JPS5835190A - ペネム−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 含有する新規なペネム−３−カルボン酸誘導体おＬびそ
の４１に埋上許谷される塩、その製造法ならびに−ｔ’
の誘導体を含有する抗菌剤に関するものである。

上記式中、Ｒに水系原子、１−ヒドロキシエチル１＊ｔ
’ｌｌ−メチル−１−ヒドロキシエチル４を六わし　Ｒ
２は同−葦たは異なる１〜４１−のフルオロｌたはクロ
ル原子でＩｌｔ侠さｎた直談または分岐状の低級アルキ
ル基を六わし　ｎ５は水系原子または生体内で代ｍｔｔ
ｓ性化を受け、しかも好ましい条＃ＩＪ１１ｂ力学的性
質をＭするエステル残基を表わすＯ ｍｕｍ一般式（１）において、Ｒは好適には水系原子ま
たに１−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ２は好適には一
般式　−〇ｌｄ５ ４ 〔式中　Ｒ４は水素原子、メチル、フルオロメチルまた
にクロロメチル基を表わし、−はフルオロメチル、クロ
ロメチル、ジクロロメチルまたはトリフルオロメチル基
を表わす。〕を有する低級アルキル基であ！ｌ　、Ｒ５
は好適には水素原子、アセトキシメチル、ピバロイルオ
キシメチル、１−エトキシカルボニルオキシエチルまた
はフタリジル基である。

さらに、前記一般式（１）における特に好適な化合物と
しては、Ｒが１−ヒドロキシエチル基であＭ、”が２−
フルオロエチルまたは２．２．２−トリフルオロエチル
基であり、”が水素原子またにピバロイルオキシメチル
基である化合ｖ／Ｊをあげることができる。

なお、前記一般式（１）を有する化合物においては不７
￥ｆ灰本原子に基く光学−％牡体２工び立体異性体が存
在し、これらの異性体がすべて単一の式で示されている
が、これに工っで本発明の記載の範囲は限定されるもの
でにない。しかしながら、それらの異性体のうちで好適
なものとしては、５位がチェナマイシンと同一配位すな
わちＲ配位であり、−位が１−ヒドロキシエチル基によ
り置換され良化合物で鉱＠日配位および８Ｒ配位の化曾
＠をあげることができる。

ｔｙｃ、前記一般式（１）においてＲか水素原子である
カルボン酸化＊＊に必要に応じて薬理上許容される塩の
形にすることかできる。そのような塩としては、リチウ
ム、ナトリウム、カリウム、カルシュラム、マグネシュ
ウムのような無機場あるいはアンモニウム、シクロヘキ
シルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリ
エチルアンモニクムの工うなアンモニウム塩類を・あげ
ることができるが、好適に虹ナトリウム塩およびカリク
ム塩である。

近年耐性菌の著るしい増加に伴ない、抗菌スペクトルが
広くしかも強い抗菌活性を石する化学治僚剤がｒｒ−、
（望まれている。本発明省らは、ペニシリン板の２位と
３位の藺に二重結４ｔカニ存狂するペネム−３−カルボ
ン酸誘導体ＶＣついて鋭意倹約した結果、ぺ坏ム骨格の
２位にフルオロまｆＣ，ｒｃクロル原子で置換された低
級γルキルチオ置換分をＭするペネム−３−カルボン酸
誘導体が者るしく強い抗菌活性を有することを見出し、
本発明を完成した。

本発明の前記一般式（１）を有する化合物は以下に示す
方法によって製造することができる。

なお、本発゛明に係るペネム−３−カルボン酸誘導体は
以下の公知文献（特開昭５４−１１１１２１１号、％開
開５４−１１１４８６号および特開昭５５−１５８７１
１１１号）の記載事項に関連するものであるが、それら
の中には何ら具体的に記載畜れていない新規化合物であ
る。

（１ａ） （１ｂ） 上記式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲｓは前述したものと同意
−を表わし、Ｒ２１はＲ２に一致する基を表わし、同一
または異なる１〜４個のフルオロまたはクロロ原子で置
換された直鎖ｔたは分岐状の低級アルキル基を表わし　
Ｒ４は水素原子または水酸基が保−された１−ヒドロキ
シエチルまたは１−メチル−１−ヒドロキシエチル基を
表わし、Ｒ’Ｕカルボン酸の保−基を表わし、Ｘはす４
４Ｎブロモ、ヨウドのようなノ１０ゲン原子、メタンス
ルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのようなアル
ガンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシのようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ
基またはベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−）ルエンスル
ホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基ｔ−
表わす。

ム法は本発明の目的化合物である一般式（１＆）を有す
るペネム−３−カルボン酸誘導体を製造する方法で、一
般式−（２）を有する化合物に一般式（３１ｔ−’ｌ’
ｉｒするアルキル化剤を反応させて一般式（４＆）を有
する化合物を製造し、次いで所望に応じて得られた化合
物をカルボキシル基の保ｍ基Ｒ′ならびにＲ６に含まれ
る保護基金除去して、それぞれカルボキシル基若しくは
水酸基を復元する反応に付すことによって達成される。

本ａＡ　ｌ３Ｊｊの方法を夷厖するに肖って、Ｂｕ記一
般式４２）ｌ（４する化曾吻を前記一般式（３）を有す
るアルキル化剤と反応させて前記一般式（４＆）をＭす
る化曾物ｔ−ｍ遺する反応は不活性溶剤中塩基共存下で
好適に行なわれる。使用される溶剤としては本反応に関
与しなければ特に限定になく、例えばクロロホルム、ジ
クロロメタン、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化
水素類、エーテル、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類、ニトロメタンまたはこれらのＷＩＩ！浦剤との混
合浴剤苦しくに水との混合溶剤があげられる。また便用
される塩基としては、化合物の他の部分特質β−２クタ
ム瀬に影響を与えないものであれば特に限定にないが、
好適には酸結合剤であるトリエチルアミン、ピリジン、
λ・−ルチジン、ジメチルアニリン等の有機塩基、炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ＪＲ
酸カルシウム等のアルカリ金属重炭酸塩若しく鉱辰鈑塩
等があげられる。

反応温度には特に限定はないが、副反応を抑んるために
に比較的低温で行うのが望ましく、通常線−１０℃乃至
１（１０℃位で行なわれる。反応時間は王に反応温度、
原料化合物の種類によって異なるが数分乃至２００時間
である。

反応終了後、本反応の目的化合物（４＆）ｔｉｔ常法に
従って反応混合物から採取される。例えば反応渦合物に
水と混和しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤ｔＷ去す
るこ、とによって得られる。

得られ九目的化会物は必！！ならば常法、例えば再結晶
、再沈ｌｌｔ友はクロマトグラフィーなどによって良に
精製することができる。

ここで得られる化合物（４＆泗ＫＳ　８配位の異性体で
ある場合には、これを例えばトルエン、キシレン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなＭ機
溶媒中１九社溶媒の不存在中加熱することによって、容
易に５＆配位のＪ４８体に変換することができる。この
反応において、−反応を抑制する目的で必要なら、）１
イドロキノン尋の重合禁止剤を添加することもできる。

択いで得られた化付＃（４りは必要に応じて常法に従っ
てカルボキシル基の保ｉ！基Ｒの除去処理を行って、カ
ルボン酸誘導体に変換することができる。カルボキシル
基の保線基Ｒとしては一般にこの分野の技術で知られて
いるものであればさしつかえないが好適には例えばベン
ジル、ｐ−ニトロベンジルのようなアルコル類が好適で
あり、特に好適に紘ｐ−ニトロベンジル基である。反応
は相当する化合物（４ａ）’を還元剤と接触させること
によって実施することができる。

本反応に使用される還元剤としては、水素およびパラジ
ウム−炭素のような接触還元触媒が好適である。反応は
溶剤の存在下で行なわれ、使用される溶剤としては本反
応に関与しない吃のであれば特に限定はないが、メタノ
ール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のエラな
脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水またはリン酸緩衡叡
との混合溶剤が好適である。

反応温に框通常は０℃乃至室温付近であり、反ゐ時間は
原料化合物および還元剤の種類によって異なるが、通常
は数分間乃至１００時間である。

反応終了恢、カルボキシル基の保護基の除去反応の目的
化合物は常法に従って反応混合物からｍ＊される。例え
ば反応混合物より析出した不溶物ｔ−−去して後、有機
溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を留去することによって得る
ことができる。

このようにして得られた目的化合物は、必要ならば常法
例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラ
ムクロマドグシフイーなどによっで精製することができ
る。

ｉた化合物（４１肩必要に応じて常法に従って、Ｒ６に
含まれる保護基の除去処理を行って、水酸基を有する化
合物に変換することができ、さらにこのようにして得ら
れた化合物を上述したカルボキシル基の保護基Ｒの除去
反応に付することもできる。Ｒ６に含まれる保麟基とし
ては一般にこの分野の技術で知られているものであれば
さしつかえないが、好適には例えばベゾジルオ牟ジカル
ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのような
アシルキルオキシカルボニル基また灯例えばトリメチル
シリル、ジメチル−ｔ・ｒｔ−ブチルシリルのようなト
リアルキルシリル基であり、好適にはジメチル−ｔｅｒ
ｔ−ブチルシリル基である。Ｒがｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシアルキルのようなアラルキルオキ
シカルボニルオキシ低級アルキル基である場合には、反
応は相当する化合物（４ａ）を還元剤と接触させること
によって実施することができる。本反応に使用される還
元剤および反応条件は前述したカルボキシル基の保映基
Ｒを除去する場合と同様であり、従ってカルボキシル基
の保謙基Ｒも同時に除去することができる。

またＲかジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシアル
キルのようなトリアルキルシリルオキシ低級アルキル基
である場合には、反応は相当する化付物（４＆）をナト
２ブチルアンモニウムフルオライドのようなフル第２イ
ドイオンで処理することにより実施される。本反応に使
用される浴謀としては、籍に限定にないが、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類が好適である
。反応は室温乃至６ｇ℃において数分乃至１００時間処
理することによって好適に行なわれる。

以上の保腫基の除去反応の目的化合物（１ａ）は、それ
ぞれ常法に従って反応混合物から採取され１さらに必要
ならば例えば再結晶法、牙城用薄層クロマドグ２フィー
、力２ムクロマトグツフイーなどによって精製すること
ができるＯＢ法は本発明の目的化合物である一般式（１
ｂ）を有するペネム−３−カルボン酸誘導体を製造する
工程で、一般式（２）を有する化合物に一般式（５）を
肩するヒドロキシ化合物をトリフェニルホスフィンおよ
びアゾジカルボン酸ジエチルエステルのようなアゾジカ
ルボン酸ジアルキルエステルの存在下で反応させて一般
式（４ｂ）を有する化合？！ｌを製遺し、次いで所望に
応じて得られ良化合物をカルボキシル基の保−基Ｒなら
びにＲ６に含まれる保護基を除去して、それぞれカルボ
キシル１着しくれ水酸基ｔ−復元する反応に付すことに
よって達成される。

本発明の方法を実施するに当って１前記一般式（２）を
有する化合物をトリフェニルホスフィンおよびアゾジカ
ルボン酸ジエチルエステルの存在下、一般式（５）を有
するヒドロキシ化合物と反応させて前記一般式（４ｂ）
を有する化合物を製造する反応轄不活性溶剤中で行なわ
れる。使用される溶剤としては本反応ＫＭ与し欧ければ
特に限定はなく、例えばエーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエン
のような芳香族炭化水素類またはこれら有４Ｉｉ溶剤の
混合溶剤があげられる。

反応温度には特に限定はないが、副反応を抑えるために
は比較的低温で行うのが望ましく、通常社−２０℃乃至
室温付近で行なわれる。反応時間は主に反応温度、原料
化合物の種類によって異なるが数分乃至１０）時間であ
る。

反応終了後、本反応の目的化合物（４ｍ）獄常法に従っ
て反応混合物から採取される。例えば反応混合物に水と
混和しない有−溶剤を加え、水洗し次いで得られた化合
物（４ｂｎ必費に応じてム法第２工根と同様に常法に従
ってカルボキシル基の保護基Ｒの除去処理を行って、カ
ルボン酸綽導体に変換することができる。

ま良化合物（４１））において置換基Ｒ６に含まれる保
−基がアラルキルオキシカルボニル基ｉ九はトリアルキ
ルシリル基である時には所望に応じて、ム法において前
述したように保護基を除去して水！？！基を有する化合
物に変換することができ、さらにこのようにして得られ
た化合物を上述したカルボキシル基の保護基Ｒの除去反
応に付すことができる。

本発明によって得られる前記一般式（１）　１：有する
化合物としては例えば以下に記載する化合物があげられ
る。− １，２−（２−クロロエチルチオ）ペネム−３−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 １２−（２−フルオロエチルチオ）ペネム−３−カルボ
ン酸およびそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 λ　２−　（１，３−ジフルオロ−２−プロピルチオ）
ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩若しく
はカリウム塩 ４、　　（ＳＲ，６８，８Ｒ）−２−（２−７／ｌ／オ
ロエチルチオ）−１−（１−ヒドロキシエチル）ペネム
−３−カルボン酸お工びそのナトリウム塩、カリウム塩
若しくはピバロイルオキシメチルエステル ＆　　（ＳＲ，６８，８Ｒ）−２−（２，２，２−トリ
フルオロエチルチオ）−１−（１−ヒドロキシエチル）
ペネム−３−カルボン酸ｊ？よび−そのナトリウム塩、
カリウム塩若しくにピバロイルオキシメチルエステル ６、　　Ｃ５Ｒ，６Ｅ３，８Ｒ）−２−（２−りｏａ工
＋ルチｔ）−ｓ−（ｔ−ヒドロキシエチルし）ペネム−
３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若
しくはピバロイルオキシメチルエステル Ｌ　　（ＳＲ，６８，ＩＲ）−２−（１，３−ジフルオ
ロ−２−プロピルチオ）−１１−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、
カリウム塩若しくはヒバロイルオキシメチルエステル Ｌ　　（ＳＲ，＄８，８Ｒ）　−２−（１−フルオロ−
２−プロピルチオ）−ｇ−（１−ヒドロキシエチル）ペ
ネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウ
ム塩若しくにピバロイルオキシメチルエステル １１、　　（ＳＲ，＠８．ＩＲ）−２−（Ｌ、Ｓ、１−
）リフルオＬ）−１−プロピルチオ）−１ｍ−（１−ヒ
ドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸およびそのナ
トリウム塩、カリウム塩若しく　ｕ　ｔ’　ハｏイルオ
キシメチルエステル１Ｇ、　　（ＳＲ，６８，１：Ｒ）
−２−（１−りｏロー２−プロピルチオ）−ｇ−（１−
ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸およびその
ナトリウム塩、カリウム塩若しくはヒバロイルオキシメ
チルエステル Ｉｔ、　　（ＳｋＬ、＠β、＠Ｒ）−２−（１−クロロ
−３−フルオロ−２−プロピルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）ペネム−３−カルボンｌ！ｌｉ！および
そのナトリウム塩１、カリウム塩６Ｌ、、＜ｎヒｔ＜ロ
イルオキシメチルエステル１１　　（ＳＲ，ｍｉｓ、８
Ｒ）−２−（１，３−ジクロロー２−プロピルチオ）−
１！−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン
酸およびそのナトリウム塩、カリウム塩若しくはピノく
ロイルオキシメチルエステル １３、　　（Ｓ　Ｒ、＠　Ｓ　、　Ｓ　Ｒ）−２−（２
，２−ジクロロエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）ペネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩
、カリウム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル １４、　　（ＳＲ，６Ｂ、８Ｒ）−２−（３−−フルオ
ロプロピルチオ）−１ｉ−（１−ヒドロキシエチル）ペ
ネム−３−カルボン酸およびそのナトリウム塩、カリウ
ム塩若しくはピバロイルオキシメチルエステル 本発明の前記一般式１１）　ｆ：有する化合物電す前述
Ｌｆｃｚ’＋に、ペニシリン環の２位と３位の間に二重
結合が存在するペネム誘導体に属し、その２位に各ｔ！
置換メルカプト基を有する新規な化合物の一群であり、
広域スペクトルの抗菌活性さらに６位に１−ヒドロキシ
エチル基を市°する化合物はまたβ−２クタマーゼ抑制
活性も有している０抗−作用については寒天平板希釈法
により＃ｌＪ定したところ、例えば、黄色ブドウ状球菌
、枯草−などのグラム陽性纏および大＆菌、赤銅凶−肺
炙桿凶、変形菌なとのグシム陰性画を包含する広乾囲な
病原−に対して活性を示した。

従っでこのような化合物線これらの病原−による細側感
染ｉｔ−治僚する抗Ｉｉｌ剤としてＭ用である。七の目
的の丸めの投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤
、顆粒剤、散剤、シロップ剤などにＬる経口投与あるい
は静脈内注射、筋内内江射などによる非経口投与があげ
られる。

投与ｍは年令、体菖、症状など並びに投与形態および投
与１畝によって＠なるが、通常成人に対して１日約１０
０Ｑ乃至３１）ＯＱｗＪｇｔ−１１ｍまたは数回に分け
て投与する。

久に実施例ｔあげて本発＃！Ａをさらに具体的に説明す
る。

実施例１．２−（２−クロロエチルチオ）ペネ（１１２
−（２−クロロエチルチオ）ペネム−３−カルボン酸　
ｐ−ニトロベンジルエステルスーチオキソペナムー３−
カルボン鍍ｐ−ニトロベンジルエステル（４０＠　９　
）のニトロメタン済液（Ｓ−）に氷冷ｆｌＩｌ！木気流
下、１−ブロモ−２−クロロエタン（２８５４）のニト
ロメタンｆ＃液Ｃ１ＷＬｌ）とトリエチルアミン（１８
４μｍ＞１加え、室温で３日間攪拌した後、ニトロメタ
ンｔ−減圧換縮し残龜を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシュウム上で転線する。浴剤
を留去後、残鹸をシリカゲルカラムクロマドグ２フイー
に付し、ベンセン−酢酸エチル（ｉｔ　：　１　）で溶
出す４）部分から目的化付物（２６０〜）を得た。

融点１１０〜１１２℃ 赤外ＭａｊＫスベク）ル　、：：Ｈ，’　：１ｇＧ０゜
１＠Ｉｓ、１＠１０ 紫外ｍ吸収スペクトル　λ＝謬’ｎｍ：２６１゜１４５ 核磁気共鳴スペクトル（ｃｎｃｚ、）δｐｐｍ　”龜１
〜４．０（４Ｈ，ｍ）、１６０（ＦＨ，ａｄ、Ｊ−２，
０，ＩＩＬＯＨＩ）、３．１１３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４
，０゜１６．０Ｈｚ）、５．２７．Ｓ、５３（２Ｈ，Ａ
Ｂ−ｑ、Ｊ−１４，０Ｈ２）、５．１０（ＩＨ，ｄ４．
、Ｔ、１０．４．ＯＨｇ）。

１．７０　ｓ　＠−３０（４Ｈｅ　Ａ　２Ｂ２．　Ｊ−
９，Ｑ　Ｈｚ　）ａｔ２−（２−クロロエチルチオ）ペ
ネム−３−カルボン１１！ナトリウム ２−（２−’Ｆロロエチルチオ）へ多ムー３−カルホン
酸　ｐ−ニトロベンジルエステル（８＠Ｉｂ１）ｔ−テ
トラヒドロフラン（６Ｎ）に溶かし、す：／　ＦＩｄＭ
衝’Ｍ　（Ｔ）Ｈ７，１、６ｒｎｉ　）　、および１０
チバフジウム＊ｉ（１７２ｍ９）を加え、水素党派下、
室温で３．５時同悦件する。触媒’ｋＦ去した後、酢は
エチルで洗浄し、水層を約２　ａｔにまで減圧下線幅す
る。これ？ダイアイオンＨＰ−２０ムＧ（三菱化成工業
製）の力２ムに付し５−アセトン水で溶出される部分か
ら、減圧＃組、凍結載録して白色粉末の目的化合物（２
５り？得た。

赤外線吸Ｍｉｌｘへ’）　）ＪＬ／　　ｙＫＢｒｃｉ＋
　’：　３４３０　。

ｍａｘ １７７５．１５２０ ２５１）（５１１３）、３２＠（８１２ｍ）核磁気共鳴
スペクトル（Ｄ２０）　Ｊｐア：＆ａ〜龜ｓ　＠（４Ｊ
ｌ、龜５４（ｌｌｉ、ｄａ。

ｙ−ｔｏ、ｔｔｏａｇ）、ｔｓｓ（ｔｎ、ａａ、、ｙ。

４０１１ｆｆｉ、１１ＬＪｉｌｌ）、＆７！Ｉ（ＩＨ，
ｄ（１，Ｊ−２，０，４，０Ｈｓｉ） ＋１１２−（２−フルオロエチルチオ）ペネム−３−カ
ルボン酸　ｐ−ニトロベンジルエステル ２−チオキソペナム−３−カルボン酸ｐ−二トロベンジ
ルエステル（２０３１１１ｊ）、ｌ−ブロモ−２−フル
オロエタン（１１２Ｍｇ）およびトリエチルアミン（９
２μｔ）よシ実−例１−（１）と同様に反応処理し、目
的化合物（５２〜）を得え。

融点１１５〜１３１℃ 紫外、１１１吸収スペクトルＡ：：：Ｈｎｍ　：　２８
１　＃Ｂｔｓ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｔ、）　’ｐｐｍ　”λ
１〜＆＠（２”ｓ”ＬＬ４１１（ＩＨ，１（１，Ｊ−１
０，１６，０Ｉｇ）、龜１５（ｌｌｉ、ｄｄ、、Ｔ−４
０。

１１０１！ｇ）、４８１１（２１，ａｔ、Ｊ鴫１・、４
１］！ｉｇ）、！２１．！Ｌ４Ｓ（２１ｉ、ムＢ−ｑ、
Ｊ−１４，０”　”　）　＃　Ｌ　１１　（Ｉ　Ｈ、ｄ
　６　ａ　’−２−（ｌ　ａ　４＠Ｈｚ　）　ａ１］・
、１２＠（４ＩＩ、ム２Ｂ２．Ｊ−ｔｏＨｓｇ）（２）
！−（２−フルオロエチルチオ）ペネム−３−カルボン
咳ナトリクム ２−（２−フルオロエチルチオ）ペネム−３＝カルボン
酸　ｐ−ニトロベンジルエステル（Ｓ　Ｏを）および１
０％パラジクＡ炭素（１００〜）を用い実施例１−偉）
と同様の反応処理により、目的化合物（１５〜５″を得
た・ 赤外１ｍ吸収スヘ９　）／Ｌ／　　ｖＫＢ”ａｍ　’　
：　８４００　。

ｍａｘ １７７０、ｔｉｌｌ） ２６０Ｃ５１４１）、８＠＊＠Ｃ＠Ｂａｍ）核磁気共鳴
スペクトル（Ｄ２０）　Ｊｐア：３１１−４５５　（２
Ｉ（、ｍｌ）　、＆ｉ＋２　（１ｍ！、ｃｕｄ　、Ｊ−
２，０，１＆０Ｈｚ）、１１１４（ＩＩＩ、ｄａ、Ｊ−
４ｇ１゜１１ｌ１０１（，４，７０（２１１，ｌｔ、Ｊ
−ｔｏ、４７．・Ｈｓ）、５．７１ｉ（１ＩＩ、ｄｔｌ
、Ｊ−１０，４＠１１１りナトリウム ４１）　　２−　（１，ｌ−ジフルオロ−２−プロピル
チオ）ペネム−３−カルボンｒａ　ｐ−二トロベンジル
エステル ジエチルアゾカルホキシレー）（４ｔｚｍ９）。

ナト２ヒドロフラン（４−）溶液に水冷窒素気流下、ト
リフェニルホスフィン（＠２０　ｍ９）および１．３−
ジフルオロ−２−プロパツール（２２１〜）のテトラヒ
ドロフラン溶液（１−）を加え、１０分間攪拌する。反
応液を−１０〜−ＩＳＣに冷却し、２−チオキソペナム
−３−カルボン酸　ｐ−ニトロベンジルエステル（４０
０ｑ　）のテトラヒドロフラン溶液（１社）を加え、０
〜ＩＣで２０分間攪拌し、更に室温で３０分間攪拌し良
後、酢酸エチルで抽出する。飽和食塩水で洗浄、硫酸マ
グネシウム上で乾燥する。溶剤を貿去後、残渣ｔシリカ
、ゲルカラムクロマトグラフィーに付【７、ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エタンν（２：１）で溶出する部分から粗目的
化合物を得た。これを更にシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーｔｔｃ　付し、ベンゼン−ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル（１ｅ：Ｓ：２）で溶出する部分から目的化合物
Ｃ３ｔｊｌ１９）を得た。

赤外線吸収スヘ９　）　ルｙ”１ｑＣａ＋　’　：　ｌ
　７　＠　Ｓ　＃ｍ＆Ｘ １＠９０，１＠００ 紫外線吸収スペクトル　　λｌｔＯＨｎｍ、、。

３６ 核磁気共鳴スペクトル（ＯＤＯＬ、）〜ＰＪＩＩ　”＆
５０（ｍＷ、ｄｌ、Ｊ、Ｌ・、１・、９Ｈｚ）、１１１
８（Ｉ１１ｊｄ４．Ｊ−４，０，１ｇ、０Ｈｚ）、＆Ｓ
　〜ＳＪ（Ｉ　ｎ　、　ｍ　）　、　４　＠　２　（４
Ｈ−ｄｄｅ　’　−’・、４ＬＯＨｇ）、５．１＠　、
５．４＠（２ｍ！、ムＢ−ｑ、Ｊ−１４０ｎｇ）ｊｓ、
ｒｏ（ｔｎ、ａａ、Ｊ−２，ｏ　、ｔａｎｇ）。

７１Ｇ、＆２２（４）Ｉ、ム２Ｂ２．Ｊ−４０Ｈｍ）（
２）　　２−　（１，：４−ジフルオロ−２−プロピル
チオ）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム２−　（１，
Ｚ−ジフルオロ−２−プロピルチオ）ペネム−為−カル
ボン酸　ｐ−ニトロベンジルエステル（Ｓ　７りおよび
１０嘔パフジウム縦Ｘ（＠５４１）１用いて冥ｍ？１１
１−＋２）　トｊｌ’１ｌｌａｌ（Ｄ反応処理により、
目的化合物（１１Ｍｇ）を・得た。

赤外線吸収スペクトル　シ工、工１ｍ　　：３４２０゜
１１１・、ｔｓｓｓ 紫外線吸収スペクトル　λ１２°ｌ１ｍ：２５３．ＩＩ
Ｉａｘ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）ａｐｐ３ｎ：！Ｌ５４
（１ｉｉ、ａｄ、Ｊ−１０，１＆ＤＨｉｌ）、＆８４（
１１（、ｄｄ、、Ｔ謬４．０°、ＮＬＯｌｉｇ）、１５
１ｉ〜４．０＠（ＩＨ，１ｍ）、４４４（４１１，ｄａ
、Ｊ−４０゜４１ＬＯＨｇ）、Ｌ７！（ＩＨ，ｌｄ、Ｊ
＝ＬＯ，４，（Ｈｇ）（１）　　（５Ｂ、６８，５Ｒ）
−２−（２−フルオロエチルチオ）　−８−（１−ｔｅ
ｒｔ、−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペネム−
３−カルボン酸　ｐ−ニトロベンジルエステル（５Ｂ　
、　６　Ｂ　、　８Ｒ）−＠−（１−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−２−チオキソペナム−
３−カルボン陵ｐ−二トロベンジルエステル（４４７！
９）のニトロメタンｍ液（ｓ１１Ｅ／）ｔ−氷冷望孝気
流下、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１７１■）の
ニトロメタン溶液（１ｍｊ）とトリエチルアミン（１３
８μｔ）を加え、室温で３日間涜神した後、反応液を減
圧濃縮し、残渣をメチレンクロリドで抽出し、飽和食塩
水で沈漬、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。

浴剤を賀去依、残漱全シリカゲルカラムクロマドグ２フ
ィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（２０：１）で射出
する部分から粗目的化合物を、潜た。これを更にシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル（５：１）でａ出する部分から目的化合物（
１１゜を）を得友０ Ｌｉｑ　　−１゜ 赤外線吸収スペクトル　νｍ□ｕ　　、１’１９・。

１６＠・ 核磁気共鳴スペクトル（ｃｎａｚ、）　’ｐｐＨ”１９
◎（Ｉｎ、ａ）、１．４５（ＳＲ，ｄ、Ｊ−ＩＱＨｍ）
。

象５ｏ（２ｎ、ａｔ、、Ｊ−ｔｏ、１ｔｏＨｇＬ３．１
０（ｌｌｉ、ｄａ、Ｊ−４１１，１１（１ｍ）、４２〜
４１０（１ｍ！、ｍ）、４１ｉＳ（２１１ｊｄｔ　、、
７−ｒ、、４）。

４７．０Ｈｚ）、５．２０．ＬＳＯ（２Ｈ，ムＢ−ｑ、
Ｊ。

１４．６Ｈ１ｌ）、Ｓ、ＴＩ（１Ｍ、ｄ、Ｊ−４０Ｍｇ
）７１２゜ＩＬ２ｍ（４ｉ１．Ａ２Ｂ２．Ｊ＝＆ＯＨｇ
）（２）　　（Ｓ　Ｒ、ｌ　＋３．８　Ｒ）−スー（フ
ルオロエチルチオ）　−ｆ、　−（１−ｔａｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）ペネム−３−カルボン
＃ｔ　ｐ−二トロベンジルエステル （Ｓａ　、　６　Ｆｓ　、　８　Ｒ）−２−（２−フル
オ。

エチルチオ）　−＠　−（１，−ｔａｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）ペネム−３−カルボンＭＰ−
二トロベンジルエステル（ｆｌｅａ９）のキシレン溶液
（１００にハイドロキノン（２，・１１１１）を加え、
輩素気流下１３５℃の油浴上３時間加熱する。溶媒を留
去した後、残渣會ローパーカンム（メルク社製シリカゲ
ル　ｇｉｇｅＢ　；展開浴剤、ベンゼン−＃酸エチル（
２５：１））ｔ−用いて摺装すると目的化合物と原料が
得られ机回収した原料を同様に加熱すると更に目的化合
物が得られた。全得量ｌ２ＩＩｆ／（収率７４．５　％
　）。

赤外線吸収スペクトルνＬ１ｑ：１７９０゜ａ１ １１ｉ９０．１＠Ｏ５ 核伸五気共鳴スペクトル（ｃｎａｚ、）　ａｐｐ工：ａ
、５ｏ（ＳＨ，８）、１．３５（３）１，１ｊＪ陶ＩＬ
Ｏ）ｉｆｆ）。

３．３２　（２１１、ｃｕｔ　、Ｊ−６，＠　、　１＠
、０）Ｉｇ）　、＆魯・（ｌｌｉ、ａａ、Ｊ−２，０、
ｔＯＨＩり　、４．０〜４．６０（１，ｍ）、４．７８
（２Ｈ，ｄｔ　、：Ｉ−＊０．４Ｔ、＠ＭＵ　）　、５
．２５　、ＬＳＯ（２Ｈ、ＡＢ−Ｑ　、Ｊ＝１４．０Ｍ
ｇ）、５．７２（１Ｍ、ａ、Ｊ−ｚ、０Ｈｚ）、Ｔ、＠
＠。

１２４（４Ｈ，Ａ２Ｂ２．Ｊ−９，０Ｍｇ）＋３１　　
（ＳＲ，６Ｂ、８Ｒ）−２−（２−フルオロエチルチオ
）−ａ−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボ
ン＠ｐ−ニトロベシリルエステル （ＳＲ，１Ｂ、５Ｒ）−２−（２−フルオロエチルチオ
）　　＠　−（１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）ペネム−３−カルボンｖ　ｐ−ニトロベン
ジルエステル（８２１％りのテトラヒドロフラン浴数（
２ｍ１７）Ｋ酢酸（８Ｇμｔ）とデトラブナルアンモニ
クムフルオライドの１モルテトラヒドロフランｆｍｇｃ
ｔ＠０４ｄ）を加入、室温で一枚攪拌、３０℃の油浴上
１０時間攪拌する。酢酸エチルで反応液を希釈した後、
飽オ１食塩べ、５優重冒水、飽和食塩水で順次洗浄し、
溶剤にＷムして得られる残虐をローバーカラム（メルク
社線、５ｉｚｅム、展開溶剤、ベンゼン−酢咳エチル（
ｓｓ：ａ５））を用いて棺線すると目ａＪ化曾物（４１
〜）が涛られ次。

一点１鉦８〜１１０℃ １ｉ；ｔＯＨ。

紫外線吸収スペクトル　λ　　ｎｍ　、　２６１　ｍＩ
］１１１Ｘ ３９ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭｓＯ−ｄ６）ｊｐｐｍ＝１
．１８（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，ＯＨｉｇ）、２．ｉｌ〜＆
７（２）１゜ｍｌ）、Ａ１１Ｇ（１Ｈ，ｄａ、Ｊ＝ｉｏ
　、ｌＬＯＨｇ）、Ｌ魯〜４．１５（１，ｍ）、４ｇ＠
　Ｃ２Ｈ，ｔｉｔ、Ｊ−８，０゜４Ｔ、ＯＨｓｇ）、５
．１１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｓ）。

５．３０，５．４−（２Ｈ，ムＢ　’ＩｓＪ−１４１１
Ｈｇ）。

＆７？（Ｉｎ、ｌｉ、Ｊ−１，０Ｈり、？、７２，１２
５（４Ｒ，ム２Ｂ２”＝ｌＯＨｇ） （４）　　（Ｓ　Ｒ、＠　８　、畠Ｒ）−２−（２−フ
ルオロエチルチオ）−＠−（１−ヒドロキシエチル）ペ
ネム−３−カルボン酸　ナトリウム（ＳＲ，＄８，５Ｒ
）−２−（２−フルオロエチルチオ）−４１−（１−ヒ
ドロキシエチル）ぺ４ム−３−カルボン酸　ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（３９ｍｇ）をナト２ヒドロフラン（
Ｓｄ）に溶かし、リン酸緩衝液（ｐＨ−ｙ、１．３ｙ）
および１０饅パラジウム炭素（７８ａｐ）を加え、水素
気流下、室温でλＳ時間攪拌する。触媒をＰ去した後、
酢酸エチルで洗浄し、水層を約２ｄにまで減圧濃縮する
。これをダイアイオンＨＰ−２＠ＡＧ（三菱化成工業製
）の力２ムに付し、５ｓアセトン水で溶出される部分か
ら、減圧擬縮、凍結乾燥して白色粉末の目的化合物（１
７〜）を得た。

赤外ｌＮ＆収スパスへ）／ｌ／　　＆ＫＢｒＩＩ　’：
３４２５　。

ａｘ １７＠５，１ｇ００ ３２１、５ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ、Ｏ）　ａｐｐ、　：ｔ、５
ｓ（ｉｎ、ａ、Ｊ−Ｌａｎｇ）、ｉｓ　〜５ｓ（２Ｈ，
ｌ、ｔｓｏ（１ｎ、ａａ、Ｊ−２，１１、Ｌｏｎｇ）。

４ｇ）−４４５（ＩＨ，ｍ）、４７０（２）１．ｃｕｔ
、Ｊ、。

ルオロエチルチオ）　　＠−（１−ｔａｒｔ〜ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）ペネム−３−、ｔ＋ルボン
ｄｐ−ニトロベンジルエステル（Ｓ　８．ｌｉ　’　＃
　Ｉ　Ｒ）　　＠　　（１”ｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−２−チオキソペナム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル（３５０〜）、トリフ
ルオロエタノール（１０５■）、ジエチルアゾジ力ルポ
キシレー）　（１ｒｓｐｔ）、トリフェニルホスフィン
（２Ｇ３ｍ９）よす実施例３−（１）と同様の反応処理
にょシ目的化合物４４ｍｇが得られた。

核磁気共鳴スペクトル（ＯＤｃｚ、）　ａｐｐ工：（Ｌ
ｌｌ（＠Ｈ，ｓ）、ａ＠＠（９Ｈ，８）、１．４２（Ｉ
Ｈｌｄ、Ｊ＝６０Ｈ＄Ｉ）、＆！０（２１１！ｓ’ｉｓ
Ｊ−１１０Ｈｇ）、Ｌ８！（ＩＨ，ｄ４．Ｊ−４Ｊ、１
０．０Ｈｚ）、４．１０〜４６Ｇ（ｌｌｉ、ｍ）、Ａ２
０．＆４Ｆ（２Ｈ，ＡＢ−（Ｚ、Ｊ＝１４１Ｈ０，５，
７３（ｆＨ。

ａ、Ｊ−４０ｕｚ）、７．１ｉ１，８．２２（４Ｈ，ム
２Ｂ２゜Ｊ−８，３）ｉｚ） （２）　　Ｃ５Ｒ，６Ｂ、ＳＲ）−２−（２，２，２−
トリフルオロエチルチオ）−ε−（１−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）ペネム−３−ｊＪルボ
ン［ｐ−二トロベンジルエステル （５８、６８、８Ｒ）−２−（２，２，２−ト　リフル
オロエチルチオ）　　ＩＧ　　（１−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）ベネム−３−カルボン酸
シリニトロベンジルエステル（６５〜）を実施例４−（
２）と同様に反応処理し、目的化合物４２■が得られ九
。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ４，）δｐｐｍ　”８．
０４（３Ｉ（、＠）、＋１０８（３ＥＩ、ｓ）、ａｌｌ
（９Ｈ，ｍ）、１．２５（３１１，６，Ｊ−７，０’Ｊ
ｉＺ）、３．５１（７Ｈ，ｄ　　ｏｆｑ、Ｊ−２Ｊ、１
（Ｌｏｎｇ）、３７！１（ＩＨ，（Ｌｔｌ、、Ｔ−２，
０，４，ＩＨＨ）ｊ＆９８〜４．５５（ＩＨ，ｍ）、５
．２０．５．４２（２Ｈ，ＡＢ−（１，Ｊ−１３，５Ｈ
１）、５．６５１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．ＱＢｌＫ）。

７１３、Ｌ２３（４Ｈ，ム２Ｂ２．．Ｔ−ｔｓａｇ）（
３１（ＳＲ，＠８，８Ｒ）−１−（２，２，２−１−リ
フルオロエチルチオ）−Ｓ−（ｔ−ヒドロキシエチル）
ペネム−３−カルボン酸　ｐ−ニトロベンジルエステル （ＳＲ，６１３，８Ｒ）−２−（２，２，２−１リフル
オロエチルチオ）　−６−（１−ｔａｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）ペネム−３−カルボン酸　ｐ
−ニトロベンジルエステル（４２１Ｖ）’を実施例４−
（３１と同様に反応処理し目的化合物２１■を得た。

ＫＢｒ　　　−１ 赤外線吸収スペクトル　ν。４８ｍ　　：３４ＳＯ。

１７７５．１１ＳＯ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ３ＧＯＯＤ３）　Ｊｐい：
１．３３（３Ｈ，ｄ、Ｊ劇＠、ＱＨｚ）、寡６２〜４＠
０（４Ｈ，！Ｅｌ）、Ｌ３３，５．５２（２Ｈ，ムＢ−
ｑ、Ｊ−１４，４１１）、５．１２（ＩＨ，Ｃ１，、Ｔ
−２，・Ｈｇ）。

１７８．１２６（４Ｈ，ム２Ｂ２．Ｊ−１４１Ｈｓｉ）
（４）　　（ＳＲ，６Ｂ、８Ｒ）−２−（２，２，２−
トリフルオロエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルボン酸ナトリウム （ＳＲ，８Ｓ　　、８Ｒ）−２−（２，２，２−ト　　
リフルオロエチルチオ）−Ｓ−（１−ヒドロキシエチル
）ペネム−３−カルボン酸　ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（２５ＩＩ９）を実施例４−＋４）と同様に反応処理
し、目的化合物１３智を得た。

赤外線吸収スヘクト／Ｌ／　　ｗＫＢ”ｃｔｘ　’　：
３４２０　。

１１ａ！ １００．１６１０ 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）Ｊｐい：１．３０（３
Ｈ，ｄ、Ｊ−４０１１ｊｌ）、＆７１（２Ｈ，ｄｏ　ｆ
　ｑ　−Ｊ　ｍ−Ｌ　Ｏ、Ｊ−１１（ｌ　Ｈ”ｉ　）　
ｊ１９　Ｓ　（Ｉ　Ｈａｄａ、Ｊ−２８，８，０Ｈｆｆ
）、４１ｆｌ　〜４４０（ＩＨ。

ｍ）、！ｉ？２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ｌＯＨｚ）特許出願人
　三共株式会社 代理人　弁理士梗出庄治 第１頁の続き ０発　明　者　菅原真− 東京部品用区広町１丁目２番５８ 号三共株式会社中央研究所内 手続補正書（自発） 昭和５６年１２月８日 特許庁長官　　島田春樹　殿 １、事件の人生 昭和５６年特許願第１３３２０３号 ２、発明の名称 ペネム−３−カルボン酸誘導体 ；り、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　　　　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　　河村喜典 ・１０代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内　。

５、補正により増加する発明の数　　なし１、　明細書
第４１頁９行目の「実施例５°の記載」の後に、以下の
文章を挿入する。

ラム （リ　（５Ｓ、６８．８Ｒ）−２−（１，３−ジフルオ
ロ−２−７”ＣＩピルチオ）　−６−（１−ｔ＠ｒｔ−
グチルツメチルシリルオキシエチル）ペネム−３−カル
ダン１Ｅｐ−ニトロベンジルエステル（５８，６８，８
Ｒ）−６−（１−ｔａｒｔ−ブチルツメチルシリルオキ
シエチル）−２−チオキソペナム−３−カルダン酸ｐ−
ニトロベンノルエステル（５９６り）、１，３−ジフル
オロ−２−プロ／４ノール（２３０■）、シェテルアソ
ノ力ルｌキシレー）（４１８９）、）リフェニルホスフ
イン（６２９ダ）よシ実施例３−（１）と同様の反応処
理により目的化合物３２ｍｌ１が得られた。

赤外線吸収スペクトル　νＣＨＣＬ３　−１゜ｍａｘ　
　　Ｃａｌ　　　・ １７８０．１６００ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ６，）δｐｐｍ　：　０
．８９　（９Ｂ。

ｌ）、１．４４　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝６．０Ｈｚ　
）、３．３０〜４．７０（２Ｈ，ｍ）、３．９０　（１
Ｂ　、　ｄ　　ｄ　、　Ｊ＝４．０　、１０．０Ｈｚ）
、４．６５　（４Ｈ、ｄｄ　、　Ｊ＝５．０　、４６．
０）１ｇ　）、５．１３゜５．４５　（２Ｂ　、　ＡＢ
−ｑ　、　Ｊ＝１４．０Ｂｍ　）、５．６９（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝４．０Ｈｚ　）、７．５６　、８．１６　
（４Ｈ、Ａ２Ｂ２．　Ｊ＝９．０Ｈｚ） （２）　　（５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−（１，３−ジフ
ルオロ−２−プロピルチオ）　−６−（１−ｔａｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペネム−３−カル
ざンｒＲｐ−ニトロベンジルエステル（５８，６８，８
Ｒ）−２−（１，３−ジフルオロ−２−７’０ピルチオ
）　−６−（１−ｔａｒｔ−ブチルツメチルシリルオキ
シエテル）ペネム−３−カルがンｔｌｌｐ−ニトロベン
ジルエステル（４５〜）を実施例４−　（２）と同様に
反応処理し、目的化合物１８ｒｖが得られた。

ｔＯＨ 紫外線吸収スペクトル　λ　　ｎｍ　：　２６１　、３
３６．５ａｘ 核磁気共鳴吸収スペクトル（ＣＤｃｔ５）δｐｐｍ　：
０．８４（９Ｈ，ａ）、１．２５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．
０Ｈｚ）、３．２０〜４．６５　（２Ｈ、ｍ　）、３．
７５（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝２．０　、４．０　Ｈｚ　）、
４．６５（４Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝５．０．４６．０Ｈｚ　）
、［１４１，５，４１（２Ｈ，ＡＨ−ｑ　、Ｊ＝１４．
０Ｈｚ　）。

５．６４　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ　＝２．０Ｈｚ　）、
７，５７．８．１６（４）１゜Ａ２Ｂ２　、Ｊ　＝９．
　ＯＨ！　） （３）　　（５Ｂ、６Ｓ、８Ｒ）−２−（１，３−ジフ
ルオロ−２−プロピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
ｆ　Ａ／　）　ペネム−３−カルｌン＆ｐ−ニトロベン
ジルエステル （５Ｂ、６８．８Ｒ）−２−（１，３−ジフルオロ−２
−プロピルチオ）　−６−（１−ｔａｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）ペネム′−３−カルゲンａｌ
ｐ−ニトロベンジルエステル（１７１１Ｖ）を実施例４
−（３）と同様に反応処理し、目的化合物７．０■を得
た。

シリカグル薄層クロマトグラフィー： １（（＝０．６０（ベンゼン／酢酸エチル＝１７１）（
４）　　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−２−（１，３−ジフル
オロ−２−プロピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−（ネムー３−カルメン酸ナトリウム（５Ｒ，６８
，８Ｂ）−２−（１，３−ジフルオロ−２−プロピルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カル
がンＮ１ｐ−二トロペンジルーエステル（７〜）を実地
例４−（４）と同様に反応処理し、目的化合物２ダを得
た。

紫外線吸収スペクトル　λ：孟：ｎｍ：２５６，３２０
（１）　　（５８，６８，８Ｒ）−２−（２−クロロエ
チルチオ）　−６−（１−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）ペネム−３−カルがン＃１　ｐ−ニ
トロベンジルエステル （５Ｓ、６８．８Ｒ）−６−（１−ｔｅｒｔ　−ブチル
ジメチルシリルオキシエテル）−２−チオキソペナム−
３−カルｌン鈑　ｐ−ニトロベンジルエステル（５００
１１＋＆）と１−プロモー２−クロロエタン（２１６Ｉ
ｎ９）より実施例４−（１）と同様の反応処理により目
的化合物２７０ηを得た。

赤外−吸収スペクトル　ν”、’：’、Ｌｓａｍ−’　
：１７９０．１６９５．１５２０ 核磁気共鳴スペクトｋ（ＣＤＣ１，）δＰＩ）ｍ　：　
０．８７　（９Ｂ　、’　ａ）、１．４２　（３Ｂ　、
　ｄ　、　Ｊ＝６．０Ｂｍ　）、３．０５〜３．９５　
（４Ｈ。

ｍ）、３．８７（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝４．０，１０．０Ｈ
ｚ）、４．３８（１Ｂ、ｄｑ、Ｊ＝１０．０，６．０Ｈ
ｚ）、５．１４．５．４５　（２Ｈ、ＡＢ−ｑ　、　Ｊ
＝１４．０Ｈｚ　）、５．６９（ＩＨ。

ｄ　ｅ　Ｊ　＝４．０　Ｈｚ　）、７．５９．８．２０
　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２．　Ｊ＝９．０Ｈｚ）（２）　　（
５Ｂ、６８．８Ｒ）−２−（２−クロロエチルチオ）　
−６−（１−ｔ＠ｒｔ−ブチルツメチルシリルオキシエ
チル）ペネム−３−カルボッ１ｍｐ−ニトロベンジルエ
ステル（２７０〜）　を夾ＩＭ例４−　（２）と同様に
反応処理し目的化合物７８■が得られた。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｔ、）　ａ　ｐｐｍ　：
　０．８６　（９Ｈ。

畠）、１．２７　（３８ｖ　ｄ　１．１＝＝６．０Ｈｚ
　）、３．０５〜３．９５（４Ｂ、ｍ）、３．７７（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．０，４．０Ｈｚ）、４．２９　（Ｉ
Ｈ、ｔｉｑ　、　Ｊ＝４．０　、６．０Ｈｚ）、５．１
８．５．４３　（２Ｈ、ＡＢ−ｑ　、　Ｊ＝１４．０Ｈ
ｚ　）、５．６９（１Ｂ。

ａ　、　Ｊ＝２．０　Ｈｚ　）、７．６３．８．２１　
（４Ｂ　、　Ａ２Ｂ２．　Ｊ　＝９．０Ｈｚ） （３）　　（５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−（２−クロロエ
チルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルゲンｆｏｐ−二トロベ／ジルエステル（５Ｒ，６
Ｓ、８Ｒ）−２−（２−クロロエチルチオ）　−６−（
１−ｔ＠ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペ
ネム−３−カルプン酸　ｐ−二トロペンノルエステル（
７３１１ｆ）を実ｍ例４−（３）と同様に反応処理し目
的化合物３２１１＃９の結晶を得た。

赤外１１１ｊＩ吸収スペクトｂ　ｙ：；！ｏｌ　ａｎ−
’　：　３４４０　ｍ　１７６５ｈ、ｔＱ？１ 紫外線吸収スペクトルλｍ□ｎｍ：２６３，３３６（４
）　　（５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−（２−クロロニジチ
ルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−
カルゲン酸　ナトリウム （５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−（２−クロロエチルチオ）
−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルゲン
酸　ｐ−ニトロベンジルエステル（３２〜）を実施例４
−（４）と同様に反応処理し目的化合物１１１１１９を
得た。

赤外−吸収スペクトル　シ翫ＩＣ１ａ−’　：　３４４
０　＋１７７０．１５９５ 」 、以　上 手続補正曹（自発） 昭和５７年７月７日 １、事件の表示 昭和５６年％軒ｍ第１３３２０３号 ２、発明の名称 ペネム−３−カルダン［０導体 ３、補正をする者 住所　東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の６名称　
（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長河　村　喜　典 居所　東京部品用区広町１丁目２番５８号三共株式金社
内 ら、補正の対象　明細書の発明の詳細な説明の欄７、補
正の自答　別紙の通り 章を挿入する。

（１）　　（５８，６８，８Ｒ）−２−（３−フルオロ
プロピルチオ）−６−（１−ｔ・ｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）ペネム−３−カルゲン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル （５８，６８，８Ｒ）−６−（１−ｔ＠ｒｔ−ブチルツ
メチルシリルオキシエチル）−２−チオキソペナム−３
−カルメン１ｉｐ−二トロペンノルエステル（８３４■
）、３−フルオロプロノｆノール（２６２〜）、ノエチ
ルアゾノカル〆キシレート（ｓｓｓ＊）、トリフェニル
ホスフィン（８８１％＋）より実施例３−（１）と同様
の反応処理により目的化合物６８〜が得られた。

赤外線吸収スペクトル　福：：に１１−’　：　１７７
５＋１６８５．１６０５，１５２０．１４９５核磁’ｌ
ｔ共鳴スヘＩ　）　ル（ＣＤＣｔ、）　ｄｐｐｍ　：　
０．８８（９Ｈ１，）、１．４１　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ
　＝６．０Ｈｚ　）、１．６０〜２．５８（２Ｈ，ｒｎ
）、３．０８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８６
　（Ｉ　Ｈ。

ｄｄ　、　Ｊ＝１０．０　、４．０Ｈｚ　）、Ｃａ、　
４．０〜４．５０　（Ｉ　Ｈ、ｍ　）、４．４８（２Ｈ
，ｄｔ、Ｊ＝４７．０，６．０１ｈ）、５．０８，５．
４７（２Ｈ。

ＡＢ−ｑ　、　Ｊ＝１４．０Ｈｚ　）、５．６６　（Ｉ
Ｈ、ｄ　、　Ｊ−４，０Ｈｚ　）、７．５５　、８．１
５　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２．　Ｊ＋９．０Ｈｚ　）（２）　
　（５Ｒ，６８，８Ｂ）−２−（３−フルオロプロピル
チオ）　−６−（１−ｔ＠ｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）ペネム−３−カルメン酸　ｐ−ニトロベ
ンジルエステル （５８，６８，８Ｒ）−２−（３−フルオロプロピルチ
オ）　−６−（１−ｔａｒｔ−ブチルツメチルシリルオ
キシエチル）ペネム−３−カルがン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（６８′Ｉｖ）ヲ実ｍＮ４−（２）と同様に
反応処理し、融点１０７°〜１０８℃を有する目的化合
物４１１ｖが得られた。

赤外線吸収スペクトルｖ’；：：４”　Ｃ１Ｎ−’　：
　１７６５　ｅ１６７５．１６０５．１５１０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＡ、）ｄｐｐｍ　：　０
．８４（９Ｈ，ｓ）、１．２５　（３Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝
６．０Ｈｚ　）、２．０９（２Ｈ。

ｄ　ｑｕｉｎｔ＠ｔ　、　Ｊ＝２５．０　、６．０Ｈｉ
　）、３．０９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．７
１　（ＩＨ，ｄｄ　、　Ｊ−４，０、２，０Ｈｓ　）、
４．００〜４．４６（ＩＨ，ｍ）、４．５４（２Ｈ，ｄ
ｔ　、　Ｊ＝４７．０．６．０Ｈｚ）、５．１４．翫４
４　（２１、ＡＢ−（１、Ｊ＝１４．０Ｈ寡）、５．６
５（１Ｂ。

ｄ　、　Ｊ＝＝＋２．０Ｈｚ　）、７．６１　、８．２
２　（４Ｈ、Ａ２Ｂ２．　Ｊ＝９．０Ｈｌ）（３）　　
（５Ｂ、６８．８Ｒ）−２−（３−フルオロプロピルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カル
ゼン酸　ｐ−ニトロベンノルエステル （５Ｒ，６８，８Ｒ）−２−（３−フルオロプロピルチ
オ）　−６−（１−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンノ
ルエステルＣ４０ａｙ”）　を実ｍ’ｆＮ４−（３）と
同様に反応処理し融点１５７〜１５８℃を有する目的化
合物２２■を得た。

赤外線吸収スペクトル　ν　ｃＷＬ：３４５０，１７８
０゜ｍ＆ｘ １６９０．１６１０．１５２５．１５００紫外線吸収ス
ペクトルλ　　ｎｒａ　、　２６２．５　、３４０核磁
気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ａ６）δｐｐｍ　：１．
１９　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．０Ｈｚ　）、１．７６
〜２．３３　（２Ｈ、ｍ）、３．１０　（２Ｈ、ｔｄ　
、　Ｊ＝６．０　、２．０Ｈｚ　）、３．８３（ＩＨ，
ｄｄ。

、Ｌ＝５．０　、２．０Ｈｚ　）、３．８０〜４．１４
（ＩＨ，ｍ）、４．５２（２Ｈ。

ｄｔ　、　Ｊ＝４７．０．６．０Ｈｚ）、５．１７　（
ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝５．０Ｈｚ　）、５．２７　、５．
４７（２Ｈ、Ａｎ−ｑ、　Ｊ＝１４．０Ｈｚ　）、５．
７６（１１゜ｄ　、　Ｊ＝２．０Ｈｚ　）、７．７１．
８．２５（４Ｈ，Ａ２Ｂ２．Ｊ＝９．０Ｈｚ）（４）　
　（５Ｒ，６Ｓ、８Ｂ）−２−（３−フルオロゾロピル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カ
ルｌン酸ナトリウム （５Ｂ、６８．８Ｂ）−２−（３−フルオロノロビルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ぺ、！−３−カル
ｌンｗｉ　ｐ−ニトロベンジルエステル（２０■）を実
施例４−（４）と・同様に反応処理し、目的化合物１１
ダを得た。

赤外線吸収スペクトル　シー、Ｌｚｃｍ　　：３４００
，１７Ｂ（Ｌｉ２Ｏ２，１５８５，１５１０ 紫外縁吸収スペクトルλ開ｉ：ａｍ：２５４．３２４核
磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０　）δｐｐｍ　二２．３２
　（３Ｈ。

ｄ　、　Ｊ＝６．０Ｈｚ　）、２．８０〜３．４０　（
２Ｈ、ｍ　）、３．８０〜４．３１（３Ｈ，ｍ）、４．
９２（ｉＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．０，２．０Ｈ１）、５．２
７（１１，ｑｕｉｎｔ＠ｔ、　Ｊ＝６．ＯＨｉ　）、５
．６４（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝４７．０　、６．０Ｈｚ　）
、６．７１　（ＩＩ　、　ｄ　、　Ｊ＝２．０Ｈｚ　）
実施例４−　（３）で得た（５Ｂ、６８．８Ｂ）−２−
（２−フルオロエチルチオ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）ペネム−３−カルゲン＠ｐ−ニトロベンジルエス
テル（１，５３ｆＰ）ｔ−テトラヒドロフラン（ＸＯＯ
−）に溶かし、リン＠ｌ！１術液（リン酸−カリウム、
リン酸二カリウム、Ｐ１１＝７．１．１００ｍ）及びｌ
Ｏ優パラジウム訳累（３，００ｉ）を加え、水嵩気流下
、室温で３時間攪拌する。反応液を実施例４−　（４）
と同様に処理精製すると白色粉末状の目的化合物７２９
■が得られた・ 赤外線吸収スペクトル　シＩｎ、、ｃｍ　　：３４２０
．１７７０゜１５９５．１５２０ 紫外線吸収スペクトル　λｍｉ２　ｎｍ　”　２５１．
５　（’　＝５４９０　）、３２０．５（＃＝７０５０
） 核磁気共鳴スペクトル（０２０）δｐｐｍ″１．３０（
３Ｈ。

ｄ　、　Ｊ　＝６．０Ｈｚ　）、３．０４〜３．５４（
２Ｈ，ｍ）、３．９１（ＩＨ。

ｄｄ　、　Ｊ＝６．０　、２．ＯＨｍ　）、４．２５（
ＩＨ，ｑｕｉｎｔ＠ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．７０（
２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝４７．０，６．０Ｈｚ）、５．６９（
ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝２．０Ｈｚ　） （５Ｂ＋６８ａ８Ｂ）−６−（１−ｔ＠ｒｔ−ブチルツ
メチルシリルオキシエチル）−２−チオキソベナム−３
−カルビン酸　ピパロイルオキシメチルエステルと１−
プロモー２−フルオロエタンを出発原料として、実施例
４−（１）　、　（２）および（３）と同様に反応を行
い、無色アワ状の目的化合物を侍た。

赤外線吸収スペクトｂ　　ｙ””５ｃＩＬ’　：　３４
００　ｍ■１ａＸ １７９０　、１７５０　、１７１０ 紫外線吸収スペクトル　　λＥｔＱＨｎｍ　：　２５９
．６　＃　３４０．１核磁気共鳴吸収スペクトル（ＣＤ
Ｃｔ、）δｐｐｎｘ　：１．２２（９Ｈ，ｓ）、１．３
５　（３Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝６．０Ｈｓ　）、１．９４（
ｌ　Ｈ＋　ｂｒ−ａ　）、３．０４〜３．４６（２Ｈ，
ｍ）、３．７２　（Ｉ　Ｈ。

ｄｄ　、　Ｊ＝６．０　、２．０Ｈｚ　）、４．２２（
ＩＨ，ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．６３　（２Ｈ、ｄｉ
　、　Ｊ＝４７．０　、６．ＯＨ篤）、５．６８（ＩＨ
，ｄ。

Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．８６，５．９２（２Ｈ，ＡＢ−
ｑ　、Ｊ　＝１２．０１ｋ）（５８−６８ｓ８Ｒ）−６
−（１−ｔ＠ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル
）−２−チオキソペナム−３−カルビンａ１７タリジル
エステルと１−プロモー２−フルオロエタンを出発原料
として、実施例４−　（１）　、　（２）および（３）
と同様に反応を行い、無色アワ状の目的化合物を得た。

赤、外線吸収スペクトル　νＸ、ＩＣＩ！Ｌ　　：３４
５０，１７９０゜１７００．１４９０ 紫外線吸収スペクトル　λｍａｘ　ｎｍ　：　３４５　
、２６２．２２９核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｔ３）
δｐｐｍ　：　１．３３　、１．３５（３Ｈ、ｄ　、　
Ｊ＝６．０）Ｉｓ　）、１．８２　（ＩＨ、ｂｒ、　ｓ
）、３．０４〜３．５２（２Ｈ，ｍ）、３．７５（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝６．０．２．０Ｈｚ）、４．０〜４．３４
（ＩＨ，ｍ）、４．６２，４．６７（２Ｈ−、ｄｔ、Ｊ
＝４７．０゜６．０Ｈｚ）、５．６９　（ＩＨ、ｄ　、
　Ｊ−２，０Ｈｚ　）、７゜３２〜８．０４（５Ｈ，ｍ
） （５８，６８＋８Ｂ）−６−（１−ｔａｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−２−チオキソペナム−３
−カルがン酸　１−エトキシカル〆ニルオキシエチルエ
ステルと１−ノロモー２−フルオロエタンを出発原料と
して、実施例４−（１）　、　（２）および（３）と同
様に反応を行い、無色油状の目的化合物を得た。

赤外−吸収スペクトル　ν屓：　ａｎ−’　：　３５０
０　＋　１７８Ｌ１７５５．１６９０．１４９５ 紫外線吸収スペクトル　−、Ｌｘｎｍ　：　３４０　、
２５９．５核磁気共鳴吸収スペクトル　δｐｐｍ　、Ｃ
ＤＣＬｓ　（１００ヒ）’１．２２〜１．７２　（ＩＯ
Ｈ、ｒｎ　）、３．０９〜３．４６　（２Ｈ、ｍ　）、
３．７４（Ｉ　Ｈ＊　ｄｄ　、Ｊ＝＝（ｉ、Ｑ　、２．
０Ｈｚ　）、４．１１〜４．４０　（３Ｈ、ｍ　）、４
．６３（２Ｈ，ｄｔ　、　Ｊ　＝４７．０　、６．０Ｈ
ｚ　）、５．６７（１）１．ｄ。

Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．８８　、６．８９　（ＩＨ、ｑ
　、　Ｊ＝６．０Ｈｚ　）（１）　　（５８，６８，８
Ｒ）−２−（２−フルオロノロビルチオ）”　−６−（
１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ペ
ネム−３−カルメン酸シリ二トロペンジルエステル （５Ｓ、６８．８Ｒ）−６−（１−ｔ＠ｒｔ−ブチルツ
メチルシリルオキシエチル）−２−チオキノペナム−３
−カルメン酸　ｐ−ニトロペンシルエステル（８９４９
）、２−フルオロプロノ臂ノール（２８１ｗＬｇ）、ノ
エチルアゾジカルゲキシレー）（６２７■）、トリフェ
ニルホスフィン（９４術）よシ夾施例３−（１）と同様
に反応処理し、目的化合物７６ＴＩＩ９を得た・ （２）　　（ＳＲ，６８，８Ｂ）−２−（２−フルオロ
ノロピルチオ）　−６−（１−ｔ＠ｒｔ−ブチルツメチ
ルシリルオキシエチル）ペネム−３−カルメン酸　ｐ−
ニトロベンジルエステル （５Ｂ、６８．８Ｂ）−２−（２−フルオロｆ。

ピルチオ）　−６−（１−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）ペネム−３−カルがン酸ｐ−ニトロ
ペンノルエステル（７６１１９）を冥ｍ例４−（２）と
同様に反応処理し目的化合物５０ダが得られた。

赤外線吸収スペクトル　シ、、ｘｃｒｒｔ　　、１７７
Ｌ１６８５゜１６０５．１５２０．１４９５ 核磁気共鳴スペクトル（ｃｐｃｚ、）δｐｐｍ　：　０
．８４　（９Ｈ，ｓ）１．２５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０
Ｈｚ）、１．４３　（３Ｈ、ｄｄ　、　Ｊ＝＝２２．Ｑ
　。

６．０Ｈｚ）、２．８５〜３．５０　（２Ｈ、ｍ　）、
３．７０（１１１，ｄｄ、Ｊ＝４．０　、２．０Ｈｚ　
）、３．９０〜５．３０　（２Ｈ、ｍ　）、５．１１　
、５．４３（２Ｈ、ＡＢ−ｑ　、　Ｊ＝１４．０Ｈｚ　
）、５．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。

７．５７　、８．１７　（４）Ｉ　、　Ａ２Ｂ２．　Ｊ
＝９．０　Ｈｚ　）（３）　　（５１（，６８，８Ｒ）
−２−（２−フルオ四プロピルチオ）−６−（１−ヒド
ロキシエチル）ペネム−３−カルがン酸　ｐ−二トロペ
ンジルエステル （５Ｂ、６ｇ、８Ｒ）−２−（２−フルオロノロピルチ
オ）　−６−（１−ｔ＠ｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）ペネム−３−カルメン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（５０■＞　全実施例４−　（３）と同様に
反応処理し融点１５０〜１５２℃を有する目的化合物２
７ダを得た。

赤外ｍ　’ｌｋ　’ｌｌ−ス’　り）　ｊ’　ｋ’　Ｋ
Ｂ’　ｃａｒ−’　：　３５４０　ｒ　１７９０　ｒａ
ｘ １６９０．１６６’５，１６１０．１５２０．１４９０
紫外巌吸収スペクトル　λＥｔ（ｌｉ圃：２６２，３４
０１ＬＸ （４）　　（５Ｂ、６８．８Ｒ）−２−（２−フルオロ
プロピルテオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム
−３−カルがン酸ナトリウム （５Ｂ、６８．８Ｒ）−２−（２−フルオロゾロビルチ
オ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カル
ボン１ｌｐ−ニトロベンジルエステル２５■を実施例４
−　（４）と同様に反応処理し、目的化合物１２１ｖｔ
−祷九。

赤外−吸収スペクトル　シｍ、ｘｃｍ　　、　３４２０
　、１７７５１１６００．１５２０，１３８０ 紫外線吸収スペクトル　λシ２　ｎｍ　：　２５２　（
５４００）、３２１（７１００） 核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０）δｐｐｍ　：　１．３
１　（３Ｈ。

ｄ　、　Ｊ＝６．０Ｈｚ　）、１．４４（３Ｈ，ｄｄ、
Ｊ＝２５．０，６．０Ｈｚ）、３．００〜３．４４（２
Ｈ，ｍ）、３．９２　（ＩＨ、ｄｄ　、　Ｊ＝６．０　
、２．０Ｈｚ）、４．２６（ＩＨ，ｑｕｌｎｔｓｔ、Ｊ
　＝６．０Ｈｚ）、４．６５〜５．３６（ＩＨ、ｒｎ）
、５．６９　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝２．ＯＨ！　）ム （１）　　（５８，６８，８Ｒ）−２−（１−フルオロ
−２−プロピルチオ）−６−（１−軸ｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）ペネム−３−力ｋｌン酸　ｐ
−ニトロベンノルエステル（５８，６８，８１）−６−
（１−ｔ＠ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−２−チオキソペナム−３−カルＩン酸　ｐ−ニトロベ
ンジルエステル（５９６ダ）、１−フルオロ−２−ｆ口
／９ノール（１８７〜）、ジエチルアゾノカルがキシレ
ート（４１８■）、）リフエエルホスフィン（６２９Ｗ
ｖ）より実施例３−　（１）と同様の反応処理により目
的化合物３２　′ｍｇを得喪。

（２１（５Ｒ，６８，８Ｂ）−２−（１−フルオロ−２
−プロピルチオ）　−６−（１−ｔｔｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシエテル）ペネム−３−カル＆ｙｌｌ　
　ｐ−ニトロベンジルエステル（５８，６８，８Ｒ）−
２−（１−フルオロ−２−プロピルチオ）　−６−（１
−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ベネ
ム−３−カルを実施例４−（２）と同様に反応処理′し
目的化合物１８■が得られた。

赤外線吸収スペクトル　ν　α　、　１７６５．１６８
０。

ａｘ １６０５、１５１５．１呑８５ ｉａ気共ｓス−＜クトル（ＣＩ）Ｃｔ，）δｐｐｍ　：
　０．８　４　（　９Ｈ。

ｍ）、１．２　５　（　３Ｈ　、　ｄ　、　Ｊ−６．０
Ｈｚ　）、１．３２〜１．５８（３Ｉ（。

ｍ）、３．２０〜５．１０（４Ｈ，ｍ）、３．７　２　
（　１　ｋｌ　、　ｄｄ，　Ｊ＝４．０　。

２、０　Ｈｚ　）、５．１０　、　５．４１　（２Ｈ．
ＡＢ−ｑ．　Ｊ＝１４．０Ｈｚ　）、５、６　３　（Ｉ
　Ｈ　、　ｄ　、　Ｊ＝２．０Ｈｚ　）、７．５６　Ｊ
．１４（４Ｈ，Ａ２Ｂ２。

Ｊ＝９，ＧＨｚ） （３）　　（５Ｒ，６Ｓ．８Ｒ）−　２　−　（　１−
フルオロ−２−プロピルチオ）−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−ｅネムー３−カルメンａＩ　ｐ−ニトロペン
シルエステル （５Ｒ，６８．８Ｂ）−２−（１−フルオロ−２−プロ
ピルチオ）　−　６　−　（　１　−　ｔ＠ｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル）−４ネム−３−カルダ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル１８ｍ９１−’ｊｕｌ
ｔＮ４−（３）と同様に反応処理し、融点８７〜８９℃
を有する目的化合物１２ＴＩｉ９を得た。

紫外線吸収スペクトル　叱：デｎｍ　：２６１．５．３
３８（４）　　（５Ｂ．６８．８Ｒ）−２−（１−フル
オロ−２−プロピルチオ）−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）ペネム−３−カルメン酸　ナトリウム（５Ｒ．６８
．８Ｒ）−　２　−　（　１−フルオロ−２−プロピル
チオ）−６−（１−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カ
ルメン［９−二）　ロー（　７ノル工ステル１１ｍ５？
を実施例４−（４）と同様に反応処理し目的化合物５９
を得た。

赤外？ＩＩ吸Ｗスペクト＃　　ｙ”：、”、　ｃｒｎ−
’　：　３４００　＋　１７７０＋１６００、１５２０
．１３８０ 紫外ｌ／ｓ吸収スペクトル　λ：：　ｎｍ　（ｇ）　：
　２　５　５　（５１２４　）、３２１（６７６２）　
　　Ｊ 手続補正書（自発） 昭和５７年８月９日 ％軒庁長官若杉和犬殿 １　事件の表示 昭和５６年特許願第１３３２０３号 ２　発明の名称 ペネム−３−カルメン酸誘導体 ３、補正をする者 住所　東京都中央区日本機本町３丁目１番地の６名称（
１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長筒　村　喜　典 居所　東京部品川区広町１丁目２番５８号三共株式会社
内 １、　明細書第１９負１５行目乃至１６行目の「水洗し
次いで」を「水洗し溶剤を留去することによって得るこ
とができる。得られ良化合物（４ｂ）は必要ならば常法
、例えば再結晶、再沈澱を九はクロマトグラフィーなど
によって更に精製することができる。次いで」と訂正す
る。

以上 手続補正書（自発） １、事件の表示 昭和５６年特許願第　１３３２０３号 ２、発明の名称 ペネム−３−カルボン酸誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　　　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 １、　　ｌｊｊ１ｍ齋（ｆｉ８和５６年１２月８日付手
絖袖止＊＊６頁・行目乃至１１行目）の 「ｔ２１　　（ＳＲ、８Ｂ　、　５Ｒ）−２−（２−ク
ロロエチルチオ）−＠−（１−ｚａｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）ペネム−１−カルボン敏ｐ−ニ
トロベンジルエステル」な 口２１　　（ＳＲ，＠８．ＩＩＲ）−２−（２−１０ｏ
ｚチルチオ）　−＠　−（１−ｔａｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）ペネム−１−カルボン敵ｐ−ニ
トロベンジルエステル （５１３、ｌｉ８　、　ＩＲ）−２−（２−クロロエチ
ルチオ）−６−（１−ｔａｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）ペネム−３−カルボン＃ｉｐ−ニトロベ
ンジルエステル」 と訂正する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 〔式中　Ｒ１は水素原子、１−ヒドロキシエチルまえは
   １−メチル−１−ヒドロキシエチル基を表わし　Ｒ２は
   同一または異なる１〜４ｉ１１のフルオロまたにクロロ
   原子で置換され走置＠を友は分岐状の低級アル中ル基を
   表わし、Ｒｓは水素原子またに生体内で代謝活性化を受
   け、しかも好ましい毫智動力学的性質ｔ−Ｗする工゛ス
   テル残基を表わす。Ｉｋ有するペネム−３−カルボン酸
   酵導体およびその薬理上許容される塩。 （２１Ｒが水素原子またはヒドロキシエチル基で〔式中
   、′Ｒ４は水素原子、メチル、フルオロメチルまたはク
   ロロメチル基を表わし、−はフルオロメチル、クロロメ
   チル、ジクロロメチルま九ハトリフルオロメチル基を表
   わす。〕である前記第１項に記載の化合物。 （３）　　Ｒ’が１−ヒドロキシエチル基であシ、Ｒが
   ２−フルオロエチル、または１２．２−トリフルオロエ
   チル基であり、”が水素原子またはピバロイルオキシメ
   チル基である前記第１項または第２項に記載の化合物。 （４）一般式 〔式中　ｉｔ４は水素原子または水酸基が保線され九１
   −ヒドロキシエチルまたは１−メチル−１−ヒドロ中ジ
   エチル基を表わし、Ｒはカルボン酸の保譲基を表わす。 〕を有する化合物に塩基の存在下一般式 〔式中、Ｒ２は同一または異なる１〜４個のフルオロま
   九はクロロ原子で置換された直鎖または分岐状の低級ア
   ルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホ
   ニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を表わ
   す。〕を有するアルキル化剤を反応させて一般式 〔式中、Ｒ２，Ｒ６およびＲσ前述したものと同意義を
   表わす。〕 を有する化合物を製造し、次いで所望に応じて得られた
   化合物をカルボキシル基の保嚢基ＲならびにＲ６に含ま
   れる保護基を除去して、それぞれカルボキシル基若しく
   は水＃ｌＲ基を復元する反応に付すことｔｔｆ！ｆａと
   する一般式〔式中、Ｒ値前述したものと同意義を表わし
   、Ｒ１は水素原子または生体内で代謝活性化を受けしか
   も好ましい薬物動力学的性質を有するエステル残基を表
   わし　ａｌは水素原子、１−ヒドロキシエチルまた社１
   −メチルー１−ヒドロキシエチル基を表わす。〕 を有するペネム−３−カルボン酸誘導体およびその薬理
   上１容される塩の製造法。 （５）一般式 〔式中、Ｒ６は水素原子または水酸基が保護された１−
   ヒドロキシエチルまたは１−メチル−１−ヒドロキシエ
   チル基を表わし、Ｒ［カルボン酸の保護基を表わす。〕
   を有する化合物にトリフェニルホスフィンおよびアゾジ
   カルボン酸ジアルキルエステルの存在下で一般式 〔式中　１２“は同一または異なる１〜４個のフルオロ
   またはクロロ原子で置換された直鎖またに分岐状の低級
   アルキル基を表わす。〕を有するヒドロキシ化曾物を反
   応させて一般式〔式中、ｋｔ６．　Ｒ２’および８社前
   述したものとｌＷｌ意義を表わす。〕 を有する化貧＠’に：Ｈ造し、次いで所望に応じて得ら
   れた化−＆智をカルボキシル基の保護基ＲならびにＲ６
   に含まれる保護基を除去して、それぞれカルボキシル基
   若しくは水酸基を復元する反応に付すこと’ｔ−特徴と
   する一般式 〔式中、ｋｔ”ｉｊ、ｉｌｌ述したものと同意ｆａを表
   わし、Ｒ値水木原子または生体内で代−活性化【受け、
   しかも好筐しい薬物動力学的性質を有するエステル残基
   を表わし、Ｒは水素原子、１−ヒドロキシエチルまたは
   １−メチル−１−ヒドロキシエチル基を表わす。〕 ｔ−Ｗするペネム−３−カルボン酸誘導体およびその楽
   理上許容される塩の製造法。 （６）　　一般式 〔式中　Ｒ１は水素原子、１−ヒドロキシエチルまたは
   １−メチル−１−ヒドロキシエチル基を狭わし、Ｒ２は
   同一または異なる１〜４個のフル万口またはクロロ原子
   で置換された直鎖ま九に分岐状の低級アルキル基を表わ
   し　Ｒ５は水素原子または生体内で代謝活性化を受け、
   しかも好ましい薬物動力学的性質をイするエステル残基
   を表わ丁。〕ｔＭするペネム−３−カルボン酸誘導体お
   工びその４埋上許答される塩を有効成分として含Ｍする
   抗菌剤。