JPH01501790A

JPH01501790A - リポキシゲナーゼ阻害剤

Info

Publication number: JPH01501790A
Application number: JP62500248A
Authority: JP
Inventors: ジョーダン，ラッセル　ティー．; アレン，ラリー　エム．
Original assignee: ケメックス　ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド
Priority date: 1986-11-19
Filing date: 1986-11-19
Publication date: 1989-06-22
Also published as: KR890700023A; EP0289506A4; AU6811690A; WO1988003800A1; EP0289506A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ｉボキジ　−ゼｌｊ廊と１量１、１１廊とた肚本発明は、アラキドン酸のりポキシゲナーゼ経路の阻害剤としである有機化合物の使用に関する。

２、！米Ω藍歪多（のりボキシゲナーゼ阻害剤は知られている。　Ｆ、Ｆｉｅｂｒｉｃｈ　。

など、、”Ｓｉｌｙｍａｒｉｎ、　ａｎ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆ　Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ、’−ム且肛違狙月、ａ　３５（１９７９）、　１５４Ｂは、リポキシゲナーゼ阻害剤としてシリマリン成分、シリビン、シリジアニン及びシリクリスチンを報告する。

Ｊ、Ｂａｕａａｎｏｒ、など、、　”Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｓ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　Ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ、”Ｐｒｏｓｔａ　１ａｎｄｉｎｓ、第２０巻、嵐４．６２７〜３７ページ、１０月、１９８０は、多くのりボキシゲナーゼ及びシクロ−オキシゲナーゼ経路の阻害剤を列挙し、そしてそれぞれの経路を阻害するそれらの能力を比較する０列挙された最とも効果的なりボキシゲナーゼ阻害剤は、２−アミノエチル−４−１−６−ヨードフェノール（ＭＫ　４４７）　、ジフェニルチオ−カルバゾン、フェニドン、　ＢＷ７５５Ｃ，１、５−ジヒドロキシナフタレン、２゜３−ジヒドロキシナフタレン、１．３− ジヒドロキシナフタレン及びメフェナム酸であり、このうち初めの２種はりポキシゲナーゼ阻害剤に対する高度の特異性を有するように思われる。この文献はまた、シリビン、ルチン、テトラヒドロキシエチルクエルセチン、トリヒドロキシエチルクエルセチン、トリヒドロキシエチルルチンが優先的にリポキシゲナーゼを阻害し、そしてルテオリン、ジヒドロキシフラボン、モリン及びゲランジンは両経路を阻害することを報告する。　）［、Ｖ。

Ｈｏｎｎ、など＋ｌ　”Ｎａｆａｚａｔｒｏｍ　（Ｂａｙ　ｇ　６５７５）　１ｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆＴｕｎ＋ｏｒ　Ｃｅ１ｌ　Ｌｉｐｏｓｙｇｅｎａｓｅ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　Ｃｅ１ｌｕｌａｒ　Ｐｒｏｌｉｆｅｒ−ａｔｉｏｎ、”　ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１３９巻、＆　１．６５〜６８ページ、３月、１９８２は、選択的なりボキシゲナーゼ阻害剤としてナファザトロームを記載するｅ　Ｒ，Ｖ、Ｐａｎｇａｎａｍａｌａ、など＋ｌ　”Ｄｉｆｆｅｒ−ｅｎｔｉａｌ　Ｉｎｈｉ゛ｂｉｔｏｒｙ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｅ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒＡｎｔｉｏｘｉｄＡｎｔｓｉｎ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　５ｙｎｔｈｅｔａｓａ、　ＰｌａｔｅｌｅｔＡｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｌｉｐｏｘｉｄａｓｅ／”Ｐｒｏｓｔａ　１ａｎｄｉｎｓ、第１４巻１嵐２．２６１〜６４ページ、８月、１９７７は、リポキシゲナーゼの特異的阻害剤としてｄ　Ｉ！−２−）コフェロール、ＢＨＴ及びＴｒｏｌｏｘ　Ｃを記載し、そしてリポキシゲナーゼの非特異的狙害剤として次の化合物を記載する：α −ナフトール、没食子酸プロピル及びＮＤＧＡ、　Ｋ、Ｙａｓｕｍｏｔｏ、など、、　”Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ＰｈｅｎｏｌｉｃＡｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ　ｏｎ　Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ　Ｒｅａｃｔｉｏｎ、”　Ａｒ、Ｂ１０１゜Ｃｈｅｍ、第３４巻、隘８．１１６２〜６８ページ、１９７０は、リポキシゲナーゼ阻害剤として次の化合物を列挙し、そして等級をつける（与えられた順に）：ＮＤＧＡ、クエルセチン、没食子酸プロヒル、α−トコフェロール、α−ナフトール、ホモカテコール、ピロカテコール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ヒドロキノン、プロログルシノール、プロガロール、レゾルシノール、Ｙ、Ｋｏｓｉｈａｒａ＋など、、−５ｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　５−Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ　ｂｙ　ＮａｔｕｒａｌＣｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｌ５ｏｌａｔｅｄ　ｆｒｏｍ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｐｌａｎｔｓ、　Ａｒｔｅｍｉｓｉａｑ　Ｎａｋａｉ＋ ”　ＦＥＢＳ、第１５８巻、嵐１．４１ページ、７月１９８３は、５−リポキシゲナーゼ経路の選択的阻害剤としてコーヒー酸、ニーバチリン及び４′−デメチルニーバチリンを記載する。

アラキドン酸及びその誘導体に構造的に類似する多くの化合物が、リポキシゲナーゼ阻害剤として開示されて来た。

Ｍ、０．Ｆｉｎｋ、　ＪｒＢなど＋＋　”Ａ　Ｎｅｗ　Ｃ１ａｓｓ　ｏｆ　ＬｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒ、　Ｐｏ１ｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ　Ｆａｔｔｙ　Ａｃ１ｄｓ　ＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＳｕｌｆｕｒ、”　Ｂｉｏｃｈ、　ａｎｄ　Ｂｉｏ　ｈ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍ、、第１１４巻、嵐３．９３７〜４３ページ、１９８３は、大豆リポキシゲナーゼ阻害剤として１３−チア− ９（Ｚ）　、１１　（Ｅ）−オクタデカジエン酸を記載する＊　Ｃ，Ｄ、Ｐｅｒｃｈｏｎｏｃｋ、など、、　”Ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｉｃ。

５ａｔｒｉｅｎｏｉｃ　Ａｃ１ｄｓ：　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　５−１ｉｐｏｘｙｇｅｎａ５−１ｉｐｏｘｙ、’　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、第２４巻、ｌＩ２１２４．２４５７〜６０ページ、１９８３は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤として７゜７′−及び１０　、１０　’−ジメチルアイコサー５　（Ｚ）　、８　（Ｚ）。

１１（Ｚ）−）ジエン酸を記載する。Ｊ、Ｒ，Ｐｆｉｓｔｅｒなど、。

”５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆτｈｒｅｅ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　ＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅＢｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、’　Ｊ、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ　、第２６巻、階８．１１００〜０３ページ、１９８３は、５−リポキシゲナーゼ阻害剤として５．６−ベンゾアラキドン酸を記載する。ＰＣＴ特許出願、Ｋ、Ｃ，Ｎ１ｃｏｌａｕ、“Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　Ａｎａｌｏｇｕｅｓ、”　（１９８１年１１月２７日、アメリカ合衆国で出願され、そして１９８３年６月９日、Ｗ　０８３１０１８９７としてＰＣＴ　Ｇａｚｅｔｔｅに出版された）は、効果的な５−リポキシゲナーゼ阻害剤としてエポキシド環の代わりにシクロプロパンを有する多くのロイコトリエンＡ４誘導体類似物、特にエビキシド環の代わりにシクロプロパンを有する５゜６−メタツロコトリエンＡ４誘導体類似物、特に５−６−メタツロコトリエンＡ４ＦＩ体を記載する。Ｊ、Ｊ、Ｖｏｏｒｈｅｅｓ＋　など＋ｌ　”Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　１ｎｔｈｅ　Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆ　Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ　ａｎｄ　ＯｔｈｅｒＤｅｒｍａ　ｊＯ５ｅｓ＋”　Ａｒｃｈ、　Ｄｅｒｍａｔｏ、＋第１１９巻、５４１，４７．７月・１９８３は、５−及び／又は１２−リポキシゲナーゼ経路を阻害するものとして次の化合物を列挙する：ファルボニド、たとえばルチン又はクエルセチン、ＥＴＹＡ　（５、８，１１，１４エイコサテトラエン酸）及びアラキドン酸のアセチレン類似体、Ｕ　−６０、２５７、プロスタグランジン型化合物、ＮＤＧＡ、訃７５５Ｃ、ピラゾリン誘導体、チメガジン、５，６−メタツロコトリエンＡ及びＡＡ　８６１、ベンゾキノンＦ”Ｅ体。

リポキシゲナーゼは、鉄含をの酵素であることが示され、そしてＨ，Ｗ、Ｃｈａｎ″５ｏｙａ−ｂｅａｎ　Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ　：　ａｎｃｌ　Ｉｒｏｎ −ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　Ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ、’　Ｂｉｏ　ｃｈｊｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏ　ｈｖｓｉｃａ紅圏、　３２７．３２〜３５ページ、１９７３は、大豆リポキシゲナーゼの阻害剤として、キレート剤ジフェニルチオルルバゾネムｌ。

１０−フェナントロリン、２，２′−ジピリジル、３−ヒドロキシキノリン、ＫＣＮ及びＥＤＴＡを記載する。Ｊ、Ｅ、Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ。

など＋＋　”Ｒｏｌｅ　ｏｆ　Ｆｅｒｒｉｃ　Ｔｒｏｎ　ｉｎ　Ｐｌａｔｅｌｅｔ　ＬｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅＡｃｔｉｖｉｔｙ、”　Ｂｉｏｃｈ　ａｎｄ　Ｂｉｏ　ｈ　Ｒｅｓ　ｏｍｍｕｎ’ｃ　ｔ’ｏｎ　、第９６巻、１１ｋＬ２．８１７〜８２２　ヘ−’；、９月、１９８ｏは、ヒト血小板リポキシゲナーゼを阻害する、ＥＤＴＡ　、　ＥＧＴＡ、フェロン及びオルトフエナントロレンの能力を第二鉄イオンに対するこれらの化合物の結合活性と直接的に相互関係するものとして記載する。

Ｍ、）Ｉａｍｂｅｒｇ＋など＋ｌ　”Ｏｎ　ｔｈｅ　５ｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅＯｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｌｌｎｓａｔｕｒａｔｅｄ　Ｆａｔｌｙ　Ａｃ１ｄｓ　Ｃａｔａｌｙｚｅｄ　ｂｙＳｏｙｂｅａｎ　Ｌｉｐｏｘｉｄａｓｅ＋”　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、＋第２４２巻、磁２２．５３２９〜５３３５ページ、１１月、１９６７は、エイコサトリエン酸に基づく酵素攻撃の立体特異性を記載する。

リポキシゲナーゼ経路を通してのアラキドン酸誘導体及びそれらの生理学的効果が多くの最近の出版物に論議されている。これらの対象を論するいくつかの重要文献は次のものである：　Ｎ＋Ｎｅ１ｓｏｎ、など、“Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　ａｎｄ　ｔｈｅＡｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｃａ５ｃａｄｅ、 ”　Ｃｈｅｍ、　＆　Ｅｎ　、　Ｎｅｗｓ、第６０巻、３０ページ、８月１６日、１９８２　；　Ｂ、５ａｒａｕｅｌｓｏｎ、など、。

”Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ：　Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ、”Ｐｒｏｓｔａ　１ａｎｄｉｎｓ、第１７巻、隘１６．７８５〜８７ページ、６月、１９７９　；　Ｂ、Ｓａａ＋ｕｅｌｓｏｎ、　”Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ：　Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ　ｏｆ　Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ）１ｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、”　５ｃｉｅｎｃｅ。

第２２０巻、５６８〜７５ページ、５月６日、１９８３　；及びＲ，Ｈ，Ｇｒｅｅｎｒなど＋　”Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ＋”　Ｔｅｆｒａｈｅｄｒｏｎエ　第３９巻、Ｔｈ１Ｏ１１６８７〜１７２１ページ、１９８３゜これらの化合物質は、ＴＰＡによる皮膚腫瘍の促進、炎症における多形核白血球の走化性の促進、過敏症の遅延反応性物質の開放の促進、好中球リソソーム酵素の開放の促進、グルコース誘発されたインシュリン分泌の開放の促進、ヒスタミン開放の促進、結腸の分泌の促進、好中球の脱顆粒化の刺激及びトロンボキサン、プロスタグランジン及びアラキドン酸の他のシクロオキシゲナーゼ経路の誘導体の刺激において重要なものとして報告されている。

前記従来技術は、リポキシゲナーゼを阻害する、本発明の化合物の能力を記載しない。

主里亙ｎ本発明は、ヒトにおいてリポキシゲナーゼの阻害のために多くの化合物を用いる方法を提供する。本発明に記載の化合物により処理される病理学的状態は、乾固及び他の皮膚疾患、たとえば鱗屑及び上皮細胞の増殖、炎症性疾患の皮膚アレルギー、昆虫の刺傷、アレルギー性鼻炎、結膜炎、枯草熱、気管支ぜん息、アレルギー性胃腸炎、子宮収縮、結腸Ｏ異常活性及び気管支痙彎を含む。

旧紙星旦監（ａ）　止金立本発明の組成物に有用なカテコールブタンは、下記の式のものである：〔式中、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、Ｈ；ＯＨ；ヒドロキシ、アルコキシ、置換アミノ、カルボキシル又はカルバルコキシルにより任意に置換された０−アルキル又は０−アシルであり：カルボキシル又はカルバルコキシルにより任意に置換された低級アルキルもしくは低級アルコキシル；ヒドロキシ；カルボニル：アルコキシ：アリール：アラルキルであり：ｎは０〜５であり；分子中の芳香族環のいずれかは、次のものから３個までの２換基を含むことができ：ヒドロキシ；アルケノキシ；ヒドロキシ、アルコキシ、置換アミノ、カルボキシ又はカルバルコキシにより任意に置換されたアルキル、アルコキシ又コ＝アルカノイル；ＣＦｓ；ハロ；カルボキシ：カルバルコキシ；シアノ；ヒドロキシメチル；スルホン酸：スルホンアミド：アミノスルホニル（すなわち−Ｎ）ＩＳＯ！Ｒ）　：ニトロ；アルコキシカルボニルオキシ；アミノカルボニルオキシ；アロイルオキシ：アラルカッイルオキシ；ヘテロアロイルオキシ：グリコシジルオキシ：そしていずれか２個のフェノール基が次の基により一緒に連結され得：環人又は旦のいづれかは、シクロヘキシル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピペリジニル、キノリニル、インダニル、インデニルにより置換され得；基Ｒ，−Ｒ，のいづれかは、他の炭素と一緒に連結され、酸素原子により任意に中断された、又は酸素原子及びカルボニル置換基を含む、又はカルボニル置換基を含む５，６．又は７員環が形成され得；基Ｒ１〜Ｒ６のいづれかは環Ａに連結され、それと共に５゜６又は７員環が形成され得；環ＡとＢとの間の鎖中のいづれかＯ炭素は、環Ａ上のα位置に結合され、５，６又は７員環が形成され得る〕。

本発明の組成物に有用な好ましいカテコールブタンは、下記の式のものである：〔式中、Ｒ３及びＲ１は独立してＨ１低級アルキル又は低級アシルであり；Ｒｓ　、Ｒａ　、Ｒｓ及びＲ６は独立してＨ又は低級アルキルであり；Ｒｙ、Ｒｓ及びＲ９は独立してＨ１ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低級アシルオキシであり：Ｒ１゜＋　ＲＩＢ　、　ＲＨ２及びＲｔ３は独立してＨ又は低級アルキルである〕。

低級アルキルは、−ｍ的に０１〜Ｃｈアルキルを意味し、そして好ましくはＲ１及びＲ４はＣ８〜Ｃ，アルキルである。

低級アシルは、−ａ的にＣｃ＋　−Ｃ＆　）アシルを意味し、そして〔Ｃ！〜Ｃ＆３が好ましい０式■は、フェノール化合物及びその従来の工°ステル及びエーテルの両者に向けられていることは当業者にとっては明らかである。

式（ＩＩ）の範囲内での化合物の例示的クラスは下記のもので、ある：ａ）Ｒｔ　、Ｒｚ　、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｓ　、Ｒ６、Ｒｔ　、Ｒ１−。

Ｒ嗜　、Ｒｌｏ、Ｒｒｚ及びＲｔ２の１つ又はそれ以上がＨであるもの、たとえばＲ１がＨで°あり、Ｒ３及びＲ１がＨであり、又はＲｓ、Ｒ，及びＲ−ＩがＨであり、そしてＲ１及びＲ９がＯＨ又はＯＲ，であるもの；ｂ）Ｒ，及びＲ１のそれぞれがＣ１（３又はＣｚＨｓであるもの、たとえばａ）のもの、特にＲ，、Ｒ，及びＲ７がＨであり、そして／又はＲ１及びＲ９がＯＨ及びＯＲ，であるもの：ｃ）Ｒ，及びＲ２が低級アシル、たとえばヒドロカルボンアシル、好ましくはアルカノイル、たとえばアセチルプロピオニル、等：であるもの、たとえばａ）及びｂ）のもの；ｄ）Ｒ，及びＲ２が等しく、そしてＲ，及びＲ９がＯＲ，であるもの、たとえばａ）、ｂ）及びＣ）のもの：そしてｅ）化合物は単一の光学異性体又はそのような異性体の混合物、たとえばラセミ混合物又はジアステレオマーの形であり、たとえばそれぞれａ）、ｂ）、ｃ）及びｄ）の形で存在する。

本発明に使用される場合、低級アルカリとは、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−７”チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル及び同様のものを表わす。

低級アシルは、一般式ＲＣＯ−を有する基、たとえばアセチル（ＣＨ＊Ｃｏ−）　、プロピオニル（Ｃ１ｈＣＨｔＣＯ−）、ブチリル（ＣＢ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ −）、及び同様のものを表わす。カテコールブタン化合物が置換フェニルとして命名される場合、その対応する基は、アセトキシ（ＣＨ３ＣＯ□−）、プロピオニルオキシ（Ｃ１ｈＣＨｔＣＯＺ−）、及びブチロイルオキシ（ＣＬＣＨｚＣＨｚＣＯ□−）である。

本発明の方法に使用される化合物のもう１つのグループは、下記に示される、ブタンのだめの一般式に従ってのカテコールブタン、ブテン及びテトラリン並びに医薬的に許容できるそれらの塩を含んで成る：〔式中、Ｒ１及びＲ２は独立してＨ，ＣＨ，，１〜５個の炭素原子のアルキル、２〜５個の炭素原子のアルケニルアセトキシ、プロピオンオキシであり、そしてＲ１及びＲ２は一諸にメチレンであり；そしてＲ４及びＲ５は独立してＨ及びＣＬであり；そしてＲ６及びＲ７は独立してＨ及び○Ｈ並びにＯ及びＲＩＯは独立してＨ１○Ｈ，Ｏ，Ｒ及びＯＲ（ここでＲはＣＨｓ　、１〜５個の炭素原子のアルキル、２〜５個の炭素原子のアルケニル、アセトキシ、プロピオンキシであり；そしてＲ８及びＲ９並びにＲ９及びＲＩＯは一緒にメチレンジオキシであり、そしてお互いオルト関係で存在する））である〕。

そのような化合物のもう１つのブルーフは、弐ｍ〔式中、Ｒ１はＨであり、そしてＲ２はＨでなく；Ｒ２はＨであり、そしてＲはＨでなく；そしてＲ１及びＲ２は独立してＣＨ，，１〜５個の炭素原子のアルキル、２〜５個の炭素原子のアルケニル、アセトキシ、プロピオンオキシ、であり、そして−緒に取られるＲ１及びＲ２はメチレンであり；そしてＲ３〜Ｒ０゜上記の通りである〕で表わされる化合物である。

そのような塩のための医薬的に許容されるカチオンは、アルカリ、好ましくはナトリウム、アルカリ土類金属カチオン及び他の金属カチオン（但し、第二鉄イオンを除＜）、たとえば亜鉛、コバルト、白金、銅、ガリウム、バナジウム及びマンガンを含むが、但し、これだけには限定されない。

弐■及び■で表わされる化合物の予定されたクラスの例は、次のものである：（１）下記に示されるような弐ｍの対称分子（ここでＲ４及びＲ１はＨであり、Ｒ，及びＲ１はＨであり、Ｒ＊、Ｒ＋−オキシ及びＲ９”Ｒ２−オキシ並びにＲ６は３−位置で存在し、そしてＲ９はフェニル環の４−位置で存在する）：そのような化合物の例として次のものを挙げることができる：１．４−ビス−（３，４−ジビニルオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３，４−ジ−１−プロペニルオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３，４−ジアリルオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３，４−ジイソプロペニルオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３，４−ジー１−ブテニルオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３，４−ジー２−ブテニルオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３，４−ジー３−ブテニルオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３，４−ジイソブテニルオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３，４−ジベンテニルオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３，４−ジイソペンテニルオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３，４−ジアセトキシフェニル）ブタン１．４−ビス＝（３，４−ジプロピオンオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ヒドロキシ、４−メトキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ヒドロキシ、４−エトキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ヒドロキシ、４−プロポキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ヒドロキシ、４−イソプロポキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ヒドロキシ、４−ブトキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ヒドロキシ、４　ｔｅｒｔブトキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ヒドロキシ、４−ｔｅｒｔブトキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ヒドロキシ、４−ｓｅｃ）゛トキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ヒドロキシ、４−ペンチルオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−′−ドロキシ、４−イソペンチルオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ヒドロキシ、４−ビニルオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ヒドロキシ、４−１−プロペニルオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ヒドロキシ、４−アリルオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ヒドロキシ、４−イソプロペニルオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ヒドロキシ、４−１−ブテニルオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ヒドロキシ、４−２−ブテニルオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ヒドロキシ、４−３−ブテニルオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ヒドロキシ、４−イソブテニルオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ヒドロキシ、４−ペンテニルオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ヒドロキシ、４−イソペンテニルオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ヒドロキシ、４−アセトキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ヒドロキシ、４−プロピオンオキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−メトキシ、４−ヒドロキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−エトキシ、４−ヒドロキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−プロポキシ、４−ヒドロキシフェニル）１．４−ビス−（３−ブトキシ、４−ヒドロキシフェニル）１．４−ビス−（３ｔｅｒｔブトキシ、４−ヒドロキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ｓｅｃブトキシ、４−ヒドロキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ペンチルオキシ、４−ヒドロキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−イソペンチルオキシ、４−ヒドロキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ビニルオキシ、４−ヒドロキシフェニル）ブタンジフェニル）ブタン１．４−ビス＝（３−アリルオキシ、４−ヒトフキジフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−イソプロペニルオキシ、４−ヒドロキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−１−ブテニルオキシ、４−ヒドロキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−２−ブテニルオキシ、４−ヒドロキシエチルニルブタン１．４−ビス−（３−３−ブテニルオキシ、４−ヒドロキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−イソブテニルオキシ、４−ヒドロキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−ペンチニルオキシ、４−ヒドロキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−イソペンチニルオキシ、４−ヒドロキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−アセトキシ、４−ヒドロキシフェニル）ブタン１．４−ビス−（３−プロピオンオキシ、４−ヒドロキシフェニル）ブタン。

そのような化合物のもう１つのグループは、α−アミノエチル−４−１−６−ヨードフェノール、ジフェニルチオカルバゾン、シリルビン、ルチン、テトラヒドロキシエチルクエルセチン、トリヒドロキシエチルクエルセチン、モノヒドロキシエチルルチン、ナファザトローム、オフトコフェロール、Ｂ　ＨＴ　ｓ　Ｔｒｏｌｏｘ　Ｃ及び７．７′−及び１０　、１０　’−ジメチルアイコサー５　（Ｚ）　、　８　（Ｚ）　、１１　（Ｚ）−トリエン酸、コーヒー酸、ユウパチリン及び４′−デメチルユウバチリン、並びに医薬的に許容できるそれらの塩を含んで成る。

本発明の化合物はまた、次の式の化合物から成る群から選択される得る：〔式中、Ｒ１は−ＯＣ，１（ＣＨｚ）、−ＣＯＯＲ（ここでｎはＯ又は１であり、ｍは１〜４であり、モしてＲはＴ（、ＣＨ２又はＣｚＨｓである）：Ｉ！酸成分、アミノ酸成分、脂肪酸成分及びサツカリド成分であり；Ｒ２−Ｒ４は独立してＨ又はＲ１であり、そしてＲ５及びＲ６は独立してＨ及びＣＨ２であり；Ｒ１は好ましくは、エチルカルボキシメチル；０−エチルへエミスクシニル；α −Ｄ−グルコピラノシル：β−Ｄ−グルコピタノシル；グリシニル；Ｎ−メチルグリシアセチル；Ｎ−メチルアセチル；メチルカルバメート；Ｎ−メチル；Ｎ− カルボニル；ヒスチジニル；メチルヒスチジニル；スベルミジニルカルビニル；及びアラキトニルであり；そしてＲ５及びＲ６は好ましくはＣＨ２である〕　；５式中、Ｒ１−Ｒ４は独立してＨ及びＣＨ２であり、又はＲ１及びＲ２並びに／又はＲ３及びＲ４は一緒にＣ）ｌｚであり；Ｒ５及びＲ６は独立してＨ又はメチルであり；そしてＲ７及びＲ８は独立してＨ、ＨＳＯ：ｌ及びＮａ５Ｏｓであり；好ましくは、Ｒ１−Ｒ４はＨであり、Ｒ５及びＲ６はＣＨ２であり、そしてＲ７及びＲ８０両者は）ｉｓｏ、であり、又はＲ７二よＨであり、そしてＲ８二よＮａ５Ｏ，である：　；〔式中、１及び３位置で独立して二重又は単結合が存在し；モしてＲ１−Ｒ４は独立してＨ，ＣＨｌであり、又はＲ１及びＲ２並びに／又はＲ３及びＲ４は一緒にＣＨ２であり；そしてＲ５及びＲ６は独立して２〜１２個の炭素原子のジエン脂肪酸成分、１〜１２個の炭素原子の七ノー又はジアルケン、ＣＨＯ、Ｃｏｏ）ｌであり、又は−緒に無水琥珀酸であり；好ましくは、Ｒ１−Ｒ４は、すべてＨ又はすべてメチルであり；そしてＲ５及びＲ６は一緒に無水琥珀酸であり；又は両者ともＣＨＯ、Ｃ０ＯＨ，又はノナ−９−カルボキシ−１（Ｅ）　。

４　（Ｅ）−ジェニルであり；又はＲ５は、ノナ−９−カルボキシ−１（Ｅ）　、　４　（Ｅ）ジェニルであり、そしてＲ６はデカ−１（Ｅ）　、　４　（Ｅ） −ジェニルである〕　；３式中、１及び１′位置で独立して二重又は単結合が存在し；そしてＲ１−Ｒ４は独立してＨ，ＣＨ，であり又はＲ１及びＲ２並びに／又はＲ３及びＲ４は一緒にＣＨ２であり；好ましくはＲ１−Ｒ４はＨ又はＣＨｌである〕　；〔式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ及びＣ）１３であり、又は− 緒にＣＨｔであり；Ｒ３は４〜１２個の炭素原子のジエン脂肪酸成分であり；そしてＲ４は４〜１２個のジエン脂肪酸成分又は４〜１２個炭素原子のモノ又はジアルケン成分であり；好ましくは、Ｒ１及びＲ２はＨであり；そしてＲ３はデカ −１（Ｅ）　、　４　（Ｅ）−ジェニル又はオクタ−２（Ｚ）−エニルであり、そしてＲ４はノナ−９−カルボキシ、１　（Ｅ）−４（Ｅ）−ジェニル又はデカ −１０−カルボキシ、２　（Ｚ）ジェニルである〕　；〔式中、Ｒ１はＣＨｚ　、　Ｏ、Ｎ　Ｈ、ＣＦｚ又はＣ）ＩＦであり；そしてＲ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は独立してＦ及びＨであり；好ましくは、Ｒ１はＣＨ２であり、そしてＲ２及びＲ３はＦであり、そしてＲ４及びＲ５はＨであり；又はＲ１はＣＨ２であり、そしてＲ２及びＲ３はＨであり、そしてＲ４及びＲ５はＦであり：又はＲ１はＣＦｚであり、そしてＲ２，Ｒ３゜Ｒ４及びＲ５はＨであり；又はＲ１はＯであり、そしてＲ２゜Ｒ３，Ｒ４及びＲ５はＨであり；又はＲ１はＮＨであり、そしてＲ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５はＨであり；たった１個の弗素が存在する場合、好ましくはこの弗素はＬ−フルオロ化合物を形成する〕　；〔式中、ＲはＣ０ＯＨ、ＣＨｌ又はＣＨＯである〕　；〔式中、ＲはＣ０ＯＨ、ＣＨｓ又はＣＩ（Ｏである〕　；〔式中、ＲはＣ０ＯＨ、ＣＨ３又はＣＨＯである〕　；及び〔式中、ＲはＣ０ＯＨ、ＣＨ３又はＣＩＯである〕。

式■の例示化合物は次のものである：１−（３，４−ジ−エトキシカルボニルメトキシベニル）、４　（３−ヒドロキシ、４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）、２．３−ジメチルブタン；１，４−ビス（３−ヒドロキシ、４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）、２．３−ジメチルブタン；ノルジヒドログアヤク脂酸テトラ−〇−エチルヘミスクシネート；ノルジヒドログアヤク脂酸−α−Ｄ−グルコピラノシド；ノルジヒドログアヤク脂酸−β−Ｄ−グルコピラノシド；ノルジヒドログアヤク脂酸−テトラ−０−メチルカルバメート　；ノルジヒドログアヤク脂酸−テトラグリシネート；１．４−ビス（３−アルキドニル、４−ヒドロキシフェニル）−，２，３−シメンチルブタン；ノルジヒドログアヤク脂酸テトラＮ−メチルグルシナチル；ノルジヒドログアヤク熊酸−テトラースペルミジニルカーボネート；及びノルジヒドログアヤク脂酸テトラ−Ｏ− メチルヒスチジニル。

式■の例示化合物は次のものである：１．４−ビス（３，４−ジヒドロキシ、６−スルホニルフェニル）２．３−ジメチルブタン；及び１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）、４−（３，４−ジヒドロキシ、６−ナドリウムスルホニルフエニル）、２．３−ジメチルブタン。

式■の例示化合物は次のものである： α、βビス（３，４−ジヒドロキシベンジル）スクシンシアα、βビス（３，４ −ジヒドロキシベンジル）無水琥珀酸；１０　、１１−ビス−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−５（Ｅ）。

８　（Ｅ）　、１２　（Ｅ）　、１５　（Ｅ）　−アイコサテトラエン酸；１Ｏ１１１−ビス（３，４−ジヒドロキシベンジル）　−５（Ｅ）　、８（Ｅ）　、１２　（Ｅ）　、１５　（Ｅ）−アイコサテトラエン−１，２０−二Ｈ（ｄｉｏｉｃ　ａｃｉｄ）。

式■の例示化合物は次のものである：１．４−ビス−（３，４−ジメトキシフェネチル）ベンゼン；及び β、β−ビス（３，４−ジヒドロキシベンジル）、１．４−ジビニルベンゼン。

式Ｘの例示化合物は次のものである：４　（デカ−１（Ｅ）　、　４　（Ｅ）−ジェニル）−５−（ノナ−９−カルボキシ−１（Ｅ）　、　４　（Ｅ）ジェニル）カテコール；及び４（オクタ−２（Ｚ）−エニル）−５−（デカ−１０−カルボキシ−２（Ｚ）　、　５　（Ｚ）− ジェニル）カテコール。

式ＸＩの例示化合物は次のものであるニア、７−ジフルオロ−５（Ｅ）　、　８　（Ｅ）　、１１　（Ｅ）　。

１４　（Ｅ）アイコサテトラエンａ；７（Ｌ）−フルオロ−５（Ｅ）　、　８　（Ｅ）　、１１　（Ｅ）　、１４　（Ｅ）°アイコサテトラエン酸；　１０　、１０−ジ−フルオロ−５（Ｅ）　、　８　（Ｅ）　、１１　（Ｅ）　。

１４（Ｅ）アイコサテトラエン酸；１０（Ｌ）−フルオロ−５（Ｅ）　、　８　（Ｅ）　、１１　（Ｅ）　、１４　（Ｅ）アイコサテトラエン酸；　１３　、１３−ジフルオロ−５（Ｅ）　、　８　（Ｅ）　、１１　（Ｅ）　。

１４（Ｅ）アイコサテトラエン酸；１０−オキサノルアラキドン酸；１０−アザノルアラキドン酸。

式ｘ■の例示化合物は次のものである：５−ヒドロキシポロノー６　（Ｚ）　、　８　（Ｅ）　、１１　（Ｅ）　、１４（Ｅ）アイコサテトラエン酸。

式Ｘ■の例示化合物は次のものである：ヒドロキシボロノー５　（Ｅ）　、　８　（Ｅ）　、１０　（Ｚ）　、１４　（Ｅ）−アイコサテトラエン酸。

式ＸＩＶの例示化合物は次のものである：１１−ヒドロキシボロノー５　（Ｅ）　、　８　（Ｅ）　、１２　（Ｚ）　。

１４（Ｅ）−アイコサテトラエン酸。

式ＸＶの例示化合物は次のものである：１５−ヒドロキシボロノー５　（Ｅ）　、　８　（Ｅ）　、１１　（Ｅ）　。

１３（Ｚ）−アイコサテトラエン酸。

上記化学式を例示する化合物の注目するクラスは、式■〜ＸＶの化合物；式Ｘの化合物；式ＸＩ−ＸＶの化合物；式ＸＩＩ〜ＸＶの化合物；Ｒ４が４〜１２個の炭素原子のジエン脂肪酸成分である式■の化合物及び式ＸＩ−ＸＶの化合物；可溶性の助けとして酸及びグルコシル成分を有する化合物；組織の浸透を促進するために、多価金属塩とのその化合物の相互反応を助けるものとしてキレート成分、たとえばカテコール及び酸を有する化合物、及びガラクハシド、フラノシド並びにエステル及びアミノ成分を有するものを含む、前薬物として作用する化合物である。

上記のものと共に使用され得る医薬的に許容できる塩は、アルカリ、好ましくはナトリウム及び他のアルカリ金属カチオン、アルカリ土類金属カチオン、及び他の金属カチオン、たとえば亜鉛、アルミニウム、三価クロム、イツトリウム、マンガン、二価コバルト、二価ニッケル、マグネシウム、アルミニウム、銅、二価鉄、三価コバルト、二価カドニウム、水銀、白金、ガリウム、ルビジウム、モリブデン及びバナジウムを有するものを含む、有機化合物と共に使用され得る好ましい塩は、ナトリウム塩及び亜鉛塩である。

（ｂ）　制　び７畳本発明の化合物は、温血動物におけるリポキシゲナーゼ経路の阻害をもたらす手段により投与され得る。たとえば、投与は、経口及び／又は非経口、たとえば皮下、静脈内、腹腔内、又は最とも好ましくは局所的である。投与量は、患者の゛年齢、健康状態及び体重、及びもしあるなら、同時に行なう処置の種類及び処置の頻度に依存するであろう。

活性成分化合物の毎日の投与量は当業者によって決定され得、そして一般的に非局所的に通用される場合、ｋｇ体重当り約０．１■〜約１０■であろう。局所的に適用される場合、疾患の皮膚１ｃｓｌ当り少なくとも約１００■が使用されるべきである。化合物は、経口投与のためには、錠剤、カプセル、粉末又は液体溶液、又はエリキシル剤の、投与形で使用され、又は非経口投与のためには、殺菌された液体溶液又は懸濁液として使用され得る０局所的使用のためには、化合物は、エアロゾール噴霧又は好ましくはクリーム及び軟膏、たとえばポリエチレングリコール基材を有する透明なりリーム及び軟膏に；及び当業界で知られているように他のキャリヤーに調製され得る。好ましくは、軟膏は、皮膚への付着のために必要な粘着力を付与する物質を含む。経口及び非経口使用のための製剤においては、化合物の濃度は、約０．１重量％〜約１０重量％であろう。局所用製剤のために；よ、化合物の濃度は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約０．１〜約５重量％であろう、活性有機化合物は高濃度で存在してもよいが、しかし患者によって受ける投与量は、皮膚を通して吸収され得る量に制限されるであろう。

上記製剤が局所的に使用される場合、その治療効果は、塩化亜鉛の添加により増強される。一般的に、活性化合物に対する塩化亜鉛のモル割合が約１〜約３であるべきであり、そしてその塩化亜鉛は、約０．５〜約１０％、及び好ましくは約１〜約５％の重量濃度で製剤中に存在すべきである。

上記化合物が、アラキドンカスケードのりポキシゲナーゼ経路を阻害することはこれまで知られていず；そしてそれらは多くの疾病状態の処置に一般的に使用され得る。そのような疾病状態とは、皮膚アレルギー、炎症性疾患、転宿及び他の皮膚疾患、たとえば鱗屑及び上皮細胞の増殖、アクネ、昆虫の刺傷、アレルギー性鼻炎、結膜炎、枯草熱、気管支ぜん息、アレルギー性胃腸炎、子宮収縮、結腸の異常活性及び気管支痙彎を含む。

次の実例は、零発を実施する上で当業者に助けになるよう提供される。

ｘ」１Ｌ告１者の皮層上の範回斑を、非アレルギー性中性石ケンにより洗浄することによって軟化し、すべての乾盲片を除く。病変部がまだ湿っている間、それらを、初めに、下記の化合物から選択された１０％活性化合物を含む軟膏の１回の通用により処理する。その反応は２時間後観察され、そして再び２４時間後、その反応の強さが示される。反応が２４時間後停止り、又は弱（なる場合、２回目の及び続く処置が、また１０％活性化合物を含み；そしてまた反応の強さに依存して５％塩化亜鉛を含む軟膏により行なわれる。より弱い反応はど、より高い濃度の塩化亜鉛が必要である。初期反応が２４時間後、強く現われる場合、塩化亜鉛を含まない初期軟膏による処置が続けられる。乾痣斑への軟膏の適用は、２週間週約３度行なわれ、又は病変部が治るにつれて、それ以下になる。活性化合物は次のものから選択される：ＮＧＤＡ−テトラースペルミジニルカーボネート；　ＮＧＤＡ−テトラ−Ｏ−メチルヒスチジン；１，４−ビス−（３−アラキトニル、４ −ヒドロキシフェニル）、２．３−ジメチルブタン；１．４−ビス−（３，４− ジヒドロキシ、６−スルホニルフェニル）、２．３−ジメチルブタン；１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）、４−（３，４−ジヒドロキシ、５−スルホニルフェニル）、２．３−ジメチルブタン１ｌ−（３，４＝ジヒドロキシフエニル）、４−（３，４−ジヒドロキシ、６−ナドリウムスルホニルフエニル）、２．３ −ジメチルブタン；　１０　、１１−ビス（３，４−ジヒドロキシ−ベンジル）＝５　（Ｅ）　、　８　（Ｅ）　、１２　（Ｅ）　、Ｉｓ、（Ｅ）−アイコサテトラｘ７ａ；１０．１１−ビス（３，４−ジヒドロキシベンジル）−５（Ｅ）　、　８　（Ｅ）　、１２　（Ｅ）　、１５　（Ｅ）−工、ｆコサテトラエンー１，２０−二ｄ　（ｄｉｏｉｃ　ａｃｉｄ）　；　４−　（デカ−１（Ｅ）。

４　（Ｅ）−ジェニル）、５−（ノナ−９−カルボキシ−１（Ｅ）、４　（Ｅ） −ジェニル）カテコール；４−（オクタ−２（Ｚ）−エニルー５−（デカ−１０ −カルボキシ−２（Ｚ）ジェニル）カテコール；７，７−ジフルオロ−５（Ｅ）　、　８（Ｅ）、１１　（Ｅ）、１４　（Ｅ）−フイ：ｌサテトラｆｆ−７ｆｉ；１０゜１９−ジフルオロ−５（Ｅ）　、　８　（Ｅ）　、１１　（Ｅ）　、１４　（Ｅ）−アイコサテトラエン酸；７（Ｌ）−フルオコー５　（Ｅ）　。

８　（Ｅ）　、１１　（Ｅ）　、１４　（Ｅ）−アイコサテトラエン酸；１０（Ｌ）−フルオロ−５（Ｅ）　、　８　（Ｅ）　、１１　（Ｅ）　、１４（Ｅ）− アイコサテトラエンａ　；　１３　、１３−ジフルオロ−５（Ｅ）　、　８　（Ｅ）　、１１　（Ｅ）　、１４　（Ｅ）−アイコサテトラエン酸；１３（Ｌ）− フルオロ−５（Ｅ）　、　８　（Ｅ）　、１１　（Ｅ）　。

１４（Ｅ）−エイコサテトラエン酸；　１０−オキサノルアラキドン酸；１０− アザノルアラキドン酸；５〜ヒドロキシボロノー６　（Ｅ）　、　８　（Ｅ）　、１１　（Ｅ）　、１４　（Ｅ）−エイコサテトラエン酸；１１−ヒドロキシボロノー５　（Ｅ）　、　８　（Ｅ）　。

１２　（Ｚ）　、　１４　（Ｅ）−アイコサテトラエン酸；１５−ヒドロキシボロノー５　（Ｅ）　、　８　（Ｅ）　、１１　（Ｅ）　、１３　（Ｚ）−アイコサテトラエン酸；α、β−ビス−（３，４−ジヒドロキシヘンシル）　琥珀酸； α、β−ビス−（３，４−ジヒドロキシベンジル）無水琥珀酸；α、β−ビスー（３，４−ジヒドロキシベンジル）スクシンジアルデヒド：Ｆ：ＤＧＡテトラカルボベンジルオキシグリシナテルＮＤＧＡテレアグリシナテルＮＤＧＡ　−゛テトラーＮ−メチルグリシナチル１−（３，４−ジェトキシカルビニルメトキシフェニル’）　、４−　（３−ヒドロキシ、４−エトキシカルボニルメトキシフェニル２．３−ジメチルブタン；１，４−ビス−（３−ヒドロキシ、゛４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）、２．３−ジメチルブタン；ＮＤＧＡテトラ− ０−エチルヘミスクシネート；ノルジヒドログアヤク脂酸α−Ｄ−グルコピラノシド；ノルジヒドログアヤク脂酸β−Ｄ−グルコピラノシド；　ＮＤＧＡテトラ −０−メチルカルバメート；β、β−ビス（３，４−ジヒドロキシフェニル）１．４−ジビニルベンゼン；１，４−ビス（３，４−ジメトキシフェネチル）ベンゼン。

１皿主患者の髪の下の乾盲斑を１．市販の標準のコールタールシャンプーにより洗浄するごとによって軟化し、乾石片を除去する。病変部がまた湿っている間、それらを、初めに、実例１の化合物から選択された１０％活性化合物を含むシャンプー（たとえばＪｏｈｎｓｏｎ　＆Ｊｏｈｎｓｏｎ　Ｂａｂｙ　Ｓｈａｍｐｏｏ）により２度シャンプーすることによって処理する。その反応は２時間後観察され、そして再び２４時間後、その反応の強さが示される。

反応が２４時間後停止し、又は弱くなる場合、２回目の及び続く処置が、１０％活性の化合物を含むシャンプーにより行なわれ、そしてまた、反応の強さに依存して１％又は５％塩化亜鉛を含むシーンブーにより行なわれる。より弱い反応はど、より高い濃度の塩化亜鉛が必要である。初期反応が２４時間後、強く現われる場合、塩化亜鉛を含まない初期シャンプーによる処置が続けられる。通用当り２度シャンプーすることによる乾盲斑へのシャンプーの通用は、２週間週約３度行なわれ、又は病変部が治るにつれて、それ以下になる。

皇班ユリポキシゲナーゼ活性を阻害する、実例１の化合物の能力を、次の例に示される方法により実証する。それぞれの化合物のモル濃度は、毎日試験されるＮＤＧＡのためのＴＤ５０の温度と等しく使用される。

■−よ次の例は、リポキシゲナーゼ阻害のアッセイの方法を提供する：分光光度計の温度を２５℃にセントし、線図の速度を２４ｎｍ／分に、及び２３４ｎｍの波長にセフ）した。“対照”及び“サンプル２とラベルされ１こ２個のシリカキュベント中シニ次のものをピベフドで入れた： −一」し」【−−ｊＬ」ｌ−−ｊユα乙に−１，硼酸緩衝液　２．３２５　ｄ　２．３２２　ｍＺ２、基質　１５０〆　１５０１１！４、阻害剤　２５　ｐｉ　２５〆５、　酵素　３ＪＪｔすべての試薬は毎日新しく調製された。

使用された緩衝液は、０．１Ｍの硼酸塩（ｐＨ９）であった。

基質は大豆リボキシダーゼタイプＶ、１．４７　ｘ　１０”単位／ｍ！であった。ストック溶液を、硼酸緩衝液により希釈しく１０％ｖ／ｖ）、次に希釈された酵素３Ｉをアッセイに使用した。

基質は氷上に貯蔵された。試験される阻害剤の濃度は、０．２ｄのＤＭＳＯ中に溶解され、そして硼酸緩衝液０．３　ｍＺ　４ｍより増大された、ＮＤＧＡ　５ ■のストック溶液を用いて試験されるＴ：　Ｄ　Ｇ　Ａのための１０５０の濃度に対して等モル量であった。

それぞれのキュベツトに試薬１．２及び３　（団害されない対照のため）又は４　（阻害剤）を添加した後、両キエベントを、正確に１０秒間激しく混合した。

両キュベ・７トを分光光度計中に配置し、そして１分間ブレインキュベートした０両キュベ、トをとり出し、そして酵素３Ｉをサンプルキュベントのみに添加し、これを３０秒内に１０回逆にすることによって混合した０両キュベフトを分光光度計にもどじ、そして線図記録計をすぐに作動せしめた０反応の４分後、典型的に始まるグラフの直線部から、デルタＡｚｘａ１分を計算した。

それぞれの阻害剤及び阻害されていない対照のために、３回の実験をくり返した。同時に、阻害されていない対照の実験は、時間と共に酵素活性が低下するために必要であった。

既知の阻害剤、ＮＤＧＡ及びα−ナフトールの効果を陽性の対照として試験した。結果は下の表に示される。

大豆リポキシダーゼの阻害に対するα−ナフトールの効果２、５　Ｘ　１０−５Ｍ　Ｏ，２３０１２％６、２　Ｘ　１０″ＳＭ　Ｏ，１４１４６％７、５　ｘ　１０−’ＭＯ，０７４７２％８、８　Ｘ　１０−５Ｍ　Ｏ，０６９７４％１２．５　Ｘ　１０−　”：ｖｌ　０．０２１　９２％大豆リポキシダーゼの■害に対するＮＤＧＡの効果刹Ｕ■１皮　人二ａ　ｎｍ／光　Ｘ里１１、３　Ｘ　１０− ’Ｍ　Ｏ，２１７１％２、６　Ｘ　１０−’Ｍ　Ｏ，１８６１４％３、２　ｘ　１０−’Ｍ　Ｏ，１００５４％３、９　Ｘ　１０−’Ｍ　Ｏ，０３５８４％量Ｌ −ム例１のアッセイ方法を用いて、下記の表に列挙されたイし金物のりポキシゲナーゼ阻害に対する効果を試験し、そしてその結果は次の表に示される。

立上　初めの３回の試験においては、阻害剤は、Ｅｔｏ）Ｉ／　０．１Ｍの硼酸緩衝液（ｐＨ９）（２０％ｖ　／　ｖ　）中に？容解された。

しかしながら、溶解性の問題のために、他のすべては、ＤＭＳＯ／　０．１　Ｍの硼酸緩衝液（ｐＨ９）（４０％ｖ／ｖ）中に溶解された。

豆−」４ＮＤＧＡ及び代表的な類憤物を、Ｌｏ−など、ＡｒｃｈｉｖｅｓＤｅｒｎａｔｏｌｏｇｙ、　１１７．３９４　（１９８１）及びＹｏｓｈｉｎｏ及びＭａｉｂａｃｈ＋Ｊ−Ｄｅｒｎａｔｏｌｏｇｙ＋　Ｉｎ　Ｐｒｅｓｓ＋　（１９８６）の方法により、ヌードマウスにおける上皮ＤＮＡ合成に対するそれらの効果について試験した。これは、ＤＮＡ中に組込まれるラベルされたチミジンの量を測定することによって行なわれる二組込みが少ないほど、細胞増殖が低い。存在する動物モデルのうち、このスクリーンが、ｂｎ床的抗−乾留活性との最良の相互関係を示した。実際、これらの試験は、上皮細胞の増殖活性に対する化合物の効果の測定である。ある抗−範囲性化合物、たとえばメトトレキセートは、このスクリーンにおいて増殖を低下せじめる。他の抗−乾盲性剤、たとえばアントラリンは、細胞増殖を高める。同様に、本発明の化合物のいくつかは細胞増殖を高め、他はそれを狙害する。

−上立亘一　−匹二一ＮＤＧＡモノグリコシド　１．５０１Ｑｇ５５一連の化合物を、旦ビトコで大豆リポキシゲナーゼ活性をは害するためのそれらの能力についてスクリーンした。

５０％阻害（ＩＣｓ。）のための化合物の濃度は、次の通りである：４−プロピルカテコール　４．００　Ｘ　１０−’ジヒドログアヤク脂酸　２．５０Ｘ１０−’本発明は例示的であって限定されるものではないことは、理解されるべきである。単に、零発を実施する最良の態様を例示するに過ぎない０本発明はまた請求の範囲内で修飾を行なうことができる。

手続補正書（方式）％式％１、事件の表示ＰＣＴ／ＵＳ８６１０２５４８２　発明の名称リポキシゲナーゼ阻害剤３、補正をする者事件との関係　特許出願人名称　ケノックス　ファーマシューティカルス。

４、代理人住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番１ｏ号静光虎ノ門ビル　電話５０４ −０７２１６、補正の対象（１）特許法第１８４条の５第１項の規定による書面の「特許出願人の代表者」の欄（２）委任状（３）明細書の翻訳文（４）請求の範囲の翻訳文７、補正の内容（１）（２）　別紙の通り（３）明細書の翻訳文の浄書（内容に変更なし）（４）請求の範囲の翻訳文の浄書（内容に変更なし）８、添付書類の目録（１）　訂正した特許法第１８４条の５第１項の規定による書面　１通（２）委任状及びその翻訳文　各１通（３）明細書の翻訳文　１通（４）請求の範囲の翻訳文　１通国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．リポキシデナーゼのアラキドン酸代謝の酵素作用を阻害するための方法であって、下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｘ，Ｙ及びＺは、Ｈ；ＯＨ；ヒドロキシ、アルコキシ、置換アミノ、カルボキシル又はカルバルコキシルにより任意に置換されたＯ−アルキル又はＯ−アシルであり；Ｒ１〜Ｒ６は、Ｈ；ヒドロキシ、アルコキシ、置換アミノ、カルボキシル又はカルバルコキシルにより任意に置換された低級アルキルもしくは低級アルコキシル；ヒドロキシ；カルボニル；アルコキシ；フリール；アラルキルであり；ｎは０〜５であり；分子中の芳香族環のいずれかは、次のものから３個までの置換差を含むことができ；ヒドロキシ；アルケノキシ；ヒドロキシ、アルコキシ、置換アミノ、カルボキシ又はカルバルコキシにより任意に置換されたアルキル、アルコキシ又はアルカノイル；ＣＦ３；ハロ；カルボキシ；カルバルコキシ；シアノ；ヒドロキシメチル；スルホン酸；スルホンアミド；アミノスルホニル（すなわち−ＮＨＳＯ２Ｒ）；ニトロ；アルコキシカルボニルオキシ；アミノカルボニルオキシ；アロイルオキシ；アラルカノイルオキシ；ヘテロアロイルオキシ；グリコシジルオキシ；そしていずれか２個のフェノール基が次の基により一緒に連結され得る：（１）▲数式、化学式、表等があります▼，（２）▲数式、化学式、表等があります▼（３），▲数式、化学式、表等があります▼，アルキル（４）▲数式、化学式、表等があります▼，（５）▲数式、化学式、表等があります▼，（ＩＩ）で表わされる化合物から選択された化合物の医薬的に有効な量を温血動物に投与することを含んで成る方法。
２．前記環Ａ又はＢのいずれかが、シクロヘキシル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ピリジル、ピペリジニル、キノリニル、インダニル、インデニルにより置換される請求の範囲第１項記載のカテコールブタン。
３．前記基Ｒ１〜Ｒ６のいずれかが、酸素原子により任意に中断され、又に酸素原子及びカルボニル置換基を一緒に含み又はカルボニル置換基のみを含む５，６又は７員環を形成するために一緒に結合され得る請求の範囲第１項記載のカテコールブタン。
４．前記基Ｒ３〜Ｒ６のいずれかが、５，６又は７員環を形成するために環Ａに結合され得る請求の範囲第１項記載のカテコールブタン。
５．環ＡとＢとの間の鎖中の炭素のいずれかが、５，６又は７員環を形成するために環Ａ上のα位置に結合され得る請求の範囲第１項記載のカテコールブタン。
６．リポキシデナーぜのアラキドン酸代謝の酸素作用を阻害するための方法であって、下記の式：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、低級アルキル又は低級アシルであり；。Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は独立してＨ又は低級アルキルであり；Ｒ７，Ｒ８及びＲ９は独立してＨ、ヒドロキシ、低級アルコキシ又は低紋アシルオキシであり；Ｒ１０，Ｒ１１，Ｒ１２及びＲ１３は独立してＨ又は低級アルキルである〕で表わされる化合物から選択された化合物の医薬的有効量を温血動物に投与することを含んで成る方法。
７．リポキシデナーゼのアラキドン酸代謝の酵素作用を阻害するための方法てあって、下記の式：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は独立してＨ，ＣＨ３、１〜５個の炭素原子のアルキル、２〜５個の炭素原子のアルケニルアセトキシ、プロピォンオキシであり、そしてＲ１及びＲ２は一緒にメチレンであり；そしてＲ４及びＲ５は独立してＨ及びＣＨ３であり；又は一緒にメチルオキシカルボニルであり；そしてＲ６及びＲ７は独立してＨ及びＯＨ並びにＯであり；そしてＲ３は、▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）｛ここでＲ８，Ｒ９及びＲ１０は独立してＨ，ＯＨ，Ｏ，Ｒ及びＯＲ（ここでＲはＣＨ３、１〜５個の炭素原子のアルキル、２〜５個の炭素原子のアルケニル、アセトキシ、プロプリオノキシであり；そしてＲ８及びＲ９並びにＲ９及びＲ１０は一緒にメチレンジオキシであり、そしてお互いオルト関係で存在する）｝である〕で表わされる化合物；対応するブタン及びテトラリン；及び医薬的に許容できるその塩から選択された化合物の医薬有效量を温血動物に投与することを含んで成る方法。
８．前記製剤がまた、約０．５〜約３０重量％の量で塩化亜鉛も含む請求の範囲第７項記載の方法。
９．温血動物中におけるアラキドン酸カスケードのリポキシデナーゼ経路を阻害するための方法であって、下記の式：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒ１はＯＨであり、そしてＲ２はＨではなく；Ｒ２はＨであり、そしてＲ１はＨではなく；そしてＲ１は独立してＣＨ３、１〜５個の炭素原子のアルキル、２〜５個の炭素原子のアルケニル、アセトキシ、プロピオンオキシであり、そしてＲ１、及びＲ２は一緒にメチレンであり；そしてＲ４及びＲ５は独立してＨ及びＣＨ３であり；又は一緒にメチルオキシカルボニルであり；そしてＲ６及びＲ７は独立してＨ，ＯＨ及びＯであり、そしてＲ３は、▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）｛ここでＲ８，Ｒ９及びＲ１０は独立してＨ，ＯＨ，Ｏ，Ｒ及びＯＲ（ここでＲはＣＨ３、１〜５個の炭素原子のアルキル、２〜５個の炭素原子のアルケニル、アセトキシ、プロプリオノキシであり；そしてＲ８及びＲ９並びにＲ９及びＲ１０は一緒にメチレンジオキシであり、そしてお互いオルト関係で存在する）｝である〕で表わされる化合物；対応するブタン及びテトラリン；及び医薬的に許容できるその塩から選択された化合物を含んで成る製剤の医薬的行効量を温血動物に投与することを含んで成る方法。
１０．患者の乾癬病変の大きさを減じるための方法であって、２−アミノエチル −４−ｔ−６−インドフェノール、ジフェニルチオカルバゾン、シリピン、ルチン、テトラヒドロキシエチルクエルセチソ、トリヒドロキシエチルクエルセチン、モノヒドロキシエチルルチン、ナファサドローム、ｃｃ−トコフェノール、ＢＨＴ、Ｔｒｏｌｏｘ　Ｃ及び７，７′−及び１０，１０′−ジメチルアコサ−５（Ｚ），１１（Ｚ）−トリエン酸、コーヒー酸、ユーパチリン及び４′−デメチルユーパチリン；及び医薬的に許容できるそれらの塩から成る群から選択されたリポキシデナーゼ阻害性化合物の医薬的有効量を前記患者に投与することを含んで成る方法。
１１．アラキドン酸カスケードのリポキシデナーゼ経路を阻害する薬物に敏感である患者の疾患状態、たとえば皮膚アレルギー、昆虫の刺傷、アレルギー性鼻炎、結膜炎、枯草熱、気管支ぜん患、アレルギー性胃腸炎、子宮収縮、結腸の異常活性及び気管支痙攣によって例示される疾患状態を処理するための方法であって、下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は独立してＨ，ＣＨ３、１〜５個の炭素原子のアルキル、２〜５個の炭素原子のアルケニルアセトキシ、プロピオンオキシであり、そしてＲ１及びＲ２は一緒にメチレンであり；そしてＲ４及びＲ５は独立してＨ及びＣＨ３であり；又は１緒にメチルオキシカルボニルであり；そしてＲ６及びＲ７は独立してＨ及びＯＨ並びにＯであり；そしてＲ３は、▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）｛にこてＲ８，Ｒ９及びＲ１０は独立してＨ，ＯＨ，Ｏ，Ｒ及びＯＲ（ここでＲはＣＨ３、１〜５個の炭素原子のアルキル、２〜５個の炭素原子のアルケニル、アセトキシ、プロプリオノキシであり；そしてＲ８及びＲ９並びにＲ９及びＲ１０は一緒にメチレンジオキシであり、そしてお互いオルト関係で存在する）｝である〕で表わされる化合物；対応するブタン及びテトラリン；及び医薬的に許容てきるその塩から選択された化合物の医薬的有効量を含む製剤を前記患者に投与することを含んで成る方法。
１２．前記処理が皮膚又は皮下病理学を処理するために局所的に行なわれ、そして前記製剤がまた、約０．５〜約３０重量％の量で塩化亜鉛も含む請求の範囲第１１項記載の方法。
１３．アラキドン酸代謝に対するリポキシデナーゼの酵素作用を阻害するための方法であって、下記の式の化合物から選択された化合物を含んで成る製剤の有効量と前記リポキシデナーゼとを接触することを含んで成る方法：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は−ＯＣｎ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ（ここでｎはＯ又は１てあり、ｍは１〜４であり、そしてＲはＨ，ＣＨ３又はＣ２Ｈ５である）；糖酸成分、アミノ酸成分、脂肪酸成分及びサッカリド成分であり；Ｒ２〜Ｒ４は独立してＨ又はＲ１であり、そしてＲ５及びＲ６は独立してＨ及びＣＨ３である〕；▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒ１〜Ｒ４は独立してＨ及びＣＨ２てあり、又はＲ１及びＲ２並びに／又はＲ３及びＲ４は一緒にＣＨ２であり；Ｒ５及びＲ６は独立してＨ又はメチルであり；そしてＲ７及びＲ８は独立してＨ，ＨＳＯ３及びＮａＳＯ３である〕；▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、１及び３位置で独立して二重又は単結合が存在し；そしてＲ１〜Ｒ４は独立してＨ，ＣＨ３であり、又はＲ１及びＲ２並びに／又はＲ３及びＲ４は一緒にＣＨ２であり；そしてＲ５及びＲ６は独立して２〜１２個の炭素原子のジエン脂肪酸成分、１〜１２個の炭素原子のモノ−又はジアルケン、ＣＨＯ，ＣＯＯＨであり、又は一緒に無水琥珀酸である〕；▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）〔式中、１及び１′位置で独立して二重又は単結合が存在し；そしてＲ１〜Ｒ４は独立してＨ，ＣＨ３であり又はＲ１及びＲ２並びに／又はＲ３及びＲ４は一緒にＣＨ２である〕；▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ及びＣＨ３であり、又は一緒にＣＨ２であり；Ｒ３は４〜１２個の炭素原子のジエン脂肪酸成分であり；そしてＲ４は４〜１２個のジエン脂肪酸成分又は４〜１２個の炭素原子のモノ又はジアルケン成分である〕； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）〔式中、Ｒ１はＣＨ２，Ｏ，ＮＨ，ＣＦ２又はＣＨＦであり；そしてＲ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は独立してＦ及びＨてあり；そしてＲ１はＣＨ２であり、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つはＦ３であるべきである〕；▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）〔式中、ＲはＣＯＯＨ，Ｃ又はＣＨＯてある〕；▲数式、化学式、表等があります ▼（ＶＩＩＩ）〔式中、ＲはＣＯＯＨ，ＣＨ３又はＣＨＯである〕；▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）〔式中、ＲはＣＯＯＨ，ＣＨ３又はＣＨＯである〕；▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）〔式中、ＲはＣＯＯＨ，ＣＨ３又はＣＨＯである〕；及び医薬的に許容できるそれらの塩。
１４．前記処理が患者の乾癬病変部のサイズを減じるために行なわれる請求の範囲第１３項記載の方法。
１５．前記製剤かまた、約０．５〜約３０重量％の量で塩化亜鉛も含む請求の範囲第１４項記載の方法。
１６．皮膚アレルギー、乾癬及び他の皮膚疾患、たとえば鱗屑及び上皮細胞の増殖、昆虫の刺傷、アレルギー性鼻炎、結膜炎、枯草熱、気管支ぜん息、アレルギー性胃腸炎、子宮収縮、結腸の異常活性及び気管支痙攣の緩和のために、前記製剤を患者に適用する請求の範囲第１５項記載の方法。
１７．前記製剤を、皮膚アレルギー、皮膚又は皮下細胞増殖、又は昆虫の刺傷及び他の皮膚炎症を処理するために局所的に適用し、そして前記製剤がまた約０．５〜約３０重量％の量で塩化亜鉛も含む請求の範囲第１６項記載の方法。
１８．治療を必要とする宿主中の乾癬病変部を処理するための方法であって、下記の化合物から選択された化合物及び適切な医薬担体を含んで成る医薬製剤の有効量を前記病変部に局所的に適用することを含んで成る： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ１は（ＯＣ）ｎ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ（ここでｎはＯ又は１であり、ｍは１〜４であり、そしてＲはＨ， −ＣＨ３又は−Ｃ２Ｈ５である）；又は酸成分、たとえばアミノ酸成分であり；Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｈ又はＲ１であり；そしてＲ５及びＲ６は独立してＨ又は−ＣＨ３である〕； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｈ又は−ＣＨであり；又はＲ１及びＲ２並びに／又はＲ３及びＲ４は一緒に−ＣＨ２−であり；Ｒ５及びＲ６は独立してＨ又は−ＣＨ３であり；そしてＲ７及びＲ８は独立して、Ｈ，−ＳＯ３Ｈ又は−ＳＯ３Ｎａであり〕；及び ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中、１〜２及び３〜４位置に独立して、二重結合又は単結合が存在し；そしてＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｈ又は−ＣＨ３であり、又はＲ１及びＲ２並びに／又はＲ３及びＲ４は一緒にＣＨ２−であり；そしてＲ５及びＲ６は独立して、２〜１２個の炭素原子のジエン脂肪酸成分、１〜１２個の炭素原子のモノ−又はジアルケン、−ＣＨＯ，−ＣＯＯＨであり、又は一緒に無水琥珀酸である〕。
１９．前記医薬製剤がまた、約０．５〜約３０重量％の量で塩化亜鉛も含む請求の範囲第１８項記載の方法。