JPH0153674B2 - - Google Patents
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- JPH0153674B2 JPH0153674B2 JP57131287A JP13128782A JPH0153674B2 JP H0153674 B2 JPH0153674 B2 JP H0153674B2 JP 57131287 A JP57131287 A JP 57131287A JP 13128782 A JP13128782 A JP 13128782A JP H0153674 B2 JPH0153674 B2 JP H0153674B2
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- compound
- general formula
- formula
- penem
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
近年耐性菌の著しい増加に伴い、抗菌スペクト
ルが広くしかも強い抗菌活性を有する経口化学治
療剤が広く望まれている。本発明者らはペネム―
３―カルボン酸誘導体の８位水酸基及びカルボン
酸部分のプロドラツグを鋭意検討した結果、経口
剤として好ましい薬物動力学的性質を有するペネ
ム化合物を見出し、本発明を完成した。 本発明は一般式 〔式中、R1は水素原子または低級アルカノイル
基；R2は弗素原子で置換された低級アルキル
基；R3は
ルが広くしかも強い抗菌活性を有する経口化学治
療剤が広く望まれている。本発明者らはペネム―
３―カルボン酸誘導体の８位水酸基及びカルボン
酸部分のプロドラツグを鋭意検討した結果、経口
剤として好ましい薬物動力学的性質を有するペネ
ム化合物を見出し、本発明を完成した。 本発明は一般式 〔式中、R1は水素原子または低級アルカノイル
基；R2は弗素原子で置換された低級アルキル
基；R3は
【式】基（R4は低級アルキル基；R5は
水素原子を示す。）を示す。〕で表わされる新規ペ
ネム化合物及びその製法に関するものである。 前記一般式（）において好適にはR1が水素
原子またはアセチル基；R2は２―フルオロエチ
ル、３―フルオロプロピル、２―フルオロプロピ
ル、４―フルオロブチル、５―フルオロペンチル
などの置換分として弗素原子を有する炭素数１〜
５個の直鎖または分岐状の低級アルキル基；R3
は
ネム化合物及びその製法に関するものである。 前記一般式（）において好適にはR1が水素
原子またはアセチル基；R2は２―フルオロエチ
ル、３―フルオロプロピル、２―フルオロプロピ
ル、４―フルオロブチル、５―フルオロペンチル
などの置換分として弗素原子を有する炭素数１〜
５個の直鎖または分岐状の低級アルキル基；R3
は
【式】基（式中、R4はメチル、エチ
ル、プロピル等の低級アルキル基、R5は水素原
子を示す。）で表わされる化合物である。 なお前記一般式（）を有する化合物において
は不斉炭素原子に基づく異性体が存在し、これら
の異性体がすべて単一式で示されている。これら
の異性体のうちで好適なものとしては５位がＲ、
６位がＳ、８位がＲ配位の化合物をあげることが
できる。 本発明の前記一般式（）を有する化合物は以
下に示す方法によつて製造することができる。 式（）（）におけるR1、R2およびR3は前述
したものと同意義を表わしＸはブロム、クロル、
ヨードのようなハロゲン原子、メタンスルホニル
オキシ、エタンスルホニルオキシのようなアルカ
ンスルホニルオキシ基またはベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ―トルエンスルホニルオキシのような
アリールスルホニルオキシ基を示す。 一般式（）を有する化合物と一般式（）を
有する化合物を塩基の存在下に反応させると一般
式（）の化合物が得られる。本反応に使用され
る溶媒は反応に関与しなければ特に限定はない、
たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、
アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、メタノール、エタノール、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン
またはこれらの有機溶媒の混合溶媒があげられ、
特に好適な溶媒としてはジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシ
ドがあげられる。使用される塩基としては、化合
物の他の部分特にβ―ラクタム環に影響を与えな
いものであれば特に限定はないが好適にはトリエ
チルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機
塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ金属
重炭酸塩もしくは炭酸塩などがあげられる。反応
温度は特に限定はないが副反応を抑えるために比
較的低温で行うのが望ましく、通常は０〜100℃
位で行われる。反応時間は反応温度、原料化合物
の種類によつて異なるが数分ないし200時間であ
る。反応終了後目的化合物（）は常法に従つて
反応混合物から単離される。例えば反応混合物に
水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶媒を
留去することによつて化合物（）は得られる。
得られた化合物（）は必要ならば再結晶または
クロマトグラフイーにより更に精製することがで
きる。また一般式（）を有するカルボン酸の塩
をあらかじめ調製し、一般式（）を有する化合
物と前述の条件下で反応させても一般式（）の
化合物は得られる。 なお一般式（）の化合物は特開昭57−2290号
公報に示された方法に従つて合成した。たとえば
一般式 （式中、R8は水酸基の保護基、R9はカルボキシ
ル基の保護基を示す。）を有する化合物を一般式
（）（式中、R2は前述したものと同意義を示
す。）の化合物と塩基の存在下に反応させるか、
または一般式（）（式中、R2は前述したものと
同意義を示す。）を有する化合物とトリフエニル
ホスフインおよびアゾジカルボン酸ジアルキルエ
ステルの存在下に反応させると、一般式（）を
有する化合物が得られる。次いで水酸基の保護基
R8、カルボキシル基の保護基R9をはずすと一般
式（）（式中、R2は前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物が得られる。一方化合物
（）を常法に従つてアシル化またはアルコキシ
カルボニル化することによつて化合物（）（R2
＝アシル、またアルコキシカルボニル）を得るこ
とができる。 本発明によつて得られる一般式（）の化合物
を以下に例示する。 １ （２―オキソ―５―メチル―１，３―ジオキ
ソレン―４―イル）メチル（5R，6S，8R）―
２―（２―フルオロエチルチオ）―６―（１―
ヒドロキシエチル）ペネム―３―カルボキシレ
ート ２ （２―オキソ―５―メチル―１，３―ジオキ
ソレン―４―イル）メチル（5R，6S，8R）―
２―（２―フルオロエチルチオ）―６―（１―
アセトキシエチル）ペネム―３―カルボキシレ
ート ３ （２―オキソ―５―メチル―１，３―ジオキ
ソレン―４―イル）メチル（5R，6S，8R）―
２―（２―フルオロエチルチオ）―６―（１―
エトキシカルボニルオキシエチル）ペネム―３
―カルボキシレート ４ （２―オキソ―５―メチル―１，３―ジオキ
ソレン―４―イル）メチル（5R，6S，8R）―
２―（３―フルオロプロピルチオ）―６―（１
―ヒドロキシエチル）ペネム―３―カルボキシ
レート ５ （２―オキソ―５―メチル―１，３―ジオキ
ソレン―４―イル）メチル（5R，6S，8R）―
２―（２―フルオロプロピルチオ）―６―（１
―ヒドロキシエチル）ペネム―３―カルボキシ
レート ６ （２―オキソ―５―メチル―１，３―ジオキ
ソレン―４―イル）メチル（5R，6S，8R）―
２―（１―フルオロ―２―プロピルチオ）―６
―（１―ヒドロキシエチル）ペネム―３―カル
ボキシレート 本発明の一般式（）を有する化合物を経口投
与した場合、容易に消化管から吸収された後、対
応するペネム―３―カルボン酸を遊離しすぐれた
尿中回収率を示す。すなわちその一例として実施
例１の化合物（一般式（）においてR1＝Ｈ、
R2＝CH2CH2F、
子を示す。）で表わされる化合物である。 なお前記一般式（）を有する化合物において
は不斉炭素原子に基づく異性体が存在し、これら
の異性体がすべて単一式で示されている。これら
の異性体のうちで好適なものとしては５位がＲ、
６位がＳ、８位がＲ配位の化合物をあげることが
できる。 本発明の前記一般式（）を有する化合物は以
下に示す方法によつて製造することができる。 式（）（）におけるR1、R2およびR3は前述
したものと同意義を表わしＸはブロム、クロル、
ヨードのようなハロゲン原子、メタンスルホニル
オキシ、エタンスルホニルオキシのようなアルカ
ンスルホニルオキシ基またはベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ―トルエンスルホニルオキシのような
アリールスルホニルオキシ基を示す。 一般式（）を有する化合物と一般式（）を
有する化合物を塩基の存在下に反応させると一般
式（）の化合物が得られる。本反応に使用され
る溶媒は反応に関与しなければ特に限定はない、
たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、
アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、メタノール、エタノール、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン
またはこれらの有機溶媒の混合溶媒があげられ、
特に好適な溶媒としてはジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシ
ドがあげられる。使用される塩基としては、化合
物の他の部分特にβ―ラクタム環に影響を与えな
いものであれば特に限定はないが好適にはトリエ
チルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機
塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸カルシウムなどのアルカリ金属
重炭酸塩もしくは炭酸塩などがあげられる。反応
温度は特に限定はないが副反応を抑えるために比
較的低温で行うのが望ましく、通常は０〜100℃
位で行われる。反応時間は反応温度、原料化合物
の種類によつて異なるが数分ないし200時間であ
る。反応終了後目的化合物（）は常法に従つて
反応混合物から単離される。例えば反応混合物に
水と混和しない有機溶媒を加え、水洗後、溶媒を
留去することによつて化合物（）は得られる。
得られた化合物（）は必要ならば再結晶または
クロマトグラフイーにより更に精製することがで
きる。また一般式（）を有するカルボン酸の塩
をあらかじめ調製し、一般式（）を有する化合
物と前述の条件下で反応させても一般式（）の
化合物は得られる。 なお一般式（）の化合物は特開昭57−2290号
公報に示された方法に従つて合成した。たとえば
一般式 （式中、R8は水酸基の保護基、R9はカルボキシ
ル基の保護基を示す。）を有する化合物を一般式
（）（式中、R2は前述したものと同意義を示
す。）の化合物と塩基の存在下に反応させるか、
または一般式（）（式中、R2は前述したものと
同意義を示す。）を有する化合物とトリフエニル
ホスフインおよびアゾジカルボン酸ジアルキルエ
ステルの存在下に反応させると、一般式（）を
有する化合物が得られる。次いで水酸基の保護基
R8、カルボキシル基の保護基R9をはずすと一般
式（）（式中、R2は前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物が得られる。一方化合物
（）を常法に従つてアシル化またはアルコキシ
カルボニル化することによつて化合物（）（R2
＝アシル、またアルコキシカルボニル）を得るこ
とができる。 本発明によつて得られる一般式（）の化合物
を以下に例示する。 １ （２―オキソ―５―メチル―１，３―ジオキ
ソレン―４―イル）メチル（5R，6S，8R）―
２―（２―フルオロエチルチオ）―６―（１―
ヒドロキシエチル）ペネム―３―カルボキシレ
ート ２ （２―オキソ―５―メチル―１，３―ジオキ
ソレン―４―イル）メチル（5R，6S，8R）―
２―（２―フルオロエチルチオ）―６―（１―
アセトキシエチル）ペネム―３―カルボキシレ
ート ３ （２―オキソ―５―メチル―１，３―ジオキ
ソレン―４―イル）メチル（5R，6S，8R）―
２―（２―フルオロエチルチオ）―６―（１―
エトキシカルボニルオキシエチル）ペネム―３
―カルボキシレート ４ （２―オキソ―５―メチル―１，３―ジオキ
ソレン―４―イル）メチル（5R，6S，8R）―
２―（３―フルオロプロピルチオ）―６―（１
―ヒドロキシエチル）ペネム―３―カルボキシ
レート ５ （２―オキソ―５―メチル―１，３―ジオキ
ソレン―４―イル）メチル（5R，6S，8R）―
２―（２―フルオロプロピルチオ）―６―（１
―ヒドロキシエチル）ペネム―３―カルボキシ
レート ６ （２―オキソ―５―メチル―１，３―ジオキ
ソレン―４―イル）メチル（5R，6S，8R）―
２―（１―フルオロ―２―プロピルチオ）―６
―（１―ヒドロキシエチル）ペネム―３―カル
ボキシレート 本発明の一般式（）を有する化合物を経口投
与した場合、容易に消化管から吸収された後、対
応するペネム―３―カルボン酸を遊離しすぐれた
尿中回収率を示す。すなわちその一例として実施
例１の化合物（一般式（）においてR1＝Ｈ、
R2＝CH2CH2F、
【式】を有する
化合物）と、その親化合物（一般式（）におい
てR1＝Ｈ、R2＝―CH2CH2F、R3＝Ｈを有する化
合物）をマウスに経口投与した場合の尿中回収率
を下に示す。
てR1＝Ｈ、R2＝―CH2CH2F、R3＝Ｈを有する化
合物）をマウスに経口投与した場合の尿中回収率
を下に示す。
【表】
上に述べたように一般式（）を有する化合物
はその親化合物に比較してすぐれた経口吸収性を
示す。一般式（）を有する化合物を経口投与し
た場合体内で復元される親化合物であるペネム―
３―カルボン酸は黄色ブドウ状球菌、枯草菌など
のグラム陽性菌および大腸菌、赤痢菌、肺炎桿
菌、変形菌などのグラム陰性菌、嫌気性菌を包含
する広範囲な病源菌に対して活性を有している。
従つて、一般式（）を有する化合物はこれらの
病源菌による細菌感染症を経口的に治療する抗菌
剤として有用である。投与形態としては例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤など
の経口投与があげられる。投与量は年令、体重、
症状など並びに投与形態および投与回数によつて
異なるが通常成人に対して１日約100mg〜5000mg
を１回または数回に分けて投与する。 次に実施例をあげて一般式（）を有する本発
明の化合物の製造方法を具体的に示す。ただし、
本発明はこれによつて限定されるものではない。 実施例 １ （２―オキソ―５―メチル―１，３―ジオキソ
レン―４―イル）メチル（5R，6S，8R）―２
―（２―フルオロエチルチオ）―６―（１―ヒ
ドロキシエチル）ペネム―３―カルボキシレー
ト （5R，6S，8R）―２―（２―フルオロエチル
チオ）―６―（１―ヒドロキシエチル）ペネム―
３―カルボン酸ナトリウム（200mg）をジメチル
アセトアミド（４ml）に溶解し、氷水で冷却下、
５―ブロモメチル―４―メチル―１，３―ジオキ
ソレン―２―オン（135mg）を加え撹拌する。室
温で一晩放置後、水でうすめ酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶剤を留去し、析出結晶をベン
ゼン−酢酸エチル（１：１）で洗浄ろ過すると融
点138〜140℃を有する白色結晶の目的化合物180
mgが得られた。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3450、1825、1770、1685、1485 紫外線吸収スペクトル λEtoH naxnm（ε）： 258.6（6915）、338.9（9124） 核磁気共鳴スペクトル δ ppm DMSO−d6
（100MHz）： 1.20（3H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz）、2.20（3H、ｓ）、
3.10〜3.65（2H、ｍ）、3.82（1H、ｄ−ｄ、Ｊ
＝6.0、2.0Hz）、3.85〜4.20（1H、ｍ）、4.68
（2H、ｄ−ｔ、Ｊ＝47.0、6.0Hz）、5.10（2H、
ｓ）、5.75（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz） 実施例 ２ （２―オキソ―５―メチル―１，３―ジオキソ
レン―４―イル）メチル（5R、6S、8R）―２
―（２―フルオロエチルチオ）―６―（１―ア
セトキシエチル）ペネム―３―カルボキシレー
ト (1) （5R，6S，8R）―２―（２―フルオロエチ
ルチオ）―６―（１―アセトキシエチル）ペネ
ム―３―カルボン酸 ｐ―ニトロベンジルエス
テル （5R，6S，8R）―２―（２―フルオロエチ
ルチオ）―６―（１―ヒドロキシエチル）ペネ
ム―３―カルボン酸 ｐ―ニトロベンジルエス
テル（350mg）をメチレンクロリド（10ml）に
懸濁させトリエチルアミン（136μ）、４―ジ
メチルアミノピリジン（3.5mg）及び無水酢酸
（93μ）を加えて室温で一夜撹拌した。反応
液をメチレンクロリドで希釈し、５％クエン酸
を加えメチレンクロリド層を分離し、５％重炭
酸水素ナトリウム水、食塩水で洗滌し無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をローバーカラム（リクロプレツプSi60、メル
ク社製）でベンゼン−酢酸エチル（10：１）で
溶出させ、融点124−125℃を有する標記化合物
（265mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1800、1730、1685 核磁気共鳴スペクトル δ ppm CDCl3（60M
Hz）： 1.40（3H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz）、2.05（3H、ｓ）、
3.23（2H、ｄ−ｔ、Ｊ＝19.0、6.0Hz）、3.90
（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝7.0、2.0Hz）、4.60（2H、
ｄ−ｔ、Ｊ＝47.0 6.0Hz）、Ca5.11（1H、ｍ）、
5.17、5.47（2H、AB−ｑ、Ｊ＝14.0Hz）、5.64
（1H、ｄ Ｊ＝2.0Hz）7.60、8.21（4H、
A2B2、Ｊ＝9.0Hz） (2) （5R，6S，8R）―２―（２―フルオロエチ
ルチオ）―６―（１―アセトキシエチル）ペネ
ム―３―カルボン酸ナトリウム （5R，6S，8R）―２―（２―フルオロエチ
ルチオ）―６―（１―アセトキシエチル）ペネ
ム―３―カルボン酸 ｐ―ニトロベンジルエス
テル（265mg）をテトラヒドロフラン（20ml）
に溶かし、リン酸緩衝液（PH＝7.1、20ml）お
よび10％パラジウム炭素（530mg）を加え、水
素気流下、室温で1.5時間撹拌した。触媒を
去した後、酢酸エチルで洗浄し、水層を約２ml
にまで減圧濃縮した。これをダイアイオンHP
−20AG（三菱化成工業製）のカラムに付し、
５％アセトン水で溶出される部分から減圧濃
縮、凍結乾燥して白色粉末の標記化合物（90
mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3450、1775、1740、1605 紫外線吸収スペクトルδλH2O naxnm（ε）： 251.4（5601）、320.7（7015） 核磁気共鳴スペクトル δ ppm、D2O（100M
Hz）： 1.35（3H ｄ、Ｊ＝6.0Hz）、2.12（3H、ｓ）、
3.06〜3.48（2H、ｍ）、4.14（1H、ｄ−ｄ、Ｊ
＝6.0、2.0Hz）、4.68（2H、ｄ−ｔ、Ｊ＝47.0、
6.0Hz）、5.16〜5.40（1H ｍ）、5.76（1H、ｄ、
Ｊ＝6.0Hz） (3) （２―オキソ―５―メチル―１，３―ジオキ
ソレン―４―イル）メチル（5R，6S，8R）―
２―（２―フルオロエチルチオ）―６―（１―
アセトキシエチル）ペネム―３―カルボキシレ
ート （5R，6S，8R）―２―（２―フルオロエチ
ルチオ）―６―（１―アセトキシエチル）ペネ
ム―３―カルボン酸ナトリウム（200mg）をジ
メチルアセトアミド（５ml）に溶解し、氷水冷
却下、５―ブロモメチル―４―メチル―１，３
―ジオキソレン―２―オン（120mg）を加え撹
拌した。室温で一晩放置後水でうすめ酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶剤を留去
し、残渣をローバーカラム（リクロプレツプ
Si60メルク社製）でベンゼン−酢酸エチル
（５：１）で溶出させ融点117〜119℃を有する
目的化合物（172mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 1815、1780、1740、1685、1490 紫外線吸収スペクトル λEtoH naxnm（ε）： 258（7121）、337（9206） 核磁気共鳴スペクトル δppm CDCl3（100M
Hz）： 1.42（3H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz）、2.09（3H、ｓ）、
2.21（3H、ｓ）、3.06〜3.48（2H、ｍ）、3.86
（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝6.0、2.0Hz）、4.64（2H、
ｄ−ｔ、Ｊ＝46.0、6.0Hz）、4.91、5.06（2H、
AB−ｑ、Ｊ＝14.0Hz）、5.10〜5.40（1H、
ｍ）、5.65（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）
はその親化合物に比較してすぐれた経口吸収性を
示す。一般式（）を有する化合物を経口投与し
た場合体内で復元される親化合物であるペネム―
３―カルボン酸は黄色ブドウ状球菌、枯草菌など
のグラム陽性菌および大腸菌、赤痢菌、肺炎桿
菌、変形菌などのグラム陰性菌、嫌気性菌を包含
する広範囲な病源菌に対して活性を有している。
従つて、一般式（）を有する化合物はこれらの
病源菌による細菌感染症を経口的に治療する抗菌
剤として有用である。投与形態としては例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤など
の経口投与があげられる。投与量は年令、体重、
症状など並びに投与形態および投与回数によつて
異なるが通常成人に対して１日約100mg〜5000mg
を１回または数回に分けて投与する。 次に実施例をあげて一般式（）を有する本発
明の化合物の製造方法を具体的に示す。ただし、
本発明はこれによつて限定されるものではない。 実施例 １ （２―オキソ―５―メチル―１，３―ジオキソ
レン―４―イル）メチル（5R，6S，8R）―２
―（２―フルオロエチルチオ）―６―（１―ヒ
ドロキシエチル）ペネム―３―カルボキシレー
ト （5R，6S，8R）―２―（２―フルオロエチル
チオ）―６―（１―ヒドロキシエチル）ペネム―
３―カルボン酸ナトリウム（200mg）をジメチル
アセトアミド（４ml）に溶解し、氷水で冷却下、
５―ブロモメチル―４―メチル―１，３―ジオキ
ソレン―２―オン（135mg）を加え撹拌する。室
温で一晩放置後、水でうすめ酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶剤を留去し、析出結晶をベン
ゼン−酢酸エチル（１：１）で洗浄ろ過すると融
点138〜140℃を有する白色結晶の目的化合物180
mgが得られた。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3450、1825、1770、1685、1485 紫外線吸収スペクトル λEtoH naxnm（ε）： 258.6（6915）、338.9（9124） 核磁気共鳴スペクトル δ ppm DMSO−d6
（100MHz）： 1.20（3H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz）、2.20（3H、ｓ）、
3.10〜3.65（2H、ｍ）、3.82（1H、ｄ−ｄ、Ｊ
＝6.0、2.0Hz）、3.85〜4.20（1H、ｍ）、4.68
（2H、ｄ−ｔ、Ｊ＝47.0、6.0Hz）、5.10（2H、
ｓ）、5.75（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz） 実施例 ２ （２―オキソ―５―メチル―１，３―ジオキソ
レン―４―イル）メチル（5R、6S、8R）―２
―（２―フルオロエチルチオ）―６―（１―ア
セトキシエチル）ペネム―３―カルボキシレー
ト (1) （5R，6S，8R）―２―（２―フルオロエチ
ルチオ）―６―（１―アセトキシエチル）ペネ
ム―３―カルボン酸 ｐ―ニトロベンジルエス
テル （5R，6S，8R）―２―（２―フルオロエチ
ルチオ）―６―（１―ヒドロキシエチル）ペネ
ム―３―カルボン酸 ｐ―ニトロベンジルエス
テル（350mg）をメチレンクロリド（10ml）に
懸濁させトリエチルアミン（136μ）、４―ジ
メチルアミノピリジン（3.5mg）及び無水酢酸
（93μ）を加えて室温で一夜撹拌した。反応
液をメチレンクロリドで希釈し、５％クエン酸
を加えメチレンクロリド層を分離し、５％重炭
酸水素ナトリウム水、食塩水で洗滌し無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をローバーカラム（リクロプレツプSi60、メル
ク社製）でベンゼン−酢酸エチル（10：１）で
溶出させ、融点124−125℃を有する標記化合物
（265mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル νCHCl3 naxcm-1： 1800、1730、1685 核磁気共鳴スペクトル δ ppm CDCl3（60M
Hz）： 1.40（3H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz）、2.05（3H、ｓ）、
3.23（2H、ｄ−ｔ、Ｊ＝19.0、6.0Hz）、3.90
（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝7.0、2.0Hz）、4.60（2H、
ｄ−ｔ、Ｊ＝47.0 6.0Hz）、Ca5.11（1H、ｍ）、
5.17、5.47（2H、AB−ｑ、Ｊ＝14.0Hz）、5.64
（1H、ｄ Ｊ＝2.0Hz）7.60、8.21（4H、
A2B2、Ｊ＝9.0Hz） (2) （5R，6S，8R）―２―（２―フルオロエチ
ルチオ）―６―（１―アセトキシエチル）ペネ
ム―３―カルボン酸ナトリウム （5R，6S，8R）―２―（２―フルオロエチ
ルチオ）―６―（１―アセトキシエチル）ペネ
ム―３―カルボン酸 ｐ―ニトロベンジルエス
テル（265mg）をテトラヒドロフラン（20ml）
に溶かし、リン酸緩衝液（PH＝7.1、20ml）お
よび10％パラジウム炭素（530mg）を加え、水
素気流下、室温で1.5時間撹拌した。触媒を
去した後、酢酸エチルで洗浄し、水層を約２ml
にまで減圧濃縮した。これをダイアイオンHP
−20AG（三菱化成工業製）のカラムに付し、
５％アセトン水で溶出される部分から減圧濃
縮、凍結乾燥して白色粉末の標記化合物（90
mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 3450、1775、1740、1605 紫外線吸収スペクトルδλH2O naxnm（ε）： 251.4（5601）、320.7（7015） 核磁気共鳴スペクトル δ ppm、D2O（100M
Hz）： 1.35（3H ｄ、Ｊ＝6.0Hz）、2.12（3H、ｓ）、
3.06〜3.48（2H、ｍ）、4.14（1H、ｄ−ｄ、Ｊ
＝6.0、2.0Hz）、4.68（2H、ｄ−ｔ、Ｊ＝47.0、
6.0Hz）、5.16〜5.40（1H ｍ）、5.76（1H、ｄ、
Ｊ＝6.0Hz） (3) （２―オキソ―５―メチル―１，３―ジオキ
ソレン―４―イル）メチル（5R，6S，8R）―
２―（２―フルオロエチルチオ）―６―（１―
アセトキシエチル）ペネム―３―カルボキシレ
ート （5R，6S，8R）―２―（２―フルオロエチ
ルチオ）―６―（１―アセトキシエチル）ペネ
ム―３―カルボン酸ナトリウム（200mg）をジ
メチルアセトアミド（５ml）に溶解し、氷水冷
却下、５―ブロモメチル―４―メチル―１，３
―ジオキソレン―２―オン（120mg）を加え撹
拌した。室温で一晩放置後水でうすめ酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶剤を留去
し、残渣をローバーカラム（リクロプレツプ
Si60メルク社製）でベンゼン−酢酸エチル
（５：１）で溶出させ融点117〜119℃を有する
目的化合物（172mg）を得た。 赤外線吸収スペクトル νKBr naxcm-1： 1815、1780、1740、1685、1490 紫外線吸収スペクトル λEtoH naxnm（ε）： 258（7121）、337（9206） 核磁気共鳴スペクトル δppm CDCl3（100M
Hz）： 1.42（3H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz）、2.09（3H、ｓ）、
2.21（3H、ｓ）、3.06〜3.48（2H、ｍ）、3.86
（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝6.0、2.0Hz）、4.64（2H、
ｄ−ｔ、Ｊ＝46.0、6.0Hz）、4.91、5.06（2H、
AB−ｑ、Ｊ＝14.0Hz）、5.10〜5.40（1H、
ｍ）、5.65（1H、ｄ、Ｊ＝2.0Hz）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で表わされるペネム化合物。 式中、R1は水素原子または低級アルカノイル
基；R2は弗素原子で置換された低級アルキル
基；R3は 【式】基 （式中、R4は低級アルキル基；R5は水素原子を
示す。）を示す。 ２ R1が水素原子である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ３ 一般式 （式中、R1は水素原子または低級アルカノイル
基；R2は弗素原子で置換された低級アルキル基
を示す。）で表わされる化合物と一般式 R3X （） （式中、R3は【式】基 （式中、R4は低級アルキル基；R5は水素原子を
示す。）；Ｘはハロゲン原子、アルカンスルホニル
オキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示
す。）で表わされる化合物とを反応させることを
特徴とする 一般式 （式中、R1、R2およびR3は、前述したものと同
意義を示す。）で表わされるペネム化合物の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57131287A JPS5921692A (ja) | 1982-07-29 | 1982-07-29 | 経口ペネム化合物及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57131287A JPS5921692A (ja) | 1982-07-29 | 1982-07-29 | 経口ペネム化合物及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5921692A JPS5921692A (ja) | 1984-02-03 |
| JPH0153674B2 true JPH0153674B2 (ja) | 1989-11-15 |
Family
ID=15054424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57131287A Granted JPS5921692A (ja) | 1982-07-29 | 1982-07-29 | 経口ペネム化合物及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5921692A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5946289A (ja) * | 1982-09-08 | 1984-03-15 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規なβ−ラクタム化合物及びその製造法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5513221A (en) * | 1978-07-13 | 1980-01-30 | Kanebo Ltd | 3-ethylidene phthalide derivative and its preparation |
| JPS6019908B2 (ja) * | 1980-04-30 | 1985-05-18 | カネボウ株式会社 | １，３−ジオキソレン−２−オン誘導体 |
| JPS572290A (en) * | 1980-06-03 | 1982-01-07 | Sankyo Co Ltd | Production of penem-3-carboxylic derivative |
| JPS5835190A (ja) * | 1981-08-25 | 1983-03-01 | Sankyo Co Ltd | ペネム−３−カルボン酸誘導体 |
-
1982
- 1982-07-29 JP JP57131287A patent/JPS5921692A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5921692A (ja) | 1984-02-03 |
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