JPH01503542A - Ｃｎｓ傷害における甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＣＳ”Ｓ　にお二　田Ｐ１１り１゛ホルモン“虫ホルモン　・１トの　−番 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）％　Ｌ−ピログルタミル−し−ヒス チジル−Ｌ−プロリンアミド、は、せき回申に見出され、そして中枢神経系に対 する種々の効果を有しているということが見出されている０例えば、ＴＲＨは、 せき髄における強力な興奮性効果を育しており、それＬ二より、ニニーロン活性 が増大されると共に、単シナプス反射及び多シナプス反射が強められる。

ＴＲＨは、実験的なせき髄の外傷の後の、長期的に見た神経学的な結果をより裏 いものにする。従って、Ｌ−ピロー２−アミノアジピル−ヒスチジル−チアゾリ ジン−４−カルボキザミド及びオロチルーＬ−ヒスチジルーＬ−プロリンアミド 、それらの合成類似物が、上記の活性について、ファーデン（Ｆａｄｅｎ）等、 ニニーロロジ−７％　第３５　巻、ｊｔｉ１３３１〜１３３４頁　（１９８５） において研究された。

主王立肛三星艮ユ 本発明は、脳又はせき髄に外傷を受けている患者における外傷性の中枢神経系傷 害を治療する方法であって、カルボキシ末端プロリンアミド部分からなる保護部 を有する甲状腺ＦＩ］激ホルモン放出ホルモン類似物の有効量を前Ｅ患者に投与 することを具備力条方法を提供する０本発明のＴＲＨ類似物は又、酵素分解を防 止するように、ジちＣＮＳの能力を増大させるように、ピログルタミル部分を変 性するあらゆる類似物であり得る。ａ節約な変性は、ピロリジノン残基の、（セ の環との置換を含む。

これらの新しい環；＝、部分ｏ−ｃ−ＮＨ−ｃ−を好適に含有する。

フッ素化ヒスチジル類似物も、本発明で考！されている。そのような類イコ物の 例は、２−フルオロヒスチジルＴＲＨ類４ｉｕＳ及び４−フルオロヒスチジルＴ 　ＲＨ’１１似物である。これらの類似物は、在来の技術によるＴＲＨのフッ素 化によって調製され得る。。

ヨウ素化ＴＲＨ類像物、好ましくは２．４−ジオドー（Ｉｃ）　−”。

ＲＨ類憤物が、本発明において更に考！されている。好ましくコニ、前記甲状ｆ 刺激ホルモン放出ホルモン類位物二＝、６−メチル−５−オキソ−チオモルホリ ニル−３−カルボニル−ヒスチジル−プロリンアミド、４−（２−オキソ−トリ メチレンイミン）−カルボニル−ヒスチジル−プロリンアミド、及び４−（２− オキソ−フラン）−カルボニル−ヒスチジル−プロリンアミドからなる屏から選 択される。

本発明の甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似物の有効量として、最大限の甲状 腺Ｆ３＊水ルモン放出水ルモン活性を誘発するのに必要な量よりも実質的に高い それらの量が、考εされている０本発明の甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似 物の有効量は、外傷後の最初の４８時聞；；１日に２〜４回投与され、その後は １日に１〜２回投与される患者の体重１ｋｇ当たり約０．２〜約２１である０本 発明の好適な実施例は、外傷後２４時間以丙Ｌし２４特開の間に２〜４回の静脈 注射又；＝筋内内注射で投与される患者の体重１ｋｇ当たり約０．２〜ｌａｇＯ 、ホルモン類似物の有効量を含む。

本発明の甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似物；＝、患者のＩ！Ｉ賽な状況に 合ったあらゆる投与形態で、患者に投与され得る。

通常、非経口投与が好ましい。

非経口投与形態として、静脈投与に通しｈ投与態位が考慮されており、この投与 単位は、（ｉ）有効量の甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似物であって、未変 性カルボキシ末端を有するものと、（ｉ）薬学的シ：容認され得る溶液とを具備 している。

薬学的に容認され得る溶液として、注射しても安全であると共に、生物学的に不 活性であり、従って、有効成分と干渉しない、あらゆる溶液が考慮されている。

そ０ような薬学的に容認され得る溶液として、患者への注射に遺した′４張液を 含み得る。

等張液は、水、塩、及びグルコースのような伝統的な成分を含上記の薬学的器： 容認され得る溶液は、防腐剤、着味剤、着色剤、凪味強化珊、及びそのイセの佐 薬と混合されているｉ製水を含をし得る。そのような添加剤の例は、安！！、沓 酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビト ール、アルコール、スクロース、サッカリン、メントール、及びクエン酸である 。

本発明の好適な実施例は、ＫＮ又はせき髄に外傷、を受けている患者における外 傷性の中枢神経系傷害を、６−メチル−５−オリンアミドである甲状腺刺激ホル モン放出ホルモンは憶物の投与によって治療する方法を提供する。６−メチル− ５−オキソ−チオモルホリニル−３−カルボニル−ヒスチジル−プロリンアミド 、４−　（２−オキソ−トリメチレンイミン）−カルポニル−ヒスチジル−プロ フンアミドニよ、ヘミ−・グリニーネンタール（Ｃｈｅｍｉｅ　Ｇｒｕｎｅｎｔ ｈａＸ）から入手し得る。

本発明Ｏ別０ｔｆ−週な実施例は、Ｌ＝又二＝セき髄り外傷を受けている患者に ８ける外傷性の中枢神経系傷害を、４−（２−オキソ−トリメ子しンイミド）− カルボニル−ヒスチジル−プロリンアミドであって、ダウ・ケミカル・カンパニ ー（Ｄｏｗ　Ｃｋ＋ｅｍｉｃａｉＣｏｗｐａ吟）から入手し得る甲状腺刺激ホル モン放出ホルモン類像ｔ＄ＪＯ投与によって治便する方法を提供する。

本発明ｑ好適な実庄例二＝、８ｉ又はせき髄に外傷を受；すている患者シ：おけ る外傷性の中枢神経系傷害を、４−（２−オキソ−フラン）−カルボニル−ヒス チジル−プロリンアミドである甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似＠０投与に よりて治療する７法を提供する。４．（２−オキソ−フラン）−カルボニル−ヒ スチジル−プロリンアミドは、山之内製薬株式会社（Ｙａｓ＋ａｎｏ−ｕｃｈｉ 　Ｐｂａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏ、＋　Ｌｔｄ、）から入手し得る。

本発明の別の実施例は、患者における外傷性の中枢神経系傷害を治療する方法で あって、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似物が、約０．２〜約２ｍｇ／ｋｇ の投与量で１日に２〜４回投与される方法を提供する。より好適な実施例は、甲 状Ｌｌ刺激ホルモン放出ホルモン類似物が、約０．２〜約ＩＩＩｇ／ｋｇの投与 量で１日に２回投与される方法を含む。

以下の記載；＝、本発明を説明する。

！−−上 ５ｍｇ７ｃｃの、溶液中の前動成分の最終濃度を得るべく、ε−メチル−５−オ キソ−チオモルホリニル−３−カルポニルーヒステジルーブコリンアミドが１５ ＣＣＯ等張液と混合される。

正ニーｊ− １０ｍｇ／ｃｃの、溶液中の前動成分の最終濃度を得るべく、４−（２−オキソ −トリメチレンイミン）−カルボニル−ヒスチジル−プロリンアミドが１５ｃｃ Ｏ等張液と混合される。

主−−１ ７、５Ｂ／ｃｃの、溶液中の前動成分０最終濃度を得るべく、４−（２−オキソ −フラン）−カルボニル−ヒスチジル−プロリンアミドが１２．５ｃｃの等張液 と混合される。

主−ｍ−± 外傷性の中枢神経系傷害を受けている患者における糺織防迄活性Ｏ誘発が、ＩＥ 間の、１日に２回の、例１０調合剤の１゜ｃｃの注射により達成される。

五−一旦 外傷性の中枢神経系傷害を受けている患者における組織防御活性の誘発が、２日 間の、１日に４＝の、例２０調合剤の１５ｃｃの注射により達成される。

！−−工 外ｇｋ性Ｏ″＋枢神経系傷害を受けている患者における組織防御国際調査報告

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．脳又はせき髄に外傷を受けている患者における外傷性の中枢神経系傷害を治 療する方法てあって、末端プロリンアミド部分からなる保護郭を有する甲状腺刺 激ホルモン放出ホルモン類似物の有効量を前記患者に投与することを具備する方 法。
2. ２．前記甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似物が、６−メチル−５−オキソ− チオモルホリニル−３−カルボニル−ヒスチジループロリンアミドである請求項 １に記載の方法。
3. ３．前記甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似物が、４−（２−オキソ−トリメ チレンイミン）−カルボニル−ヒスチジループロリンアミドである請求項１に記 載の方法。
4. ４．前記甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似物が、４−（２−オキソ−フラン ）−カルボニル−ヒスチジループロリンアミドである請求項１に記載の方法。
5. ５．前記甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似物が、約０．２〜約２ｍｇ／ｋｇ の投与量で１日に２回投与される請求項１に記載の方法。
6. ６．前記甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似物が、約０．２〜約２ｍｇ／ｋｇ の投与量で１日に４回投与される請求項１に記載の方法。
7. ７．脳又はせき髄に外傷を受けている患者における外傷性の中枢神経系傷害を治 療する方法であって、フッ素置換ヒスチジル部分又はヨウ素置換ヒスチジル部分 を有する甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンの有効量を前記患者に投与することを 具備する方法。
8. ８．前記甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似物が、約０．２〜約２ｍｇ／ｋｇ の投与量で１日に２回投与される請求項７に記載の方法。
9. ９．前記甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似物が、約０．２〜約２ｍｇ／ｋｇ の投与量で１日に４回投与される請求項７に記載の方法。
10. １０．脳又はせき髄に外傷を受けている患者における外傷性の中枢神経系傷害を 治療する方法であって、Ｃ−ＮＨ−Ｃ− を含有する末端環を有する甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンの有効量を前記患者 に投与することを具備する方法。
11. １１．前記甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似物が、約０．２〜約２ｍｇ／ｋ ｇの投与量で１日に２回投与される請求項１０に記載の方法。
12. １２．前記甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン類似物が、約０．２〜約２ｍｇ／ｋ ｇの投与量で１日に４回投与される請求項１０に記載の方法。