直ちに次の反応で用いる。

調製例２８３Ｒおよび３Ｓ−ヒドロキシ−６−メチル−４Ｓ−（トリフェニルメ チル） アミノ−１−ヘプテン アルゴン下、−３０’まで冷却したテトラヒドロフラン中の臭化ビニルマグネシ ウムの１．ｏＭｍ液３８＠Ｌ（３８ミリモルノに乾燥テトラヒドロフラン３８ｍ ｆｆ１中の新たに調製した４−メチル−２８−トリフェニルメチルアミノ−１− ペンタナール６．７６、ｐ（１９，０ミリモルンをカニユーレを介して慎重に滴 下する。５分後、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌの撹拌した水冷溶液中に注入 する。５分後、反応混合物を室温まで加温し、次いでエーテルで希釈し、飽和水 性ＮＨ４Ｃ＃、飽和水性ＮａＨＣＯ３および飽和水性ＮａＣｊ？　で連続的に洗 浄する。

有機相を乾燥しくＭｇ５０４）　、濾過し、次いで濃縮する。得られた黄色粘稠 油もヘキサン中の２０％酢酸を用いるフロリジル（ｆｌｏｒｉｓｉｌ　）の充填 物を通す。Ｆ液の濃縮により化合物２の７．１１１！（９６％）を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ０．５（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、０．７（ｄ。

３Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、２．５（ｍ、ＩＨ）、５．５（ｍ 、３Ｈ）、７．５（ｍ、１５Ｈ）；ＩＲ（鈍物）　３３４５．２９５５．１４９ ０ＯＮ　、ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：ｍ／Ｚ３８６．２５０３（Ｃ２７Ｈ３１ＮＯとし て計算、３８６．２４８４　） 調製例２９　４　Ｓ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミ−６−メチル− １−ヘプテン 乾燥メタノール１８５ｍｆｆｉ中の前記調製例２８の化合物７．１１，ｐ（１８ ．５ミリモル）の撹拌溶液にダウニックｘ（ＤＯＷＥＸ）５０Ｗ−Ｘ８　７．１ ０１／を添加する。室温での１４時間後、固体炭酸ナトリウム９．０　、？　（ 　８　４．９ミリモルノを添加する。４０分後、室温１とて反応物をセライ）　 （　Ｃｅｌｉｔｅ　）を通して一過し、Ｆ液を濃縮する。

得られた残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過し、次いで濃縮する。

この残渣に乾燥テトラヒドロフラン７５ｍｌ！およびジーｔｅｒｔープチルジカ ルボネート４．２２，９（１９．６ミリモル）を添加する。室温で１４時間撹拌 した後、反応混合物を濃縮する。ヘキサン中の２０哄酢酸エチルを用いるシリカ ゲル上の得られた残渣のフラッシュクロマトグラフィー、により表記化合物４． １３，Ｓ１１７．０ミリモル、９２哄）を得る。

ＩＨ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣ１３　）６０．９２（２Ｘｓ．６Ｈ．Ｊ＝７Ｈｚ）。

１、４３（ｓ．９Ｈ）、５．２５（ｍ．２Ｈ）、５．７８（ｍ．ＩＨ）；ＩＲ（ 鈍物）３３６１．１６９０ａｌ−ｌ；ＦＡＢ−ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ２４４、１８９ ８（Ｃ工３Ｈ２５Ｎ０３として計算、２４４．１９１３）調製例３０〜３４ Ｎ−１＋７Ｌｚ−３−シクロヘキシル−し−アラニナールで出発する反応式２の 方法を用いることによってＣＶＤＡ挿入を達成して（　Ｂｏｃ　−　３−シクロ ヘキシル−し−アラニナールは公知である：ポガーら（　Ｂｏｇｅｒ　。

ｅｔ　ａｌ．）　、ジャーナル・オブ・メゾシイナル・ケミストリー（　Ｊ．　 Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　）、２８、１７７９（１９８５））以下の物理化学デー タを有する（調製例３０）２．２−ジメチル−３　−　（　ｔｅｒｔ−ブチルオ キシカルボニル）−４８−（シクロヘキシルメチル）−５Ｒ−オキサゾリジンア ルデヒド（および５Ｓエナン４オマー）を得る。

ＩＨ−ＮＭＲ　（　ＣＤＣ１３　）、：δ０．７３〜２．０，　１．４８、１． ６０、１．６６、３、２２、９．８２ ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｍ／Ｚ＝３２６．２３１５　（計算値３　２　６．２　 ３　３１１）においてＣ　Ｍ＋Ｈ　）” ・〔α）ｐ”＋１　１６（　Ｃ＝ｌ，Ｑ　１、ｃＨｃｇ３　）Ｉ　Ｒ　（　マル ）　：　２９２６、２８５３、１７２８、１７０１ａｌ−”これを反応式３の方 法についての出発物質として用いて以下の物理化学データを有する以下の化合物 を得る。

調製例３　１　３　−　Ｎ　−　（　ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４ ５−シクロプロピルメチル −２，２−ジメチル−５Ｒ−［３−（（４Ｒ−メチル−２−オキソ−５Ｓ−７ 二二ルーオキサゾリジンー３−イル） −３−オキソ−２Ｒーイソプロピル− ＩＲ−ヒドロキシ〕ープロピル〕オキ サゾリジン ’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　：δ０．８９〜１．０、１．５、１．７、４．０ 、４．８、５ｏ６、７．４ ＩＲ（マル）：　３４７０、２８６８、２８５３、１７８９、１６９２Ｃｆ１ ［α］　ｐ　＝　＋　１８°（ｃ＝１．００、ｃａｃｇ３　）ＦＡＢ　ＨＲＭＳ ：Ｍ／Ｚ−５８７．３７０６　（計算値５　８　７．３　６　９　６　）におい て［　Ｍ＋Ｈ　］　” 元素分析値Ｃ３３Ｈ５□Ｎ２０７として二計算値（旬：Ｃ。

６７、４７纂Ｈ．８．６８　；Ｎ．４．７６　：実測値（幻　：Ｃ，６７、３４ ｉＨ．８．６８　；Ｎ．４．８７ 調製例３２　２Ｒ−イソプロピル−３−（４Ｓ−シクロヘキシルメチル−２．２ −ジメチル−　３　−　Ｎ　−　ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−オキサゾ リジン−５Ｒ−イル〕 −１　、３Ｒ−プロパンジオール ’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　：δ０．９６、１．４７、１．５１、１．６５、 ２。

５３、３．７６、４．０７ ＩＲ（鈍物）：　３４７０、２９２６、１７００、１６８０ｃＭ−”調製例３３ 　２Ｒ−インプロピル−（ＳＲ−（Ｉｓ−　ｔｅｒｔ−プチルオキシカルポニル アミノー３−メチルブチル）−２，２−ジメチル−４Ｒ−ジオキソラン〕エタノ − ”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ１．０〜２．０，０．９９、ｌ、３６．１． ４４．２．９０．３．８２．４．７５ ＩＲ（マル）：　３３９７．３２６７．２９５４．１６７１ＣＭ−１〔α）ｐ＝ ２６°（ｃ＝０．８９、ＣＨＣｌ３　）ＦＡＢ　ＨＲＭＳ　：　Ｍ／Ｚ＝４１４ ．３２０８（計算値４１４．３２１９　）において（Ｍ＋Ｈ） 元素分析値Ｃ２３Ｈ４３Ｎｏ５として：計算値Ｃ％）：Ｃ。

６６．８４．Ｈ，１０，４０：Ｎ、３．３８　：実測値（嘔）：Ｃ１６６，７９ ｉ　Ｈ，１０，２９、Ｎ、３．４２調製例３４２Ｒ−イソプロピル−（５Ｒ−（ ｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ−２−（シクロヘキシルエチ ル） −２，２−ジメチル−４Ｒ−ジオキソラン〕−エタン酸 ”Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　：δ１．０〜２．０．１．０５．１．３４．１． ４４．２．５．４．０２．４．８５．９．２５ＩＲ（マル）：　３３３３．３９ ３４．１７１０．１６４９ｃｍ−ＩＦＡＢ　ＨＲＭＳ：Ｍ／ｚ４２８．３００７ （計算値４２８．３０１２月ζおいて［Ｍ＋Ｈ］” 元素分析値Ｃ２３Ｈ４□Ｎｏ６：計算値Ｃ％）　：　Ｃ，６４，６５；Ｈ，９， ５９ｉＮ、３．２７：実測値（幻：　Ｃ，６４，２３；Ｈ。

９．７７ｉＮ、３．１６ 実施例１　２Ｒ−イソプロピル−３Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ −３−（２，２−ジメチル−４５−インブチル−３−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキ シカルボニル−５Ｒ−オキサゾリンニルノプロパノイ／Ｌ／　−Ｌ−インロイシ ル−２−ピリジルメチルアミド 反応式４（１９〜２０）参照。

ジクロロメタン０．５　ｍｌ中の調製例２３の酸３０＃（６０マイクロモル）、 Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミド２７　＃　（０，１２２ミリモル ）およびトリエチルアミン１０μ１（７２マイクロモルノの撹拌溶液゛にジエチ ルホスホリルシアニド１０μ１（６５マイクロモルノを添加する。１４時間後、 反応混合物を１：１＝酢酸エチル：ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグ ラフィーに直接付して化合物２０（表記化合物）３４Ｍｇ（４８マイクロモル、 ８０ヂ）を得る。

”Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　：δ０．１１、ｏ、１６、ｏ、８９．１．４５． １．４５および１．６５ 実施例２　［５Ｓ　−［（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルノーアミノ−３Ｒ ，４Ｒ−ジヒドロキシー２Ｒ−イソプロピル−７−メチルオクタｌイル）−Ｌ− インロイシル−２−ピリジルメチルアミド 反応式４（２０〜２１）参照。

メタノールｌ　ｍｌ中の実施例１の化合物３４１！ｊｌ（４８マイクロモルノお よびｐ−トルエンスルホン酸１水和物３０Ｍｇの溶液を６０℃にて３０分間加熱 する。冷却した反応混合物に過剰の固体ＮａＨＣＯ３を添加し、次いで得られた 混合物を濃縮する。残渣をジクロロメタン数回分でトリチュレートし、Ｆ液を濃 縮する。得られた残渣をジクロロメタン中の（ガスアンモニアで飽和した）１０ 哄メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトクラフィーに付して遊離アミン１ ２ｊｌＦ（２６，６マイクロモル、５５鳴）を得る。

ジクロロメタン０．５　ｄ中のこのアミン１２Ｍｇ（２６，６マイクロモル、Ｎ 　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎｉｍ−トシル−し−ヒスチジン２２ ■（５３，７マイクロモルフおよびトリエチルアミンｌＯμ１（７２マイクロモ ルノの撹拌溶液にジエチルホスホリルシアニド１０μ１（６５マイクロモルンを 添加する。１日後、反応混合物を酢酸エチル中の５哄メタノールを用いるシリカ ゲル上のクロマトグラフィーに直接付して表記化合物２０Ｗｇ（２３，８マイク ロモル、８９哄〕を得る。

”Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　：δ１．４２および２．４３実施例３　［５Ｓ　 −［（（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニル）− Ｈｉｍ　−トシル−Ｌ−ヒスチジルコアミノ）−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２ Ｒ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル）　−Ｌ’−インロイシル−２− ピリジルメチルアミド 反応式４（２１〜２２）　参照。

ジクロロメタン０．５　ｍｆｆ１およびトリフルオロ酢酸０．５ｄ中の実施例２ の化合物２０Ｍｇ（２３，８マイクロモルノの溶液を室温（約２０〜２５℃〕に て１時間放置する。濃縮した反応混合物をジクロロメタンと飽和水性ＮａＨＣＯ ２間に分配する。有機相を乾燥しく　ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮して遊離アミン を得る。

ジクロロメタン５ｍｔ中のこの遊離アミン、Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル ボニル−Ｌ−フェニルアラニン１５１１１（５６マイクロモルノおよびトリエチ ルアミン１０μ１（７２マイクロモルノの撹拌溶液にジエチルホスホリルシアニ ド１０μ１（６５μｌ）を添加する。１４時間後、濃縮した反応混合物を酢酸エ チル中の５％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して表 記化合物１４＃（１４，２マイクロモル、６０幻を得る。

実施例４　［５Ｓ　−［［（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシｔＪＪＬ４ニルーＬ −フェニルアラニルノーＬ−ヒスチジルコアミノ）−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ −２Ｒ−イソプロピル−７−メチル−オクタノイル）−Ｌ−インロイシル−２− ピリジルメチルアミド 反応式４（２２〜２３）参照。

メタノール０．５　ｍ（！中の実施例３の化合物１４ｍｇ（１４，２マイクロモ ルノおよび１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール１４＃（０，１０ミリモルンの 溶液を室温で１４時間撹拌する。濃縮した反応混合物をジクロロメタン中の（ガ スアンモニアで飽和した）１０％メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグ ラフィーに付して表記のペプチド９Ｍｇ（１０，８マイクロモル、７６嘔）を得 る。ＥＡＢ　ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝８３５．５０４７（計算値８３５．５０８２　 ）において［Ｍ＋Ｈ）”前記の実施例の方法により、 ここに、Ｚｌ−Ａ６−８７−ＣＢ−ＤｇがＰＯＡ−Ｈｌｓ逼 Ｎ０Ａｊｌ’−Ｈｌｓ　； Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ　；または Ｂｏｃ−ＨＰｈｅ−Ｈｉｓ　であり； ここに、Ｅｌｏ−ＦｌｌがＬＶＤＡであり；およびここに、Ｇ１２−ＨＩ３−” １４−Ｚが１１ｅ　−ＡＭＰ　； ＩＲｅ−ＧＥＡ； ＩＲｅ−ＧＥＡ； １１１ｅ−ＧＭＰＭＡ； −ＭＢＡ　ｉ　または ２ＨＰＡ である化合物を調製する。

実施例５〜１６ 本明細書中に記載した方法により、さらに表Ａの化合物を調製する。表Ａの化合 物についての物理化学データを表Ｂに示す。これらの化合物についてのケミカル アブストラクト（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　）名は：（実施例ｓ） ［５ｓ−（（１’−す７トキシアセチル）−Ｌ−ヒスチジルコアミノ−３Ｒ，４ Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル）’−Ｌ−イ ンロイシルー２−ピリジルメチルアミド；（実施例６）［５Ｓ−（フェノキシア セチル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−インプロ ピル−７−メチルオクタノイル〕−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミ ド；（実施例７）（５５−（フェノキシアセチル−し−ヒスチジル）アミノ−３ Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロビル−７−メチルオクタノイル）−２ Ｓ−メチルブチルアミド； （実施例８　）　（５Ｓ　−（（１’−ナフトキシアセチル）−Ｌ−ヒスチジル コアミノ−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−インプロピル−７−メチルオクタ ライｌし〕−２５−メチルブチルアミド； （実施例９ン（５Ｓ　−（（（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチ／ｌ／オキシカルボニル− Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジルコアミノ）−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキ シ−２Ｒ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル）−２Ｓ−７チルブチルアミ ド； （実施例１０　）　［５Ｓ　−［（（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル −し−フェニルアラニル）−（Ｎ−メチル−Ｌ−ヒスチジル）〕アミノ）−３Ｒ ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−インプロピル−７−メチルオクタノイル〕−Ｌ− インロイシル−２−ピリジルメチルアミド； （実施例１１　）　（５Ｓ　−Ｃ［Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル− Ｌ−プロリルＪ−Ｌ−フェニルアラニル−（Ｎ”−メチル−Ｌ−ヒスチジル）〕 アアミノー−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ２Ｒ−インプロピル−７−メチルオクタ ノイル）−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミド； （実施例１２　）　（５Ｓ　−（（（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル −Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−６−シクロヘキジルー ３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロピルヘキサノイル〕−Ｌ−インロイ シル−２−ピリジルメチルアミド；（実施例１３　）　Ｃ５Ｓ　−Ｃ（（Ｎ　− ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニル）−ＣＮ“−メチル −Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−６−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｒ〜ジヒドロキシ −２Ｒ−イソプロピル−ヘキサノイル〕−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチ ルアミド； （実施例１４）（５Ｓ−（（（Ｎ−アセチル−し−プロリル）−Ｌ−フェニルア ラニル−〔Ｎ“−メチル−Ｌ−ヒスチジル）〕〕アミノー−６−シクロヘキジル ー３Ｒ４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロピル−ヘキサノイル〕−Ｌ−インロ イシル−２−ピリジルメチルアミド逼 （実施例１５）［５Ｓ　−（（１’−ナフトキシアセチル）−Ｌ−ヒスチジルコ アミノ−６−シクロヘキジルー　３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロピ ルヘキサ／イル〕−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミド；および （実施例１６）［５５−［［（Ｎ−７七ｆルーＬ−プロリル）−Ｌ−フェニルア ラニル−（ｆ−メチル−Ｌ−ヒスチジルコアミノ）−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ −２Ｒ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル〕−Ｌ−インロイシル−２−ピ リジルメチルアミドである。

反応式１ ％式％ 反応式２ Ｈ ａ 工程９→１Ｇについては、Ｂｏａ基の代りにトリチル保護基を用いるのがより好 ましい。

ａ）　ＣＨ２＝ＣＨＭｇＢｒ、ＴＨＦ；　ｂ）ＣＨ２−ＣＣＯＣＨ３）ＣＨ３− ｐｙｒ″ＴｓＯＨ。

ＣＨ２Ｃｌ２１　Ｃ）　０３．ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２；Ｐ（ＯＣＨ３）４ｉ 　ｄ）Ｋ２ＣＯ３゜ＣＨ３０Ｈ。

反応式３ ％式％ 反応式４ ）（−１１ｅ−□ ａ）酸１６．ＤＥＰＣ，Ｅｔ３Ｎ纂ｂ）　ＣＨ３０Ｈ，ＴｓＯＨ纂Ｂｏｃ−Ｈｉ ｓ（Ｔｓ）−０Ｈ。

ＤＥＰＣ，Ｅｔ３Ｎ；　ｃ）　ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２１　Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ ，ＤＥＰＣＥｔ３Ｎ；ｄ）　ＨＯＢＴ、　ＣＨ３０Ｈ。

表　Ａ ５　Ｎ０ＡＩ　ａｂｓ　ａｂｓ　ａｂｓ　Ｈｉｓ　ＬＶＤＡ　Ｉｌｅ　ａｂｓ　 ａｂｓＡＭＰ６　ＰＯＡ　ａｂｓ　ａｂｓ　ａｂｓ　Ｈｉｓ　ＬＶＤＡ　Ｉｌｅ 　ａｂｓ　ａｂｓＡＭＰ７　ＰＯＡ　ａｂｓ　ａｂｓ　ａｂｓ　Ｈｉｓ　ＬＶＤ Ａ　ａｂｓ　ａｂｓ　ａｂｓＭＢＡＳ８　Ｎ０ＡＩ　ａｂｓ　ａｂｓ　ａｂｓ　 Ｈｉｓ　ＬＶＤＡ　ａｂｓ　ａｂｓ　ａｂｓＭＢＡｓ９　Ｂｏｃ　ａｂｓ　ａｂ ｓ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　ＬＶＤＡ　ａｂｓ　ａｂｓ　ａｂｓＭＢＡｓｌｏ　Ｂｏｃ 　ａｂｓ　ａｂｓ　Ｐｈｅ　ＮＭＨｉｓＬＶＤＡ　Ｉｌｅ　ａｂｓ　ａｂｓ　Ａ ＭＰｌｌ　Ｂｏｃ　ａｂｓ　Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　ＮＭＨｉｓＬＶＤＡ　Ｉｌｅ　ａ ｂｓ　ａｂｓ　ＡＭＰ１２　Ｂｏｃ　ａｂｓ　ａｂｓ　Ｐｈｅ　Ｈｉｓ　ＣＶＤ Ａ　ｌｉｅ　ａｂｓ　ａｂｓＡＭＰ１３　Ｂｏｃ　ａｂｓ　ａｂｓ　Ｆ’ｈｅ　 ＮＭＨｉｓＣＶＤＡ　Ｉｌｅ　ａｂｓ　ａｂｓ　ＡＭＰ１４　Ａｃ　ａｂｓ　Ｐ ｒｏ　Ｐｈｅ　ＮＭＨｉｓＣＶＤＡ　Ｉｃｅ　ａｂｓ　ａｂｓ　ＡＭＰ１５　Ｎ ０ＡＩ　ａｂｓ　ａｂｓ　ａｂｓ　Ｈｉｓ　ＣＶＤＡ　Ｉｌｅ　ａｂｓ　ａｂｓ 　ＡＭＰ１６　Ａｃ　ａｂｓ　Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　ＮＭＨｉｓＬＶＤＡ　Ｉｌｅ　 ａｂｓ　ａｂｓ　ＡＭＰ表　Ｂ 物理化学的データ ＨＰＬＣ保持データ 実施例　誘間、（分）’　Ｍｓ　［Ｍ＋Ｈ］”４　１０．６６　８３５．５０４ ７ ５　１１．０２　７７２．４４０４ ６　９．６６　７２２．４２７６ ７　９．１２　５８８．３７　Ｂ　２ ８　１０．９２　６３８．３９４４ ９　１０．５７　７０１．４６３４ １０　１０．３５　８４９．５２１４ １１　１２．０３　９４６．５７０３ １２　１３．０６　８７５．５３６５ １３　１２．９４　８８９．５５７４ １４　１６．９８　９２８．５６３９ １５　１３．６６　８１２．４６８９ １６　１３．８８　８８８．５３５３ １、条件：　９０％　ＣＨ３０ＨおよびｌＯ哄氷水性リン酸系ｐＨ３緩衝液２５ ４ｎｍでモニター、ＲＰ−１８、Ｎｏ　ミクロン粒子サイズ、１．５ｍｌ／分 国際調査報告 ＋１．１１．１１１１．２．１１．４１４．−Ａ１１１１．２．２．１５ｗ＊Ｎ ＊、ＰＣ？／υＳ８７１００２９１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｘ−Ａ６−Ｂ７−Ｃ８−Ｄｇ−Ｅ１０−Ｆ１１−Ｇ１２−Ｈ１３−Ｉ１４ −Ｚ：〔式中、Ｘは （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）Ｒ５−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、（ｄ）Ｒ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｅ）Ｒ５−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、 （ｆ）Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（ｇ）Ｒ４Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ −Ｃ（Ｏ）−、（ｈ）Ｒ５−ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−、（ｉ）Ｒ５− ＳＯ２−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または（ｊ）Ｒ６−（ＣＨ２）ｉ−Ｃ （Ｏ）−；ここに、Ａ６は存在しないかまたは式ＸＬ１、ＸＬ２、またはＸＬ２ ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘｌ１▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ ｌ２▲数式、化学式、表等があります▼Ｘｌ２ａの二価の基； ここに、Ｂ７は存在しないかまたは式ＸＬｂ：▲数式、化学式、表等があります ▼Ｘｌｂの二価の基； ここに、Ｃ８は存在しないかまたは式ＸＬ１、ＸＬ２ａ、または式ＸＬ２ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘｌ１▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ ｌ２▲数式、化学式、表等があります▼Ｘｌ２ａの二価の基； ここにＤ９は式ＸＬ３またはＸＬ２ａ：▲数式、化学式、表等があります▼Ｘｌ ３▲数式、化学式、表等があります▼Ｘｌ２ａの二価の基；あるいは ここに、Ｃ８−Ｄ９はＸＬ７またはＸＬ７ａ：▲数式、化学式、表等があります ▼ＸＬ７▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ７ａ、あるいはＸ、Ａ６、およ びＡ７が存在しない場合、Ｃ８−Ｄ９は式ＸＬ７ａ：▲数式、化学式、表等があ ります▼ ＸＬ７ｂ の一価の基； ここに、Ｅｌ０−Ｆ１１は式ＸＬ６またはＸＬ６ａ：▲数式、化学式、表等があ ります▼ＸＬ６▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ６ａの二価の基； ここに、＊はＲまたはＳ立体配置のいずれかである不斉中心を示す； ここに、Ｇ１２は存在しないかまたは式ＸＬ４またはＸＬ４ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＬ４▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ Ｌ４ａの二価の基； ここに、Ｈ１３は存在しないかまたは式ＸＬ４：▲数式、化学式、表等がありま す▼ ＸＬ４ の二価の基； ここに、Ｉ１４は存在しないかまたは式ＸＬ５：▲数式、化学式、表等がありま す▼ ＸＬ５ の二価の基； ここに、Ｚは （ａ）−Ｏ−Ｒ１０、 （ｂ）−Ｎ（Ｒ４）Ｒ１４、または （ｃ）Ｃ４−Ｃ８環状アミノ； ここに、Ｒは （ａ）イソプロピル、 （ｂ）イソブチル、 （ｃ）フエニルメチル、または （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル； ここに、Ｒ１は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）−Ｈｅｔ、 （ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ； ここにねＲ２は （ａ）水素、または （ｂ）−ＣＨ（Ｒ３）Ｒ４； ここに、Ｒ３は （ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）アリール、 （ｆ）−Ｈｅｔ、 （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、または （ｈ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ； ここに、各出現におけるＲ４は同一または異なるものであつて （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； ここに、Ｒ５は （ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）−Ｈｅｔ、または （ｅ）５−オキソ−２−ピロリジニル；ここに、Ｒ６は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）Ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）Ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）Ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、（ｆ）１−もしくは２−ア ダマンチル、（ｇ）−Ｓ−アリール、 （ｈ）−Ｓ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｉ）−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６−アル キル； ここに、Ｒ７は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）アミノＣ１−Ｃ４アルキル−、 （ｅ）グアニジニルＣ１−Ｃ３アルキル−、（ｆ）アリール、 （ｇ）−Ｈｅｔ、 （ｈ）メチルチオ、 （ｉ）−（ＣＨ２）Ｐ−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または（ｊ）アミノ； ここに、Ｒ８は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）アリール、 （ｅ）−Ｈｅｔ、 （ｆ）グアニジニルＣ１−Ｃ３アルキル−、または（ｇ）−（ＣＨ２）Ｐ−Ｃ３ −Ｃ７シクロアキル；ここに、Ｒ９は （ａ）水素、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）アミノＣ１−Ｃ４アルキル−、または（ｄ）グアニジニルＣ１−Ｃ３アル キル−；ここに、Ｒ１０は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｎＲ１６、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｎＲ１７、 （ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｆ）医薬上許容されるカチオン、 （ｇ）−ＣＨ（Ｒ２５）−ＣＨ２−Ｒ１５、または（ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１ ２）−Ｒ１５；こに、Ｒ１１は−Ｒまたは−Ｒ２； こに、Ｒ１２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３；こに、Ｒ１３は （ａ）アリール、 （ｂ）アミノ、 （ｃ）モノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、 （ｄ）−Ｈｅｔ、 （ｅ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｆ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｇ）Ｃ２−Ｃ５アルケニル、 （ｈ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、 （ｉ）ヒドロキシ、 （ｊ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｋ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ、（ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）−ＣＯＯＨ、 （ｏ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｐ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１− Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、 （ｑ）−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２６、 （ｒ）Ｃ４−Ｃ７環状アミノ、 （ｓ）Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアミノ、（ｔ）グアニジル、 （ｕ）シアノ、 （ｖ）Ｎ−シアノグアニジル、 （ｗ）シアノアミノ、 （ｘ）（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ、または（ｙ）ジ−（ヒドロキ シＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ；ここに、Ｒ１４は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１８、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｎ　−Ｒ１９、 （ｅ）−ＣＨ（Ｒ２５）−ＣＨ２−Ｒ１５、（ｆ）−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１２）− Ｒ１５、（ｇ）（ヒドロキシＣ１−Ｃ８アルキル）、または（ｈ）（Ｃ１−Ｃ３ アルコキシ）Ｃ１−Ｃ８アルキル；ここに、Ｒ１５は （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）アミノ、 （ｅ）モノ−、ジ−、もしくはトリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、 （ｆ）モノ−もしくはジ−〔ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル〕アミノ、 （ｇ）−Ｈｅｔ、 （ｈ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−、 （ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ、（ｊ）メルカプト、 （ｋ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ−、 （ｌ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｍ）Ｃ４−Ｃ７環状アミノ、 （ｎ）Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアミノ、（ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルケニルオキシ、 （ｐ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル； ここに、Ｒ１６は （ａ）アリール、 （ｂ）アミノ、 （ｃ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｆ）Ｃ４−Ｃ７環状アミノ、または （ｇ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ；ここに、Ｒ１７は （ａ）−Ｈｅｔ、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルケニル、 （ｃ）Ｃ３−Ｃクシクロアルケニル、 （ｄ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｅ）メルカプト、 （ｆ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｇ）−ＣＯＯＨ、 （ｈ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｉ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１− Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、 （ｊ）−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２６、 （ｋ）トリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｌ）グアニジル、 （ｍ）シアノ、 （ｎ）Ｎ−シアノグアニジル、 （ｏ）（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ、（ｐ）ジ−（ヒドロキシＣ２ −Ｃ４アルキル）アミノ、または （ｑ）シアノアミノ； ここに、Ｒ１８は （ａ）アミノ、 （ｂ）モノ−、もしくはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｃ）Ｃ４−Ｃ７環状 アミノ、または （ｄ）Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアミノ；ここに、Ｒ１９は （ａ）アリール、 （ｂ）−Ｈｅｔ、 （ｃ）トリ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｅ）Ｃ１−Ｃ５アルケニル、 （ｆ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルケニル、 （ｇ）ヒドロキシ、 （ｈ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｉ）Ｃ１−Ｃ３アルカノイルオキシ、（ｊ）メルカプト、 （ｋ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｌ）−ＣＯＯＨ、 （ｍ）−ＣＯ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ｎ）−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−（Ｃ１− Ｃ３アルキル）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、 （ｏ）−ＣＯ−ＮＲ２２Ｒ２６、 （Ｐ）グアニジル、 （ｑ）シアノ、 （ｒ）Ｎ−シアノグアニジル、 （ｓ）シアノアミノ、 （ｔ）（ヒドロキシＣ２−Ｃ４アルキル）アミノ、（ｕ）ジ−ヒドロキシＣ２− Ｃ４アルキル）アミノ、または （ｖ）−ＳＯ３Ｈ； ここに、Ｒ２０は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、または （ｃ）アリール−Ｃ１−Ｃ５アルキル；ここに、Ｒ２２は （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル； ここに、Ｒ２３は （ａ）−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、 （ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、 （ｃ）アリール、または （ｄ）Ｃ１−Ｃ３アルキル； ここに、Ｒ２５は （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、または （ｃ）フエニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル；ここに、Ｒ２６は （ａ）水業、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、または （ｃ）フエニル−Ｃ１−Ｃ３アルキル；ここに、ｍは１または２； ここに、各出現についてｎは包括的に独立して０〜５の整数； ここに、ｐは包括的に０〜２； ここに、ｑは包括的に１〜５； ここにＱは （ａ）−ＣＨ２−、 （ｂ）−ＣＨ（ＯＨ−、 （ｃ）−Ｏ−、または （ｄ）−Ｓ−；および ここに、Ｍは （ａ）−ＣＯ−、または （ｂ）−ＣＨ２−； ここに、アリールは以下の： （ａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、 （ｄ）ハロ、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯＯＨ、 （ｉ）ＣＯＯＲ２６、 （ｊ）ＣＯＮＨＲ２６、 （ｋ）ニトロ、 （ｌ）メルカプト、 （ｍ）Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、 （ｎ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルフイニル、（ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル 、（ｐ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ１−Ｃ３アルキルスルホニル、（ｑ）ＳＯ３Ｈ、 （ｒ）ＳＯ２ＮＨ２、 （ｓ）−ＣＮ、または （ｔ）−ＣＨ２ＮＨ２ の０〜３個によつて置換されたフエニルまたはナフチル； ここに−Ｈｅｔは窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される１〜３個の 異項原子を含有する５−もしくは６員の飽和もしくは不飽和環であり；複素環基 が以下の： （ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）トリフルオロメチル、 （ｉｖ）Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、 （ｖ）ハロ、 （ｖｉ）アリール、 （ｖｉ）アリールＣ１−Ｃ４アルキル−、（ｖｉｉｉ）アミノ、 （ｉｘ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および （Ｘ）Ｃ１−Ｃ５アルカノイル の０〜３個で置換された前記複素環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれの 二環基も包含する；ただし、すべての場合において、 （１）ｎが１でない場合のみ、Ｒ１８またはＲ１９はヒドロキシ、メルカプト、 またはアミノ、あるいは窒素を介して結合したモノ置換窒素含有基である；（２ ）異項原子が水素にも結合していない場合のみ、Ｒ１２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１ ３であり、ｎは０であつて、Ｒ１３およびＲ１５は共に異項原子を介して結合し た酸素−、窒素−、もしくは硫黄−含有置換基である； （３）その基についてのｎが０以外である場合のみ、Ｒ１７またはＲ１９は−Ｃ ＯＯＨである； （４）その置換基についてのｎが包括的に２〜５の整数である場合のみ、Ｒ１６ またはＲ１７はアミノ含有置換基、ヒドロキシ、メルカプト、または異項原子を 介して結合した−Ｈｅｔである； （５）Ｒ１２が−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１３であつてｎが０である場合、Ｒ１３およ びＲ１５は共には−ＣＯＯＨであり得ない；および （６）−Ｈｅｔが環状アミノ以外である場合のみ、Ｒ１７またはＲ１９は−Ｈｅ ｔである〕 で示されるレニン抑制ペプチド；またはそのカルボキシ−、アミノ−、もしくは 他の反応性基保護形；または その医薬上許容される酸付加塩。 ２．（Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＬＶＤＡ−Ｉｌｅ−ＡＭＰとも命名される）〔 ５Ｓ−〔〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニル） −Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロピル −７−メチルオクタノイル〕−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミドで ある前記第１項の化合物。 ３．〔５Ｓ−〔（１′−ナフトキシアセチル）−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−３Ｒ ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル〕−Ｌ− イソロイシル−２−ピリジルメチルアミド；〔５Ｓ−（フエノキシアセチル−Ｌ −ヒスチジル）アミノ−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロビル−７− メチルオクタノイル〕−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミド； 〔５Ｓ−（フエノキシアセチル−Ｌ−ヒスチジル）アミノ−３Ｒ，４Ｒ−ジヒド ロキシ−２Ｒ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル〕−２Ｓ−メチルブチル アミド； 〔５Ｓ−〔（１′−ナフトキシアセチル）−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−３Ｒ，４ Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル〕−２Ｓ−メ チルブチルアミド； 〔５Ｓ−〔〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニル ）−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ〕−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロピ ル−７−メチルオクタノイル〕−２Ｓ−メチルブチルアミド； 〔５Ｓ−〔〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニル ）−（Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）〕アミノ〕−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ −２Ｒ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル〕−Ｌ−イソロイシル−２−ピ リジルメチルアミド；〔５Ｓ−〔〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ −プロリル）−Ｌ−フエニルアラニル−（Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル）〕ア ミノ〕−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロピル−７−メチルオクタノ イル〕−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミド；〔５Ｓ−〔〔（Ｎ−ｔ ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニル）−Ｌ−ヒスチジル〕 アミノ〕−６−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｒ−ジヒドロキシ−２Ｒ−イソプロピ ルヘキサノイル〕−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミド； 〔５Ｓ−〔〔（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルアラニル ）−（Ｎα−メチル−Ｌ−ヒス