JPH04500202A - スレプタン酸またはその誘導体類を含有するレニン抑制ペプチド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 スレブタン酸またはその誘導体類を含有するレニン抑制ペプチド類 発明の背景 本発明は新規な化合物類を提供する。さらに詳しくは、本発明は新規なレニン抑 制ペプチド同族体類を提供する。さらに詳しく述べれば、本発明は、レニン基質 （アンギオテンシノーゲン）の１０゜１１位に対応する切断不能転移状態インサ ートを含有し、かつ当該ペプチドのＮ末端にスレブタン酸・（ｓｕｌｅｐｔａｎ ｉｃ　ａｃｉｄン基ＨＯｓ　Ｓ　（ＣＨ！　）　、Ｎ　（ＣＨｓ　）　ＣＯ（Ｃ Ｈ２）ｓ　ＣＯ２Ｈマｆ：、　ハソノ誘導体類を含有するレニン抑制ペプチド類 を提供する。本明細書中にて提供するレニン抑制物質はレニン依存性高血圧、謬 血性心疾宍、レニン依存性高アルドステロン症、および他のレニン依存性心血管 障害の診断および制御に有用である。

レニンは、ウマ基質におけるそのＮ−末端配列が、例えばエル・ティ・スケグズ ら（Ｌ、Ｔ、Ｓｋｅｇｇｓ　ｅｔ　ａｌ、）　、ジτ−ナル・オブ・エクスベリ メンタル・メディシン（Ｊ、Ｅｘｐｅｒ、ｋｌｅｄ、）　、１０８．４３９（１ ９５７）によって見い出されているごとく：Ａｓ　ｐ−Ａｒｇ−Ｖａ　１−Ｔｙ ｒ−１１ｅ−Ｈ１ｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈ１ｓ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｖａ　１−Ｔ ｙｒ−Ｓｅｒ−１２３４５６７ｇ　９　１０１１１２１３１４である、その基質 （アンギオテンシノーゲン）の特定のペプチド結合を特異的に切断するエンドペ プチダーゼである。ヒト・レニン基質は、最近、ディ・エイ・テラケスブリら（ Ｄ、　Ａ、　Ｔｅｖｋｅｓｂｕｒｙ　ｅｔａｌ、）、バイオケミカル・アンド・ バイオフィジカル・リサーチ・コミューニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂ ｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏａｔ）　、９９．１３１１　（ｉ９８１）によ って発見されているごとく異なる配列を有する。それはニ ーＶａｌ−１１ｅ−Ｈｉｓ　−ｌＢ と表すことができ、前記式ＩＡに示されている矢印（↓）より左側の配列を宵す る。

レニンはアンギオテンシノーゲンを切断してアンギオテンシンＩを生じ、これは 優れた昇圧剤アンギオテンシン■に変換される。多数のアンギオテンンンＩ変換 酵素抑制物質類が高血圧の治療に有用であることが知られている。また、レニン の抑制物質類は高血圧の治療において有用である。

多数のレニン抑制ペプチド類が開示されてきた。かくして、米国持許第４４２４ ２０７号：欧州公開出願４５８６５号；　１０４０４１号；および１５６３２２ 号：および１９８６年２月３０出願の米国特許出願８２．５２５０号ｊよ等配電 子結合を含有する１０．１１位にジペプチドを有するある種のペプチド類を開示 して（洩る。レニン抑制物質類であると言われる多数のスタチン誘導体類が開示 されている。例えば、欧州公開出願７７０２８号、８１７８３号；１１４９９３ 号；１５６３１９号；および１５６３２１号；および米国特許第４４７８８２６ 号；第４４７０９７１号；第４４７９９４１号；および第４４８５０９９号参照 。また、末端ジスルフィド環がレニン抑制ペプチド類で開示されている。例えば 、米国特許第４４７７４４ｏ号および第４４７７４４１号参照。レニン基質の１ ０゜１１位における芳香族および脂肪族アミノ酸残基が米国特許第４４７８８２ ７号および第４４５５３０３号に開示されている。米国特許第４４８５０９９号 ならびに欧州公開出願１５６３２０号および１５６３１８号にはＣ−末端アミド 環類が開示されている。欧州公開１１１２８６号および７７０２７号には、ある 種のテトラペプチド類が開示されている。さらに、欧州公開出願１１８２２３号 は１０−］１ペプチド連鎖が１ないし４個の原子の炭素連鎖または炭素−窒素連 鎖で置き換えられたある種のレニン抑制ペプチド同族体類を開示している。加え て、ホラディら（Ｈｏｌｌａｄａｙ　ｅｔ　ａｌ、）は、「ヒドロキシエチレン およびケトメチレンジペプチド等配電子体類の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ 　Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ　ａｎｄ　Ｋｅｍｏｅｔｈｙｌｅｎｅ　Ｄｉ ｐｅｐｔｉｄｅｌｓｏｓｔｅｒｅｓ）Ｊ　、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２４巻、４１号、４４０１−４４０４頁 、１９８３にて、前記米国特許１４４２４２０７号に開示されている立体規制「 ケトメチレン」および「ヒドロキシエチレンＪジペプチド等配電子官能基を調製 する方法における種々の中間体類を開示している。

加つるに、公開欧州特許出願４５１６１号および５３０１７号はアンギオテンシ ン変換酵素類の抑制物質類として有用なアミド誘導体類を開示している。

ある種のジペプチド類およびトリペプチド類が、米国特許第４５１４３２２号： 第４５１００８５号：および第４５４８９２６号ならびに欧州公開出願１２８７ ６２号；　１５２２５５号：および１８１１１０号に開示さｎている。ペプスタ チン（ｐｅｐｓｔａｔ　ｉｎ）由来のレニン抑制物質類が米国特許第４４８１１ ９２号に開示されている。

１０−１１位におけるレトロインベルソ（ｒｅｔｒｏｉｎｖｅｒｓｏ）　結＝修 飾が米国特許第４５６０５０．）号および欧州公開出願１２７２３４号および１ ２７２３．）号に開示されている。１０−１１位における等配電子結合置換の誘 導体類が欧州公開出願１４３７４６号および１４４２９０号；および１９８６年 ２月２７日出願の米国特許出願８３３９９３号に開示されている。１１−１２お よび１２−１３位における等配電子結合修飾が欧州公開出願１７９３５２号に開 示されている。２−置換スフチン同族体類を含有するある種のペプチド類が欧州 公開出願１５７４０９号に開示されている。３−アミノデオキシスタチンを含有 するある種のペプチド類が欧州公開出願１６１５８８号に開示されている。１０ −１１位に１−アミノ−２−ヒドロキシブタン誘導体類を含有するある種のペプ チド類が欧州公開出願１７２３４６号に開示されている。１０−１１位に１−ア ミノ−２−ヒドロ牛ンブロバン誘導体類を含有するある種のペプチド類が欧州公 開１７２３４７号に開示されている。Ｎ−末端アミド環類を含有するある種のペ プチド類が１９８６年３月２７日出願の米国特許出願８４４７１６号に開示され ている。ジノ＼ロスタチンを含有いて、 ３ｉ　Ｌ／エニン制ペプチドのＮ−末端に式ｌ　、　：（ｂ）アルカリ金属類、 （Ｃ）アルカリ土類金属類、または （ｄ）その医薬上許容される塩基付加塩；（ａ）水素、または （ｂ）ｃ、−ｃ、アルキル； ここに、ｎは、包括的に、１ないし５：およびここに、ｑは、包括的に、１ない し８を意味する］で示される基を包含させたことを特徴とする改良：式Ｉ。

［式中、Ａ、は式り、の−洒基であり；ここに、Ｂ、は存在しないか、または式 り、の二価基；ここに、Ｄ、は式Ｌ３またはＬ４の二価の基：ここに、Ｅ、は式 Ｌ４またはり、の二価の基：ここに、式Ｌ４の基の各出現は同一または異なるも のであり得；ここに、■、は、 （ａ）−０−１または （ａ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ，−ｐ、：（ｂ）−Ｌ＋。−Ｃ（Ｒ υ（Ｒ，）−Ｃ（０）−Ｆ、−２，、または（ｃ）　Ｊ　、　Ｃ（Ｋ＋）（Ｋｔ ）　Ｃ（○）−Ｆ、−Ｚ、；（ｄ）Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、 （ｅ）アリール、または （ａ　）　−ＣＨｔ−１ （ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−５ （ｃ）−０−５または （ｄ）−Ｓ−； ここに、Ｍ、は、 ＜ａ”）　−〇（０）−１または （ｂ）アルカリ金属類、 （Ｃ）アルカリ土類金属類、または （ｄ）その医薬上許容される塩基付加塩：ここに、ＺＩは、 （ａ）−０−Ｒ，、または （ｂ）　−Ｎ（Ｒ，）Ｒ＄： ここに、Ｒ，は、 （ａ）水素、または （ｂ）ｃ＋−ｃｓアルキル； ここに、Ｒオは、 （ａ）水素、 （ｂ）ｃ、−ｃ、アルキル、 （Ｃ）ｃｓ−ｃ、シクロアルキル、 （ｆ）−（ＣＨ，）、−０Ｈ１または （ｇ）−（ＣＨ，）、−ＮＨ，； ここに、Ｒ８は、 （ａ）Ｃ＋　ＣＳアルキル、 （ｂ）ｃ、−ｃ、シクロアルキル、 （ｃ）アリール、または （ｄ）Ｈｅｔ； ここに、Ｒ４は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ＋　Ｃｓアルキル； ここに、Ｒ１は、 （ａ）水素、または （ｂ）ｃ、−ｃ、アルキル； ここに、Ｒ１６は、 （ａ）水素、 （ｂ）ｃ、−ｃ、アルキル、 （ｃ）　（ＣＨｘ）、−アリール、 （ｄ　）　−（ＣＨり−−Ｈｅ　ｔ、 （ｅ）−（ＣＨ，）、−Ｃｏ、Ｈｌ （ｆ）−（ＣＨ，）、−ＮＦ（、、 （ｇ）　−（ＣＨｔ）、−ＣＨ（ＮＨｔ）くＣ０ｔＨ）、（ｈ）ｃ３−ｃ、シク ロ°ｒルキル、または（ｉ）ｌ−または２−アダマンチル； ここに、Ｒ１１は、 （ａ）水素、または （ｂ）ｃ、−ｃ、アルキル； ここに、ｍは１または２； ここに、ｎは、包括的に、１ないし５；ここに、ｐは、包括的に、０ないし５； ここに、ｑは、包括的に、１ないし８；ここに、ｒは１または２； ここに、アリールは、所望により、以下の：（ｃ）ヒドロキシ（Ｃ，−Ｃ，アル キル）、（ｆ）アミノ（Ｃ，−Ｃ，アルキル） （ｇ）−ＣＨＯｌ （ｈ）−〇〇、Ｈ。

（＋　）−ＣＯ！　−’　（ＣＩ−Ｃ５アルキル）、（ｊ）−ＣＯＮＨ，、 （ｋ）−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃｓアルキル）、（ｎ）メルカプト（Ｃ，−Ｃ，ア ルキル）、（０）−Ｓｏ、Ｈ。

（ｐ）−ＳＯ２ＮＨ，、 （Ｑ）−ＣＮ、ま７：は （ｒ）−０−Ｃ，−Ｃ，アルキル のうらＯないし３個によって置換されていてもよいフェニルまたはナフチル： ここに、Ｈｅｔは窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される１個ないし ３個の異項原子を含有する５員もしくは６員の砲手もしくは不飽和環であり；前 記複素環類のいずれかがベンゼン環Ｊたはもう１つの複素環に縮合したいずれの 二環基も包含し、もし、化学的に可能であれば、該窒素および硫黄原子は酸化形 であってもよく；および、所望により、以下の： （ａ）Ｃ，−Ｃ，アルキル、 （ｂ）　ヒドロキシ、 （Ｃ）ヒドロキシ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）、（ｆ）アミノ（Ｃ，−Ｃ，アルキル ）、（＋）−Ｃｏ、−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）（ｊ）−ＣＯＮＨ，、 （ｋ）−ＣＯＮＨ−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）、（ｎ＞メルカプト（Ｃ８−Ｃ５ア ルキル）、（ｏ）−３ＯｓＨ。

（ｐ）−ｓｏｔＮＨｔ− （ｑ）−ＣＮ、または （ｒ）−０−Ｃ＋−Ｃ，アルキル のうちＯないし３個で置換されていてもよい］で示されるレニン抑制ペプチド； またはそのカルボ半シー、アミ／−または他の反応性基保護形二またはそあ医薬 上許容される酸または塩基付加塩；を提供するものである。

「レニン抑制ペプチド」とは、哺乳動物代謝においてレニン酵素を抑制でき、か つペプチドまたは偽ペプチド結合によって３個またはそれ以上のアミノ酸残基を 有する化合物を意味する。

［切断不能転移状態インサート」とは、哺乳動物代謝における加水分解酵素によ って切断され得ない転移状態インサートを意味する。

レニン基質の１０．１１−位に対応する、種々のかかる転移状態インサートが、 ここに参照のために挙げる以下の文献に開示されたものち含めて、当該分野で公 知である。

米国特許第４４２４３２０７号（スゼルヶ（Ｓｚｅｌｋｅ））　；欧州特許第１ ０４０４１Ａ号（スゼルヶ（Ｓｚｅｌｋｅ））　：欧州特許出願１４４２９０八 号（チバ・ガイギー（Ｃｉｂａ　Ｇｅｉｇｙ）ＡＧ）　：欧州特許０１５８３２ ２号（メルク（Ｍｅｒｃｋ））　；欧州特許第１６１−５８８Ａ号（メルク（Ｍ ｅｒｃｋ））　；欧州特許第０１７２３４７号（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））　 ；欧州特許第１７２−３４６−Ａ号（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））；欧州特許第 １５６−３１８号（メルク（Ｍｅｒｃｋ））　：欧州特許第１５７−４０９号（ メルク（Ｍｅｒｃｋ））　；欧州特許第１５２−２５５号（サンキョウ（Ｓａｎ ｋｙｏ））　：および米国特許第４５４８９２６号（サン牛ゴウ（Ｓａｎｋｙｏ ））　；ならびに１９８６年９月５日出願の米国特許出願９０４１４９号；１９ ８６年３月２７日出願の米国特許出願８４４７１６号：１９８６年４月７日出願 のＰＣＴ出願０００７１３号；　１９８６年１２月２２日出願の米国特許圧８９ ４５３４０号；および１９８６年２月３日出願の米国特許出願８２５２５０号； ならびに、エイ・スバルテンステイン、ビイ・カルピノ、エフ・ミャケおよびビ イ・ビイ・ヒスキンズ（，４，５ｐａｌｔｅｎｓｔｅｉｎ、Ｆ、Ｎ１ｙａｋｅ　 ａｎｄ　Ｐ、Ｂ。

Ｈｙｓｋｉｎｓ）、テトラヘドロン・レターズ（丁ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅ ｔｔｅｒｓ）、２７：２０９５　（１９８６）：ディ・エイチ・リッチおよびエ ム・ニス・ベルナトビッツ（Ｄ、　Ｈ，Ｒｉｃｈ　ａｎｄ　Ｍ、　Ｓ、　Ｂｅｒ ｎａｔｏｗｉｃｚ）、ジヂーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　 Ｍｅｄ、　Ｃｈｅａ、）、２５ニア９１、（１９８２）：ロジャー（Ｒｏｇｅｒ ）、ジャ・−ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈ ｅｗ、　）、２８　：　ｌ　０６２　（１９８５）；ディ°エム°グリツクら（ Ｄ、Ｍ、Ｇ１１ｃｋ　ｅＬ　ａｌ）、、バイケミストシー・（Ｂｉｏｃｈｅａ＋ １ｓｔｒｙ）、２１　：３７４６　（１９８２）；ディ・エイチ・リンチ（Ｄ、 　Ｈ，Ｒｉｃｈ）、バイケミストシ−（Ｂｉｏｅｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２４：３ １６５　（１９８３）；７−ル・エル・ジ瑳ンソンぐＲ，１，、Ｊｖｈｎｓｏｒ ＋）、ジャーナル・オブ・メ１イシナル・ケミス（−シー（Ｊ、　Ｎｅｄ、　Ｃ ｈｅｗ、　）、２５：８０５　（１９８２）：アール・エル・ジジンノン・オよ 乙（ケイ・ベルシ房ボール（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ　ａｒｉｄ　Ｋ、Ｖｅｒ ｓｅｈｏｖｅｒ）、ジャーナル・τブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ、　Ｍ ｅｄ、　ＣｈｅＩｌｌ、　）、２８：１４、）７　（１９８３）：アール・エル ・ジテンソン（Ｒ，Ｌ、　Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ジャーナル・オブ・メディジナル ・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ口、）、２７：１３５１　（１９８４ ）：ビイ・エイ・バートレット（Ｐ、Ａ。

Ｂａｒｔｌｅｔｔ　ｅｔ　ａｌ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ ソサイエテ４　（Ｊ、Ａｌ１１．Ｃｈｅｍ、５ｏｅ）、１０６：４２８２　（１ ９８４）；およびペプチド類二合成、構造および機能（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：５ｙ ｎｔｈｅｓｉｓ、５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）　Ｃブイ・ ジェイ・フルビイ：ディ・エイチ・リッチ（Ｖ、　Ｊ、　Ｈｒｕｂｙ；Ｄ、　Ｈ ，Ｒｉｃｈ）！］第８回アメリカペプチドシンポジウム（８ｔｈＡｍｅｒｉｃａ ｎ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｓｙｍ、　）、ビエス・ケミカル・カンパニーＣＰｉｅｒ ｃｅ　［Ｊ＋ｅｎｉｒ、ａｌ　Ｃｏｍｐａａｙ）、Ｏツクフォー　ド（Ｒｏｃｋ ｆｏｒｄ）、■、５１１１〜２０：５８７”−５９０頁（１９８３）。

本発明つレニニ・抑制べ２′チドは式ｉｔこｊ、って表される。式Ｉにおいて、 レニン基質の１０．１１−位に対応する切断不能転移状態インサートは−ＮＩ（ □ＣＨ（ＣＨ，Ｒ，）Ｘ、で開始し、前記定義のごとく変化し得る。

本発明は、公知レニン抑制ペプチドから得られる新規なレニン抑制ペプチド類を 提供し、そこではＮ−末端ｊｅｒｋ−プチルオ牛ジカルボニル保護基がスレブタ ン酸またはその誘導体によって置き換えられている。得られた化合物は水溶性が 増加しており、かつ高レニン抑制活性を保持している。また、それらは、高い水 溶性をもつ他の活性レニン抑制ペプチド類を調製するのに有用である。

当業者に明らかなごとく、本発明のレニン抑制ペプチド類は、不斉炭素原子の回 りの立体配置に依存して、いくつかの異性体形が生じ得る。すべてのかかる異性 体形は本発明の範囲内の包含される。

好ましくは、アミノ酸の立体化学は天然に生じるアミノ酸のものである。

レニン抑制ペプチド類は、通常、Ｃ−末端に保護基を有する。これらの保護基は ペプチド分野で公知である。これらの保護基の例は後記する。これらのいずれの 保護基も本発明のレニン抑制ペプチドに適している。

医薬上許容される酸付加塩の例は：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アス パラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエ ン酸塩、シ１ウノウ酸塩、シ５ウノウスルホン酸塩、シクロベンクンプロピオン 酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グ ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩 、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩 、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、 ニコチン酸塩、シュウ酸塩、バルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニ ルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コノ・り酸 塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−）レニンスルホン酸塩、およびウンデカン 酸塩を包含する。

各種炭化水素含有基の炭素原子含有量は、該基における炭素原子の最小および最 大数を示す接頭語によって示される。例えば、接頭語（ＣＩ−ＣＪ）は、包括的 に、整数「ｉｌないし整数「ｊ」個の炭素原子の基を示す。かくして、（Ｃ，− Ｃ，）アルキルとは、包括的に、工ないし４個の炭素原子のアルキル、またはメ チル、エチル、プロピル、ブチル、およびその異性体形をいう。Ｃ４−ＣＪ状ア ミノは１＠の窒素原子および４〜７＠の炭素原子を含有する単環基を示す。

合計１０個までの炭素原子を含有するアルキル−置換シクロアルキルを包含する （Ｃ，−Ｃ，。）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、２−メチルシクロプ ロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、２、　３−ジエチルシクロプロビル 、２〜ブチルシクロプロピル、シクロブチル、２−メチルシクロブチル、３−プ ロピルシクロブチル、シクロペンチル、２．２−ジメチルシクロペンチル、シク ロヘキシル、シクロへブチル、シクロオクチル、シクロ／ニル、シクロデシルお よびその異性体形である。

アリールの例はフェニル、ナフチル、（ｏ＋、ｍ−５またはｐ−）トリル、（ｏ ＋、ｍ＋、＊たはｐ〜）エチルフェニル、２−エチル−トリル、４−エチル−ｏ −トリル、５−エチル−ｍ−トリル、（０−１ｍ−１またはｐ−）プロピルフェ ニル、２−プロピル−（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）トリル、４−イソプロピル− ２，６−＋シリル、３−プロピル−４−エチルフェニル、（２，３，４−１２、 ３，６−１または２．４．５−）−）リメチルフェニル、（〇−１ｍ−１または ｐ−）フルオロフェニル、（ｏ−１ｍ−１またはｐ−）リフルオロメチル）フェ ニル、４−フルオロ−２，５−キシリル、（２，４−１２，５−５２，６−１３ ，４−１または３゜５・−）ジフルオロフェニル、（０−、ｍ　−、またはｐ− ）クロロフェニル、２−クロロ−ｐ−）リル、（３−５４−１５−または６−） クロロ−〇−トリル、４−クロロ−２−プロピルフェニル、２−イソプロピル− ４−クロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、（３−４たは４−） クロロ−２−フルオロフェニル、（０−１ｍ−１またはｐ−）トリフルオロ−メ チルフェニル、（０−１ｍ−１またはｐ−）エトキシフェニル、（４−または５ −）クロロ−２−メトキシ−フェニル、および２，４−ジクロロ（５−または６ −）メチルフェニル等を包含する。

−Ｈｅｔの例は：２−１３−１または４−ピリジル、イミダゾリル、インドリル 、Ｎ１３−ホルミル−インドリル、Ｎｉ“−Ｃ，−Ｃ，アルキルーＣ（Ｏ）−イ ンドリル、１，２．４−トリアゾリル、２−５４−１または５−ビワミジニル、 ２−または３−チェニル、ピペリジニル、ピリル、ピロリニル、ピロリジニル、 ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニ ル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキサシリル、オキサゾリジニ ル、インオキサシリル、インオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チ アゾリジニル、インチアゾリル、インチアゾリジニル、キノリニル、インキノリ ニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサシリル、フリル、 チェニル、およびベンゾチェニルを包含する。これらの基の各々は前記したごと く置換されていてもよい。

有機化学分野の当業者によって一般に理解されるごと＜、−Ｈｅｔについて本明 細書中にて定義する複素環は、酸素または硫黄を通じであるいは環内にあるおよ び二重結合の一部である窒素を通じて結合していないであろう。

ハロはハロゲン（フルオロ、クロロ、フロモ、またはヨード）マたはトリフルオ ロメチルである。

医１上許容されるカチオンの例は：薬理学上許容される金属カチオン類、アンモ ニウム、アミンカチオン類、または第四級アンモニウムカチオン類を包含する。

他の金属類、例えば、アルミニウム、亜鉛、および鉄のカチオン形も本発明の範 囲内のものであるが、特に好ましい金属カチオン類はアルカリ金属、例えば、リ チウム、ナトリウム、およびカリウム、およびアルカリ土類金属、例えば、マグ ネシウムおよびカルシウムに由来するものである。薬理学上許容されるアミンカ チオン類は第一級、第二級、または第三級アミン類に由来するものである。

本明細書における新規なペプチド類は天然アミノ酸残基および合成アミノ酸残基 類を共に含有する。これらの残基類は、特に断りのない限り、標準的なアミノ酸 省略法（例えば、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ・ジヨイント・コミジョン・オン・バイオ ケミカル・ノーメンクラチ＋　−（ｊｏｉｎｔ　Ｃｏｍｍ１ｓｉｏｎ　ｏｎ　Ｂ ｉｏｃｈｅＩｌｌｉｃａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ）　（Ｊ　ＣＢＮ）、「 アミノ酸類およびペプチド類についての命名法および表示（Ｎｏｗ−ｅｎｃｌａ ｔｕｒｅ　ａｎｄ　Ｓｙｍｂｏｌｉｓ＠ｆｏｒ　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ１ｄｓ　ａｎ ｄ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）−、ニーロビーアン・ジャーナル・オン・バイオケミス トリー（Ｅｕｒ。

Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、）　、１３８．９（１９８４）参照）を用いて表わす。

本発明のレニン抑制剤類は、活性な循環レニンの濃度を低下させるのが有利ない ずれの医学疾患を治療するのにも有用である。かかる疾患の例はレニン依存性高 血圧症、高血圧、もう１つの抗高血圧剤および／または利尿剤で治療中の高血圧 症、置皿性心疾患、レニン依存性高アルドステロン症、アンギナ、および後心筋 梗塞、他のレニン依存性心血管障害および眼障害を包含する。レニンーアンギオ テンシン系は細胞内恒常性の維持を司っているらしい。クリニカル・アンド・エ クスベリメンタル・ハイバーテンシ曹ン（Ｃ１ｉｎｉｃａｌａｎｄ　Ｅｘｐｅｒ ｉｍｅｎＬａｌ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、８６．、１７３９−１７４２（ １９８４）、１７４０頁の考察参照。

本発明の化合物類は、好ましくは、血圧に好影響を与える目的でレニン抑制を行 うためにヒトに経口投与される。この目的では、当該化合物類は用量当たり１ｋ ｇにつきＯ９ｌ鳳ｇ〜１００ｇ＋ｇ投与され、毎日１〜４回投与される。他の投 与経路の同等用量を用いることもできる。例えば、レニン関連高血圧および高ア ルドステロン症は、１日につき体重１ｋｇ当たり当該化合物０，５ないし５０ミ リグラムの投与によつて効果的に治療される。

正確な用量は患者の年令、体重、および状態ならびに投与の頻度および経路によ る。かかる変形は実施者の技量内のものであるか、または容易に決定できる。

本発明の化合物類は、当該分野でよく知られた方法によって遊離塩基類から調製 できるもの、および酸が薬理学上許容される共役塩基を宵するもの双方の医薬上 許容される塩の形態とできる。

レニン抑制化合物類を投与するための通常の剤形および手段を用いることができ 、それは、例えば、米国特許第４４２４２０７号に記叙されており、ここに参照 のために挙げる。同様に、米国特許第４４２４２０７号に開示されている量は本 発明の化合物類に適用できる例である。

本発明のペプチド類は、好ましくは、薬理学上許容される酸付加塩類の形ＱＴ経 口投与される７本発明：二おいては、いずれの薬理学上許容される塩も有用でと るが、経口投与用の好ましい薬理学上許容される酸付加塩はクエン酸塩およびア スパラギン酸塩であり、前記にて掲げたものも含む。これらの塩は水相形まイニ は溶媒和形であってもよい。

１：れらの目的につい〔は、本発明の化合物類は、通常の非毒性の医薬上許容さ れる担体類、アジコバシト類およびビヒクルｎを含有する投与単位処方により、 局所投与、非経口投与、吸入スプレィ投ゝ）、または経直腸投与できる。本明細 書中１′：、て用いる非経［コなる語は皮下注射、静脈内投与、筋肉内投与、胸 名内注射ま７゛二は注入技術を包含づる。マウス、う、！・、ウマ、イヌ、ネコ 等のごとき温血動物の治療に加え、本発明のポリペプチド類：まヒトの治療にお いても効県的である。

医桑組成物は、例えば、滅菌注射用の水性も（しは油溶性懸濁剤のような滅菌注 射用製剤の形態とすることができる。この懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤 および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方できる。滅菌注射用製剤：よ、 例えば、１．３−ブタンジオール中溶液のような非毒性の非経口的に許容される 賦形剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤とすることもできる。用いる ことができ、許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガ−溶液および等張 塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒または懸濁媒質としで、滅菌した不揮 発性油を通常用いることができる。この目的には、合成１−だ七ノーまたはジグ リセライド類を包含するいずれの温和な不揮発性油を用いることもできる。加え て、オレイン酸のごとき脂肪酸を注射可能薬物の製剤に用いることができる。

また、本発明のペプチド類は薬剤の経直腸投与用生薬の形態で投与することもで きる。これらの組成物類は、薬剤を、常温では固体であるが直腸温度では液体で あり、従って直腸では融解して薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合する ことによって調製できる。かかる物質はカカオバターおよびポリエチレングリコ ール類である。

本発明のレニン抑制化合物類は、例えば、公開欧州特許出願ｌ５６３１３号に記 載されているごとき利尿剤、αおよび／ま１ニはβ−アドレナリン作動注遮断剤 、中枢神経作用薬、アドレナリン作動性ニューロン遮断剤、血管拡張剤、アンギ オテンシンＩ変換酵素抑制剤等のごとき抗高血Ｂ二治療で用いる他の剤と組み合 わせて投与する、二ともできる。

また、本発明は利尿剤、αおよび／またはβ−アトレアリン作動性遮断剤、中枢 神経作用薬、ｌドレナソン作動性二ニーロン忍断剤、血管拡張剤、アンギオテン シンｌ変換酵素抑制剤および他の抗高血圧剤よりなる群から選択される１種また はそれ以上の抗高血圧剤と式Ｉの新規レニン抑制ペプチド類の組合せに指向され る。

例えば、本発明のペプチド類は； 利尿剤：アセタゾラミド：アミロリド；ベンドロフルメチアジド；ベンツナｒシ トニブメタニド；クロロチアジド；クロルサリドン：チクロチ゛γシト；エタク １ノン酸：フロセミド；ヒドロクロロチアジド；ヒドロフルメチアジド；インダ クリノン（ラセミ混合物、または（＋）もしくは（−）エナンチオマーいずれか を単独として、または例えば各々該エナンチオマー９：１の操作比として）：メ トラゾン：メチ：ｙロチアジド；ムゾリミン；ボリチアジド：キネサゾン：エタ クリナート・ナトリウム；ニトロプルジッド・ナトリウム；スピロノラクトン； チクリナテン；トリマテレン；トリクロルメチアジド：α−アドレナリン作動性 遮断剤：ジベナミン；フェントールアミン；フェ／キシベンズアミン；プラゾシ ン：トラゾリン：β−アドレナリン作動性遮断剤ニアテア０−ル；メトプロロー ル；ナドロール：フロプラノロール；チモロール；（（±）−２［３−（ｔｅｒ ｔ−ブチルアミ／）−２−ヒドロキシプロポキシ］−２−フランアニリド）（ア ンカロロール）；（２−ア七チル−７−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア ミノプロポキシ）ベンゾフランＨＣｄり（ベフノロール）：（（±）−１−（イ ンプロピルアミン）−３−（ｐ−（２−シクロプロピルメトキシエチル）−フ二 ノ牛シ）−２−プロプラノールＨ（ＪＸベタキソロール）； （１−（（３，４−ジメトキシフェネチル）アミン］−３−（ｍ−）リルオキシ ）−２−プロパツールＨＣｌ２）（ベバントロール）；（（（−）−１−（４− （（２−イソプロポキンエトキシ）メチル）フェノキシ）−３−イソプロピルア ミノ−２−プロパツール）フマル酸塩）（ピップロロール）： （４−（２−ヒドロキシ−３−［４−（フェノキシメチル）−ピペリジノコ−プ ロポキシ）−インドール）； （カルバゾリル−４−オキシ−！１５．２−（２−メトキシフェノキシ）−エチ ルアミノ−２−プロパツール）； （１−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−３−（（２−メチル°Ｈ−イン ドールー４−イル）オキシ）−２−ブロノでノール安息香酸塩）（ボビントロー ル）； （１−（２−エキソビシクｅ＋［２，２，ｌ］−ヘプト−２−イルフェノキシ） −３−［（１−メチルエチル）−アミノコ−２−ブロノ＜７−ルＨＣｄ）（ボル ナプロロール）； （ｏ−［２−ヒドロキシ−３−［（２−インドール−３−イル−１，１−ジノチ ルエチル）−アミノ］プロポキシ］ベンゾニトリルＨＣＱ）（プシントロール） ； （α−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル］−７−ニチルー２−ベンゾフラン メタノール）（ブフラロール）： （３−［３−アセチル−４−［３−（ｔａｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロキ シプロピルクーフェニル］−１、１−ジエチル尿素ＨＣｌ２）（セリプロロール ）； （（±）−２−［２−［３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−ヒド ロキシプロポキシ］フェ／キシ］−Ｎ−メチルアセトアミドＨＣのくセタモロー ル）； （２−ベンズイミダゾリル−フェニル（２−イソプロピルアミノプロパノール） ）； （（±）−３’−アセチル−４″−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ／ プロポキシ）−アセトアニリドＨ（Ｊ）（ジアセトロール）；（メチル−４−（ ２−ヒドロキシ−５−ｒｃｔ−メチルエチル）アミノプロポキシル］］−ベンゼ ンプロパノエートＨＣＱ）（エスモロール）：（エリスローＤＬ−１−（７−メ チルインダン−４−イルオキシ）−３−イソプロピルアミノブタン−２−オール ）；（１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［０−（２−プロピニルオキシ） フェノキシ］−２−７’ロバノール（バルゴロール）；（１−（ｔｅｒｔ−ブチ ルアミノ）−３−Ｃｏ−（８−ヒドラジノ−３−ピリダジニル）フェノキシ］− ２−プロパ／−ル　ジＨＣｊＸプリジジロール）； （（−）−２−ヒドロキシ−５−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［（Ｒ）−（ １−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］エチルコペンズアミド）； （４−ヒドロキシ−９−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミン）−プロ ポキシ：−７−メチル−５Ｈ−フロ［３，２ｇ］［ｌ　］−］ベンゾビランー５ −オン（イプロクロロール）；（（−）　−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミ／）− ２−ヒドロキシブロボキシコー３．４−ジヒド０−１−（２Ｈ）−１−７タレ／ 　ンＨＣｉｌ）（レポブノロール）： （４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロポキシ）−１，２−ベ ンズイソチアゾールＨＣＱ＞：（４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２− ヒドロキシプロポキシ］−Ｎ−メチルインカルボスチリルＨＣ（り：（（±）− Ｎ−１［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ／プロポキシ）フェニル ］エチルーＮ′−イソプロピル尿素）（パフエフ０−ル）： （３−［［（２−）リフルオロアセトアミド）エチル］アミノ］−１−フェノキ シプロパン−２−オール）： （Ｎ−（３−（ｏ−−クロロフェノキシ）−２−ビトロキシプロビル）−Ｎ′− （４’−クロロ−２，３−ジヒドｏ−３−オキソー５−ピリダジニル）エチレン ジアミン）； （（±＞−Ｎ−１１，３−アセチル−４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチ ルエチル）アミノ］プロポキシフェニル］ブタンアミド）（アセブトロール）； （（±）　−４’　−１１：３−　（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−ヒドロ牛 ジプロポキシ］スピロ［シクロへ牛サンー１．２−インダン］−１’−オ〉・） （スピレントロール）； （７−（３−［［２−ヒドロキシ−３−４（２−メチルインドール−イル）オキ シルプロピル］アミペプチル］チオフィリン）（チオプロロール）； （（±）−　ｔ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−（チオクロマン−８−イルオキ シ）−２−プロパ／−ル）（テルタトロール）：（（±）−　１−ｔｅｒｔ−ブ チルアミノ−３−（２．３−キシリルオキシ）−２−７’ロバノールＨＣ１２） （キシベノロール）；（８　−　［３　−　（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２− ヒドロキシプロポキシ］−５−メチルクマリン）（ブクモロール）；ベンゾニト リルＨＣＱ）（ブクモロール）：キシー５゛ーフルオロブチロフェノン）（）゛ トフイロロール）：）−２−プロパツール（カラソロール）；（３　−（３−ｔ ｅｒｔ−ブチルアミ／−２−ヒドロキシ）プロポキシ−３。

４−ジヒドロカルボチリルＨＣｆ２）（カルテオロール）：（　１　−　（ｔｅ ｒｔ−ブチルアミ／）−３−（２．５−ジグ０ロフエノ亭シ）−２−プロパツー ル）（クロラノロール）；（１−（インデン−４（または７）−イルオキシ）− ３−（イソプロピルアミノ）−２−プロパ／−ルＨＣ＆Ｘインデノロール）：（ １−イソプロピルア！／−３−［（２−メチルインドール−４−イル）オ牛シ］ −２−プロパツール）（メビンドロール）；（１−（４−アセト牛シー２．３． ５−）リメチルフェノキシ）−３−インプロピルアミノプロパン−２−オール） （メチブラフ０ール）；（１−（イソプロピルアミノ）−３−（ｏ−メトキシフ ェノキシ）−　３　−［（１−メチルエチル）アミノコー２ー７’ロバノール） （モブロロール）：（（　１−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−［（５．６，７ ．８−テトラヒドロ−シス−６、７−ジヒドロキシ−ｌ−ナフチル）オ牛シコー ２ー７’ロバノール）（ナドロール）： （（Ｓ）−１−（２−シクロベンチルフシ／キシ）−３−［（１．１−ジメチル エテル）アミノコ−２−プロパツール硫酸塩（２　：　１　）（ペンブトロール ）； （４’−４１−ヒドロキシ−２−（アミノ）エチル〕メタンスルホンアニリド） （ソタロール）； （２−、％チルー３−［４−（２−ヒドロキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルアミノプ ロポキシ）フェニルコー７−メトキシーインキノリン−１−（２Ｈ）−；＃ン） ； （１−（４−（２−（４−−フルオロフェニルオキシ）エトキシ）フェノキ／） −３−イソプロピルアミノ−２−プロパツールＨＣ１２）：（（　−　）　−　 ｐ　−　［３　−　［（　３．４−ジメトキシフェネチル）アミノコ−２−ヒド ロキシプロポキシ］−β−メチル−シンナモニトリル）（バクリノロール）。

（（±）−２−（３°−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−−ｈドロキジプロピルチ オ）−４−（５’−カルバモイル−２′−チェニル）チアゾールＨＣｊ）（アロ チノロール）； （（±）　−　１　−［ｐ−：２−（シクロプロピルメトキシ）エトキシ］フェ ／キン１ー３ーｃイソプロピルアミｚ）−２−プロパツール）（チオロロール） ； （（±）−　１−Ｅ（３−クロロ−２−メチルインドール−４−イル）オキシ］ −３−［（２−〕二ツキジエチル）アミノコー２ー７’ロバノール）（インドバ ノロール）： （（±）　−　６−［［２　−［［３−（ｐ−ブト牛ジフェノキシ）−２−ヒド ロキシプロピル］アミノコニチル］アミノ］−１．３−ジメチルウラシル）（ビ レボロール）； （４−（シクロへキシルアミ／）−１−（１−ナフトレニルオキシ）−２−ブタ ／−ル）： （１−フェニル−３−Ｃ２−Ｃ３−＜２−シア／フェノ手シ）−２−ヒドロキシ プロピル）アミノエテル］ヒダントインＨＣ１２）；（３．４−ジヒドロ−８− （２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミ／プロポキン）−３−二トロキン−２ Ｈ〜１−ベンゾビラン）にプラトロール）： アンギオテンシン１変換酵素抑制剤： １−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン（カ プトプリル）； （１−（４−エトキシカルボニル−２，４（Ｒ，Ｒ）−ジメチルブタノイル）イ ンドリン−２（Ｓ）−カルボン酸：（２−［２−［（１−（エトキシカルボニル ）−３−フェニル−プロピルコアミノ）−１−オキソプロピル］−１，２，３， ４−テトラヒドロ−３−インキノリンカルボン酸）； （（Ｓ）−１−［２−［（１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルブロピル コアミノコー１−オキシブσビルコオクタヒドｃ−ＩＨ−インドール−２−カル ボン酸ＨＣ＆）： （Ｎ−シクロベンチルーＮ−（３−（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル） チオール−２−メチル−１−オキソ−プロピル）グリシン）（ピバロブリル）； （（２Ｒ，４Ｒ）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−３−（３−メルカプトプ ロピオニル）−４−チアゾリジンカルボン酸）；（１−（Ｎ−［１（Ｓ）−エト キシカルボニル−３−フェニルプロピル］−（Ｓ）−アラニル）−シス、シン− オクタヒドロインド−ｊｂ−２（Ｓ）−カルボン酸Ｈ（Ｊり： （（−）−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−３−メルカプト−２−メチル−１−オ牛ソブ ロピル〕インドリンー２−カルボン酸）：（［１（Ｓ）、４Ｓコー１−［３＝（ ベンゾイルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル］−４−フェニルチオ−Ｌ −プロリン：（３−（［ｌ”−エトキシカルボニル−３−フェニルー（ＩＳ）− プロピルコアミノ”）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１−（３ Ｓ）−ベンズアゼピン−】−酢酸ＨＣ（！：（Ｎ−（２−ベンジル−３−メルカ プト７’Ｏバノイルン−Ｓ−エチル−し−システィン）およびＳ−メチル同族体 ；（Ｎ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラ ニルーＬ−プロリン　マレイン酸塩）（エナラプリル）；Ｎ−［１−（Ｓ）−カ ルボキシ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−１−プロリン； Ｎ’−［１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニルプロビル］−Ｌ−リジル−Ｌ− ７’ロリン（リジノブリル）：他の抗高血圧剤二アミノフィリン；クリブテナミ ン酢酸塩およびタンニン酸塩：デセルビジン：メレメトキシリンプロカイン；バ ルギリン；トリメタフアンカムシレート等、ならびにそれらの混合物およびその 組合せ： の如き化合物もしくはその塩または他の誘導体形と組み合わせて投与できる。

典型的には、これらの組み合わせについての個々の日用量は、最小推奨臨床用量 の約１１５から、それらを単一で投与した場合の全々の適当な用量を含有する適 当な単位投与形態中に組み合わせることによって共投与はかなり容易に行える。

他の共投与法も勿論可能である。

本発明の新規ペプチド類はレニン関連高血圧および高アルドステロン症を治療す るにおいて優れた活性度を有する。

また、レニン抑制物質は、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ８６１０２２９１（１９８７年 ３月７日付けの国際公開番号ＷＯ３７１０２５８１）に記載されているごとく、 ステロイド抗炎症剤の使用に関連して眼内圧の上昇を制御することが開示されて いる。

本発明の化合物はチャートに示し、調製例および実施例に詳細に記載されている ごくと調製される。

本発明のプロセスは後記チャートを参照することによって完全に理解されるであ ろう。これらのチで一トにおいて、変数は前記した通りである。

チマートＡ チイートＡは本発明のレニン抑制ペプチド類の代表的な調製を記載する。チャー トＡにおいて、ＸはＨまたはＨ−Ｐｒｎ：Ｙは直接的結合またはＰｒｏ；および ＺはＩｌｅ−ＡｍｐまたはＭｂａである。ＬＶＡはＬｅｕφＣＣ）１０　ＨＣＨ ’ｔ］Ｖ　ａ　Ｉであり＋Ａｍｐは２−アミノメチルビリジンであり；Ｍｂａは ２Ｓ−メチルブチルアミンである。

式Ａ−１の化合物はスレブタン酸トリエチルアミン塩であり、これは容易に入手 でき、式Ａ−２Ｃ式中、ＸはＨ，Ｙは直接的結合であってＺはＩ　ｌ　ｅ−Ａｍ ｐ　＋ここに、ＸはＨ−Ｐｒｏ、ＹはＰｒ。

であってＺはＩ　Ｉ　ｅ−Ａｍｐ　；および、ここに、ＸはＨ，Ｙは直接的結合 であって２はＭｂａを意味する］の化合物類は公知のレニン抑制物質の前駆体ま たは部分である。

ジエチルホスホリルシアニドのごとき脱水剤を用いる式Ａ−１のスレブタン酸と の式Ａ−２の化合物類の直接結合により、直接にシリカゲル上のクロマトグラフ ィーに付すことができる物質が得られる。該物質を水性硫酸ナトリウムおよびｎ −ブタ／−ル間に分配して、式Ａ−３の対応するナトリウム塩が得られ、これは 高水溶性であって白色粉末に凍結乾燥できる。

チャートＢ チャートＢは以下のレニン抑制ペプチド類を製造するのに使用する中間体の調製 を記載する：Ｎ、Ｘ’−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−〇−メチルチロシルーし一ヒ スチジルー２８−アミ／−１−シクロへ千シルー３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６ −メチルへブタン、オクタン酸ジアミド、ナトリウム塩：Ｎ、Ｎ’　−Ｎ−メチ ルタウリン。

Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ１−メチル−Ｌ−ヒスチジル−２５−アミ／−１−シ クロへキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン、オクタン酸ジ アミド、ナトリウム塩；　Ｎ、Ｎ’　−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−プロリル−し −〇−メチルチロシルーし一ヒスチジルー２８−アミノー１−シクロへキシル− ３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン、オクタン酸ジアミド、ナトリ ウム塩；Ｎ、　Ｎ’−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−プロリル−し−フェニルアラニ ル−Ｎ“−メチル−し−ヒスチジル−２Ｓ−アミノ−１−シオクタン酸ジアミド 、ナトリウム塩。公開された欧州特許出願０１８９２０３号（アボット（＾ｂｂ ｏｔｔ乃は、弐Ｂ−５の中間体化合物の塩酸塩を開示している。

１−ブロモ−２−メチルプロペンおよびマグネシウム屑から生成させたグリニヤ ール試薬を弐Ｂ−１のアルデヒド［１９８７年１１月２３日出願のＰＣＴ特許特 許出願００３苛７およびＢ−３の２種エピマー類を得、これをカラムクロマトグ ラフィーによって分離する。次いで、式Ｂ−３の不飽和アルコールを木炭上の白 金にて水素化して式Ｂ−４の化合物を得る。該式Ｂ−４の化合物上の保護基をメ タノール中の塩化水素での処理によって除去して、炭酸ナトリウムで中和した後 、式Ｂ−５の遊離アミンを単離する。

チャートＣ チャートＣはレニン抑制ペプチドＮ，Ｎ’ーＮーメチルタウリン。

Ｌ−フェニルアラニル−Ｎａ−メチル−し−ヒスチジル−２３−アミ、ノー上− シクロへクシルー３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６ーメチ）Ｉ，　−　ヘア’　９ ン，オクタン酸ジアミド、ナトリウム塩をＪ造ｔ　６　ノ［；Ｃ用いる中間体の 調製を記載する。

テ□−トＢからの式Ｂ−５の化合物をＣ−１出発物質として用いる。式（＞１の °７ミンを＼ーｔｅｒｔーブチル万キシカルボニル−Ｎ　−メチル−Ｎ−トシル −Ｌ−ヒスチジンに力・７ブリングさせて式Ｃ−２の化合物を得る。該ｔｅｒｔ ーブチルオキシカルボニル采謹基をトリフルオロ酢酸で除去し、次いで、得るれ たアミンをＮ−　ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニンに 力・ノブリングさせて弐〇−３の化合物を得る。該トシル保護基を１−ヒドロキ シベンゾトリアゾールで除去して式Ｃ−４の化合物を得る。

該ｔｅｒｔーブチルオキシカルボニル保護基をトリフルオロ酢酸で除去し、次い で、得られたアミンをスレブタン酸に力・ノブリングさせて所望のレニン抑制ペ プチドを得る。

チャートＤ チャートＤはレニン抑制ペプチドＮ，　Ｎ′−Ｎ−メチルタウリン。

Ｌ−フロリルーし一フェニルアラニルーＮ″ーメチル−Ｌ−ヒスチジル−２８− アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン 、オクタン酸ジアミド、ナトリウム塩を製造するために使用する中間体類の調製 を記載する。

チャートＣからの式Ｃ−３の化合物をＤ−１出発物質として用（Ｘる。該ｔｅｒ ｔーブチルオキシカルボニル保護基をトリフルオロ酢酸で式Ｄ−１の化合物から 除去し、次いで、得られたアミンをＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキ／カルボニル−し −ブーリンにカップリングさせて弐〇−２の化合物をｊ尋る。該トシル（呆ｊ基 を１−ヒドロキシベニ・、ｆトリアゾールで除去して弐〇−３の化合物を得乞該 ｔｅｒｔ−プチルオキシカルボニル爆謹基をトリフルオロ酢酸で除去し、次いで 、得られたアミンをスレブタン酸にカップ１ノングさせて所望のＩ／；、ン抑制 ペプチドを得る。

チャートＥ チャートＥはレニン抑制ペプチド　Ｎ、　Ｎ’　−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−０ −メチルチロンルーし一ヒスチジルー２Ｓ−７ミノーｌ−シクロへキシル−３Ｒ ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン　オクタン酸ジアミド、ナトリウム 塩を製造するのに使用する中間体の調製を記載する。

チャートＢからの弐Ｅｌ−３の化合物をＥ−４出発物質として用いる。弐Ｅ−１ の該アミンをＮ　−ｔｅｒｔ−プチルオキシカルｆニルーＮ−トシル−Ｌ−ヒス チジンにカップリングさせて式Ｅ２の化合物を得る。該ｔｅｒｔ−ブチルオキシ カルボニル保護基をトリフル５′口酢酸で除去し、次いで、得ちれたアミンをＮ 　−ｔｅｒｔ−プチルオキシカルボニルー〇−メチル−し−チロシン；二カノプ リンクサせて式Ｅ−３の化合物を得る。該トシル保護基を１−ヒドロキシベンゾ トリアゾールで除去して式Ｅ−４の化合物を得る。

ｆｆｆｉｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基をトリフルオロ酢酸で除去１ ２、次いで、得られたアミンをスレブタン酸にカップリングさゼて所望のレニン 抑制ペプチドを得る。

チャートＦ チャートＦ′はレニン抑制ペプチドＮＮ゛−Ｎ−メテルタウリ′／。

Ｌ−−プロリル−ｌ−、Ｑ−メチルチロツルーＬ−ヒスチジル−２８−アミノ− ］−］シクローキジルー３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メー４ル・−＼ブタン 、万りタン酸ジアミド、ナトリウム塩を製造するのに使用する中間体の調製を記 載する。

チｔ−４Ｅからの式Ｅ−３の化合物をＦ−１出発物質として用いる６Ｊｔ６！ｒ ｔ−ブチルオキシカルボニル１呆護基をトリフルオロ酢酸で弐Ｆ−１化合物かろ 除去し、次いで、得られたアミンをＮ　−ｔｅｒｔ〜ブチルオキシカルボニル− し−プロリンにカップリングさせて弐Ｆ−２の化合物を得る。該トシル保護基を １−ヒドロキシベンゾトリアゾールで除去して式Ｆ−３の化合物を得る。

ｍ　ｔｅ　ｒ　ｔ−ブチルオキシカルボニル保護基をトリフルオロ酢酸で除去し 、次いで、得られたアミンをスレブタン酸にカップリングさせて所望のレニン抑 制ペプチドを得る。

一般に、レニン抑制ポリペプチド類は、後記する、あるいは当該分野で公知の方 法に同様の液相ペプチド合成法によって調製できる。

液相法についての適当な保護基、試薬、および溶媒は「ペプチド類：分析、合成 、および生物学（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｇｉｓ、 　ａｎｄＢｉｏｌｏｇｙ）Ｊ　１〜５巻、イー・グロスおよびティ・メイエンホ ーファ−（Ｅ、Ｇｒｏｓｓ　ａｎｄ　Ｔ、Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）　、アカデミ ツク０ブレス（ＡｅａｄｅｎｉｃＰｒｅｓｓ）、＝　ニーヨーク、１９７９〜１ ９８３：　ｒペプチド合成の実際（Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅｐｔ ｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ　、エム１ボタンスキイおよびエイ・ボダンス キイ（Ｍ、Ｂｏｄａｎｓｋｙ　ａｎｄ　Ａ、Ｂｏｄａｎｓｋｙ）　、シュブリン ゲルーフエアラ１り（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）　、二ニーヨーク。

１！３８４；ｉ−ペプチド合成の原理（Ｔｈｅ　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　 ＰｊｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ　、エム・ボダンスキイ（！Ｊ、Ｂｏｄ ａｎｓｋｙ）、シュブリンゲルーフェアシーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａ ｇ）、ニューヨーク、１９８４に見い出すことができる。かく（７て、例えば、 塩化メチレンまたはジメチルホルムアミド中のジシクロへキンル力ルポジイミド （ＤＣＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢ　Ｔ）またはジエ チルホスホリルシアニド ＬＥ　ｔｓＮ）を用い、要すれば、適当な側鎖保護基を有するＮ　ａ　−　４− ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）−置換アミノ酸誘導体のカルボキシ基を適当 に保護したアミノ酸またはペプチドのアミノ官能基と縮合させることができる。

力／ブリング反応の完了に続き、塩化メチレン中の２％アコソール（Ｖ／Ｖ）と 共にまたはそれなくして、５０％トリフルオロＭｔでＮ”−Ｂｏｃ基を選択的に 除去することができる。得られたトリフル１口酢酸塩の中和は１０％ジイソプロ ピルエチルアミンまたは塩化メチレン中の炭酸水素ナトリウムで達成することが できる。

他のかかるＮ−アルキル化化合物を得るための出発物質、反応体、反応条件およ び必要な保護基についての前記記載の変形は通常の技量の化学者に公知であり、 文献で容易に入手できる。

本発明の化合物は遊離形または残存する（以前に保護されていない）１個または それ以上のペプチド、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシ、または他の反応性基 における保護形いずれかで得られる。

該保護基はポリペプチド分野で公知のもののうちいずれでもよい。

窒素および酸素保護基の例は、ティ・ダブり１−・グリーネ（Ｔ、　ＬＧｒｅｅ ｎｅ）、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ 　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓ　ｉｓ）、ウィリーＱｉｌｅｙ）、二ニーヨー ク、（１９８１）ニジエイ・エフ・ダブリュー・マクオミ−（Ｊ、　Ｆ、Ｌ　Ｍ ｃＯｍｉｅ）縄、有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｓ□ｅ　Ｇｒｏｕ ｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　ＣｈｅＩＩｌｉｓｔｒｙ）。

ブ１／ナム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ）（１９７３）　：およびジエ イ・フルホブおよびシイ・ベンズリン（Ｊ、Ｆｕｈｒｈｏｐ　ａｎｄ　Ｇ、Ｂｅ ｎｚｌｉｎ＞、有機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、フエアシー ク。ヘミ−（Ｖｅｒｌａｇ　Ｃｈｅａ＋１ｅ）（１９８３）に記載されている。

窒素保護基のなかには、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカ ルボニル、アセチル、アリル、ナフチル、ベンジル、ベンゾイル、トリチル等が 含まれる。

本発明の以下の化合物が好ましい： Ｎ、Ｎ’−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ’−メチル−Ｌ−ヒ スチジル−５８−アミノ−４８−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル オクタノイル−し−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミン、オクタン酸ジア ミド、ナトリウム塩；Ｎ、Ｎ’−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−フェニルアラニル− Ｎ’−メチル−Ｌ−ヒスチジル−５８−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソ プロピル−７−メチルオクタノイル−２８−メチルブチルアミン、オクタン酸ジ アミド、ナトリウム塩；Ｎ、Ｎ“　−Ｎ−メチルタウリン−し−フェニルアラニ ル−Ｎ′−メチル−し−ヒスチジル−５８−アミ／−４８−ヒドロキシ−２８− イソプロピル−７−メチルオクタノイル−Ｌ−インロインルー１−オキサ−２− ピリジルメチルアミン、オクタン酸ジアミド、ナトリウム塩； Ｎ、Ｎ’−１−メチルタウリン、Ｌ−〇−メチルチロシルーし一ヒスチジルー２ ８−アミノー１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチルへブ タ為オクタン酸ジアミド、ナトリウム塩； Ｎ、Ｎ’−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ′−、メチル−Ｌ− ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ− ６−メチルへブタン、オクタン酸ジアミド、ナトリウム塩； Ｎ、Ｎ’−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−プロリル−し−フェニルアラニル−Ｎ“− メチル−１，−ヒスチジル−５Ｓ−アミノ・−４Ｓ−ヒｔ″ロキシー２Ｓ−イソ プロピル−７−メチルオクタノイル−し−イソロイ／ルー２−ピリジルメチルア ミン、オクタン酸ジアミド、ナ！・リウト塩。

Ｎ、Ｎ’−Ｎ−−メチルタウリン、Ｌ−プロリル−し−フェニルアラニル−Ｎ′ −メチル−Ｌ−ヒスナシルー２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ− ジヒドロキシ−６−メチルへブタン、オクタン酸ジアミド、ナトリウム塩； Ｎ、Ｎ’　−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−７’ロリルーＬ−フェニルアラニル−Ｎ １−メチル−Ｌ−ヒスチジル−５８−アミノ−４８−ヒドロキシ−２８−イソプ ロピル−７−メチルオクタノイル−し−インロイシル−１−オキサ−２−ピリジ ニルメチルアミン、オクタン酸ジアミド、ナトリウム塩： Ｎ、Ｎ’−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−プロリル−Ｌ−０−メチルチロシル−し− ヒスチジル−２Ｓ−アミ／−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ− ６−メチルへブタン、オクタン酸ジアミド、ナトリウム塩： である。

最も好ましい化合物は： Ｎ、Ｎ’Ｎ−メチルクウリン、Ｌ、−７’ロリルーし一フェニルアラニルーＮ″ −メチル−１，−ヒスチジル−５８−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２８−イソプ ロピル−７−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイシル−１−オキサ−２−ピリジ ルメチルアミン、オクタン酸ジアミド、ナトリウム塩： Ｎ、Ｎ′−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−プロリル−Ｌ−０−メチルチロシル−し− ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ− ６−メチルへブタン、オクタニノ酸ジアミド、ナトリウム塩： Ｎ、Ｎ’−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−プロリル−し−フェニルアラニル−Ｎ′− メチル−・Ｌ−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ− ジヒドロキシ・−６−メチルへブタン１　オクタン酸ジアミド、ナトリウム塩＼ Ｎ、　Ｎ′　−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−７’ロリルーし一フェニルアラニルー Ｎ６−メチル−し−ヒスチジル−５８−アミ／−４８−ヒドロキシー２８−イソ プロピル−７−メチルオクタ／イル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルア ミン、オクタン酸ジアミド、ナトリウム塩。

Ｎ、　Ｎ’−Ｎ−メチルクウリン、Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ’−メチル−Ｌ− ヒスチジル−５Ｓ−アミノ−４３−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチ ルオクタノイル−２８−メチルブチルアミン、オクタン酸ジアミド、ナトリウム 塩：以下の調製例および実施例は本発明を説明する。

以下の調製例および実施例ならびに本出願書類において：’ＨＮＭＲは核磁気共 鳴であり、 Ａｍｐは２−（アミノメチル）ピリジニルであり、Ｂ　ｎ　ハベンジルエステル テアリ、 ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｂ２はベンジルであり、 Ｃは摂氏であり、 Ｃｂｚはペンジルオ牛ン力ルボニルであり、ＣＤＣＱ３はジニーテリオクロロホ ルムであり、セライトは濾過助剤であり、 ＤＣＣはジシクロへキシルカルボジイミドであり、ＤＥＰＣはジエチルホスホリ ルシアニドでｓｌ）、ＥｔＯＡＣは酢酸エチルであり、 ＦＴｒｐはＮ　１　ｎ−ホルミル−Ｔｒｐであり、ｇはダラムであり、 Ｈｉｓはヒスチジンであり、 ＨＯ８Ｔは】−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、ＨＰＬＣは高速クロマト グラフィーであり、ｌｂａはイソプルアミンであり、 １１ｅはイソロイノンであり、 （Ｒは赤外スペクトルであり、 Ｌ〜７ＡはＣ４（ヒドロキシル担持炭素原子）がＳ立体配置であるＬｅｕφ（Ｃ Ｈ（ＯＨ）ＣＨＪ　Ｖａ　Ｉであり、Ｍまたはｍａｔはモルであり、 Ｍｅはメチルであり、 ｍｉｎは分であり、 ｍＱはミリリットルであり、 λ１ＰＬｃは中圧液体クロマトグラフィーであり、ＭＳはマススペクトロスフビ ーであり、ｐｈはフェニルであり、 Ｐｈｅはフェニルアラニンであり、 ＲＩＦ’は公知のレニン抑制ペプチドである式Ｈ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ｈ ｉ　５−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａ　１−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ　−２（ＣＨ，Ｃ（０）Ｏ Ｈ）・ＸＨ，Ｏを有する化合物を意味し、Ｓｔａはスタチンであり、 ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルであり、ＴＥＡはトリエチルアミンで アｌ）、 ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、 ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、Ｔｏｓはｐ−１−レニンスルホニルで アリ、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸である。

楔形線は化合物が乗っている面に関する紙面上方に伸びる結合を示す。

点線は化合物が乗っている面に関する紙面の下方に沖びる結合を示す。

以下の実施例において、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ｋｏは 得られた分配比である。用いた溶媒系は分配比の後に括弧に入れて示す二Ａは５ ０％メタノール、５０％水性リン酸ｐＨ３緩衝液；Ｂは５５％メタノール、４５ ％水性リン酸ｐＨ３１衝液であり；Ｃは６０％メタノール、４０％水性リン酸ｐ Ｈ３緩衝液であり；およびＤは６５％メタノール、３５％水性リン酸ｐＨ３緩衝 液である。波速は１．５ｍ（！／分であった。検出器は２２５または２５４ｎｍ に設定した。

以下の実施例において、ｉｎ　ｖｉｔｒｏｌ　Ｃｓ。はナノモル単位で測定した 。該１１　ｖｉｔｒｏテストは、ここに参照のために挙げる１９８８年１月２０ 日出願の米国特許出願１４７０７３号、および欧州特許出願０１７３４８１号に 記載されているごとくに行った。また、本発明の化合物はｉｎ　ｖｉν０テスト の間レニン抑制活性を呈した。

メチル−し−ヒスチジル−５Ｓ−アミノ−４ｓ−ヒドロキシ−２８−イソプロピ ル−７−メチルオクタノイル−し−インロイシル−２−ピリジルメチルアミン。

オクタン酸ジアミド、ナトリウム塩 １９８８年１月２０日出願の米国特許出願１４７０７３号に開示されているし一 フェニルアラニルーＮ＃−メチル−Ｌ−ヒスチジル−５８−アミ／−４８−ヒド ロ亭シー２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−し−インロイシル−２ −ピリジルメチルアミン１．６ｇのジクロロメタン７ｍ１ｊ中撹拌溶液にスレブ タン酸、トリエチルアンモニウム塩のアセトニトリル中０．６５２Ｍ溶液３．６ ｍｆｆ、続いてジイソプロピルエチルアミン０．８４ｍＱおよびジエチルホスホ リルシアニド０．３７ｍ１２を添加する。−晩撹拌した後、濃縮した混合物をジ クロロメタン中の（アンモニアで飽和した）１０％〜３０％メタノールを用いる シリカゲル上のクロマトグラフィー１こ付す。残渣を水２０’ｍｅに溶解し、硫 酸ナトリウム２ｇを添加する。

得られた水性相をｎ−ブタノール２回３０ｍＱ分で抽出する。合した有機相を濃 縮し、残渣を水３０ｍｆｆに溶解し、次いで、濾過する。

濾液を凍結乾燥［１，て表記生成物１．３２ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＭＳ　＋ｍ／ｚ−１０１０，５８３にて［Ｍ＋Ｈ］”ＨＰＬＣ：　ｋ’　＝９． ０２　（Ｄ）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｉ　Ｃ，、＝８．８Ｘ　１０−”ｉｔ’ｌ１２ 　Ｎ−メチルタウリン１　Ｌ−プロリル−し−フェニルアラニル−Ｎｉｌ−メチ ル−Ｌ−ヒスチジル−５８−アミｙ−４３−ヒドロ午シー２Ｓ−イソプロピル− ７−メチルオクタ、ノイル−１，−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミン９ 　オクタン酸ジ叩ミド５ナトリウム塩１９８８年１月２０口出願の米国特許出願 １４７０７３号に開示されているし一ブ「Ｘビ＋ｌ、−１−−フゴ、ニルアラニ ルート１１−メチル〜１、−ヒスそジルーＦｌｌＳ−アミ／−４８−ヒドロキシ −２８−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−Ｉ７−イソロイシル−２−ヒ °リジルフチルアミンを用いる以外は実施例１に記載した手法に従％Ｘ、表記生 成物を得る。

物理特性は以下の通りである： ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１２９．８１４にてＩＭ−！−Ｈ３”）ＩＰＬｃ　：　ｋ’　 ＝１１．８０　（Ｄ）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｉ　Ｃ５ｏ＝　ｔ、ａｘ　１０−”実 ｍ例３　Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ’−メチル−Ｌ−ヒス チジル−５８−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチルオ クタノイル−２８−メチルグチルアミン、オクタン酸ジアミド７ナトリウム塩 実施例１で用いた該ペプチドの代わりに１９８８年１月２０日出願の米「特許出 願１４７０７３号に開示されているし一フ；−ルアラニルーＮ”−メチル−Ｌ− ヒスチジル−５３−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチ ルオクタノイル−２Ｓ−メチルブチルアミンを用いる以外は実施例１に記載した 手法に従い、表記生成物を得る。

物理特性は以下の通りである。

ＭＳ　＋ｍ／ｚ＝８７６．５２９０にてＨＭ＝８３　＋ＨＰＬＣ：　ｋ’　＝８ ．９３　（Ｄ）ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｉ　Ｃ３ｏ＝２．　Ｉ　Ｘ　１０−”実ｍ例 ４　Ｎ、Ｎ’−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−フェニルアラニル−β−し一アスパル チルー５＄−７ミノー４８−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチルオク タノイル−２８−メチルブチルアミン、オクタン酸ジアミド、二ナトリウム塩 実施例１で用いた該ペプチドの代わりに１９８７年１１月１６日出願の米国特許 出願１２１２７０号に開示されているＬ−２エニルアラニルーβ−Ｌ−アスパル チル−５３−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチル−オ クタ／イル−２８−メチルブチルアミンを用いる以外は実施例１に記載した手法 に従い、表記生成物を得る。

物理特性は以下の通りである： ＨＰＬＣ：に’　士１．９Ｂ　（Ｃ） ＦＡＢ−ＭＳ　実測値：８８４．４４６２ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｉ　Ｃ５ｏ＝ｉ： ＋、４Ｘ　ｌ　Ｏ−”実ＨＩＦＩＩ５　Ｎ、Ｎ’−Ｎ−メチルタウリン−し−フ ェニルアラニル−β−Ｌ−アスパルチルー５８−アミノ−４８−ヒドロキシ−２ ８−インプロピル−７−メチルオクタノイル−し−インロイシル−２−ピリジル メチルアミン。

オクタン酸ジアミド、ナトリウム塩 実施例】で用いた該ペプチドの代わりに１９８７年１１月１６日出願の米国特許 出願１２１２７０号に開示されているし一フェニルアラニルーβ−Ｌ−アスパル チル−５８−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチル−オ クタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−メチルブチルアミンを用いる以外は実施例 １に記載した手法に従い、表記生成物を得る。

物理特性は以下の通りである： ＨＰＬＣ：　ｋ’　＝１．８６　（Ｃ）ＦＡＢ−ＭＳ　実測値：１０１２．４８ ４ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｉ　Ｃ５ｏ＝５．４Ｘ　１０−”、　実施例６Ｎ、Ｎ’− Ｎ−メチルタウリン−し−フェニルアラニル−Ｎ’−メチル−Ｌ−ヒスチジル− ５Ｓ−アミノ−４８−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノイ ル−し−イソロイシル−１−オキサ−２−ピリジルメチルアミン、オクタン酸ジ アミド、ナトリウム塩 実施例１で用いた該ペプチドの代わりに１９８８年２月１日出願の米国特許出願 １５１１２９号に開示されているＬ−フェニルアラニル−Ｎ′−メチル−Ｌ−ヒ スチジル−５８−アミノ−４Ｓ−ヒトａキシ−２Ｓ−インプロピル−７−メチル オクタノイル−し−イソロイシル−１−オキサ−２−ピリジルメチルアミンを用 いる以外は実施例１に記載した手法に従い、表記生成物を得る。

物理特性は以下の通りである： ）ｉＰＬｃ：に’　＝１５．６１　（Ｂ）ＦＡＢ−ＭＳ　実測値：１０４８．６ ６４ｉｎｖｉｔｒｏ　ＮＣ５ｏ＝１．２ｘｌＯ−”実施Ｍ”ｒ　ＮＩ　Ｎ’−Ｎ −メチルタウリン、Ｌ−０−メチルチロシル−し−ヒスチジル−２８−アミノ− １−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン、オクタ ン酸ジアミド、ナトリウム塩実施例１で用いた該ペプチドの代わりに公開された 欧州特許出願０１８９２０３号（アボット（Ａｂｂｏｔｔ））に開示されている し一〇−メチルチロシルーし一ヒスチジルー２８−アミノー１−シクロへキシル −３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンを用いる以外は実施例１に記 載した手法に従い１、表記生成物を得る。

物理特性は以下の通りである： ＨＰＬＣ：　ｋ’　＝８．５９　（Ｄ）Ｆ　Ａ　Ｂ　−Ｍ　Ｓ　実測値：８５７ ．４４９０ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｒ　Ｃ５ｏ＝　１．６　Ｘ　１０°９ルーＮａ− メチル−し−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジ ヒドロキシ−６−メチルへブタン、オクタン酸ジアミド、ナトリウム塩 実施例１で用いた該ペプチドの代わりに公開された欧州特許出願０１８９２０３ 号（アポ・ット（Ａｂｂｏｔｔ））に開示されているＬ−７ｚニルアラニル−Ｎ ６−メチル−Ｌ−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへ牛シルー３Ｒ，４Ｓ −ジヒドロキシ−６−メチルへブタンを用いる以外は実施例１に記載した手法に 従い、表記生成物を得る。

物理特性は以下の通りである： ＨＰＬＣ：　ｋ’　＝８．７２　（Ｄ）ＦＡＢ−ＭＳ　実測値：　８４１．４５ ２８ｉｎｖｉＬｒｏ　ＩＣ５ｏ＝１．３Ｘ１０″！実ｍ例９　Ｎ、　Ｎ′−Ｎ− メチルタウリン、Ｌ−フェニルアラニル−β−Ｌ−アスパルチルー５８−アミノ −４３−ヒドロ牛／−２８−イソプロピル−７−メチルオクタノイル−し−イソ ロイシル−１−オキサ−２−ピリジルメチルアミン、オクタン酸ジアミド、ナト リウム塩実施例１で用いた該ペプチドの代わりに１９８７年１１月１６日出願の 米国特許比！！１２１２７０号に開示されているし一フェニルアラニルーβ−Ｌ −アスパルチル−５８−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７− メチル−オクタノイル−Ｌ−インロイシル−１−オキサ−２−ピリジルメチルア ミンを用いる以外は実施例１に記載した手法に従い、表記生成物を得る。

物理特性は以下の通りである： ＨＰＬＣ：に＝２．８９　（Ａ） ＦＡＢ−ＭＳ　実測値＋　１０１２　（高分解能ＭＳが得られなかった） ｉｎｖｉｔｒｏ　１ｃｓｏ＝２．０Ｘ１０−’実施例１０　Ｎ、Ｎ’−Ｎ−メチ ルタウリン、Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−４８−アミノ−５−シク ロへ牛シルー２．２−ジフルオロ−３Ｒ−ヒドロキシ−ペンタノイル−し−イソ ロイシル−２−ピリジルメチルアミン、オクタン酸ジアミド、ナトリウム塩実施 例１で用いた該ペプチドの代わりに１９８６年１１月２８日出願の米国特許出願 ９３４５４０号に開示されているし一フェニル゛ｒラニルーＬ−ヒスチジル−４ ８−アミノ−５−シクロへキシル−２，２−ジフルオロ−３Ｒ−ヒドロキシ−ペ ンタノイル−し−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミンを用いる以外はｘ＝ ｐ＋ｘに記載した手法に従い、表記生成物を得る。

物理特性は以下の通りである： ＨＰ　Ｉ、Ｃ・　ｋ′　５９．９８（ＤンＦ　Ａ　Ｂ・−ＭＳ　実測値：１０１ ６．５１０ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｌ　Ｃ５ｏ＝　５．　Ｉ　Ｘ　１０−１−７二二 ルアラニルーＮ＃−メチル−Ｌ−ヒスチジル−５Ｓ−アミノ−４８〜ヒドロキシ −２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタ／イル−Ｌ−イソロイシル−１−オキ サ−２−ピリジルメチルアミン、オクタン酸ジアミド、ナトリウム塩 実施例１で用いた該ペプチドの代わりに１９８８年２月１日出願の米国特許出願 １５１１２９号に開示されているし一プロリルーし一フェニルアラニルーＮ“− メチル−Ｌ−ヒスチジル−５３−アミ／−４３−ヒドロキシ−２８−イソプロピ ル−７−メチルオクタノイル−し−インロイシル−１−オキサ−２−ピリジルメ チルアミンｋ・用いる以外は実施例１に記載した手法に従い、表記生成物を得る 。

物理特性は以下の通りである： ＨＰＬＣ：に’　−２１，４５（Ｂ） Ｆ　Ａ　Ｂ　−ＭＳ　実測値：１１４５．６０３ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｎ　Ｃ５ｏ ＝３．　Ｉ　Ｘ　１０−”−０−メチルチロシル−し−ヒスチジル−２８−アミ ／−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン、オ クタン酸ジアミド。

ナトリウム塩 実施例１で用いた該ペプチドの代わりに欧州特許出願０１８２０３号（アボット （Ａｂｂｏｔｔ））に開示されているし一プロリルーＬ−０−メチルチロンルー し一ヒスチジルー２８−アミノー１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタンを用いる以外は実施例１に記載した手法に従い、表記生 成物を得る。

物理特性は以下の通りである： ＨＰＬＣ：　ｋ’　＝　１１．０３　（Ｄ）ＦＡＢ−ＭＳ　実測値：９５４．４ ９８４ｉｎｖｉｔｒｏ　ＩＣ，、＝８．６Ｘ１０−”実施例１３　Ｎ、　Ｎ’− Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−プロリル−し−フェニルアラニル−Ｎ′−メチル−Ｌ −ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへキンルー３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ −６−メチルへブタン、オクタン酸ジアミド、ナトリウム塩 実施例１で用いた該ペプチドの代わりに欧州特許出願０１８２０３号（アボット （Ａｂｂｏｔｔ））に開示されているＬ　−７’ロリル−し一フェニルアラニル ーＮ′−メチル−Ｌ−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ， ４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチルへブタンを用いる以外は実施例１に記載した手 法に従０、表記生成物を得る。

物理特性は以下の通りである： ＨＰＬＣ：　ｋ’　＝９．７７　（Ｄ）ＦＡＢ−ＭＳ　実測値：９１６．５２３ ７ｉｎｖｉｔｒｏ　ＩＣ，ｏ＝２．０Ｘ１０″Ｉ０実施例１４Ｎ、Ｎ′−Ｎ−メ チルタウリン、Ｌ−プロピル−し−フェニルアラニル−β−Ｌ−アスノくルチル −−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２８−イ・ノブロビルー７−メチルオクタノイ ルーし一インロイシル−２−ピリジルメチルアミン、オクタン酸ジアミド、ナト リウム塩 実施例１で用いた該ペプチドの代わりに１９８７年１１月１６日出願の米国特許 出願１２１２７０号に開示されているし一プロリルーＬーフェニルアラニル−β ーＬーアスパルチルー５８ーアミノ−４８−ヒドロキシ−２８−イソプロピル− ７−メチルオクタノイル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミンを用い る以外は実施例１に記載した手法に従い、表記生成物を得る。

物理特性は以下の通りである： ＨＰＬＣ：に’　＝５．６７　（Ａ） ＦＡＢ−ＭＳ　実測値：１１０９．５３２ｉｎｖｉｔｒｏ　ＩＣｓｏ＝２．ＯＸ ｌｏｏ”実施例１　５　Ｎ，　Ｎ’−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−プロリル−し− フェニルアラニル−βーＬーアスパルチルー５８ーアミノ−４Ｓ−ヒドロキシ− ２Ｓ−インプロピル−７−メチルオクタ／イル−Ｌ−インロイシル−１−オキサ −２−ピリジルメチルアミン、オクタン酸ジアミド２　ナトリウム塩 実施例１で用いた該ペプチドの代わりに１９８７年１１月１６日出願の米国特許 出願１２１２７０号に開示されているし一プロリルーし一フェニルアラニルーβ −Ｌ−アスノくルチル−５８−アミノ−４３−ヒドロキシ−２８−イソプロピル −７−メチルオクタノイル−し−インロイシル−１−オキサ−２−ピリジルメチ ルアミンを用いる以外は実施例１に記載した手法に従い、表記生成物を得る。

物理特性は以下の通りである： ＨＰＬＣ：に’　＝５．０１　（Ａ） ＦＡＢ−ＭＳ　実測値＋　Ｉ　ＬＯ９．５５４ｉｎｖｉｔｒｏ　ＩＣｓｏ＝５． ＩＸｌｏ−’実ｍ例１　６　Ｎ，　Ｎ’−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−フェニルア ラニル−Ｌ−ヒスチジル−４８−アミノ−５−シクロへキシル−２．２−ジフル オロ−３−オキソ−ペンタノイル−し−イソロイシル−・２−ピリジルメチルア ミン、オクタン酸ジアミド、ナトリウム塩実施例１で用いた該ペプチドの代わり に１９８６年１１月２８日出願の米国特許出願９３４５４０号に開示されている し一フェニルアラニルーし一ヒスチジルー４８−アミノー５−シクロへキシル− ２、２−ジフルオ０−３−オキソ−ペンタノイル−し−インロイシル−２−ピリ ジルメチルアミンを用いる以外は実施例１に記載した手法に従い、表記生成物を 得る。

調製例１　１ＲおよびＩ　Ｓ　−［３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４ ８−シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５Ｒ−オキサゾリジニルロー３ −メチル−２−ブテン−１−オール（式Ｂ−２およびＢ−３）チで一トＢ参照 アルゴン下、８０℃の油浴中、マグネシウム屑０．５４ｇおよびヨウ素結晶の乾 燥テトラヒドロフラン１０ｍ（：中撹拌混合物に１−ブロモ−２−メチルプロペ ン２．８４ｇのテトラヒドロフラン５ａ＋ｆ７中溶液をゆっくりと添加する。３ 時間後、反応混合物をゆっくりと冷却し、次いで、水浴中で撹拌する。３−　ｔ ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４８−シクロヘキシルメチル−２，２°　− ジメチル−５Ｒ−オキサゾリジニルカルボキシアルデヒド４．６ｇのテトラヒド ロフラン１０ｍ１２中溶液をゆっくりと添加する。１時間後、反応混合物を室温 まで加温し、−晩撹拌する。混合物を飽和水性塩化アンモニウムで処理し、次い で、ジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥しく硫酸マグネシウム）、次いで 濃縮する。残渣をヘキサン中の１０％〜１５％酢酸を用いるシリカゲル上のフラ ッシュクロマトグラフィーに付して表記生成物Ｂ−２１，３４ｇおよび表記生成 物Ｂ−３２，８８ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＩＨＮＭＲ：１．４８．　１．５７．　１．８２．　１．７３．１．７８゜５． ２７ 物理特性は以下の通りである； ’ＨＮＭＲ：１．４５．　１．４７．　１．５０．　１．７３．　１．７７゜− シクロヘキシルメチル−２，２−ジメチル−５Ｒ−オキサゾリジニルニー３−メ チル−１−ブタノール（弐Ｂ−４）チーートＢ寥照 調製例１の表記生成物Ｂ−３２，８８ｇの酢酸二チル２０ｍＱ中溶液に木炭上の ５％パラジウム０．１５ｇを添加する。この混合物を５Ｑｐｓｉ水素下、バール 振盪機にて５時間振盪する。得られた混合物を酢酸エチル洗液と共にセライトを 通して濾過し、濾液を濃縮して表記生成物２．５ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ’ＨＮＭＲ：　０．９２．　０．９７．１．４．８．　１．５２．　１．５５調 製例３２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メ チルへブタン（弐Ｂ−５）チャート１Ｂ参照 調製例７６）表記生成物２　、５　ｇ　Ｂ７）メタノール中の１さ４，１塩酸１ ５０Ｃ〔ｊｌ溶液を室泥で３時間ｉｔ　ｔ＊づ”Ｚ］、固体状炭酸水素＝”’ｐ リウｔ・の少１２　、、−、　ｇ％□１Φつくりと添ｆＪＩｌ　ｌ、　ｒこ。１ ５分間撹拌１．た鋒、４ヱ合物４・Ｊ・り１：トイタシ”門黄徊、と建Ａで、７ ′りし゛［７、−４；：、、、、Ｈｊづた戎、と北１、′土“ライトを通して濾 過する。濾液を濃縮し、得られた残渣を（ガス状アンモニアで飽和した）ジクロ ロメタン中の５％〜ｌＯ％メタノールを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマ トグラフィーに付して表記生成物１．３ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＬＨ−ＮＭＲ：　０．９２，０．９７，３．０５．３．２５．３．８調製例４　 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ“−メチル−Ｎｔ−トシル−し−ヒ スチジル−２８−アミン−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６ −メチル−ヘプタン（式Ｃ−２）チャートｃ４＝Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ ルボニル−Ｎ′−メチル−Ｎ”−トシル−Ｌ−ヒスチジン０．８７　ｇおよび調 製例３の表記生成物０．３８４ｇ１１７）ジクロロメクン８ｍｅ中撹拌溶液にジ イソプロピルエチルアミン’　０．７３１１１り、続いてジズチルホスホスリル シアニド０　、３３　ｄをｌ烈／、Ｉ［！　、ｊ−ろ。′３時間趨、濃縮また反 応混合物拶・ジグ００メタン中の、ヌＱ％−・４０％Ｗ［エチルを使、用するゾ リカゲ、ｉｌ・上のノー弓・・“−ン々ロマトグラフィーに付して表記生成物０ ．６０５ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ＩＨＮＭＲ：０．８３．　０．９２．　１．４３．　２．４４．　２．７６゜７ ．０７．　７．３６．　７．７９．　７．９０調製例５　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル オキシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｎ’−メチル−Ｎ”−トシル−Ｌ− ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへ牛シルー３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ− ６−メチルへブタン（弐〇−３）チャートＣ参照 調製例４０表記生成物０．８０５ｇの１：１＝ジクロロメタンニトリフルオロ酢 ＠４ｍ１２中溶液を室温で４５分間撹拌する。次いで、混合物を水４０ｍ（中の 炭酸水素ナトリウム３ｇにゆっくりと添加する。得られたｆｉ全合物ジクロロメ タンで抽出する。有機相を乾燥しく硫酸マグネシウム）、次いで、濃縮して対応 するアミン０．５２ｇを得る。

この物質およびＮ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−７二二ルアラニ ン０．３８ｇのジクロロメタン４＋Ｊ中撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン ０．３２ｍＱ、続いてジエチルホスホスリルシアニド０．２２ｍ１２を添加する 。１５時間後、濃縮した混合物をジクロロメタン中の３０％〜５０％酢酸エチル を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して表記生成物０ ．４４ｇを得る。

物理特性は以下の通りである： ’ＨＮＭＲ：０．８１．　０．９０．　１．３７．　２．４２．　２．８０調製 例６　Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−フェニルアラニル−Ｎ’− メチル−Ｌ−ヒスチジル−２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジ ヒドロキシ−６−メチルへブタン（弐Ｃ−４）チャートＣ参照調製例５の表記生 成物６３ｍｇおよびｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール４３　ｍ　ｇのメタノー ル０．５ｍＱ中溶液を室温で一晩撹拌する。濃縮した混合物をジクロロメタン中 の（ガス状アンモニアを飽和した）５％メタノールを使用するシリカゲル上のフ ラッシュクロマトグラフィーに付して表記生成物４０ｍＱを得る。

物理特性は以下の通りでめる： ＦＡＢ−ＭＳ　：　６４２．４２３７　（実測）ＨＰＬＣ：に’　＝１０．２２ 　（９０：　１０＝メタ／−Ａｔ：Ｉ）７酸ｐＨ３緩衝液） 調１例７　Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−し−プロリル−Ｌフェニ ルアラニル−Ｎ”−メチル−Ｎ”−トシル−Ｌ−ヒスチジル−２８−アミノ−１ −シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチルへメタン（式Ｄ−２ ）チャートＤ参照 調製例５の表記生成物の調製と同一の手法により、調製例５の表記生成物０．３ ７８をｌ：１ジクロロメタンニトリフルオロ酢酸で脱保護し、次いで、Ｎ−ｊｅ ｒｋ−ブチルオキシカルボニル−し−プロリンにカップリングさせて表記生成物 ０９３４５ｇを得ル。

物理特性は以下の通りである： 曙　ＮＭＲ：０．８０．　０，９１．　１．４０．　２．４２．　２．８０調製 例８Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ＝プロリル−し−フェニルアラ ニル−Ｎ１−メチル−Ｌ−ヒスチジル−２３−アミ７−１−シクロへキシル−３ ，Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチルへブタン（式Ｄ−３）チャートＤ参照 調製例６０表記生成物の調製と同一の手法により、調製例７０表記生成物０．７ ４ｍｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール５７ｍｇより表記生成物５７ｒ ｎｇを得る。

物理特性は以下の通りである ＦＡＢ−ＭＳ　：　７３９．４７２Ｂ　（実測）ＨＰＬＣ：に’　＝１１．９３ 　（９０：１０＝メタノールニリン酸ｐＨ３緩衝液） 式チャート チデートＡ Ｅｔ３ＮＨ０３５Ｃ１（２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）Ｃｏ（ＣＨ２）６ＣＯ２Ｈ＋　Ｘ −Ｐｈｅ−Ｎ−ＭｅＨｌｓ−ＬＶＡ−Ｚ　Ａ−ＩＮａ０３ＳＣＨ２ＣＨ２Ｎ　（ ＣＨ３）ＧＯ（ＣＨ２）６ＣＯ−Ｙ−Ｐｈｅ−Ｎ　−ＭａＨｌｓ−ＬＶＡ　−Ｚ 　Ａ−３千−・−トＢ テ一一トＣ チー−）Ｄ テーートＥ 補正書の翻訳文提出書 ニー−１〜Ｆ （特許法第１８４条の８） −（ＣＨｔ）。−アリールであってＲ１，は水素；ここに、Ｅ、は式Ｌ４の基で あり、ここにＲｏは水素またはメチル、Ｒｔｏは−（ＣＨＪｐ−Ｎ　ｅ　ｔであ ってＲ１，は水素；あるいはここに、Ｅ、は式り、の基であり、ここにｖＩは− ＮＨ−であってｒは１； ここに、Ｒ２はＣ，−Ｃ，アルキルまたはＣ，−Ｃ，シクロアルキル；ここに、 Ｘｌは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ，−Ｐ、であり、ここにＰ、はＣ， −Ｃ，アルキル；あるいはここに、Ｘｌは−Ｌ　、ｏ−ｃ　（Ｒ、）（Ｒ、）− Ｃ（○）−Ｆ　、＋　Ｚ　、であり１、：、：にり、ａｌｔ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ Ｈ２−１Ｒ＋は水素、Ｒ，はＣ，−Ｃ。

アルキル、Ｆ、は存在しないかまたは式Ｌ４の基、ここにＲ，は水素、Ｒ１゜は Ｃ，−Ｃ，アルキル、およびＲＩＩはＣ，−Ｃ，アルキル；およびＺ、はＮ（Ｒ ，）Ｒ８，ここにＲ８は水素であってＲ２は−（ＣＨｔ）、、ＲｍまたはＣ，− Ｃ，。アルキル；あるいはここに、Ｘ、は−Ｊ　、−Ｃ（Ｋ、）（Ｋｌ）−Ｃ（ ０）−Ｆ、−Ｚ、、ここにＪ、は−ＣＨ（ＯＨ）−または−Ｃ（Ｏ）−１Ｋ、は Ｆ、に、はＦ、Ｆ、は式Ｌ４の基、ここにＲ，は水素、Ｒ８゜はＣ１〜Ｃ，アル キル、およびＲ１１はＣ，−Ｃ，アルキル；およびｚｌはＮ　（Ｒ、）Ｒ、であ り、ここにＲ，は水素であってＲ３は−（ＣＨ＊）−−Ｒ＊を意味する］で示さ れる請求の範囲第３項記載のレニン抑制ペプチド。

５、　Ｎ、Ｎ’−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ”−メチル− Ｌ−ヒスチジル−５８−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２８−ヒドロキシー２８− イソプロピル−７−メチルオクタノイル−し−インロイシル−２−ピリジルメチ ルアミン、スペリン酸ジアミド、ナトリウム塩； Ｎ、Ｎ’−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎｏ− メチル−Ｌ−ヒスチジル−５８−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２８−イソプロピ ル−７−メチルオクタ／イル−Ｌ−インロイシル−２−ピリジルメチルアミン、 スペリン酸ジアミド、ナトリウム塩； Ｎ、Ｎ’−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ”−メチル−Ｌ−ヒ スチジル−５３−アミノ−４８−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７〜メチル オクタノイル−２８−メチルブチルアミン、スペリン酸ジアミド、ナトリウム塩 Ｎ、　Ｎ’　−Ｎ−メチルタウリン１　Ｌ−フェニルアラニル−β−Ｌ−アスパ ルチルー５８−アミノ−４８−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチルオ クタノイル−３８−メチルブチルアミン、スペリン酸ジアミド、二ナトリウム塩 Ｎ、Ｎ’Ｎ−メチルタウリン−し−フェニルアラニル−β−Ｌ−アスパルチルー ５８−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタ／イ ル−Ｌ−インロインルー２−ピリジルメチルアミン、スペリン酸ジアミド、ナト リウム塩；Ｎ、　Ｎｏ−Ｎ−メチルタウリン−し−フェニルアラニル−Ｎａ−ミ ーメチル−ヒスチジル−５８−アミノ−４８−ヒドロキシ−２８−イツブロビル −７−メチルオクタ／イル−Ｌ−インごインルー１−オキサ−２−ピリジルメチ ルアミン、スペリン酸ジアミド、ナトリウム塩： Ｎ、　Ｎｏ−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−〇−メチルチロンルー１−ヒスチジル− ２８−アミノ−１−シクロへキノルー３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチルへ ブタン、スペリン酸ジアミド、ナトリウム塩； Ｎ、Ｎ’−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ“−メチル−Ｌ−ヒ スチジル−２８−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６ −メチルへブタン、スペリン酸ジアミド、ナトリウム塩； Ｎ、　Ｎ’−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−フェニルアラニル−β−り一アスバルチ ルー５８−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタ ／イル−Ｌ−インロイシル−１−オキサ−２−ピリジルメチルアミン、スペリン 酸ジアミド、ナトリウム塩；Ｎ、　Ｎ’−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−フェニルア ラニル−し−ヒスチジル−４８−アミノ−５−シクロへキシル−２，２−ジフル オ！−３Ｒ−ヒドロキシ−ペンタノイル−し−イソロインルー２−ピリジルメチ ルアミン、スペリン酸ジアミド、ナトリウム塩：Ｎ、Ｎ’−Ｎ−メチルタウリン 、Ｌ−フェニルアラニル−し−ヒメチジルー４８−アミ／−５−シクロへキシル −２，２−ジフルオロ−３−オキソ−ペンタノイル−し−イソロイシル−２−ピ リジルメチルアミン、スペリン酸ジアミド、ナトリウム塩；Ｎ、Ｎ’　−Ｎ−メ チルタウリン、Ｌ−フｅ−リルーＬ−フェニルアラニル−Ｎｏ−メチル−し−ヒ スチジル−５８−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２８−イソプロピル−７−メチル オクタ／イル−Ｌ−インロイシル−１−オキサ−２−ピリジルメチルアミン、ス ペリン酸ジアミド、ナトリウム塩： Ｎ−Ｎｏ−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−プロリル−Ｌ−０−メチルチロシル−し− ヒスチジル−２３−アミ７−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ− ６−メチルへブタン、スペリン酸ジアミド、ナトリウム塩。

ｘ、　Ｎｏ−Ｎ−メチルタウリン１　Ｌ−プロリル−し−フェニルアラニル−Ｎ ｏ−、メチル−Ｌ−ヒスチジルー２Ｓ−アミノ−１−シクロへ牛シルー３Ｒ，４ Ｓ−ジヒドロキ／−６−メチルへブタン、スペリン酸、ナトリウム塩。

Ｎ、Ｎ’　−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−７’ロリル−し一フェニルアラニルーβ −Ｌ−アスパルチル−５８−アミノ−４８−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル− ７−メチルオクタノイル−し−インロイシル−２−ピリジルメチルアミン、スペ リン酸ジアミド、ナトリウム塩；および Ｎ、　Ｎ’−Ｎ−メチルタウリン、Ｌ−プロリル−し−フェニルアラニル−β− Ｌ−アスパルチルー５８−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７ −メチルオクタノイル−Ｌ−インロイシル−１−オキサ−２−ピリジルメチルア ミン、スペリン酸ジアミドよりなる群から選択される請求の範囲第４項記載の化 合物。

〔式中、ｎはＯまたは１であって、 Ｘは、 （ａ）−ＬＶＡ−Ｉ　ｌ　ｅ−Ａｍｐ。

（ｂ）−ＬＶＡ−Ｍｂａ、 （Ｃ）−２Ｓ−アミ７−１−シクロへキシル−２−アミ／−３゜４−ジヒドロキ シ−６−メチルへブタン、（ｄ）−ＬＶＡ−１１ｅ−Ａｍｐ−Ｎｏ、（ｅ）−４ Ｓ−アミノ−５−シクロへキシル−２，２−ジフルオロ−３Ｒ−ヒドロ半シーペ ンタノイル−Ｉ　Ｉ　ｅ−Ａｍｐ、または（ｆ）−４５−アミノ−５−シクロへ キシル−２，２−ジフルオａ−３−オキソ−ペンタノイル−１１ｅ−Ａｍｐ　： ここに、Ａｓｐ；よβ−アスパラギン酸、Ａ　ｍ　ｐ　−Ｎ　Ｏは（２−ピリジ ルメチル）アミ／、ピリジンＮ−オキシドであって、 Ｍ　ｂ　ａ　ハ２　Ｓ−メチルブチルアミノを意味するコで示される請求の範囲 第１項記載のペプチド。

国際調査報告 −瞳哨−啼階番＾−−Ｉ−Ｉ＾　ＰＣ丁／υＳ　８９１０３０９３

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．レニン基質（アンギオテンシノーゲン）の１０，１１−位に対応する切断不 能転移状態インサートを有し、かつＮ−末端に式Ｌ１：▲数式、化学式、表等が あります▼Ｌ１［式中、Ｙ１は、 （ａ）水素、 （ｂ）アルカリ金属類、 （ｃ）アルカリ土類金属類、または （ｄ）その医薬上許容される塩基付加塩；ここに、Ｒ１は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； ここに、ｎは、包括的に、１ないし５；およびここに、ｑは、包括的に、１ない し８を意味する］で示される基を有するレニン抑制ペプチド。
2. ２．レニン基質（アンギオテンシノーゲン）の１０，１１−位に対応する切断不 能転移状態インサートを有するレニン抑制ペプチドにおいて、 該レニン抑制ペプチドのＮ−末端に式Ｌ１：▲数式、化学式、表等があります▼ Ｌ１［式中、Ｙ１は、 （ａ）水素、 （ｂ）アルカリ金属類、 （ｃ）アルカリ土類金属類、または （ｄ）その医薬上許容される塩基付加塩；ここに、Ｒ１は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； ここに、ｎは、包括的に、１ないし５；およびここに、ｑは、包括的に、１ない し８を意味する］で示される基を包含させたことを特徴とする改良。
3. ３．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、Ａ６は式Ｌ１： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｌ１の一価基であり； ここに、Ｂ７は存在しないか、または式Ｌ２：▲数式、化学式、表等があります ▼Ｌ２の二価基； ここに、Ｄ８は式Ｌ３またはＬ４： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｌ３▲数式、化学式、表等があります▼Ｌ４ の二価の基； ここに、Ｅ９は式Ｌ４またはＬ５： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｌ４▲数式、化学式、表等があります▼Ｌ５ の二価の基； ここに、式Ｌ４の基の各出現は同一または異なり得；ここに、Ｖ１は、 （ａ）−Ｏ−、または （ｂ）−Ｎ（Ｒ１）−； ここに、Ｘ１は、 （ａ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｐ１；（ｂ）−Ｌ１０−Ｃ（Ｒ １）（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−Ｆ１−Ｚ１、または（ｃ）−Ｊ１−Ｃ（Ｋ１）（Ｋ２ ）−Ｃ（Ｏ）−Ｆ１−Ｚ１；ここに、Ｐ１は、 （ａ）−Ｎ３、 （ｂ）−ＣＮ、 （ｃ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、 （ｄ）Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、 （ｅ）アリール、または （ｆ）Ｈｅｔ； ここに、Ｌ１０は式： （ａ）−ＣＨ（ＯＨ）−、 （ｂ）−ＣＨ（ＮＨ２）−、 （ｃ）−Ｃ（Ｏ）−、 （ｄ）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｋ１）（Ｋ２）−、（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｋ１） （Ｋ２）−、（ｆ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−、（ｇ）−ＣＨ（ＯＨ）− ＣＨ２−、 （ｈ）−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＨ２−、 （ｉ）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、 （ｊ）−ＣＨ２−ＮＨ−、 （ｋ）−ＣＨ２−Ｏ−、または （ｌ）−Ｐ１（Ｏ）（Ｇ１）−Ｉ１− で示される二価基； ここに、Ｆ１は存在しないか、または式Ｌ４：▲数式、化学式、表等があります ▼Ｌ４の二価基； ここに、Ｇ１は、 （ａ）−ＯＨ、または （ｂ）−ＮＨ２； ここに、Ｉ１は、 （ａ）−Ｏ−、 （ｂ）−ＮＨ−、または （ｃ）−ＣＨ２；　 ここに、Ｊ１は、 （ａ）−ＣＨ（ＯＨ）−、 （ｂ）−ＣＨ（ＮＨ２）−、または （ｃ）−Ｃ（Ｏ）−； ここに、Ｋ１およびＫ２は同一または異なるものであって、（ａ）Ｈ、 （ｂ）Ｆ、または （ｃ）Ｃｌ；　 ここに、Ｑ１は、 （ａ）−ＣＨ２−、 （ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−、 （ｃ）−Ｏ−、または （ｄ）−Ｓ−； ここに、Ｍ１は、 （ａ）−Ｃ（Ｏ）−、または （ｂ）−ＣＨ２−； ここに、Ｙ１は、 （ａ）水素、 （ｂ）アルカリ金属類、 （ｃ）アルカリ土類金属類、または （ｄ）その医薬上許容される塩基付加塩；ここに、Ｚ１は、 （ａ）−Ｏ−Ｒ５、または （ｂ）−Ｎ（Ｒ１）Ｒ５；　 ここに、Ｒ１は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル；　 ここに、Ｒ２は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｄ）アリール、 （ｅ）Ｈｅｔ、 （ｆ）−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、または （ｇ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２；　 ここに、Ｒ３は、 （ａ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、 （ｃ）アリール、または （ｄ）Ｈｅｔ； ここに、Ｒ４は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈ、 （ｆ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、 （ｇ）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）、（ｈ）Ｃ３−Ｃ７シクロ アルキル、または（ｉ）１−または２−アダマンチル；　ここに、Ｒ５は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ１０アルキル、 （ｃ）アリール、 （ｄ）Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、（ｆ）−（ＣＨ２）ｐ −ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）、または（ｇ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８； ここに、Ｒ６は、 （ａ）アリール、 （ｂ）Ｈｅｔ、 （ｃ）ヒドロキシ、 （ｄ）アミノ、 （ｅ）１個ないし３個の−ＯＨ基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル、（ｆ）−Ｃ Ｏ２Ｈ、 （ｇ）グアニジニル、 （ｈ）−ＳＯ３Ｈ、または （ｉ）−ＳＯ２ＮＨ２；　 ここに、Ｒ７は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； ここに、Ｒ８は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； ここに、Ｒ９は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； ここに、Ｒ１０は、 （ａ）水素、 （ｂ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、 （ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−アリール、 （ｄ）−（ＣＨ２）ｐ−Ｈｅｔ、 （ｅ）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈ、 （ｆ）−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２、 （ｇ）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＯ２Ｈ）、（ｈ）Ｃ３−Ｃ７シクロ アルキル、または（ｉ）１−または２−アダマンチル； ここに、Ｒ１１は、 （ａ）水素、または （ｂ）Ｃ１−Ｃ５アルキル； ここに、ｍは１または２； ここに、ｎは、包括的に、１ないし５；ここに、ｐは、包括的に、０ないし５； ここに、ｑは、包括的に、１ないし８；ここに、ｒは１または２； ここに、アリールは、所望により、以下の：（ａ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｄ）ハロゲン、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）アミノ（Ｃ１−Ｃ５アルキル） （ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｉ）−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｊ）−ＣＯＮＨ２、 （ｋ）−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｌ）ニトロ、 （ｍ）メルカプト、 （ｎ）メルカプト（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｏ）−ＳＯ３Ｈ、 （ｐ）−ＳＯ２ＮＨ２、 （ｑ）−ＣＮ、または （ｒ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル のうち０ないし３個によって置換されていてもよいフェニルまたはナフチル； ここに、Ｈｅｔは窒素、酸素、および硫黄よりなる群から選択される１個ないし ３個の異項原子を含有する５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和環であり；前 記複素環類のいずれかがベンゼン環または他の複素環に縮合したいずれの二環基 も包含し；もし化学的に可能であれば、該窒素および硫黄は酸化形でもよく；お よび、所望により、以下の： （ａ）Ｃ１−Ｃ５アルキル、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｄ）ハロゲン、 （ｅ）アミノ、 （ｆ）アミノ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｇ）−ＣＨＯ、 （ｈ）−ＣＯ２Ｈ、 （ｉ）−ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）（ｊ）−ＣＯＮＨ２、 （ｋ）−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｌ）ニトロ、 （ｍ）メルカプト、 （ｎ）メルカプト（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、（ｏ）−ＳＯ３Ｈ、 （ｐ）−ＳＯ２ＮＨ２、 （ｑ）−ＣＮ、または （ｒ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ５アルキル のうち０ないし３個で置換されていてもよい］で示される請求の範囲第１項記載 のレニン抑制ペプチド；またはそのカルボキシ−、アミノ−または他の反応性基 保護形；またはその医薬上許容される酸または塩基付加塩。
4. ４．Ａ６が式Ｌ１の基であり、ここに、Ｙ１はアルカリ金属、ｎは２、Ｒ１はメ チルであってｑは６； ここに、Ｂ７は存在しないかまたは式Ｌ２の基であり、ここにＱ１は−ＣＨ２− 、ｍは１、Ｒ７はＨであってＭ１は−Ｃ（Ｏ）−；　ここに、Ｄ８は式Ｌ４の基 であり、ここにＲ９は水素、Ｒ１０は−（ＣＨ２）ｐ−アリールであってＲ１１ は水素；ここに、Ｅ９は式Ｌ４の基であり、ここにＲ９は水素またはメチル、Ｒ １０は−（ＣＨ２）ｑ−ＨｅｔであってＲ１１は水素；あるいはここに、Ｅ９は 式Ｌ５の基であり、ここにＶ１は−ＮＨ−であってｒは１： ここに、Ｒ２はＣ１−Ｃ５アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキル；ここに、 Ｘ１は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｐ１であり、ここにＰ１はＣ１ −Ｃ６アルキル；あるいはここに、Ｘ１は−Ｌ１０−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ４）−Ｃ（ Ｏ）−Ｆ１−Ｚ１であり、ここにＬ１０は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、Ｒ１は水 素、Ｒ４はＣ１−Ｃ５アルキル、Ｆ１は存在しないかまたは式Ｌ４の基、ここに Ｒ９は水素、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキル、およびＲ１１ばＣ１−Ｃ５アルキル ；およびＺ１はＮ（Ｒ１）Ｒ５、ここにＲ１は水素であってＲ５は−（ＣＨ２） ｎ−Ｒ６またはＣ１−Ｃ１０アルキル；あるいはここに、Ｘ１は−Ｊ１−Ｃ（Ｋ １）（Ｋ２）−Ｃ（Ｏ）−Ｆ１−Ｚ１、ここにＪ１は−ＣＨ（ＯＨ）−または− Ｃ（Ｏ）−、Ｋ１はＦ、Ｋ２はＦ、Ｆ１は式Ｌ４の基、ここにＲ９は水素、Ｒ１ ０はＣ１−Ｃ６アルキル、およびＲ１１はＣ１−Ｃ５アルキル；およびＺ１はＮ （Ｒ１）Ｒ５であり、ここにＲ１は水素であってＲ５は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ６を 意味する］で示される請求の範囲第３項記載のレニン抑制ペプチド。
5. ５．Ｎ，Ｎ′−Ｎ−メチルタウリン，Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ４−メチル−Ｌ −ヒスチジル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イ ソプロピル−７−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチル アミン，オクタン酸ジアミド，ナトリウム塩； Ｎ，Ｎ′−Ｎ−メチルタウリン，Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ４− メチル−Ｌ−ヒスチジル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピ ル−７−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミン， オクタン酸ジアミド，ナトリウム塩； Ｎ，Ｎ′−Ｎ−メチルタウリン，Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ４−メチル−Ｌ−ヒ スチジル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチル オクタノイル−２Ｓ−メチルブチルアミン，オクタン酸ジアミド，ナトリウム塩 Ｎ，Ｎ′−Ｎ−メチルタウリン，Ｌ−フェニルアラニル−β−Ｌ−アスパルチル −５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノ イル−３Ｓ−メチルブチルアミン，オクタン酸ジアミド，二ナトリウム塩 Ｎ，Ｎ′−Ｎ−メチルタウリン−Ｌ−フェニルアラニル−β−Ｌ−アスパルチル −５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノ イル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミン，オクタン酸ジアミド，ナ トリウム塩；Ｎ，Ｎ′−Ｎ−メチルタウリン−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ４−メ チル−Ｌ−ヒスチジル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル −７−メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイシル−１−オキサ−２−ピリジルメチ ルアミン，オクタン酸ジアミド，ナトリウム塩； Ｎ，Ｎ′−Ｎ−メチルタウリン，Ｌ−Ｏ−メチルチロシル−Ｌ−ヒスチジル−２ Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ タン，オクタン酸ジアミド，ナトリウム塩； Ｎ，Ｎ′−Ｎ−メチルタウリン，Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ４−メチル−Ｌ−ヒ スチジル−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ−６ −メチルヘプタン，オクタン酸ジアミド，ナトリウム塩； Ｎ，Ｎ′−Ｎ−メチルタウリン，Ｌ−フェニルアラニル−β−Ｌ−アスパルチル −５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノ イル−Ｌ−イソロイシル−１−オキサ−２−ピリジルメチルアミン，オクタン酸 ジアミド，ナトリウム塩；Ｎ，Ｎ′−Ｎ−メチルタウリン，Ｌ−フェニルアラニ ル−Ｌ−ヒスチジル−４Ｓ−アミノ−５−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ −３Ｒ−ヒドロキシ−ペンタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルア ミン，オクタン酸ジアミド，ナトリウム塩；Ｎ，Ｎ′−Ｎ−メチルタウリン，Ｌ −フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−４Ｓ−アミノ−５−シクロヘキシル−２ ，２−ジフルオロ−３−オキソ−ペンタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジ ルメチルアミン，オクタン酸ジアミド，ナトリウム塩；Ｎ，Ｎ′−Ｎ−メチルタ ウリン，Ｌ−プロリル−Ｌ−フユニルアラニル−Ｎ４−メチル−Ｌ−ヒスチジル −５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７−メチルオクタノ イル−Ｌ−イソロイシル−１−オキサ−２−ピリジルメチルアミン，オクタン酸 ジアミド，ナトリウム塩； Ｎ−Ｎ′−Ｎ−メチルタウリン，Ｌ−プロリル−Ｌ−Ｏ−メチルチロシル−Ｌ− ヒスチジル−２Ｓ−アミノ−１−シクロヘキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジヒドロキシ− ６−メテルヘプタン，オクタン酸ジアミド，ナトリウム塩； Ｎ，Ｎ′−Ｎ−メチルタウリン，Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ４− メチル−Ｌ−ヒスチジル−２Ｓ−アミノ−１−シクロへキシル−３Ｒ，４Ｓ−ジ ヒドロキシ−６−メチルヘプタン，オクタン酸，ナトリウム塩； Ｎ，Ｎ′−Ｎ−メチルタウリン，Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−β−Ｌ −アスパルチル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７− メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイシル−２−ピリジルメチルアミン，オクタン 酸ジアミド，ナトリウム塩；および Ｎ，Ｎ′−Ｎ−メチルタウリン，Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−β−Ｌ −アスパルチル−５Ｓ−アミノ−４Ｓ−ヒドロキシ−２Ｓ−イソプロピル−７− メチルオクタノイル−Ｌ−イソロイシル−１−オキサ−２−ピリジルメチルアミ ン，オクタン酸ジアミド，ナトリウム塩 よりなる群から選択される請求の範囲第４項記載の化合物。