JPH01501864A - 抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

抗　ウ　イ　ル　ス　剤 発明の技術分野 本発明は、抗ウィルス剤として使用できるヌクレオチド同族体に関するものであ る。本発明は特に、ヘルペス群つイにスと、ＨＴＬＶ　−ｍ　（Ｉ（ＩＶ　）　 Ｏ如きＲＮＡ　−レトロウィルスとの両者に有効な非環式プリンホスホネートヌ クレオチド同族体に関する。 発明の背景 人体に影響を及ぼす！種のヘルペス群ウィルスが知られており、シかしてこれら は、庖疹ヘルイスウィルス（水痘ウィルス〕、単純ヘルペスウィルス！およびＩ ｔ（顔面ヘル（スウィルスおよび性器ヘルイスウィルス〕、サイトメガロウィル ス（巨大細胞封入疾患のウィルス〕およびニジスタイン−パーフィルス（単核症 ウィルス〕である。これらのヘル（スウィルスは、２本の鎖を有するＤＮＡ　′ ｔ−含む中程度の寸法のウィルスである。ヌクレオカグシッドの直径は約／　０ ０　ｎｍ″″Ｃわシ、そしてこれは脂質含有エンペロー！で包囲されている。ウ ィリオンの直径は／！０−２００！１！Ｉｎ″″Ｃある。 ウイリオンは、抗体が存在する場合でさえ、宿主生物の全生涯にわ次って潜伏感 染性を有する。 ＲＮＡウィルス族のウィルス粒子は、紡節に記載のウィルスとは、非常に異なる 種類のウィルス粒子である。 この種胞のなかで特に興味深いものは、レトロウィルスであって、これは大抵の 僅婚つイリオンを包含し、その例にはＴ細胞白血病ウィルス（ＨＴＩ、Ｖ　−Ｉ ＩＩ　）　Ｃ現在では、人体免疫不全ウィルス（ＨＩＶ　）と称されている〕が ろけられる。ＨＩＶおよびその近縁ウィルスは、エイズ病（ＡＩＤＳ　）の病原 ウィルスでちると信じられている。 多数の抗ウィルス剤が既に知られている。ヨードデオキシウリジンやｊ−Ｅ−ブ ロモビニルアオンウリジンの如きヌクレオシド同族体は、ウィルス性チミジンキ ナーゼによって（ただし、宿主生物のＴＫによらずに〕ヌクレオチド系のものに 変換され、次いでトリホスフェートに変換され、ウィルスのＤＮＡ中に入った後 においてのみその複［’に抑制し、すなわち薬効をあられすの＋あると思われる 。これらの同族体は、　ＴＫ−でわるヘルペスウィルス種には奏効しない。また 、この種の若干の薬剤に抵抗性を有するＴＫ＋種のウィルスも報告されている〔 フィールド、Ｈｏ等、「Ｊ、　Ｉｎｆ・ｃｔＤｉｓｅａｓｅ　Ｊ　（／　９１　 ／　）　／　’Ａ３　：２ざ／；ヒラメ、Ａ。 等、＠Ａｅｔｓ＋　Ｖｌｒｏｌ　’　（／り７タン２３：２２乙〕。この機構で 働く薬剤がＥＮＡウィルスに有効であろうということは今迄全く予想されていな かった。 本発明の抗ウィルス剤は、ホスフェートでなくホスホネートである非環式ヌクレ オチド同族体でおる。多数の種類のヌクレオチドのホスホネート同族体がエンゼ ル、肌によって記載されている（　「Ｃｋｅｍ、ＲｅｖｉｅｖｓＪ（／り７７〕 、／／：（３）３４１ター３６７〕。直接環式ヌクレオチド同族体であるホスホ ネート化合物はまた、米国特許第３．ｊ乙０，１Ａ７ｒ号、独国峙許出願（ＤＥ ）第３，０４１！；−３７３−号Ｃ■ＡＩ　）（公ＩＪａ／９１ｒ２年７月／日 ）、米国特許第３．弘≠４，７７３号、英国特許第１、２　＋７−３．２　／　 ３　号、’ａ５％許出Ｈ第２００　ｇ　ｆ　Ｊ　ｌＩＬ号（公開日ｌり７０年り 月／７日：ホルマン、Ｊｏ等の論文［：　「Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎａｌ曇ｎ　 Ｃｈｅｗ、　Ｊ　（／　９１４’　）りｇ−１０７〕：ハングトン、Ａ、等の論 ｉ　ｊ１３　ｉ　ｏ　Ｃｂｅｍ１　ｓ　ｔ　ｒｙＪ（／り７３ン／２：／７３０ −／７３乙〕；ジョーン　ズ、Ｇ、　Ｌ等の論文（［Ｊ、　Ａ！＋１．　Ｃｈｅ ｍ、　Ｓｏｅ、　Ｊ　（／り乙、ｒ）り０　：　６３３７−！３３１］ニーｅｙ ）ゴメ’Ｊ、Ｊ、　Ａ。 等の論文（「Ｊ−Ｍｅｄ、　Ｃｈ＠ｍ、　Ｊ　（／　５’　７り〕２２：１０タ ー／／／、ｌ：および英国特許第４２≠３，２１≠号にも記載されている。これ らの文献には一般に、これらのホスホネートの長所は、ヌクレオチドに似た構造 を有し、しかもホスホネート基によって安定性が一層高くなっていることである と記載されている。これらのホスホネートは、それに対応するヌクレオチドが奏 効する治療分野と同じ分野で有利に使用できると思われる。 たとえば、前記の（−Ｊ、　Ｍ＠ｄ、　Ｃｈｅｗ、　Ｊに記載のモンゴメリの論 文には、ｌ！？ｌＩ記のホスホネートは、化学的治療剤でちるよ一フルオロウ２ シルの場合と同様に、ＤＮ人合成の際の必須酵素であるチミジレートーシンセタ ーゼの活動７に阻止する作用を有するから、これは細胞毒剤（ｃｙｔｏｔｏ工１ ｃｍｇ・ｎｔｓ　）として有利に使用できることが開示されている。この酵素の 活動は実際に、！−フルオロウラシルの同化生成物、すなわちこのウラシルに対 応するモノホスフェートによって抑制される。 前記の文献に記載の化合物はすべて、りが−スまたはデオキシぎ−ス中の７ラノ 一ス環式構造を有する。 環式フラノース構造の代シに非環式連鎖を有するヌクレオシド同族体もまた、周 知の抗ウィルス剤である。 仏国特許出願の公開公＠第２３と４７ｇ１号には、これらの非環式プリンヌクレ オシドおよびヌクレオチドが開示されている。このような化合物はまた欧州特許 出願の公開公報Ｎ１１ｔ９０７２号および第７４１３０１ｓ号にも開示されてい る。単純ヘルペスウィルスに対する若干の前記化合物の抗ウィルス作用は既に確 認されておシ、これに関する文献の例にはケ！Ｊ−１ＪｅＬ、等の論文（「Ｊ− Ｍａｄ、　Ｃｂｅｍ、　Ｊ　（／りＩ／）３４１ニア！２１−／！３／”Ｊがあ げられる。 サンフレア、Ｍ、Ｈ，等の論文（「Ａｎｔｉｍｉｅｒｏｂ、ＡｇｅｎｔｓＣｈ＊ ｍｏｔｈｅｒ、　Ｊ　（／　９１０　）　／ざニア≠／−７４１６：抄録は「Ｃ ｈ＠ｗ、　Ａｂｓｔｒａｅｔｓ　Ｊ　（／りざ／〕り！Ｉｔ：　２ｔ７０／Ｖ） には、アシルクルビル〔すなわちター（２−ヒドロキシエトキシメチル）−グア ニン〕に敏感なウィルス種は、ＤＮＡ−ポリメラーゼ（これはそのトリホスホネ ートに敏感である）の生成をもたらすウィルスであることが記載されている。同 じグループのノぐウェルＤ、Ｊ、等の論文［「Ｄｅｗ、　ＡｎｔＬｖｉｒａｌ　 Ｔｈｅｒａｐｙ　Ｊ　（／りどの＋１３　：　ｊ　／　：　「Ｃｈ＊、ｍ、ムｂ ｓｔｒａｃｔｓ　Ｊ　（／りｆ／）り≠：　／　６７７／乙ｒ〕には、アシクロ ビルは試験管内試験において帯状水痘ウィルス、エグシスイインー／ぐ一ウィル ス、サイトメガロウィルスおよびＢ−ウィルスに有効であシ、しかしてアシクロ ビルは、ヘルペスウィルスの場合に特定されたようなウィルス性チミジンキナー ゼによるホスホリル化のための基１ｉｉ　（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）を提供し、そ の結果生じたトリホスフェート型のものがヘルペスウィルスのＤＮＡ−ポリメラ ーゼの活動を阻止することが開示されている。 プリンヌクレオシド同族体において、りが−スまたはデオキシリカース残基の代 シに非環式エーテル鎖を含む一連のホスホネートは、ヘルペスウィルス型のＤＮ Ａウィルスと、　ＨＩＭの如きＲＮＡウィルスとの両者に対し、細胞毒剤として 有効であることが今や発見された。この同族体の化学構造はアシクロビルの化学 構造に似ていると思われるかもしれないが、実際は決してそうでまい。す々わち 本発明のホスホネート化合物は、非ホスホリル化物でおるアシクロビルとは大き く相異するのでちる。ウィルス感染部の拡大を防ぐ本発明の化合物の作用機構は 、決してアシクロビルの作用機構と同一ではない。なぜならば、ウィルス性チミ ジンキナーゼによるホスホリル化が起シ得ないからである。 前記の引用文献の発行日よシ後に、ター（３−ホスホノ−／−プロポキシメチル コグアニンの抗へ／ｌ／”ｅスウイルス作用に関する文献（欧州特許第７７３． 乙コ弘号公報：発行日ｌりざｔ年ｊ月３日〕が発行され、さらにまた、ター（３ −ホスホノ−／−ヒドロキシメチル−７−プロポキシメチルコグアニンの抗へル イスウィルス作用に関する文献〔デューク、　Ａ、Ｅ、等、「Ａｎｔｌｖｉｒａ ｌ　Ｒ＊ｓ、　Ｊ　（／りｆ＆）乙：２タター３０♂；プリスペ、Ｅ、Ｊ、等、 「Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ　（／りざ乙ンコタ：乙７／−６７よ〕が発 行された。 発明の開示 本発明は、サイトメガロウィルスの如きヘルペスウィルス型のウィルスと、　Ｒ ＮＡ−レトロウィルス星のウィルスとの両者の感染を防止する効果をもつ抗ウィ ルス剤である鎖式構造（すなわち非環式構造〕のアルコキシメチルヌクレオシド 同族体のホスホネートに関するものである。これらの化合物は感染細胞内に侵入 し、ウィルスを効果的に不活性化する。 一層具体的にいえば、本発明は、次式 （ここにＢは雪喚または非置換プリン塩基ｔ−表わし、特にアデニン、グアニン またはそのハロゲン誘導体でちる塩基を表わし：Ｒ１は■、メチル基、ヒドロキ シメチ）％／基、ハロメチル基、アジドメチル基およびシアノ基からなる群から 選択され；Ｒ２はＨ，メチル基、ヒドロキシメチル基、ハロメチル基、アジドメ チル基、シアノ基およびＯＨからなる群から選択され：ただし、Ｒ２がＯＨ基で ある場合には、これに結合した炭素原子が酸化され、したがってそこに存在する ＨおよびＲ２が一緒になって、＝０になっていてもよ〈；そしてｎはＯ−ｊの整 数である〕の化合物に関するものでちる。 本発明の化合物はさらに、薬学的に許容され得る当該ホスホネート基の一塩基性 または二塩基性の塩、または七ノーまたはジ−エステルの形のものを包含し、さ らにまた、当該アミン置換プリン基の酸付加塩の形のものを包含する。さらにま た、Ｒ／またはＲ２が−ＣＭ２０Ｈ″ｒ：ある場合には、またはＲ２がＯＨであ る場合には、これらのアルコールのアシル（／−乙Ｃ〕エステルもまた本発明の 範囲内に入る。 さらに、ｎが０．／または２でらシ、かつＲ／がＣＨ２０Ｈである場合には、式 （１）の化合物は環式構造のものを包含し、すなわち、Ｒ／基と、ホスホネート 中のＯＨ基のうちの７つとの間で、形式的な脱水（ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｒａ ｔｉｏｎ　）が起ったときには、次式の形の化合物になシ、したがって本発明は また、式（／ａ）の化合物、およびその塩およびエステルヲも包含する。 本発明はまた、式（１）または式（／ａ）の化合物を含有する薬用組成物にも関 する。さらにｔｆｃ本発明は、式（１）または式（／ａ）の化合ｖＪｔ−使用し てヘルペスウィルス型のウィルス、およびＲＮＡレトロウィルスの如きウィルス の感染症を治療または予防する方法にも関する。 本発明の化合物は、ホスホン酸またはそのエステルまたは薬学的に許容され得る その塩の形で使用できる。 この化合物はまた、当該プリン塩基の酸付加塩の形で使用することも可能である 。 ホスホン酸基の塩は、無機または有機塩基との垣であシ、この塩は一塩基性塩ま たは二塩基性塩であってよい、無機塩基から誘導される塩の例にはナトリウム塩 、カリウム塩、リチウム塩；アルカリ土類金属の塩たとえばマグネシウム塩およ びカルシウム塩：遷移金属の塩ニアルミニウム塩があげられる。アンモニウム塩 、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩が好ましい。適当 な有機塩基は、ホスホン酸基と塩を形成できかつ無毒性でちる有機塩基であって 、その例にはエタノールアミン、トリエチルアミン、イングロビルアミンの如き 種々のアミン：およびリジンおよびアルギニンの如きアミノ酸があげられる。 本発明の化合物のホスホン酸基はまた、モノエステ／Ｉ／またはジエステルの形 のものであってもよい、このエステルは炭素原子ｌ−２個のアルキルアルコール 、アルキル−アリールアルコールまたはアリール−アルコールから形成できる。 アルキルアルコールは、飽和または不飽和の、直鎖状、分校状または環式ヒドロ カルビルアルコールでちってよく、そしてこれは、１個また２個の余分のヒドロ キシル置換基で置換されていてもよく、あるいはＮ、Ｏおよび／またはｓＨ子を 有する複素環式基を含んでいてもよい。このような基の例にはメチル基、イソツ チル基、ｎ−オクチル基、２−ブテニル基、弘−ヒドロキシ−１＋＋”ｅメチル 基等がわげられる。アリールアルコールまたはアリール−アルキルアルコールと のエステルの場合には、該エステルはフェニル置換基金有し、しかしてこの２エ ニル基は任意的にｌ−２個のハロゲン原子、アルコキシ基またはヒドロキシル残 基で置換されていてもよい、この種類のエステルのうちで代表的なものはフェニ ルエステル、３−ヒドロキシフェニルエステル、ベンシルエステルおよび２−フ ェニルエチルエステルである。アルキシ（／−４Ｃ）エステルが特に好ましい。 Ｂで示されるプリン置換基は垣基性であるから、本発明の化合物はまた酸付加塩 として使用できる。この酸付７ＸＪ塩は、遊ｎ垣基の形の本発明の化合物の生物 学的作用および性質を保っておシ、かつ、不所望の性質は写し乏いものであるべ きである。この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸の如き無機酸、または酢鼠、プロ ピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、酒石醒、桂皮酸、メ タンスルホン酸、ｐ−）メタンスルホン酸、サリテ／Ｉ／酸等の有機酸から誘導 されたものであシ得る。 Ｒ／は本葉、メチル基、置換メチル基およびシアン基からなる群から構成される 装置換メチル基の例にはＣＨ２０Ｈ、ＣＩ（２Ｎ３、ＣＨ２Ｃｌ　％ＣＨ２Ｂｒ 　％　ＣＨ２Ｆ　、　ＣＨ２１があげられる。Ｒコもまたこの群から選択される が、Ｒ２はまたＯＨ″′Ｃあってもよい、また、Ｒ２がＯＨであるときには、Ｒ コが結合している炭素原子と同じ炭素原子に結合しているＨと一緒に々つてオキ サイドの形で存在し得、すなわち、＝Ｏの形で存在し得る。また、Ｒ２またはＲ ／がＣＨ２０Ｈである場合には、わるいはＲ２がＯＨ’１１”ある場合には、酢 酸、プロピオン酸、ラフ酸、ヘキサン酸のエステルの如きアシ／／エステル（ｌ −乙Ｃ〕もまた本発明の範囲内に包含される。 本発明の化合物のプリン基は、次式 の核を有するアデニンまたはグアニンから誘導された基である。上式にはまた、 各原子の位置を示す数字も示されている。原子の位置を示す数は、この環系に置 換基が存在するか否かにかかわらず、以下の記載の中で常に使用されるでおろう 。ター位置の結合基は、非環式または環式の糖類誘導基と結合し得る。さらに、 コー、乙−およびｇ−位置に、置換基が存在し得る。 グアニンの場合には、乙−位置の置換基はヒドロキシル基でち＃）（これは互変 異性を示す）、アデニンの場合には、との置換基は−Ｎ′Ｈ２である。グアニン は２−位置に−ＮＨ２ｔ−有し、アデニンの２−位置は非置換である。これらの 同族体およびその置換同族体が本発明の化合物の好ましい具体例である。また、 乙−位置にヒドロキシル基またはアミン基の代シにハロゲン原子Ｃ％に塩素また は臭素原子）ｔ−含むグアニン−またはアデニン同族体も好ましい。２−５乙− および！２位置に存在し得る置換基として一般に好ましいものは、ヒドロキシル 基、アミノ基およびハロゲン原子である。 ここにハロゲン原子は、弗素、塩素、臭素および沃素原子を意味する。 式（１）の化合物において、ｎの値は好ましくは０−２でちる。 本発明の化合物の代表的な例を以下に示す。 ター〔３′−ジエチルホスホノ−／′−グロビルオキシメチル〕グアニン； ター（３′−ジエチルホスホノ−／′−プロピルオキシメチ／ｌ／）アデニン： ター（３′−ジー！−グロビルホスホノー／′−グロビルオキシメチル〕アデニ ン： ター（３′−ジー１−プロピルホスホノ−／′−グロピルオキシメチル）グアニ ン； ？−（ｊ’−１−プロピルホスホノ−／′−プロピルオキシメチル〕グアニン； ター（３′−ジプチルホスホノ−／′−カープチルオキシメチルングアニン： 乙−クロロータ−（ｌＡ′−ジプチルホスホノ−／’−ｎ　−ブチルオキシメチ ルフグアニン： 乙−クロロータ−〔≠′−ジプチルホスホノー／′−！ｌ　−ブチルオキシメチ ル〕アデニン； 乙−クロロ−ター（！′−ホスホノー７′−ｎ−インチルオキシメチル−／′− クロロメチル〕グアニン；６−クロ；−ター（！′−ホスホノー／′−ｎ−ペン チルオキシメチル−ｌ′−クロロメチル）アデニン：６−クロロ−ター（！′− ホスホノー／′−ｎ−ペンチルオキシメチ／Ｉ／）アデニン； 乙−クロロータ−（４ｔ′−ホスホノ−／’−ｎ−ペンチルオキシメチル）アデ ニン； 乙−クロロータ−（弘′−ホスホノー／′−ｎ−ベンチ〃オキシメチル）グアニ ン； ９−　（Ｊ’−ホスホノ−／′−ｎ−へキシルオキシメチル−／′−ヒドロキシ メチル）グアニン；！−プロモーター（ｔ′−ホスホノ−／′−−−ヘキシルオ キシメチルー／′−ヒドロキシメチルンーグアニン：ざ一クロローター（６′− ホスホノ−／′−−−へキシルオキシメチル−／′−ヒドロキシメチル〕−グア ニン；ター（乙ｌ−ホスホノ−／′−ｎ−へキシルオキシメチル−／′−ヒドロ キシメチル〕アデニン：と−クロロ−ター（１４１Ｉ′−ホスホノ−／′−ｎ− へキシルオキシメチル−／′−ヒドロキシメチ／Ｌ−）アデニン；♂−プロモー ター（ＩＩ−ホスホノ−７７−ｎ−へキシルオキシメチル−／′−ヒドロキシメ チル）アデニン；６−クロロ−ター（６′−ホスホノ−／’−ｎ−へキシルオキ シメチル−／′−ヒドロキシメチｘ）アデニン；６−クロロ−ター（６′−ホス ホノ−／′−ｎ−へキシルオキシメチル−６′−ケトコグアニン：乙−クロロー タ−（４Ｌ′−ホスホノ−／′−ｎ−ベンチルオΦジメチルー／′−ヒドロキシ メチルコグアニン；２−クロロ−ター〔！′−ホスホノー／′−カーインチルオ キシメチル−！′−クト〕アグニン：乙−クロロータ−（≠′−ホスホノー／′ −！ｌ−ツチルオキシメチルー弘′−ケト〕アデニン； およびその種々のエステルおよび塩。 下記の反応式（１）は、本発明に係る一般式（１）の化合物の一般的製法を示す ものである。 反応式（１）に示したように、中間体でらるアルー−ル［（Ｒ’０）２Ｐ（０） ＣＨＣ証）（ＣＨ２八口へＲ／）ＯＲ）管理機の存在下にホルムアルデヒドで処 理することによって、これに対応するクロロメチルエーテルが得られる。次いで 、たとえばｏビア等の方法（「Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｂｅｍ、　Ｊ　（１５Ｐｌｒ ２ンｔｏ’、ｚ弘７−６！３　）によってシレート化プリン（１ｉｌｔｔｅｄ　 ｐａｒｉｎｇ　）等を使用して塩素原子をプリン塩基で置換することによって、 プリン塩基Ｂを式中の非環式基に結合させる。 この結果得られたジエステル化合物は勿論本発明の化合物である。これは、マツ ケナの方法（１’−Ｔｅｔ。 Ｌｅｔｔｓ、　Ｊ　（／り７７）／！、？〕の変法によって遊離酸の形の化合物 に変換できる。 モノエステルは、前Ｃのジエステルをジョーンズおよびモアアットの論文（「Ｊ 、　Ａｎｔ　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｅ、　ＪＣＩ９１．１）りＯ：よ３３７〕に記載 の方法に従って／Ｎ−水酸化ナトリウムで処理することによって製造できる。同 時に％プリン基中の乙−クロロ基が−ＯＨで置換されるであろう。 ｎ記の中間体でおるアルコールは、Ｒ／およびＲ２の性状に応じて種々の適当な 製法によって製造できる。 Ｒ／およびＲ，２０両者がメチル基またはＨである場合には、このアルコールは 下Ｃの反応式（２）に従って製造できる。 （Ｒ’Ｏ）、Ｐ＋ＢｒＣＨ２（ＣＨ２）ｎＣＨ２Ｂｒ（Ｒ’Ｏ）　２Ｐ（０）Ｃ Ｈ（Ｒ２）　ＣＣＨ２）　ｎＣＨ（Ｒ／）ＯＨ〔反応式（２）〕 反応式（２）は、エバーハードおよびクエストハイマーの方法（［Ｊ、Ａｍ、Ｃ ｈｅｍ、５ｏｅｅＪ　（／　５／Ｊｊ）ざ７：２３３　）に従ってトリプルキル ホスファイト（ここにＲ′はアルキル基である〕と対称ジブロモアルカンとの縮 合反応を示す反応式である。 しかしながら、Ｒ２がＨ″′ＣあシそしてＲ／がヒドロキシメチル基またはメチ ル基である場合には、所望アルコール中間体は下肥の反応式（３）に従って製造 できる。 （Ｒ’０）２Ｐ（０）ＣＨ３＋Ｂ　ｒＣＨ２（ＣＨ２）！ＩＣ；ＣＨ２””ＫＲ ’Ｏ）　２Ｐ　（０）ＣＨ２（ＣＨ２）　ｎＣＨ−ＣＨ２反応式（３）に記載の 最初の縮合反応は、サビブナツク等の方法（「Ｂｎｙｔｂ、　Ｃｏｒｎ、　Ｊ　 （／り７り）り：　１ＩＬｆｆ　７：１に従って実施できる。その結果得られた 不飽和ブチルホスホネートをメターノ量−オキシ安息香酸で処理することによっ てエポキシドが得られる０次いで該エポキシドを氷酢酸中でＵ、−エテレートと 反応させることによって開環させ、アセトキシメチル中間体（Ｒ／＋ヒドロキシ メチル基）を得る。あるいは該エポキシドをジ〆ランおよび硼水素化ナトリウム で還元して、Ｒ／とじてメチル基を含む虫取ＰＩｌｌを得る。 Ｒ／が■であシそしてＲ２がＯＨである場合には、下記の反応式（４）に従って シリルエーテル誘導体の形のアルコール中間体ｔ−製造する。 （Ｒ’０）２ＰＣＩ この場合には、！−）シフ、Ｔ等の論文（「Ｇ＠ｎ。 Ｃｂ＠ｍ、　ＵＳＳＲ，Ｊ　（／り７７　）　ＩＡ７　：　ｊ　４４　＆　−＜ −）に記載の方法に従って中間ホスホネートを製造し、アルキルクロロシランで 処理し、アルクンの官能基化を行って所望アルコールを得るのでちる。 式（１）および式（／１〕の化合物は塩またはエステルの形に製造でき、また、 これらのエステルまたは塩は、遊離９または遊離プリン塩基の形の化合物に再変 換できる。 遊離ホスホン酸の形の化合物は、所望に応じて、適当な塩基で処理することによ って一垣基性または二塩基性の塩に変換できる。これらの塩は、遊離酸の形の化 合物を、薬学的に許容され得る塩基（たとえば既述の塩基）１モル当量以上また は２モル当！以上で処理することによって製造できる。この反応は水中で実施で き、あるしへは、不活性な水混和性有機溶媒と水との混合物の中で実施でき、反 応温度は０−７００℃、好ましくは室温である。不活性々水混和性有機溶媒の代 表的な例には、メタノール、エタノールおよびオキサンがらげられる。その結果 得られる塩の化学量論的組成は、反応成分類Ｑ化学組成すなわち成分比率

【たと えば当量比】に左右され、己であろう。 塩は、常法に従って酸性樹脂または有機酸（これはあま多好ましくないンで中和 することによってホスホン柴化合物に再変換できる。 酸　付　加　垣 プリン基の酸付加塩は、本発明の化合ｖＪを既述の有機９−！！たけ無機酸の如 き任意の酸と反応させることによって製造できる。すなわち、遊離塩基の形の化 合物を、メタノールまたはエタノールの如き極性有機溶媒に溶解し、ｏ−１ｏｏ ℃の温度好ましくは室温におｈて酸を添加する。得られた塩は沈澱物として得ら れ、あるいは、極性の比較的低い溶媒の添五によって溶液から析出させることが できる。 また、酸付加塩は、適当な塩基で処理することによって遊離塩基の形に再変換で きる。 ホスホン酸エステル 所望ホスホン酸エステ〃は、ジョーンズおよびモファットの方法（「Ｊ、　Ａｘ ｎ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊ　（／り乙ｒ］９０：、ｆ３３７〕に従って２ エニルエステルにエステル交換反応を行うことによって製造できる。後記実施例 にはジエチルエステルの製法が記載されているけれども、これに対応するフェニ ルエステルも＠似の製法によって製造でき、すなわち、実施例に記載の出発物質 であるエチルホスホネートエステルの代シに、フェニルホスホネートエステ／Ｉ ／ヲ出発物質として使用することによって製造できる。 このエステルは、ベンジルのヒトログノリシス（すなわち水素添加分解）反ＦＪ まｆｃはトリニチルシリルエステルの加水分解反応によって、遊離酸の形の化合 物に再変換できる。これらの反応に使用されるエステルは、既述のエステル交換 方法によって製造できる。 Ｒ／／Ｒ２−アルコールのエステル これらのエステルは、後記の合成方法によって直接に製造できる。 Ｄ、薬効および投与方法 本発明の化合＠（薬学的に許容され得る塩およびエステルヲ包含する〕はヘルイ スウイルスおよヒＲＮＡし）ロウイルスに対し抗ウィルス活性を有する。この化 合物は薬用製剤の形で使用するのが便利でちる。薬用製剤は、／ｆｉｔたはそれ 以上の該化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含有してなるものでちる。「 レミンＦンズ、ファーマセウチカル、サイエンシズ」、最新版（Ｅ、Ｗ、マーチ ン１％、米国一’ンシルバニア州イーストンのマツク出版社発行〕には、当業界 で知られている代表的な担体および製剤の製法が開示されている。 この化合物は局所的投与、経口投与、非経口投与（たとえば静脈注射〕、筋肉内 注射、腹腔内注射等の種々の方法で投与できる。投与方法はウィルス感染性疾病 のｙ１類や症状に応じて適宜決定できる。内部感染症の場合には、この組成物は ６口投与または非経口投与用製剤として使用でき、投与量は約０．／−３００ダ ／陶、好ましくは／、０−３０ｒ４／ＫｅＣ晴乳動物の体重〕である。人に対し ては単位量投与用製剤の形で／日当シｌ−≠回投与でき、投与量は１−ｒｚｏｑ ＜単位投与量〕であシ得る。 経口投与の場合には、微粉状また拡粒状の薬剤が使用でき、しかしてこの薬剤は 希釈剤、分散剤および／または表面活性剤を含有し得、そして水剤、シロップ剤 、乾燥状態のカプセル剤または装入製剤（ａａｅｈ・ｔ）、または非水性溶液ま たは懸濁液（この場合には沈澱防止剤が配合できる）、錠剤（この場合には結合 剤および滑剤が配合できる〕、または水中またはシロップ中懸濁液製剤の形で投 与できる。必要に応じて、着香剤、防腐剤、沈澱防止剤、濃化剤または乳化剤が 配合できる０錠剤および粒剤が好適な経口投与用製剤であシ、そしてこれらは所 望に応じて被覆できる。 口部や皮膚等における局所的感染症の場合には、本組成ｖＪを軟膏剤、クリーム 剤、エアロゾル製剤、粉剤として、好ましくは軟膏剤またはクリーム剤として患 者の身体の感染部に付着させるのが有利である。すなわち、この組成物は水溶性 軟膏基剤等と混合してなる軟膏剤として使用でき、わるいは水性クリーム基剤等 と混合して力るクリーム剤として使用でき、これらの製剤における活性薬剤の！ ｌ！は約０．０７−７０％＜Ｗ／す、好ましくは０．／−７％、一層好ましくは 約Ｏ６！−である。ま穴、庖疹性角膜炎の如きフィルス感染性眼病の場合には、 医薬分野で公知の薬剤放出速度調節製剤を用いて治療できる。 本発明の化合物や組成物の投与の際の正確な投与方法は、治療すべき患者の状態 、治療法の種中等に応じて担当医師の判断によって適宜決定されるであろう。 Ｅ、実施例 次に本発明の実施例を示すが、本発明は決して実施例の記載の範囲内のみに限定 されるものでないことが理解されるべきである。 例１ ２−クロロ−９−（３’−ジエチルホスホノ−／′−グロビルオキシメチル〕グ アニンの製造 Ｉ （これは、正確にいえばグアニン誘導体ではない、々ぜならば６−位置に−ｏｎ が存在しないからである。好ましくは、１Ｂ２はコープミノ−６−クロロプリン と称されるべきである。しかし慣用名として″″６６−クロログアニン２用され ている。） ジエチＡ／−３−プロモグロビルホスホネートからジエチル−３−ヒドロキシプ ロピルホスホネート全製造する操作を次の如く行った（工程ｌおよび２）、エバ ーハード、Ａ−等の方法（「Ｊ、　Ａ！ｌ１１ｅ　Ｃｈｅｗ、　Ｓｅｅ、　Ｊ（ ／！＃！ｒ）、ｔ７：２！３−２乙０〕によって製造されたジエチル−３−ブロ モゾロビルホスホネート（／、ｚ、Ｏｙ：４ｔｇミリ％　−ｙｗ　）　’ｋ　Ｎ ａ０Ａｅ　−３ａ２ｏ　（／　２．Ｏｆ　）と−緒に、水蒸気浴で加熱されたＤ ＭＦＣ／２！ｄ）中で攪拌した。コ時間後に反応混合物を真空中で蒸発乾個し、 Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｅ　ｆ加えて分已操作を行い、水性相の抽出操作１１回行 った。酢酸エチル抽出物を塩水で１回洗浄し、Ｎ１□Ｓ０４で乾燥し、濾過し、 真空中で蒸発乾個した。薄黄色の油状物の形の生成物がｚｌ？得られた（収率ｇ ９％〕。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：　δ／、３（ｔｒ、乙ａ）：／、ｊ−！Ｏ（ｍ −４’Ｈ）ニー２−ＯＪ（２−０Ｊ（：４’、／（ｄｑ、乙Ｈ〕。 ５ｉＧＦ上の薄層りｏマドグラフィ（：　ＥｔＯＡｅ　：　ＣＨ２Ｃｌ２（２： ／）で展開〕におけるＲｌｈｏ、３０でちった。単離されｆｃ−）エチル−３− ７セトキシグロビルホスホネー）（’ｕｓ’：４４／ミＩＪ　モル）　Ｏ無水Ｅ ｔＯＨ２０Ｏｔｄ中溶液を、ダウエクス−、！０（Ｈ”）３０−と−緒に攪拌し た（このダウエクス−！Ｏは、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＨでそれぞれ３回づつ洗浄し たものであった〕。室温で４’１日間放置した後に、的記の場合と同様な方法で 調製されたダウエクス樹脂（１０ｍ）を添加した。を時間後に反応混合物を濾過 し、真空中で蒸発させた。このようにして定量的収率で得られた黄色油状物ヲ、 一定の直径ニア！インチｔ−有するナイロン管中にシリカ（≠００？〕を充填し てなるコラムを用いる乾式りｐマドグラフィによって精製した。コラムの溶離操 作は／：りＭｅＯＨ：　ＥｔＯＡｅを用いて行い、大体の見当で該当画分を回収 し、／　：　／　ＥｔＯＨ：　ＥｔＯＡｅ中に入れてスラリーを作成した。濾過 および真空蒸発操作の後に、薄青黄色の油状つ（よ３３Ｐ：収率６６％）が得ら れたが、これは３−ヒドロキシゾロビルホスホン酸ジエチルエステルであった。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、Ｄ２０）　：δ／、３０（ｔｒ、乙Ｈ）、／、　６ ０−２．　ＯＪ’　（ｍ　−４’　）ｆ　）　：　ｊ、　ｌ　７　（ｔｒ　−− ２Ｈ）　：！Ａ／ｊ（ｃｑ、４’Ｈ）。５ＩＧＦ上の薄層りａｙトグラフイ（／ ：りＭｅＯＨ：　ＥｔＯＡｅで展開）におけるＲｆはｏｎであった。 ジエチ／Ｉ／−３−クロロメトキシゾロビルホスホネートへの変換反応は、ケ’ ）　−ｓ　Ｊ−Ｌｍ等の方法〔「Ｊ。 Ｍ台ａ、ｃｈ・シＪ（／りざ／）２≠：１ｚ２ｒ−ｉｚ３ｉ〕に従って行った。 ロビンス、Ｍ、Ｊ、等の方法［「ＣＨ，Ｊ、　Ｃｈｅｗｓ　Ｊ（／　９１２　） 　６０　：　！４１７−！に！　）Ｋ［ッテシレート化（５ｆｌａｔ＠ｄ　）さ れ、かりＨ，（ＣＮ）２で処理されたコープミノ−６−クロロプリン（（７，ｊ Ｐ：Ｑり！ミリモルフをベンゼン（４ｔＯｍ）中に入れ、これに、既述の方法に よってｖ４製されたジエチル−３−クロロメトキシゾロビルホスホネート（２６ ｒミリモル〕の溶液を添加した。反応混合物を２時間還流し、冷却し、ＣＨＣｌ 、　（≠ｏｏｗｔ）を添加した。有機相をＮａＨＣＯｓの飽和水溶液および／　 Ｍ　−ＫＩ水溶液の各々１０−づつで順次洗浄した。有機溶液をＮ１□Ｓ０４で 乾燥し、濾過し、蒸発させた。黄色のガム状物が７２Ｏ■得られた。この粗生成 物の一部は加水分解！！験に使用した。残シの粗生成物にはシリカコラムクロマ トグラフィ操作全行つ九。粗製の反応生成物を、シリカ充填コラム中を通した。 展開剤は！　：　３　ＥｔＯＡｅ　：　ｎ−ＰｒＯＨであり九。同じ混合溶媒を 用いて洛ｔ１１操作を行い、７４種の画分を得ｆｃが、各面分の量は１０−２０ −であった。画分７−７２を集め、無色の油状物（２よ♂■〕全得たが、これは 自然に結晶化したｅ　Ｃ）Ｔ２Ｃ１２・Ｅｔ２０中で信相操作を行い、２群の白 色の固体（２Ｑ７ダ）を得た。Ｉ！ｌ　ｐ　＊１０ター／１０℃、収享２１ｒ％ 。出発物質であるプリン（４ｔよコミリモルンに反応を行うことによって、所望 のジエチルエステル化合物が収率４を乙−で得られた。 分析値：　（”　（Ｃ，、Ｈ２，ＣｌＮ５０４Ｐ）Ｃ，Ｈ，Ｎ　）評スペクトル ：１ＦＩｌ＆！（ξ）：Ｐ’／、、ｉ！弘Ａ（ｇ乙ｔｏｏ）。 ３１０　（７２００）：ｐ”４７．２弘７（６ざ００）。 ＪＯＩＣ７４ｔ００）：ｐ１４／／　、２１１７Ｃｔｔ００）。 ３０１（７１００）。 質量スペクトル：ゾ・Ｊ　７７　（Ｍ”　）。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：δ乙３　（ｔｒ　、　６Ｈ）　、／、！；２− ＪＬＩＩ　（ｍ　、４？Ｈ）　、３．！ｒｌ　（ｔｒ　、２Ｈ）　、＋１．０り （ｄｑ　ｅ　４’　Ｈ）−よ４’Ｊ’　（ｓ　、広いベース地、！Ｈ）。 ７、　ｌｒり（１，／Ｈ）、５ＩＧＦ上で！　：　３　ＥｔＯＡｅ　：ｎ−Ｐｒ ｏ）Ｉを用いて展開させる薄層クロマトグラフィでは、Ｒｆがｏ、ｔ、ｔ−ｏ″ Ｔ：あった。 例２ ５’　−（３’−エチルホスホノ−／′−プロピルオキシメチル〕グアニンの： Ｊ、造 Ａ０例１の方法で製造した乙−クロロータ−（３′−ジエチルホスホノ−／′− プロピルオキシメチル〕グアニｙＣ７！ｒ１９：ｏ、２ミリ−ｖ−ル）　ｋ　／ 　Ｎ　−ＮａＯＨ水溶液（！−〕と混合し、７時間還流させた。冷却後の反応混 合物をダウエクス！Ｏｘと（ピリジニウム型〕で中和し、濾過し、水で充分に洗 浄した。溶液を一部蒸発させてピリジンを除去し、次いで凍結友燥した。オレン ジ色の残留物（７”　呼）　＋　Ｉ２０に再び溶清し、遠心分離操作を行って不 溶性物質を除去した。ケイシャ操作を行った後に溶液にクロマトグラフィ操作を 、ウオットマンーＤＥ−ｊコーセルロース（ＨＣＯ３型〕のコラム（寸法Ｑり× ！ＩＬｔ個〕ヲ用いて行った。この操作では最初のＨ２０溶離作業の後にＩ２０ および０．２　Ｍ−ＮＨ４ＨＣＯｓ各／！金用いて線形勾配を形成させた０画分 ４ｔ３−４ｔ７（各面分の量は７−〕から、３回のａ’結乾燥操作の後に線毛の ような白色固体生成物（，２弘ｍｐ；収率３を嗟〕が得られた。 電子線衝撃質量スペクトル（ＴＭＳ誘導体〕におけるｍ／ｅの値は５１１ｔ７で あった（　ＴＭＳ誘導体のｒ〕。化学的イオン化ｒＲ′ｊｌスペクトル（ＴＭＳ 誘導体〕における１・の値はｊ４Ｌざであった（　ＴＭＳｓ誘導体のＭ＋十五〕 。 ’Ｈ−ｈ’ＭＲ（Ｄ２０）のデータ：δ／、／り（ｔｒ＊ＪＦり、／、　！１ｔ −４り（ｍ　、４’　Ｈ）　、Ｊ、　！り（ｔｒｓｕａ）、ｊ、り０（ａｑ、２ ′Ｈ）、！、４’７　（１ｍ　、２ＦＩ）　、１．２　（ｂｒｔ、／Ｈ）。 ５ｉＧＦ上Ｔノ薄層りＯｆｆトグラフイ（７：　３　ＣＥＩ、ＣＮ　：０、　／ 　Ｎ−朋、Ｃ１７）Ｃ溶液で展開）では、Ｒｆ＝Ｏ，≠０であった。 ダウエクス−！Ｏ×♂のコラム内の通過操作によって得られた物質は、式Ｃ，、 Ｈ，、Ｎ５０５Ｐ−Ｉ（２０を有するものであった。 計算値：Ｃ−３７，ざ２チ、Ｈ−よ７７％、Ｎ−２０，０６チ測定値二〇−３と ２７チ、■−よ♂≠チ、Ｎ−／！２乙！チこの物質のαスイクトル測定案験の結 果は次の通シであつ九。 匠スイクトル：λゆ、！（す：声／、２！！（／／、りＯθ〕、２７１　（）Ｉ １部）　：Ｐ’７．２！２　（／２Ｊ’　００　）　−−’７／（肩部）　：ｒ ／／　、２！ｔ７ｃ１０，７００）、２乙７（肩部）。 なお、加水分解によるモノエステルの生成のときには、プリン環の脱ハロゲン反 応が同時に起る。 Ｂ、改良方法に従って次の操作を行った。６−クロロータ（３′−ジエチルホス ホノ−７′−プロピルオキシメチルコグアニンＣｌＡ２７？：／／、３ミリモル 〕および／Ｎ　−ＮａＯＨ水溶液ｒ、２００ｍ１）の混合物を７時間にわたって 穏やかに速流した。冷却され次反応混合物をダウエクス！Ｏｘ♂（ピリジニウム 形〕で中和し、かつ脱塩した。この樹ムａ七戸別し、Ｐ液を充分に水洗した。 この水性Ｐ液の一部を蒸発させてピリジンを除去し、次いで凍結乾燥した。残留 物すなわち乾燥物（３，乙♂？〕をＩ２０　（３０ｄ　：声ｒ）に溶解し、この 水溶液にＤＥＡＥ−セル；−ス（クオツドマン−ＤＥ−Ｉ２：）ＩＣ０３″″形 ：ＬＪ’×１００ｃｎ）上でクロマトグラフィ操作を行った。ｉｋ初に、基總の 高さが一定になるまで水洗操作を行い、其後に、Ｉ２０および０．　／Ｎ−ＮＨ ４ＨＣＯ３の各々ｆ２Ｊ用いて線形勾配を作シ、溶離操作を行った。 得られた画分♂ター／３り（各２０ｄ）’ｆｃ系め、一定の重量になるまで凍結 乾燥し′ｆｃ（乾燥物の重量ユ２よ？〕。 この物質を、最伝量のＩ２０およびそれと同量のＥ　ｔＯＨに溶解し、この溶液 を冷い／　Ｎ　−ＨＣｌ中で処理した。 表記の化合物（／、Ｊ／ｌ：収率３弘−〕が微細白色粉末の形で得られた。 電子線衝撃質量スペクトル（ＴＭＳ　ｌ！誘導体：ｍ／・ｊ４！７（ＴＭＳ、誘 導体の一部。化学的イオン比質量ス”ｅ／ｉｔ’（ＴＭＳ誘導体）：ｍ／＠！≠ ｔ（ＴＭＳ、誘導体のＭ”＋Ｈ）　＊非誘導体温化合＠）　（ｕｎｄ＠ｒｉｖａ ｔｉｚ＊ｄ・ｏｍｐｏｕｎｄ　）に対する化学的イオン比質量スイクト／Ｉ／　 ：ゾ・３３２（Ｍ”　＋Ｉ（）、　’ｕ−ＮＭＲ（ｐＭｓｏ−Ｃ６）　：δ／、 １７（ｔｒ、ｊＥ）、／、３−／、Ｊ’　（ｍ、４ＬＨ）、Ｊ、ｔ、ｔＪ’（ｔ ｒ。 ２　Ｈ）、３．ｒ！　（ｄｑ　、　２Ｈ）、Ｉ３０（＊、２Ｈ）、６．４’Ａ　 （ｂｒｓ　、　、２Ｈ）、Ｉ７り（ｍ　ｓ　／　Ｈ）−紫外線スペク）　／ｌ／ ：　Ｕ’Ｖ　：、λ、１Ｉ１１．工（＃）　：　ｐｌ（／　、　２　ｊ　！　Ｃ Ｉ２，１００）、２７ｊ　（！郁）：ｐＨ７，コタコ（Ｉ３．コ００）、２７２ （肩部〕、Ｐｄ／／、２！７（／／、≠００）、２６７（肩部〕。この物質の化 学式はＣ１１Ｈ１８Ｎ５０５Ｐす鉗２０であった。 計算値：Ｃ−ＪＪ’、Ｌ２％、ｌｌ−１６３％、Ｎ−２０，！ＩＳ測定値’、Ｃ −３１，ｊ２チ、Ｈ−よりＯチ、Ｎ−２０，３弘チ５ＩＧＦ上ＩＺ）薄１ｉｉ／ 　＊’Ｆ　）／’９フイＣ７’、３ＣＨ，ＣＭ　：０、／　Ｎ　−ＮＨ４Ｃｌ− ’Ｉ″艮開）　：　Ｒｆ冑Ｏ，ゲ。 例３ モノエステルから遊離酸への変換反応：り（３′−ホスホノ−／′−プロピルオ キシメチ／Ｉ／）グアニンの製造マツククナ等の方法［「Ｔ＠ｔｓ　Ｌｅｔｔｅ ｒｓ　Ｊ　（／り７７年）／Ｊ−！〕の変法によって、り（３′−エチルホスホ ノ−１′−ゾロビルオキシメチルコグアニン（２００ダ；０、Ｊ−７ミリ’ｌｉ −／Ｉ’）、ＣＨＣｌ５（ｌｒ、３　ｄ　）およびヘキサメチルジシラザン（１ ，３ｔｉ）の混合物に、室温にシいて攪拌下にツコモトリメチ〃シラン（０，乙 ／−；弘６０ミリモル〕を添コした。７２時間後に反応混合物を蒸発乾個し、Ｉ ２０を加えてスラリーにし、炉遇し、アセトンで洗浄した。白色の固体生＃：物 （ｌｊｊｒ＋）が得られた。 １Ｈ−心化によってエチル基の不存在が確認された。 ５ｉＧＦ上の薄層クロマトグラフィ（７：　３　ＣＨ，ＣＮ　：０、　／　Ｎ　 −ＮＵ、ＣＩ　）では、Ｒｆｏ、２０において単一スイットが認められた。メウ エクス、ｔＯＸ、２（Ｎａ）によってナトリウム塩が生じ、凍結乾燥後に白色固 体生成物（／／１ＩｔＩＩ９：収率Ｊｉｌ）が得られた。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ＠ａ６＋ｐ２０）　：δ／、ＡＩ＜ｒｎ、弘Ｈ）、３． ６０　（ｔｒ　ｅ　−２Ｈ）、ｉ４’ｌ　（ａ　、２Ｈ）、７り乙（＊　ｅ　／ 　Ｈ）　＃紫外線スペクトル＝λｍｋＫ（す：ｐＨ／。 ２ｊｔＣ１０ＪＯＯ）、２７１　（Ｎｉ）　；ｐｌ（７、２６６（／　／、　ｆ 　００　）、２７０　（ｌｌｉｌｉ）：Ｐ）Ｉ／／　、２６６（／ら２００）、 ２乙？（肩部〕。 微量分析（化学式Ｃ，Ｈ，３Ｎ５０５Ｐ’Ｎｍ’Ｈ２０）計算値：Ｃ−３／、４ ｔ！Ｐチ、Ｈ−４’、μ／チ、Ｎ−２０，μ／チ、ｐ−ｙｏコチ 測定値：Ｃ−３７，３２％、Ｈ１’、ｊｊ％、Ｎ−，２０，１０％。 Ｐ−乙２１チ 質量スイクトル二が命！り／　（ＴＭＳ４誘導体のＭ＋）。 例≠ ６−クロロータ（７′−ジエチルホスホノ−／Ｉ−ヘグトキシメチル〕グアニン の製造 ＣＩ 例／の方法と同様な方法によって、／、７−ジブロモへブタンおよびトリエチル ホスファイトからジエチル−７−クロロメトキシへグチルホスホネートヲ製造し た。これを、シレート化コーアミノー乙−クロロプリンおよびシアン化第二水銀 と反応させた。この反応は、例／記載の乙−クロロータ（３−ジニチルホヌホノ ー／−ゾロピルオキシメチル）グアニンの製法と同様な方法に従って行った。無 色ガムの形の生成物が得られた（収率３２％〕。 αスペクトル：λｍａｗ（’）　”　ｐ’　／　−２４’乙乙ｍ（乙り７０〕、 ３　／　Ｏｎｍ　（７／　９０　）　：　ｐ’　７−２４’　７　Ｅｌｍ　（６ 乙ｊＯ）、３１０ｎｒｎ（７／１０）：ｐＨ／／−２’１ｌｎｒｎＣＡＡＡＯ） 、３０！Ｐｒｘｍ（７／４ＬＯ）。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：δ／、　／　−／、り（ｒｎ　、　／　ｌｒＨ ）　、３．ＩＡＩ（１，コＨ）、≠／　０　（ａｑ　、４１Ｈ）、よｔ７（番。 コ■〕、ｊ、ｊＪ’（ｍ、ｊＨ）、７りｊ（ｓ、／Ｈ）。 ５ＩＧＦ上の薄層クロマトグラフィ〔酢酸エチル：エタノール（１００：／）を 使用〕：Ｒｔｏ、ｉｓ。 分析の結果得られた化学式：　Ｃ，、Ｉ（２，ＣＩＮ、Ｏ，Ｐ−Ｈ２０例！ モノエステルへの変換反応：り（７′−エチルホスホノ−／′−へグチルオキシ メチルフグアニンの製造例２記載のター（３′−エチルホスホノ−／′−プロピ ルオキシメチｙ）グアニンの製法の場合と同様な方法に従って、例≠の６−クロ ロータ（７′−ジエチルホスホノ−／−へブチルオキシメチル）グアニンの加水 分解反応’（ｉ−、／Ｎ−水酸化す）＋Ｊウム水溶液中でμ時間還流させること によって行い、生成＃！Ｊを単離した（収率３０嘩〕。 ５ｉＧＦ上のクロマトグラフィ〔アセトニトリル：０．ＩＮ−塩化アンモ二ウム 水溶液（７：Ｊ））：ＲｆＯ，ｊ。 プロトン−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：δ−／、／　、／、ｊ　（ｍ、／Ｊ’Ｈ）、Ｊ 、ｊ（ｔｏコＨ〕、３．り０　（ｄｑ　ｅ　２Ｂ　）、よ４ｔ！（雪。 コＨ）。 α−スイクトル：λｒｎ＊ｘ＜す：声７．コｊコ（／二２００）。 質ｔ　スヘ／　）　＃　：　ｍ／＊　Ａ　０３　（ＴＭＳ、　Ｗ導体ｏｒ）。 例６ ９　（３’−エチルホスホノ−７′−にドロキシメチル−／Ｉ−ゾロビルオキシ メチル〕グアニンの製造Ａ、ジエチ／Ｌ／−３．≠−エポキシツタンホスホネー トの製造 サビブナツク等の方法（「Ｓｙ！１．　Ｃｏ工、」（ｌり７り）７”、４ｔ１７ 〕に従ってジエチＡ／−３ＩｌＩＬ−エポキシブタンホスホネートを合成した。 数回の合成操作において、中間オレフィン化合物の酸化反応によって、不純Ｗｔ 金含有る白色固体が得られた。粗製の無希釈反応生成物を濾過して不純物を除去 し、得られた固体生成物を氷冷ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し穴、Ｐ液の蒸発および残留 物の蒸留によって、所望のエポキシド化合物が収率７！−で得られた。 Ｂ、ジエチル−３−ヒドロキシ−≠−７セトキシ！チルホスホネートの製造 ジエテ／Ｉ、　−３，４Ｌ−工？キシブタンホスホネート（ユｒｉｐ：ｉコミリ モル〕の氷酢酸（１０−）中溶液を攪拌しながら、これに室温において乾燥不活 性雰囲気中でＢＦ、エテレートＣ０，２ｔｌ）’ｃ添加した。１時間攪拌した後 に％Ｈ２０（２０ｄ）ｆ：添加し、反応混合ｐｆｌＪを７０分間攪拌し、真全中 で蒸発させた。２倍量のＨ２Ｏを添加し、再び蒸発させてＨＯＡｅ共沸混共沸混 合主１させた。シロップ状の残留物にＮａＨＣＯｓの飽和水溶液（３０ｗｔ）お よびＥｔ２０（２０ｍ）を加えてコ相に分けた。水性相をＣＨＣｌ、　（３Ｘ２ ０ｔｔ）で抽出した＃ＣＨＣｌ３濾過し、蒸発させた。無色の油状生成物（Ｚ／ ４４：収率乙７％〕が得られた。この物質の’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、＋Ｄ 　Ｏ）スイクトルデータにおいて、ユ／δの一０ＣＯＣ２！、　ノシングレット と、ｔ３コδの（Ｃ！！、ＣＨ２０）、ＰＯのトリブレットとの強度比の測定に よって、この物質の純度は？！−でおることが判った。　ＧＣ／ＭＳデータ（Ｔ ＭＳ誘導誘導体上、主成分の画分の測定グラフはゾ・２乙７のところに極端に強 い吸収ピークを示し、かつ、　ｍ／ｅ　２　Ｊ　７のところに弱い吸収ピークを 示した。このデータは、次式 の所望異性体の化学構造を示唆するものであシ、換言すれば、生成物中の主成分 は、次式 の不所望異性体でなめことを示唆するものであった。 Ｃ，＋−クロロータｃＪ／−ジエチルホスホノ−７′−７七トキシメチ／ｌ／− ／’−グゾロルオキシメチル〕グアニンの製造 例２の６−クロロータ（３′−ジエチ〃ホスホノー７′−プロピルオ謳ジメチル ）グアニンの製法と同様な方法に従って、下記の操作を行うことによって６−ク ロロータ（３′−ジニテルホスホノー７′−７セトキシメチｙ−／’−プロピ／ ／オキシメチル）グアニンを製造した。 シレー）化Ａ−／クロロアニンＣ１／２ミリモル）ヲ、ジエチ／１．　、３−ク ロロメトキシ−≠−７セトキシプチルホスホネート（１五−ｈ’ＭＲ：！ｒ、ｊ 弘δ、ダブレット、−０ＣＨ２Ｃ１）　（／　Ｏｒミリモルフとのカップリング 反応を行った。この反応のために、還流管３時間行い、次いで室温において１週 間放置した。前の合成工程のときには通常のＭ裏操作の後にＴＭＳ基が残留して いたために、今回の精製操作の開始前に反応混合物にＥｔＯＨ（ｌｌＬｏｏ−） を添加して７時間攪拌した。 黄色のガム状の粗生成物（３矢り？；収阜７２％）が得られた。これをフラッシ ュクロマトグラフイニヨってＮ製した。このクロマトグラフィでは吸着剤（ベー 力社製のフラッシュクロマドグ：７フイ用シリカ）（３３０ｆ）を使用し、溶離 操作は２チ、Ｊ″−およびざチＥｔＯＨ含有溶液（溶媒ｕ　ＣＨＣｌ、　）を順 次用いて行った。適当な画分を集めることによって、乙−クロロータ（３′−ジ エチルホスホノ−／′−ア七トキシメチルー７′−プロピルオキシメチル）グア ニン（７，！ＰＪ−Ｐ　：　ａ率／ｌ、ｆｂ）が、薄貢色油状物の形で得られた 。５ＩＧＦ上の薄層クロマトグラフィ（！Ｐ：　／　ＣＭ２Ｃ１２：　ＥｔＯＨ ）では、Ｒｔｏ、ｔｉにおいて単一スポットが認められた。 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、＋Ｄ、Ｏ）　：δ／、Ｊ（１）（ｔｒ）、／、　４ｔ ｊ　−Ｑ１０（ｍ）、Ｊ、ｊｒ（ｄ）、３．ＩＡ−ＩＡココアｍ）、よＪ″Ｏ（ 非対称製のａ）ｓ７．ざ弘（櫨ン。積分の結果から、芳香族と一０ＣＲ，とのゾ ロトン比はｌ：２であシ、ｊ：！０δ（−０ＣＨ，Ｎ−）のアップフィールド（ ｕｐｆｉ＠ｌｄ）では、ゾロトンが２０％過剰に存在することが見出された。紫 外線スペクトル：λ！１Ｉｌｌ、、（ＥｔＯＨ）　：コ弘ざ、３／八ＴＯＤ２４ ．−　／　４１．≠／■〔例１の６−クロロータ（３′−ジエチルホスホノ−７ ′−ゾロビルオキシメテＪＬＩ）−グアニンＯＴＯＤ２４．　！　／　ａ、り／ り〕。 Ｄ、モノエステルへの変換反応および加水分解反応：り（３′−エチルホスホノ −／′−ヒドロキシメチルー７′−ｆロピルオキシメチル〕グアニンの製造／　 Ｎ　−ＮａＯＨ水溶液Ｃｌ３０ｔ）を用いて、６−クロロータ（３′−ジエチル ホスホノ−ｌ′−アセトキシメチル−７′−プロピルオキシメチル）グアニン（ ２り！？：／７．７ミリモル〕の加水分解反応を、例ＪＢ［り（３′−エチルホ スホノ−ｌ′−ゾロｔｈ−オキシメチル］グアニンの製造〕の場合と同様な方法 に従って行つ九。生成物をＤＥＡＥ−セファデックス（２Ｊ’Ｘり７傷、ム−よ へＨＣＯ，〕から単離し、精製の九めにクラマドグラフィを、同様な第２コラム 上で、Ｈ２Ｏおよび０、／Ｎ−Ｎ）ｉ４ＨＣＯ。 （各２りの線形勾配を利用して行つ７’ｅ、　ＨＰＬＣＣ／ｆイ／７／（Ｖｙｄ ｍ＊）−ＴＰｊ／Ｊ’ｊ４’、／　％　ＣＨ，ｃＮ　。 ０、０　／　２　Ｊ”　Ｎ−蟻酸トリエチルアンモニウム中、−３；２−７分、 ２ｊ２λ〕、を行い、かつ、紫外線スペクトル、全光学密度［ＴＯＤＣＰＨ７） 、２Ｊ″コ〕（数回の凍結乾燥操作の後に得られた生＃：物の重量基準〕の測定 実験を行つｙｃ、り（３′−エチ〃ホスホノー／′−ヒドロキシメチル−／′− プロピルオキシメチ〃）グアニンの２８の純粋な画分が得られた（ｑ！ｐ画分の 重量／、Ｏｆ。 ２タチ、ＪｊＴＯＤ（ｆＩＨ７ン２ｊ２／ダン。１つの画分における異性体比率 （ＨＰＬＣＧＣ’って測冗〕は３：２でわシ、他の１つの両分すなわち第２画分 における異性体比率は／：ｌ″′Ｃあった。後者の試料の微量分析によって得ら れた化学式は、Ｃ１２”２ＯＮ５０６’・／／ＩＡＮＨ，・／Ｈ２０であつ次。 計算値：Ｃ−３７，６７％、■−よりｔチ、Ｎ　−／　９．　／　７−Ｃ−ｊ７ ．４ｔ７％、ｌｌ−６，６０％、Ｎ−／Ｙｌ乙−匠スペクト＃　：　２４．工（ す：ＰＨ八へ！６（ｌシ≠００）、２７６（肩部）：ｐＨ７，２！コ（／　３． 　ｊ　００　）、２７０（肩部）：ｍ／／、コ１６（／／、１００コ、コロ６（ Ｍ都］。 ’Ｉ’ｌ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：δ／、　−２−２（６−％ｖ　ｅ　Ｊ　Ｈ）、 ｉ、３ｓ−／、ｆｌｒ（ｍ、４ｔＨ）、ｊｉｆｆ−４’、（７（ｍ、ｊＨ）、工 ！λ（１，２Ｈ）、〜２り（非常に広いシングレット、１１［）。 ＢＩＧＦよ（Ｄ４＠り”）／’９フイ：ＲｆＯ，ｊコ（７：ｊ　ＯＨ，ＣＮ　： 　０．　／　Ｎ　−Ｎｕ、ＣＩ　）　ｅ例７ ター（３′−ホスホノ−／′−ヒドロキシメチルー／′−グｐピルオキシメチル 〕グアニンの製造 り（３′−エチルホスホノ＠−ｌ′−ヒドロキシメチル−／／−７”ロビルオキ シメチル）グアニン（２０４ｔＩＩＩｉＩ；部分的アンモニウム塩としてｏ、！ −ミリー＆／ｌ／）　ｋ　ｆ　ｃＩそトリメチルシラン（ＱＪ’ｄ：Ａ、／Ｊミ リモル〕で処理した。この処理は、ｑ８４Ａの２（３′−ホスホノ−／′−グゾ ロルオキシメテ〃］ダアニンの製造のときの処理操作の場合と同様な１口に従っ て行った０反応媒質中への出発物質の浴甥を促進するために、ｌ、！−ジアデビ Ｖ　／　Ｅ”　（ｊ−４”−０）　ｔ　７　テ／　−ｊ　−エフ　（０，０７Ｊ ’　１１ｔ：０．５λミリ七ル］七添加した０反応混合物七室温において一晩中 攪拌し友後に、蒸発乾詔した。！！留りをＨ２Ｏ（ｊ　ｄ　）に溶解し

【該残留 物は水に易占でみる】、数滴の／　Ｍ　−ＲＣＩで処理して俄性化し、再び蒸発 操作を打つ九ｅ　ＥｔＯＨ中で信相操作を行い、次いで評退した。 灰色がかつた白色固体の形Ｏ１ｊ：成りが得られた（／６１ダ；収率２３５６） 。 ５ｉＧＦ上の薄層クロマトグラ２イ（７：／：、２−１ＰｒＯＨ：旧、ＯＨ：　 ）１２０　）におけるＲｆは０．　／ざでちった。 αスペクトル：λ。、！：ｐｉ−１／、２．３−乙、２７ＩＣ肩部〕；ＰＨ７， ２６２，２７２ＣＮＭ部）：Ｐ）Ｉ／／　、２！！、２６ｇ（肩部〕。 ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：δ：　／、　、３’　！　−／、　Ｉ　！　（ｒｎ 　、　４１　Ｈ）、３、５−３．り５（ｍ、ｊＨ）、ｉ３Ｉ　（ｄ　）、Ｚ９ｊ （ｂｒｓ　ｅ　／　Ｈ）。 質量スペクトル：ソ・乙り３（ＴＭＳ５誘導体のＵ＋　）。 例！ り（３′−ホスホノ−／′−ヒドロキシメチルー／′−プロ２ルオキシメチル） グアニンの環状エステルの製造；ラナ、Ｈ，Ｇ、等の方法（「Ｊ、　Ａｍ、　Ｃ ｈｅｗ、　ｌ５ｏｅ＊　Ｊ（／り乙／）♂ｊ：Ａ！ＰＪ’）と同様な方法に従っ て〜り（３′−ホスホノ−／′−ヒドロキシメチルー／′−プロピルオキシ）グ アニン（例り参照：ｏ、ｏｉｉｔ：０．０３３ミリモル）と乾燥ピリジン（６− ）との混合物を、還流下にＮ’、Ｎ’−ジシクロヘキシル−≠−モルホリンカ／ ｌ／がキシアミジン＜ｏ、ｏｉｏｔ：ｏ、ｏ３４ｔミリモ／１／）で！Ａ理した 。完全な溶液が生じた後に、ジシクｏ　ヘ＊　シｙ　カ／ｌ／　＆ジイミド（０ ，０／２７　’、０．０Ｊ’ｌ”ミリモル）の熱ピリジン（４Ｌｓｄ）中溶液を 一度に添加し、反応混合物すなわち反応穴を穏和な還流下に２−棒時間加熱した 。次いで反応混合物を蒸発乾個した。残留ｖｌＪ七Ｈ２０中に入れて信相し、濾 過した。Ｆ液を蒸発乾個し、ＭｅＯＨに溶解した。５ＩＧＦ上の薄層クロマトグ ラフィにおける単一スポットは、１ＰｒＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＨｚＯ（７：／：２ ）を使用した場合にはＲｆ　−０，７０において認められ、Ｃｍ３ＣＮ　：　０ ．０　／　Ｎ　−ＮＨ４Ｃｌ　（７：　３　）を使用した場合にはＲｆ−０，４ ｔ／において認められ、Ｍ・ＯＨを使用しｙｃ場合にはＲｆ−０，７１において 認められた。 αスペクトル：λ−、ｘ’、ｐＨ７，２ｊ／　、２７ｊ＜肩部ン。 質量スペクトル：　ｍ／＊　ｊ　３　／　（ＴＭＳ３誘導体のＭ＋）。 例り ｒ−プロモータＣ３１−エチルホスホノ−ＩＩ−ｆロビルオキシメチル）グアニ ンの製造 例コにおいて製造されたり（３′−エチルホスホノ−／′−グゾロルオキシメチ ル〕グアニン（５ｉ’７ｗ９：０、２♂６ミリモル〕とＨ２Ｏ（ｊｍ）との混合 ＠會、ロビンス、Ｍ、Ｊ、等の方法（「Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｗ、　Ｊ　（１ ５；’ｒす、２７：／４ＬｆＡ−／！タコ〕に従って、Ｂｒｚの１２０中飽和溶 液で攪拌下に処理した。この処理は、臭素の色が残存する程度まで行った（Ｊ− １−）。室温において３０分間攪拌した後に、Ｎ＊ｒｌＳＯ５の結晶によって脱 色した０反応混合物Ｔｈ濾過し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＨで洗浄した。白色固体生 成物（タタダ；収率ｒ７−）が得られた。この生成物は、５ＩＣＦを用いる薄層 クロマトグラフィ（Ｒｆ−０，３３：　Ｃ１ｉ、ＣＮ　：　０．ＩＮ　−ＮＨ４ Ｃ１（７：ｊ））によって均質であることが確認された。 ’Ｉ（−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４）　：δｔ／り（ｔｒ　ｅＪＨ）−／、３−４ り（ｍ　、　ＩＩ　Ｈ）　ｅ　ｊ、　Ｊ″Ｊ　（ｔｒ　ｖ−２１１！　）　−ｊ 、タコ（ｄｑ　ｐ、２Ｈ）＊Ｊ：ｊＪ　（５−２Ｈ）　−１ｒ、Ａ♂（ｂｒａ　 ｅ２Ｈン。 αスペクトル：λｍａｘ（す：　ＰＨ／　、　ｊ　、４；　０　（／１．、．４ ｌ−００）：ｐＨ７，２６ｏｃｉ　ｌ、、　１ＩＬｏｏ　ン　：ｐ）Ｉ／／　、 　＝２　Ａ　タ（／シ乙００）。 この化合物の）ＩＰＬＣ試験：パイダック−ＴＰ−！／ど！≠−コラム（ｌＩＬ 、乙Ｘ　２　！　Ｏｍ　）、／！仕分間０−１００−非線形勾配〔ここに０−１ ００％はＡ中のＢの割合を示し、しかしてＡは０．０　／　２　ｊ　Ｎ　−Ｅｔ 、Ｎ−ＨＣ０□ＨＣｐＨ３，０）でろ）、ＢＦｉ！％口、α水溶液でわる：この 溶媒は、ウォーターズ、モデル−ｔｔｏ−溶媒ゾログラマーにおける「プログラ ムナざ」のものでおる〕。 このＨＰＬＣ試験によって、出発原料的Ｊ″−の存在が確認された。 例／記載のＤＥＡＥセ２アデツクス上のクロマドグ２フイ（水＞　ｘ　ヒ０．　 ／　Ｎ　−ＮＨ，ＨＣＯ，の線形勾酊）によって、出発原料を含まない表記の目 的化合物が得られた。 例１θ り（３′−エチルホスホノ−３′−ヒドロキシ−７′−ゾロピ〃オキシメチル） グアニンの製造 ／、ＥｔＯＨ ２，ＣＩＨ２−Ｃ預■０ Ａ、ジエチル／−１−ツチルジメチルシリルオキシアリルホスホネートの製造 ガジｌフ等の方法（「Ｊ、　Ｇｅｍ、　Ｃｈｅｍ−ＵＳＳＲＪ（／り７７）≠７ ：、２１Ｉｔ１５’（英訳版ｐ、２２３３））によって製造されたゾエチル／− ヒドロキシアリルホスホネー）　ＣＡ１．Ｉ？；０．３！ｒ！モｂ）ｃｏ乾燥Ｄ ＭＦ（／７０ｄ）中溶液をイミダゾール（乙０．１．１弘？；ｏ、ｒｒ♂モル〕 と混合し、次いでｔ−ツチルジメチルクロロシラン（６３，と７２：０．１ＩＬ ２ｊモル〕で処理した。この処理は、コー’Ｊ−１Ｅ、Ｊ・等の方法〔「Ｊ・Ａ ｍ、　Ｃｈ＠ｍ、　Ｓｅｅ、　Ｊ　（／り７２〕り４！：乙／９０〕に従って行 った。反応混合物を２ｊ時間攪拌し、　Ｅｔ、０（７！Ｏｄ）と混合した。コ相 からなるこの溶液をｕ２ｏｃＪｘ２！０−）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で 乾燥し、重力濾過乏行い、蒸発乾個した。無色の油状生成物が定量的収率でＩ１ ０？得られた。 ５ｉＧＦ上の薄層クロマトグラフィ（α５”２中の１０％ＥｔＯＡｃ溶液、可視 化するために燐モリブデン酸２％を添加、加熱ンではスポットがＲｆ（１）、１ ｌｔ４Ｌにおいて認められ、ＲｆＯ５６１において微量の不純物が認められた。 ’Ｈ−ｋ”ＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：δ０．Ｉ　ＯｋヨＵＯ，／　ｊ　（ｓ　、　 ＠。 ！Ｆｌ）、０．２７（−０りＨ）、／、ＪＪ（ｔｒ、７Ｈ）。 １Ａ２０（ｄｑ、≠Ｈ）、≠ｊ７（ａａ、／ｎ）、よ１Ｏ−ｊ：４ｊ（ｍｅ−２ Ｈ）、１１７−乙、Ｊ　４’　（ｍ　−／　Ｈ）　＊Ｂ、ジエチ／１／／−ｔ− ツチルジメチルシリルオキシ−３−ヒドロキシゾロビルホスフエートの製造ジエ ｆｋ／−ｔ−プチルジメチルシリルオキシアリルホスホネー）（７ＡＰ：０．２ ４ｔ７モル）をトルエンと３回共沸し、乾燥ＴＨＦ　（≠００−〕に溶解させた 。 ＴＩ（Ｆ中の７Ｍ−シボ２ン溶液（／　ｊ　Ｏｔｎ！　）を、コｊ℃において！ ｌｔｊ分間を要して滴下し、次いで反応混合物１−／時間攪拌した。氷冷によっ て温度を２０℃に維持しながらＨ２Ｏ（乙よ一〕ヲ添加することによって前記の ハイドロがレーション反応を停止させた。３Ｎ−ＮａＯＨ（２０ｙｄ　）を添加 し、真後に３０チａ２ｏ２（Ｊ’Ｏｉ）を滴下したが、この滴下は、水冷によっ て温度を４Ｌ０℃に保ちながら行った。−を間欠的に測定し、アルカリ性でない ときには、３Ｎ−ＮａＯＨ（２０ｄ＋１０ｒｔｔ）′ｔ−２回にわたって添加し た。Ｈ２Ｏ２の添加後に、反応混合ａｉｌＩＪをさらに２０分間にわたって３ｊ ℃に保った。混和性の改善のためにＥｔＯＨ（１ＡＯｔｄ）　’Ｉｉ−添加した 。反応混合物をＥｔ２０　（ど００−〕中に注入し、Ｈ２Ｏ（３００−ンおよび 固体ＮａＣ１（コ！−）を添加し、よく攪拌し、冷蔵庫に一晩中入れた０反応混 合物はコ相に分かれ、１１２０層を、　ＮａＣ１ｆ飽和させ九Ｈ２０で充分に洗 浄してエマルジョンの量を最少限に減少させた。この１１２０層である溶液をＭ ｇＳＯ４で乾燥し、済過し、蒸発させた。 黄色油状物の形の生成物（７０，２ｊ）：収率♂７チンが得られた。 ５ｉＧＦ上の薄層クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｅ　、　ｊ−燐そリツデン散、加 熱〕では、２つのスポットがそれぞれＲｌＯ，３！およびＲｆ　Ｏ，ｊ　ｊにお いて約２：３の比率で認められた。既述の製造操作の参照下に、Ｐ、ｆ　Ｏ，ｊ ｒ！のつ質は揶２アルコール化合物であシ、Ｂ、１０．３６の物質はｇ／アルコ ール化合物でちると同定された。 ’Ｈ−ＮＴ１但（ＣＤ０１ｇ）　：δ０．０１３およびｏ、ｉｉ３〔畠。 １　＃　３１１　＃　３Ｈ＃　−８ｉ（ＣＨ，）２　）　、０．１１２　〔ｍ、 タ　′Ｈ１ＳｉＣ（ＣＭ、）ｓ　）、／、３／４’および／、Ｊ／７（ｔｒ　、 　ｔｒ　。 乙Ｈ、−Ｐ（ＱＣ）１２Ｃｆｉ３）２）、ｔター２／（ｍ、、２Ｈ。 ＨｏｃＥ２ｃＨ，−ン、３．乙りｂよびｓ、　Ｉ　ｙ　ｃ　ｄｄｑ　ｅ　ｄｑ　 ＃　−２ａ　ｅＨＯＣ旦２〕、久０７−ＩＡ２２（ｒｎ、ｊＫ、−ＰＯＣ■２Ｃ Ｈ，および−ＣＨＰＯ−）　。 クロマトグラフィによる２種のアルコール化合物の分離効１を高めるために、粗 製物質をカクドハリー等の方法（「Ｔ＊ｔ＊　Ｌ＠ｔｔｅｒｓ　Ｊ　（／り７り 〕り！〕に従ってトリチル化した。トリチル化アルコール混合物ｔ−シリカ上の クロマトグラフィによって、溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ、、ならびにＣＨ２Ｃｌ２ とＥｔＯＡｅ　／　０％、３０チおよび！Ｏチとの混合−を順次使用し、最後に ＥｔＯＡｅを使用して、各化合物に分離した。　５ｉＧＦ上のＴＬＣ（ＣＨ２Ｃ ｌ２中にＥｔＯムｅ１０−を含有する溶離液を使用〕によるトリチル化第１アル コールの処理の場合のＲｆ線０．６であった。コイおよびクン２つの方法（「Ｃ ｍｒｂｏｈｙむ１ｔ＠Ｒｅｓ、Ｊ　（／　タフ／）／７　：≠３り〕によって、 　ＣＨＣｌ、中にＨＣｌｔ−１％含有する液を用いて０℃においてトリチル基を 迅速に除去する操作を行った。シリカ上のクロマトグラフィ（ＣＭ２Ｃ１２％お よびＣＨ２Ｃｌ中にＥｔＯＡｃ　ｆ　／　０％含むシ戊、ならびにＥｔＯＡｅを 使用）によって、ジエチル／−１−ブチルジメチル−シリルオキシ−３−ヒドロ キシゾロビルホスホネー）１．１’）が得られたー Ｃ，乙−クロロ−５Ｐ（ｊ’−ジエチルホスホノ−３′−１−ブチルジメチルシ リルオキシ−／′−グゾロルオキシ〕グアニンの製造 禍／記戦の６−クロロータ（３′−ジエチルホスホノ−／′−プロピルオキシメ チル〕グアニンの製法と同様な方法によって、ジエチル／−１−ブチルジメチル シリルオキシ−３−クロロメトキシゾロビルホスホネート（０，０２０七〃〕と ６−クロログアニンとのカップリング反応を行ったー シリカ上のクロマトグラフィ（溶離剤：ＩＯ’、／ＥｔＯＡｅ　：　１ＰｒＯＨ ）によって白色固体生成物（，２，ｊ　Ｐ　：収率２６％〕が得られた。ＲｌＯ ，７り：融点／２０−７２３℃。 ’Ｅ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：δ１２０３および０．／１１ｔ（診、諺。 乙Ｈ〕、Ｏ３り／（Ｓ、りＨｊ、ｔ３！および／、３ｒ（ｔｒ　ｅ　ｔｒ　ｅ　 ６Ｈ）、／、７７−１３２（ｒｎ、２Ｈ）、３、Ａ４ｔ　（ｔｒ　、　２Ｈ）、 ３．１１−弘ｊ７（ｍ　、　ｊＨ）、よｊ　４Ｌ　（ｂｒｍ、　、２Ｈ）　、ｊ ：　４’　ｊ　（ｓ　−ｊ　Ｈ）　、’７：り≠（ｓ、／Ｈ）。 Ｄ、　４−クロロータ（３′−ジエチルホスホノ−３′−ヒドロキシ−／′−グ ゾロルオキシメテル）グアニンの製造 乙−クロロータ（３−ジエチルホスホノ−ｊ’−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ シ−／′−プロピルオキシメチル〕グアニン（／、乙２　）　：　３．≠ミリモ ル）の乾燥Ｗ　（３０ｄ　）中溶液に７Ｍ−テトラブチルアンモニウムフルオラ イド＜３．７３ｍ）’ｃ！℃において添加することによって該グアニン化合物中 のｔ−ブチルジメチルシリル基を除去した０反応混合＊を！℃において２２分間 攪拌した後に、これを蒸発乾個し、シリカ上でクロマトグラフィ操作を行った。 溶離剤は／：／ＥｔＯＡｅ　：　１Ｐｒｏ１’Ｉ″″Ｃあった。適当な画分を蒸 発でせ、ＥｔＯＡｅから再結晶することによって、２−クロロータ（３′−ジエ チル−ホスホノ−３′−ヒドロキシ−／′−クロピルオキシメチル〕グアニンが 得られた（Ｏ３りｊ？：収率７／％：白色固体：融点／／１−／／ｇ℃〕。 ５ＩＧＦ上Ｏ薄ｉり０−ｆ）グラフィ（／　０　’、　／　ＥｔＯＡｅ　：１Ｐ ｒＯＨ）においては、ＲｆＯ，２／でらつ穴。 微量分析：式：　Ｃ，３１Ｈ２，ＣｌＮ５０５Ｆ計算値：Ｃ−３９，６！チ；五 −よ３ざチ：Ｎ−／７．７タチ測定値：Ｃ−３９，、ｔり％：Ｈ−ｊ：ｊ４’％ ：Ｎ−／７．Ｊｊ％’ＰＩ−ｈ”ＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：δ／、ｊ／（ｔｒ）、 ７．１２−２．／Ｊ−（ｍン、３．乙ｊ−３，１！（ｒｎ）、３．タコー弘≠２ （ｍ）、ｊ、４’Ａ　（ｓ　）、ｉ！’り（ｂｒａ　）、７！ｔ（Ｓ）Ｗスペク トル：λ　：２≠３．３０ｔ ｍ＆Ｘ Ｅ、モノエステルへの変換反応および脱ハロゲン反応６−クロロータ（３′−ジ エチルホスホノ−３′−ヒドロキシ−／′−グゾロルオキシメチル〕グアニン（ Ｏ０乙４Ｌｊ　）　：　／、６弘ミリモル）の加水分解反応を／　Ｎ　−ＮａＯ Ｈ（３１！　ｄ）の存在下に行った。この反応は事例３のり（３′−エチルホス ホノ−／′−グゾロルオキシメチル〕グアニンの合成のときの反応実施方法と同 様な方法に従って行った。ＤＥＡＥ−セファデックス−クロマトグラフィによっ て、所望生成’Ｉ’ｍ（ＪｊＷ：収率６％〕が得られた。５ｉＧＦ上のＲｆＯｌ ｌＩｔと（７：３ＣＨ，ＣＮ　：　０．　／　Ｎ　−ＮＨ４Ｃｌ　）　。 ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｏ２０）　：δ／、ｊ／（ｔｒ）、！、７２−２．２０（ｍ）、 　３．７１＝　−ＩＡＩ　（ｍ）、！ｒ、ＡＩ　（ｓ　）−ＵＶ　ス４　り）　 ｈ　：λ！！ｌ、、　：ｐｌ（／　、　２！ｔ　、　２７１　（肩部〕：ＰＪ（ ７，２！／、２７０（肩部）：ＰＨ１１，２Ｊ−！。 コ乙ｊ（）［、）。 質量スペクトル：　ｍ／ｅ　６３　！　（ＴＭＳ、　Ｒ導体のＭｌ）。 例／ｌ 既述の方法と同様な方法によって、次表に記載の本発明の化合ｖＩを製造した。 ／　ＧＨＨ／　ホスホン酸 ２　ＧＨＨ／　モノエチルエステル ３　ＧＨＨ／　ジエチルエステル ｊ　Ｇ　ＣＨ２０ＨＨ／　モノエチルエステル乙　Ｇ　ＣＨ２０ＨＨ／　ホスホ ン酸 ７　Ｇ　ＣＨ，ＩＨ／　モノエチルエステル♂　ＧＨ’　Ｈｊ　モノエチルエス テル１０　＊　ＨＥ　／　ジエチルエステル／／　本　ＨＨｊ　ジエチルエステ ル ／２＊＊ＨＨ／　モノエチルエステル ／３＊＊＊ＨＨ／　モノエチルエステル＃ＧＨＯＨ／　モノエチルエステル ＊乙−クロログアニン（乙−クロローコーアミノグリン）＊本ｆ−ｆｏモグアニ ン ＊＊＊２−ＮＨ２−アデニン（コ、乙−ジアミノプリン）Ｆ、生物学的試験 ヘル（スウィルスおよびＲＮＡ−レトロウィルスに対する抗ウイルス剤としての 本発明の化合物の効力を評価するために、試験管内試験を行った０種々の種類の ヘルヘスウイルスヲ使用シた。　ＲＮＡ−レトロｔイ、ｈスに対する抗ウィルス 活性の評価の場合には、感染したＢ−リン／母ツラストイド株化細胞七ＨＩ’Ｖ −基層（５ｕｂｓｔｒａｔｅ　）として使用した。 ヘルペス群ウィルスに対する活性 ここで使用されたヘルペスウィルスは、マツクジラ工種風の／型ヘルイスウィル ス（チミジンキナーゼ陽性ウィルス）　（ｈｓｖ　−／ＴＫ”　）であった。こ の種類の試料ヲ調製し、ＭＡ−１０４Ｌ細胞内でタイターし、そして、使用時ま で一タＯ℃に冷凍した。さらにまた、ＨＦ　！　（Ｉ（ＳＶ　−／ＴＫ”　）、 Ｅ−／９１．を種（ＨＳＶ　−ｘ　）、ＮＪＢ　ｆｆｉ　（ＭＣＲｆｆ　）、Ａ Ｄ−／乙り３　（ＨＣＭＶ　）も使用した。 ヘルペス群ウィルスの試験のために、連続的に継代接種した猿の腎臓の細胞（Ｍ Ａ−１０４’）を使用した。 増殖用織地は、最少必須織地（ＭＥＭ　）にＮａＥＣＯ３（０，／チ）およびグ ンタミシン（！０μｊ）ｔ−追加してなるものであった。 ケイシャによって媒質を除去した後の細胞からなる単層（確ユされた２４１時間 型単層）を含むり６−クエルーミクＩ：Ｉタイターグレートに、種々の濃度（８ 度差一１ｔｏｚ、。）の試験化合物を添加し、これを細胞上で／−分間にわたっ てインキュベーション処理し、真後に、紀胞培地中ｏｚｏｓｓ染量（ＣＣＩＤ、 。）　８Ｅ３２０１０、ｌ−のウィルス試料（０，／ｍ）？加えた・グレートに ７′′ラスナツクラツプで覆い、３７℃にお匹て培養した。この試験では、毒性 検査用の対照試料（ウィルスを含まず、上Ｅの各濃度の化合物と試験織地上官む ］、ウィルス対照試料（化合物を含まず、ウィルスと試験織地を含む）、細胞対 照試料（化合物およびウィルスの代シに試験媒地を含む〕もまた使用した。７２ 時間後に細胞を顕微鏡で検査し、細胞毒性およびウィルスの細胞病理学的作用（ ＣＰＥ　）について調べた。さらに、同じグレートにおいて並行してビダラビン の実験を行った。この対照試験化合物は織地に２０００　ｉｔｔ／ｄのｇ＆度で 添加して、対照化合物含有試料Ｃｐｏｓｉｔｉマ・ｃｏｎｔｒｏｌ　）として使 用した。 活性化合物によるウィルスのＣＰＥの抑制の度合″を観察することによって抗ウ ィルス活性’ｃＷ価した。抗ウィルス活性はＥＤ５゜で表わした。ここにＥＤ、 、は、５０％ＣＰＥ抑制の達成のために要する化合物の投与ｉｔ−意味する。 さらにまた、ウィルスレート（ＶＲ）を測定した。 ＶＲは、観察された細胞毒性を考慮に入れて定められる抗ウィルス活性の数量的 表現値でちる〔シトウニｙ等、「＾ｐｐ１．　Ｍｉｅｒａｂｌｏｌ、　Ｊ　（／ り７／ン２２：７り７〕。 一般に、ＶＲＯ，／−０，μは抗ウィルス活性が低いことを意味し、Ｖ　Ｒ（７ ，ｊ　−０，りは中程度の抗ウィルス活性を意味し、ｖＲ／、Ｏは高い抗ウィル ス活性を意味する。 とＯ試験の結果を第２表および第３表に示す。これらの表から明らかなように、 化合物／および化合物コ〔すなわち？−（３′−ホスホノ−７′−ゾロポキシメ チル〕グアニノおよびそのモノエテルエステ−／’　）　ＯＨＳＶ−／ＴＫ＋に 対する抗ウィルス活性は、ビ〆ラビンの抗ウィルス活性と同程度に高い。 ＨＳＶ−／ＴＫ＋に対する抗ウイルス活性化合物ｌ　ビグニアｔ’ｙ ＶＢ　／、４Ｌ／、３ ＥＤ５．　１０　岸ｆ／ｍｌ　１０　μ？／−別の試験でｔｉ　、ＨＳＶ　−／ ＴＫ＋に対する化合ｖＪｌの■はｏ、　ｘ　’１’　６つた。この化合物は、ね ずみのＱ■に対し第３表 ＨＳＶ−／ＴＫ＋ＩＣｎｆｂＫ’）イｙス活住ＶＲ）ａ　）／、４ＬＯ，１０， ７ ＥＤ５゜　く／、０μν讐＜ｉ、ｖμＶＩｔ　ｌＯμν讐　１０μ／鷹ＭＴＤ　 ３２０　＞１０００　１０　／。 本最高許容投与量（μ？／−］ 別の試験では、ＨＳＶ　−／ＴＫ＋に対する化合Ｐａ２（ＤＶＲはｏ３　、　ｏ 、ｔ　、　ｏ、り、　０．４Ｌ、　０．３および０．７でちった。 化合物コはねずみのＣＭｖに対して活性を示しくＶＲ−０、ｔ　、　／、ｔ＜　 、　、２−３　）、また、人のＣＭＶに対しても活性を示した（Ｐ：Ｄ５゜−１ ０μ／−）。 人のげに対する化合＠ｊ〔ター（３′−ホスホノ−／′−ヒト；キシーメチルプ ロポキシメチル〕グアニンモノメチルエステル〕のＥＤ５゜は０．／−３，２μ Ｐ／−である、これはＥＳＶ　−／ＴＫ＋およびＥＳＶ　−２に対し穏和な効果 を奏する。 モルモツｌ−’を用いて化合物λの生体内試験を行い、）ＩＳＶ　−／ＴＫ＋に 対する抗ウィルス剤としての効果を調べた。試験動物に前記ウィルスを接種し、 ／♂時間後に化合＠２をコ種の濃度〔Ｏ９≠チおよび／−コチ（飽和）水溶液〕 で投与し、１日後に接種個所の庖疹の直径を測定した。対照試料として、アシク ロビルの、５″％溶液またはポリ（ビニルアルコールンの７．４ｔ％溶液を使用 した。また、随伴病変部（５ａｔｅｌｌｉｔ＠１ｅ＊ｉｏｒ、ｓ）も勿論調べた 。 これらの試験の結果、病変部の平均個数として第μ表に示す。第μ表から明らか なように、化合＆３２は少なくとも飽和溶液の形でＨＶＳ　−ＴＫ＋ウィルスに 対して可動でちる。 ＴＫ”　／、７　／、０　０．タ　２１随伴病変部　タ　４ｔ　乙　７７ 人のサイトメガロウィルスに対する化合物コおよび化合物ｊの抗ウィルス活性を 調べる九めに、２捏の実験を行ったが、その結果を第５表に示す。 Ｄ５Ｄ 九九有効投与ｆｔ。 （ロ）最膓許容投与貴、すなわち、細胞内に約ｊＯ−のｍ胞！Ｉ性作用を裟わす ときの投与量であって、この値に、別の対照試験を２６−クエルー！イクロプレ ートで行って赴胞Ｏ脚向形尺、形態変化、および粒子の状態（ｇｒ＝ｎｔＩｌき ｒｔｔｙ　）を調べ、その結失から算出された値である。 アガロース層の存在下に生長したＭＢＣ−を細胞を用いて行った試験において、 アシクロビル使用時のデータを集めた。この試験では、ウィルス接種の７日後に プラーク′ｔ−調べた。第５表に記載の如く、化合物ｌおよびアシクロビルは人 のＣＭＶに対して大体同程度の抑制効果を奏し、細胞毒性も大体同じである。化 合物！はアシクロビルよりも一層強力な抗ＣＭＶ効果を奏し、一方、細胞毒性は 決して大きくない。 ＲＮＡ−レトロウィルスに対する活性 ＲＮＡ−レトロウィルスに対する本発明の化合物の抗ウィルス活性を、既述の試 験管内試験の場合と同様な方法によって調べた。この活性は、当該化合物のリバ ースートランスクリックーゼ抑制率によって表わすことができる。 リパースートランスクリックーゼ試験のために、モロニーのねずみの白血病ライ にス（′ＭＫＬｖ〕ま九は鳥の骨髄性白血病ウィルス（ＡＭＶ　）　（七イカガ クまたはベーりンガマンハイムンからのり冨−ンーＶパーストランスクリグター ゼ（ＢＴ）（ベテスダ、リサーチ、ヲがラドリーズ〕を使用して、ポリヌクレオ チド−テングレートおよびオリゴグオキシヌクレオテドーグ乏イマーから反応条 件下にＤＮＡ合ｇを行った〔ハウツ、Ｇ、Ｅ、等ｒ　Ｊ＊　Ｖｌｒｏｉ　Ｊ　（ ／り７り〕コタ：Ｊ−７７”Ｊ。 λｍＶ　−ＲＴ　Ｃ）試験に使用された反応混合物（１００戸ｊ）は、トリスー ハイドロクロシイド（−１０）（！ＯｍＭ　）、ＭｇＣ１２（６餌〕、ＫＣＩ　 （ｌｌＬＯｍＭ　）、牛の血清アルブミン＜ｉｏｏμｌｉ’　／ｌｄ　）　、ジ チオトレイトー／Ｉ／（／　ｍＭ　）　、ポリアデニル酸（ファーマシア社）（ Ｑ　／　ｍＭ　）、オリゴ（６丁）１２−１８　（７アー？　シフ社ン（０，／ 　ｍＭ　）　、７’オキシチミジントリホスフエート（ｄＴＴＰ　）　（０，４ ｔｍＭ　）　、およびトリチェート化（り３．ＩＣ１／ミリモル〕されたｄＴＴ Ｐにニーイングランド、ニエクレア社）　（０，／　ｍＭ　）からなるものであ った。次いで、試験化合物を、種々の濃度の希釈液（容量１０μ！〕の形で添加 した。試験は２回行ってその結果全確認した。希釈はＤＭＳＯの１０％水浴液を 用いて行った。 全活性（ｔｏｔａｌ　ａｅｔｉｖｌｔｙ　）は次の方法で測定した。乾燥したウ オットマンー３ｇ−円板フイルター上でスポット形成痩存を行い、液体シンチレ ーション技術を用いて放射能を測定した。効力検定試験段階では、最初に、　Ｍ ＭＬＶまたは原からのＲＴ　（／　０ユニツト〕を添加し、反応混合物を３７℃ において培養した。液体試料（１０μ）を所定の時間毎に（時間の関数として〕 除去し、停止用混合物（ＥＤＴＡ　（０，２！　ｍＭ　）、イース）　−ｔＲＮ Ａ　（英国のＢＤＨ−パイオクミカルズ社）（０，２■／−〕、ピロ燐酸ナトリ ウム（／　ＯｍＭ　）　）　２０μ！中で反応全停止させ九〇試料＜３０μり全 つオットマンー３ｍ−円板フイルター上にスポットし、氷冷された１０チＴＣＡ および／チピＩ：ｌ燐酸ナトリウム中で攪拌下に７０分間回分洗浄しｆ’ｃｃ１ ０ｘｌ／円板フィルター）。 次（・・１て、氷冷されたｊ　１１　ＴＣＡ中で≠分間Ｏ回分洗浄操作を３回行 −１最後にＰｊ％エタノールで７分間洗浄した５円板フィルターｔ−加熱ラング で転触し、酸不溶性生既物の放射能を液体シンチレーション計数操作によって渉 ｊ足し−０さらに、／　０　！ｊ　ＤＭＳＯ′ｔ−用いて７’？ンク試験を行っ た。ホスホノ紐酸、トリナトリクム塩（シグマ、ケミ力〃社）の水浴液′ｔ−ポ ジ対照試料（ｐｏ＊ｌｔｌマ拳ｅｏｎｔｒ＊ｌ　）として、／ｍＶの最終ｓｉで 使用した。 ＨＩｖに対する抗りイルス活性を次の方法で調べた。 パーレーシノウシ等によって最初に文献に記載されたＬＡＹの単離１伝に類似の 方法によって感染性ａｒｖ　ｔ−細胞媒地中で試験した。ただし本例では、アン チ−ＬＡＹ−ネｆチツドナーからの単核ｊｄ胞Ｏ代シに、′Ｅｆ１実に感染し几 りンΔツラストイドに胞を使用し九ｅＥ胞ｆ＆地から骨られたＨＩＴ　ｔ−ＲＰ ＭＩ　−／　Ａ≠０培均試料中に入れ、液体青紫中に貯蔵した。　ＲＰＭＩ　− ／６４！０巧地試料は、子牛の全血清２０％およびグリセロール２０ｆＡｋ含有 し、そしテ／　０００　ＴＣＩＤ　−Ｊ”　ＯＨｆｆ　Ｆｔム４（２）ｔ’６ツ ＊、ａｈ媒ｑから得られ７’！　／　０００　ＴＣＩＤ　−ｊＯＦＩｒＶノ存在 下に９７　／４７ラストイド細胞（７０’　）’を培養し、次いで細胞ｔ−ＲＰ ＭＩ−／４≠Ｏ培地中で培養した。培地を３日毎に交換して３週間培養し、６日 日からｌ１日百日での期間は３日毎に培地′ｋｙＪ、査してウィルス性のリバー ストランスクリグターゼの活性１−調べた。この検査では、１ｏｏ−グレースー スピンコー２！−ロータ超遠心ｉｔ−用いる超遠心操作によってウィルスｔ−濃 縮し、すなわちベレット化し、このペレットを試験してリバーストランスクリプ ターゼ（、ＲＴ　）を詞べた。 ベレットの試験は、λ量体−テンプレートーポリーｒ人−オリゴｄＴの存在下に ”Ｐ　−ｄＴＴＰ　’（ｉ−用いて行った。 ／　０’個のリン−４２ラストイド細胞の培養の前に、感染中和用の試験化合物 をＨｒＶ含有試料（１０ＴＣＩＤ−！０）と−緒にして２２℃において３０分間 培養した。 この試験の結果は次の通シであった。化合物／〔ター（３−ホスホノ−／−ゾロ ポキシメチ／１／）グアニン〕は濃度ｆｍＭにおいてリバーストランスクリデタ ーゼの作用ｆ７６％抑制した。化合物２（モノエチルエステルの形の化合物）の 濃度／ｍＭにおける抑制率は１００チでちった。この活性は）ＨＶに対するＥＤ ５゜値に反映し、ＥＤ５ｏ値はそれぞれ１ＩＬｏ−ｓｏμＰ／−および３０μ？ ／−であった。 Ｇ１組成物 本発明の化合物を基本成分とする組成物すなわち製剤の具体例を以下に示す。筋 肉内注射または腹腔内注射用の組成物は、下記の！成分のうちの第１番目から第 ≠番目までの≠成分を先ず混合し、次いで最下段に記載の成分を添加することに よって調製した。 本発明の化合物　／？ ポリ（エチレングリコ−々〕　！０？ ｆ−ピレングリコー／Ｉ／！ｒＯｆ ツクィーン−ｒＯ（沈澱防止剤）　／、！Ｐ注射用食塩水　２００ｄ。 この注射用組成物は透明な溶液でちシ、これを濾過し、滅菌容器に入れて密封し た。 静脈注射用組成物は、活性化合物ｌ？？注射用食塩水２よ０１ｓｔＫ溶解するこ とによって調製した。これを濾過後に滅菌容器に入れた。 局所塗布用のクリーム剤を次の製法によって調製した。本発明の活性化合物（１ ０ｆ−）′ｔ−鉱物油（２０？）％石油ゼリー（ｌＡｏｙン、メチ／ｌ／／ゾロ ビル混合パラベンＣ０，３？＞およびノニオン系表面活性ｉ！１ＩＪ（ｊ　？　 ）と共に攪拌した。この混合物に真後に５０℃にお込て水（／！；０ｄｌ）を添 加して高速攪拌を行い、クリーム状にした。このクリーム状混合物を冷却し、蓋 付チューブに入れた。 経口投与用組成物を次の方法によって調製した０本発明の化合物（／（７５Ｌ） 、２クトースＣ１００’ｆ−）および澱粉（／Ｐ）’ｅメタノール中でステアリ ン酸マグネシウム＜０．／ｆ）と混合し、粒状物を得た。 次いで攪拌下にゆるやかに加熱してメタノールを除去し友、得られた混合物の一 部を経口投与用粒状粉剤として保管し、混合物の残部は手動式製錠機に入れ、錠 剤（１錠２！Ｏη）を調製した。 本明細書の実施例および処方例は本発明の例示のために記載されたものにすぎず 、本発明の範囲は決してこれらの実施例および処方例のみに限定されるものでは なく、すなわち本発明の範囲社、請求の範囲に基いて定められるべきものである ことが理解されるべきである。 国際調査報告 ｌＮｍ＋ａ＋、＊＋ａ＋。工＋＊＋、ｓｓエ　？Ｃ″：／′ＪＳε７１０３４４ Ｇ国際調査報告 ＬＩＳ　８７０３４４６ ＳＡ　２０４フ３

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔ここにＢは、９−位置を介して主鎖 に共役塩基として合した非置換または置換プリン塩基であり；Ｒ１は、Ｈ、メチ ル基、ヒドロキシメチル基、その低級アルキルエステル基、ハロメチル基、アジ ドメチル基およびシアノ基からなる群から選択され；Ｒ２は、Ｈ、メチル基、ヒ ドロキシメチル基、その低級アルキルエステル基、ハロメチル基、アジドメチル 基、シアノ基、ＯＨ基およびそのほ級アルキルエステル基からなる群から選択さ れ、あるいは、同一炭素原子に結合したＲ２とＨとが一緒になつて＝Ｏを形成し ；ｎは０−５の整数であり； ただし、ｎが０またはノであり、そしてＲ１がＣＨ２ＯＨである場合には、式（ Ｉ）の化合物は、次式▲数式、化学式、表等があります▼（／ａ）（ここにＢお よびＲ２は既述の意味を有する）の化合物、および薬学的に許容され得るその酸 付加塩、−塩基性塩およびモノエステルであり得る〕の化合物、および薬学的に 許容され得るその酸付加塩、−塩基性および二塩基性塩、およびモノ−およびジ エステル。
2. ２．Ｂがグアニン、８−ハログアニン、アデニン、８−ハロアデニン、２−ヒド ロキシ−６−ハロプリン、２−アミノ−６−ハロプリン（６−ハログアニン）、 ２−アミノプリンおよび２，６−ジアミノプリンからなる群から選択される請求 の範囲１に記載の化合物。
3. ３．ホスホン酸のエステルまたはジエステルがアルキル（１−８Ｃ）エステルま たはジエステルである請求の範囲／に記載の化合物。
4. ４．遊離ホスホン酸、ホスホン酸モノエチルエステルおよびホスホン酸ジエチル エステルからなる群から選択される請求の範囲３に記載の化合物。
5. ５．Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３およびＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、Ｒ２かＨま たはＯＨである請求の範囲１に記載の化合物。
6. ６．ｎが１またに２である請求の範囲１に記載の化合物。
7. ７．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（／ａ）を有する化合物、および薬学的に許 容され得るその酸付加塩、−塩基性塩およびモノエステルである請求の範囲１に 記載の化合物。
8. ８．Ｂがグアニンまたは６−ハログアニンである請求の範囲６に記載の化合物。
9. ９．Ｂがグアニンであり、Ｒ１およびＲ２がＨであり、ｎが１であるという条件 をみたすホスホン酸、モノエチルエステル、ジエチルエステルまたはモノエチル エステル／モノナトリウム塩である請求の範囲１に記載の化合物。
10. １０．Ｂがグアニンであり、Ｒ１およびＲ２がＨであり、ｎが５であるという条 件をみたすホスホン酸、モノエチルエステル、ジエチルエステル、またはモノエ チルエステル／モノナトリウム塩である請求の範囲１に記載の化合物。
11. １１．６−クロロ−９（３′−ジエチルホスホノー１′−プロピルオキシメチル ）グアニン、 ９（３′−ジエチルホスホノ−１′−プロピルオキシメチル）グアニン、 ９（３′−エチルホスホノ−１′−プロピルオキシメチル）グアニン、 ９（３′−ホスホノ−１′−プロピルオキシメチル）グアニン、 ９（３′−エチルホスホノ−１′−プロピルオキシメチル）グアニンのモノナト リウム塩、 ６−クロロ−９（７′−ジエチルホスホノ−１′−ヘプチルオキシメチル）グア ニン、 ９（７′−エチルホスホノ−１′−ヘプチルオキシメチル）グアニン、 ９（３′−エチルホスホノ−１′−ヒドロキシメチル−１′−プロピルオキシメ チル）グアニン、 ６−クロロ−９（３′−ジエチルホスホノ−１′−アセトキシメチル−１′−プ ロピルオキシメチル）グアニン、９（３′−ホスホノ−１′−ヒドロキシメチル −１′−プロピルオキシメチル）グアニン、 ９（３′−エチルホスホノ−１′−メチル−１′−プロピルオキシメチル）グア ニン、 ９（３′−ホスホノ−１′−ヒドロキシメチル−１′−プロピルオキシメチル） グアニンの環状エステル、９（３′−エチルホスホノ−３′−ヒドロキシ−１′ −プロピルオキシメチル）グアニン、 ６−クロロ−９（３′−ジエチルホスホノ−３′−ヒドロキシ−１′−プロピル オキシメチル）グアニン、８−プロモ−９（３′−エチルホスホノ−１′−プロ ピルオキシメチル）グアニン、および ２−アミノ−９（３′−エチルホスホノ−１′−プロピルオキシメチル）アデニ ン からなる群から選択された請求の範囲４に記載の化合物。
12. １２．請求の範囲１に記載の有効量の化合物を、適当な薬用賦形剤との混合物の 形で含有することを特徴とする、ヘルペスウイルス感染症治癒用の薬用組成物。
13. １３．有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬用組成物を患者に投与することを 特徴とする、患者のヘルペスウイルス感染症の治療方法。
14. １４．請求の範囲１に記載の有効量の化合物を、適当な薬用賦形剤との混合物の 形で含有することを特徴とする、ＲＮＡ−レトロウイルス感染症治療用の薬用組 成物。
15. １５．有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬用組成物を患者に投与することを 特徴とする、患者のＲＮＡ−レトロウイルス感染症の治療方法。