JPH0150209B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0150209B2 JPH0150209B2 JP58012324A JP1232483A JPH0150209B2 JP H0150209 B2 JPH0150209 B2 JP H0150209B2 JP 58012324 A JP58012324 A JP 58012324A JP 1232483 A JP1232483 A JP 1232483A JP H0150209 B2 JPH0150209 B2 JP H0150209B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- urokinase
- salts
- albumin
- dried
- acid
- Prior art date
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明はウロキナーゼ乾燥製剤に関する。
ウロキナーゼは新鮮な人尿中に微量に存在する
酵素であり、その高純度品はフイブリン溶解剤と
して血管栓塞性疾患の治療に広く使用されてい
る。 ところで、ウロキナーゼは尿中、精製過程の中
性溶媒中、（凍結）乾燥した製剤の状態のいずれ
の状態においても極めて不安定である。 而して、ウロキナーゼの安定化方法としては、
アルブミン及びゼラチンを用いる方法が、特開昭
53−142592号、特公昭56−43233号明細書中に開
示されているが、この方法は水溶液状態における
ウロキナーゼの安定化に関するものであり、当該
水溶液を凍結乾燥して得た乾燥ウロキナーゼの安
定化についてのものではない。 そこで、本発明者らは乾燥物状態におけるウロ
キナーゼの安定化をはかるべく鋭意研究を重ねた
結果、無機塩及び有機酸塩から選ばれる少なくと
も一種とアルブミンとを併用してウロキナーゼに
添加することによつて、乾燥ウロキナーゼが相剰
的に安定化されるという新知見を得て本発明を完
成した。 即ち、本発明は、乾燥したウロキナーゼを主成
分とし、安定化剤として無機塩及び有機酸塩から
選ばれる少なくとも一種及びアルブミンを配合し
てなるウロキナーゼ乾燥製剤である。 本発明製剤の主成分であるウロキナーゼは、従
来のウロキナーゼ製剤用として使用され、または
提案されてきたものなどの高度精製されたもので
あればよく、そのウロキナーゼの由来自体には特
に制限はない。 本発明で使用されるアルブミンとしては、抗原
性等の問題からヒト由来のものが好ましく、医療
用に精製されたものであるかぎり特に限定されな
い。その純度は、電気泳動法で分析した場合に80
％以上であることが好ましい。 無気塩としては、たとえば塩化ナトリウム、塩
化カリウムなどのハロゲン塩（就中、ハロゲンの
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩）、リン酸
ナトリウム、リン酸カリウムなどのリン酸塩（就
中、リン酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩）、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩（就中、
炭酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩）な
どが例示される。 有機酸としては、水酸基を有していてもよい脂
肪族カルボン酸が好ましく、そのカルボキシル基
は１〜３個が、また水酸基は０〜３個が好まし
い。かかる有機酸としては、たとえばクエン酸な
どのオキシ酸、シユウ酸などの脂肪酸ジカルボン
酸、酢酸、マンデル酸、ラウリル酸、などの脂肪
酸などが例示される。 これら安定化剤は、ウロキナーゼ10000〜
1000000IUに対して、アルブミンは30〜50mgに相
当する割合で、また無機塩又は／及び有機酸塩は
10〜20mgに相当する割合で配合される。 本発明のウロキナーゼ乾燥製剤の製造は、ウロ
キナーゼを（凍結）乾燥する前に安定化剤を加え
て（凍結）乾燥してもよく、又各々の成分を乾燥
後調合して製剤化してもよい。 本発明の安定化剤はウロキナーゼの凍結乾燥に
よる分解をも防止するので、ウロキナーゼの凍結
乾燥前に当該安定化剤を加えておくことが好まし
い。 以下の実験例及び実施例において本発明をより
明確に説明する。 なお、ウロキナーゼの活性は国際単位（IU）
で表示し、フイブリン溶解法により測定した。 実験例 １ 0.10Mリン酸緩衝液を溶媒としたウロキナーゼ
溶液に、同緩衝液を溶媒とした人血清アルブミン
を加え、人血清アルブミン40mg／２mlを含むウロ
キナーゼ溶液24000IU／２mlを調製した。この溶
液に各種添加物（無機塩、有機酸塩）を総量15
mg／２ml加え、凍結乾燥した。対照としては精製
ウロキナーゼ溶液に何も添加しないもの、及び精
製ウロキナーゼにアルブミンのみを添加したもの
を同様に凍結乾燥したものを用いた。これらを50
℃で３ケ月間保存し、ウロキナーゼ残存力価
（％）を測定し、その結果を第１表に示した。
酵素であり、その高純度品はフイブリン溶解剤と
して血管栓塞性疾患の治療に広く使用されてい
る。 ところで、ウロキナーゼは尿中、精製過程の中
性溶媒中、（凍結）乾燥した製剤の状態のいずれ
の状態においても極めて不安定である。 而して、ウロキナーゼの安定化方法としては、
アルブミン及びゼラチンを用いる方法が、特開昭
53−142592号、特公昭56−43233号明細書中に開
示されているが、この方法は水溶液状態における
ウロキナーゼの安定化に関するものであり、当該
水溶液を凍結乾燥して得た乾燥ウロキナーゼの安
定化についてのものではない。 そこで、本発明者らは乾燥物状態におけるウロ
キナーゼの安定化をはかるべく鋭意研究を重ねた
結果、無機塩及び有機酸塩から選ばれる少なくと
も一種とアルブミンとを併用してウロキナーゼに
添加することによつて、乾燥ウロキナーゼが相剰
的に安定化されるという新知見を得て本発明を完
成した。 即ち、本発明は、乾燥したウロキナーゼを主成
分とし、安定化剤として無機塩及び有機酸塩から
選ばれる少なくとも一種及びアルブミンを配合し
てなるウロキナーゼ乾燥製剤である。 本発明製剤の主成分であるウロキナーゼは、従
来のウロキナーゼ製剤用として使用され、または
提案されてきたものなどの高度精製されたもので
あればよく、そのウロキナーゼの由来自体には特
に制限はない。 本発明で使用されるアルブミンとしては、抗原
性等の問題からヒト由来のものが好ましく、医療
用に精製されたものであるかぎり特に限定されな
い。その純度は、電気泳動法で分析した場合に80
％以上であることが好ましい。 無気塩としては、たとえば塩化ナトリウム、塩
化カリウムなどのハロゲン塩（就中、ハロゲンの
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩）、リン酸
ナトリウム、リン酸カリウムなどのリン酸塩（就
中、リン酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩）、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩（就中、
炭酸のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩）な
どが例示される。 有機酸としては、水酸基を有していてもよい脂
肪族カルボン酸が好ましく、そのカルボキシル基
は１〜３個が、また水酸基は０〜３個が好まし
い。かかる有機酸としては、たとえばクエン酸な
どのオキシ酸、シユウ酸などの脂肪酸ジカルボン
酸、酢酸、マンデル酸、ラウリル酸、などの脂肪
酸などが例示される。 これら安定化剤は、ウロキナーゼ10000〜
1000000IUに対して、アルブミンは30〜50mgに相
当する割合で、また無機塩又は／及び有機酸塩は
10〜20mgに相当する割合で配合される。 本発明のウロキナーゼ乾燥製剤の製造は、ウロ
キナーゼを（凍結）乾燥する前に安定化剤を加え
て（凍結）乾燥してもよく、又各々の成分を乾燥
後調合して製剤化してもよい。 本発明の安定化剤はウロキナーゼの凍結乾燥に
よる分解をも防止するので、ウロキナーゼの凍結
乾燥前に当該安定化剤を加えておくことが好まし
い。 以下の実験例及び実施例において本発明をより
明確に説明する。 なお、ウロキナーゼの活性は国際単位（IU）
で表示し、フイブリン溶解法により測定した。 実験例 １ 0.10Mリン酸緩衝液を溶媒としたウロキナーゼ
溶液に、同緩衝液を溶媒とした人血清アルブミン
を加え、人血清アルブミン40mg／２mlを含むウロ
キナーゼ溶液24000IU／２mlを調製した。この溶
液に各種添加物（無機塩、有機酸塩）を総量15
mg／２ml加え、凍結乾燥した。対照としては精製
ウロキナーゼ溶液に何も添加しないもの、及び精
製ウロキナーゼにアルブミンのみを添加したもの
を同様に凍結乾燥したものを用いた。これらを50
℃で３ケ月間保存し、ウロキナーゼ残存力価
（％）を測定し、その結果を第１表に示した。
【表】
実験例 ２
実験例１と同様にして、人血清アルブミンと食
塩、及びクエン酸ナトリウムを種々の割合で混合
し、凍結乾燥品を作成した。これを50℃１ケ月間
保存し、ウロキナーゼ残存力価（％）を測定し
た。結果は第２表に示すとうりである。
塩、及びクエン酸ナトリウムを種々の割合で混合
し、凍結乾燥品を作成した。これを50℃１ケ月間
保存し、ウロキナーゼ残存力価（％）を測定し
た。結果は第２表に示すとうりである。
【表】
実施例 １
ウロキナーゼ24000IU、人血清アルブミン40
mg、食塩12.8mgをPH7.0、0.1Mリン酸緩衝液２ml
に溶解し、無菌ろ過後、バイアル瓶に充填し、凍
結乾燥し、製剤中、人血清アルブミン40mg、食塩
12.8mg含有するウロキナーゼ24000IUの注射剤を
得た。 実施例 ２ 実施例１と同様に操作し、製剤中、人血清アル
ブミン40mg、クエン酸ナトリウム12.8mgを含有す
るウロキナーゼ24000IUの注射剤を得た。 実施例 ３ 実施例１と同様に操作し、製剤中、人血清アル
ブミン40mg、食塩64mg、クエン酸ナトリウム6.4
mgを含有するウロキナーゼ24000IUの注射剤を得
た。
mg、食塩12.8mgをPH7.0、0.1Mリン酸緩衝液２ml
に溶解し、無菌ろ過後、バイアル瓶に充填し、凍
結乾燥し、製剤中、人血清アルブミン40mg、食塩
12.8mg含有するウロキナーゼ24000IUの注射剤を
得た。 実施例 ２ 実施例１と同様に操作し、製剤中、人血清アル
ブミン40mg、クエン酸ナトリウム12.8mgを含有す
るウロキナーゼ24000IUの注射剤を得た。 実施例 ３ 実施例１と同様に操作し、製剤中、人血清アル
ブミン40mg、食塩64mg、クエン酸ナトリウム6.4
mgを含有するウロキナーゼ24000IUの注射剤を得
た。
Claims (1)
- １ 乾燥ウロキナーゼを主成分とし、安定化剤と
して無機塩及び有機酸塩から選ばれる少なくとも
一種及びアルブミンを配合してなるウロキナーゼ
乾燥製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58012324A JPS59139323A (ja) | 1983-01-28 | 1983-01-28 | ウロキナ−ゼ乾燥製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58012324A JPS59139323A (ja) | 1983-01-28 | 1983-01-28 | ウロキナ−ゼ乾燥製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59139323A JPS59139323A (ja) | 1984-08-10 |
| JPH0150209B2 true JPH0150209B2 (ja) | 1989-10-27 |
Family
ID=11802129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58012324A Granted JPS59139323A (ja) | 1983-01-28 | 1983-01-28 | ウロキナ−ゼ乾燥製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59139323A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61130223A (ja) * | 1984-11-28 | 1986-06-18 | Shionogi & Co Ltd | 抗菌性凍結乾燥製剤 |
| JPS61238731A (ja) * | 1985-04-16 | 1986-10-24 | Green Cross Corp:The | ウロキナーゼ前駆体乾燥製剤 |
| NL8503097A (nl) * | 1985-11-11 | 1987-06-01 | Leuven Res & Dev Vzw | Geneesmiddel met thrombolytische werking. |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54147916A (en) * | 1978-05-12 | 1979-11-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of urokinase injection |
-
1983
- 1983-01-28 JP JP58012324A patent/JPS59139323A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59139323A (ja) | 1984-08-10 |
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