JPH0153849B2 - - Google Patents
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- JPH0153849B2 JPH0153849B2 JP58093818A JP9381883A JPH0153849B2 JP H0153849 B2 JPH0153849 B2 JP H0153849B2 JP 58093818 A JP58093818 A JP 58093818A JP 9381883 A JP9381883 A JP 9381883A JP H0153849 B2 JPH0153849 B2 JP H0153849B2
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- linolenic acid
- platelet aggregation
- tocopherol
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- ester
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- Pyrane Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
技術分野
本発明はα−リノレン酸α−トコフエロールエ
ステルを用いた血小板凝集阻止剤に関するもので
ある。本発明によつて提供されるα−リノレン酸
α−トコフエロールエステルには、強力な血小板
凝集作用が見い出された。従つて血小板凝集に起
因する疾患即ち血栓症の予防に有効である。ま
た、血小板の凝集は、ガン転移にも関与している
といわれており、本発明の化合物はガン転移の予
防効果も有する。BACKGROUND OF THE INVENTION Technical Field The present invention relates to a platelet aggregation inhibitor using α-linolenic acid α-tocopherol ester. It has been found that α-linolenic acid α-tocopherol ester provided by the present invention has a strong platelet aggregation effect. Therefore, it is effective in preventing diseases caused by platelet aggregation, that is, thrombosis. Furthermore, platelet aggregation is said to be involved in cancer metastasis, and the compounds of the present invention also have a preventive effect on cancer metastasis.
先行技術
α−リノレン酸は大豆油等の植物油に含まれて
いる必須脂肪酸であり、重要な化合物である。α
−トコフエロールは小麦胚芽に含まれていること
が知られているビタミンＥである。Prior Art α-linolenic acid is an essential fatty acid contained in vegetable oils such as soybean oil and is an important compound. α
- Tocopherol is a vitamin E known to be contained in wheat germ.
本発明者はα−リノレン酸α−トコフエロール
エステルを合成し、これの薬理活性を鋭意研究し
たところ、α−リノレン酸α−トコフエロールエ
ステルが優れた血小板凝集抑制作用を有すること
を見出し本発明を完成するに至つた。 The present inventor synthesized α-linolenic acid α-tocopherol ester and conducted intensive research on its pharmacological activity, and found that α-linolenic acid α-tocopherol ester has an excellent platelet aggregation inhibiting effect. I was able to complete it.
発明の目的
本発明は血小板凝集阻止作用を有するα−リノ
レン酸α−トコフエロールエステルを用いた血小
板凝集阻止剤を提供することを目的とする。心筋
硬塞や脳血栓のような血栓症は、近年成人病の中
で大きな割合を占めるに至つており、これを有効
に予防する薬剤の出現が強く望まれている。 OBJECTS OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a platelet aggregation inhibitor using α-linolenic acid α-tocopherol ester which has a platelet aggregation inhibiting effect. Thrombosis such as myocardial infarction and cerebral thrombosis has recently come to account for a large proportion of adult diseases, and there is a strong desire for the emergence of a drug that can effectively prevent this.
本発明はさらにガン転移予防剤として有用なα
−リノレン酸α−トコフエロールエステルを提供
することを目的とする。 The present invention further provides α useful as an agent for preventing cancer metastasis.
-Linolenic acid α-tocopherol ester.
発明の具体的説明
本発明に用いるα−リノレン酸α−トコフエロ
ールエステルは、α−リノレン酸またはその反応
性誘導体とα−トコフエロールを反応させること
により製造される。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The α-linolenic acid α-tocopherol ester used in the present invention is produced by reacting α-linolenic acid or a reactive derivative thereof with α-tocopherol.
α−リノレン酸をそのまま用いた場合には、α
−リノレン酸とα−トコフエロールとをＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−ク
ロロ−１−メチルピリジニウムＰ−トルエンスル
ホン酸塩等の縮合剤存在下に反応させる。 When α-linolenic acid is used as it is, α
-Linolenic acid and α-tocopherol are N,
The reaction is carried out in the presence of a condensing agent such as N'-dicyclohexylcarbodiimide and 2-chloro-1-methylpyridinium P-toluenesulfonate.
また、α−リノレン酸の反応誘導体としてα−
リノレン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ルを用いる場合には、ナトリウムヒドリド存在下
にα−トコフエロールと反応させる。 Also, as a reactive derivative of α-linolenic acid, α-
When linolenic acid N-hydroxysuccinimide ester is used, it is reacted with α-tocopherol in the presence of sodium hydride.
本発明ではα−リノレン酸α−トコフエロール
は血栓症予防剤またはガン転移予防剤として使用
し、投与量は成人１日150mg〜1500mgであり、必
要により１〜３回に分けて投与する。投与方法は
経口投与が望ましいが、静注も可能である。 In the present invention, α-tocopherol α-linolenic acid is used as a thrombosis preventive agent or a cancer metastasis preventive agent, and the dosage for adults is 150 mg to 1500 mg per day, which is administered in 1 to 3 divided doses if necessary. Oral administration is preferable, but intravenous injection is also possible.
本発明に用いる上記の化合物は通常の方法で製
剤担体あるいは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、
カプセル剤、顆粒剤に製剤化される。担体あるい
は賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム、でんぶん、蔗糖、乳糖、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。本発明の
化合物は、上記の固形剤の他に、油性懸濁剤、シ
ロツプのような液剤とすることもできる。 The above-mentioned compounds used in the present invention are mixed with pharmaceutical carriers or excipients in a conventional manner to form tablets, powders, etc.
Formulated into capsules and granules. Examples of carriers or excipients include calcium carbonate, calcium phosphate, starch, sucrose, lactose, talc, magnesium stearate, and the like. In addition to the above-mentioned solid formulations, the compounds of the present invention can also be formulated into liquid formulations such as oily suspensions and syrups.
本発明では上記化合物をサイクロデキストリン
で包接して安定化することもできる。 In the present invention, the above compound can also be stabilized by inclusion with cyclodextrin.
次に実施例を示して本発明をさらに具体的に説
明する。 Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples.
実施例
アンゴン雰囲気、無水１，２−ジクロルエタン
15mlにα−リノレン酸500mgを溶解し、室温にて
４−ジメチルアミノピリジン22mg、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド409mg、α−トコフエロール
852mg（１，２−ジクロルエタン３mlに溶解）を
順に加えた。室温にて一夜反応させた後、生じた
沈殿を濾過してからジクロルエタンで３回抽出、
水洗した。芒硝乾燥後溶媒を留去し、残渣1121mg
を得た。これをシリカゲルによるカラムクロマト
グラフイーに付しヘキサン・ベンゼン２：１溶出
分よりα−リノレン酸α−トコフエロールエステ
ル463mgを得た。このものの物理化学的データは
以下の通りである。Example Angone atmosphere, anhydrous 1,2-dichloroethane
Dissolve 500 mg of α-linolenic acid in 15 ml, and add 22 mg of 4-dimethylaminopyridine, 409 mg of dicyclohexylcarbodiimide, and α-tocopherol at room temperature.
852 mg (dissolved in 3 ml of 1,2-dichloroethane) were added in sequence. After reacting overnight at room temperature, the resulting precipitate was filtered and extracted three times with dichloroethane.
Washed with water. After drying the Glauber's salt, the solvent was distilled off, leaving a residue of 1121 mg.
I got it. This was subjected to column chromatography using silica gel, and 463 mg of α-linolenic acid α-tocopherol ester was obtained from the hexane/benzene 2:1 eluate. The physicochemical data of this product are as follows.
IRνCHCl3 nax、（cm-1）：1755、1460、1380、1155、
1100cm-1
NMR（CDCl3）δ（ppm）：5.30（6H、btJ5Hz）、
2.77（4H，btJ＝5.5Hz）、2.53（4H，btJ＝６Hz）、
2.05（3H、bs）、1.97（3H，bs）、1.94（3H，bs）、
1.20（3H，ｓ）、0.93（3H，btJ＝7.5Hz）、0.83
（12H、bdJ＝７Hz）
mass ｍ／z690（分子イオンピーク）
430、203、165
このようにして得た化合物について、以下のよ
うに血小板凝集抑制作用を確認した。IRν CHCl3 nax , (cm -1 ): 1755, 1460, 1380, 1155,
1100cm -1 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 5.30 (6H, btJ5Hz),
2.77 (4H, btJ=5.5Hz), 2.53 (4H, btJ=6Hz),
2.05 (3H, bs), 1.97 (3H, bs), 1.94 (3H, bs),
1.20 (3H, s), 0.93 (3H, btJ=7.5Hz), 0.83
(12H, bdJ=7Hz) mass m/z690 (molecular ion peak) 430, 203, 165 The platelet aggregation inhibiting effect of the thus obtained compound was confirmed as follows.
3.8％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れ
た注射器を用いてウサギ頸動脈より９容の血液を
採取する。該血液より猿心分離し、血小板に富む
血漿（PRP：50万個／μ）を得る。 Nine volumes of blood are collected from the rabbit carotid artery using a syringe containing 3.8% sodium citrate solution (1 volume). The monkey heart is separated from the blood to obtain platelet-rich plasma (PRP: 500,000 cells/μ).
該PRP250μをキユベツトに入れ、37℃恒温
槽で２分間加温し、検体の溶液〔1.4×10-2Mエ
タノール溶液をトリス緩衝等張食塩水溶液−生理
食塩水（１：３）で希釈〕20μを加えて３分間
インキユベートした後、凝集惹起剤であるアラキ
ドン酸溶液あるいは溶液10μを加え、血小板凝
集を測定した。アラキドン酸（100μM）によつ
て誘起される血小板凝集に対するα−リノレン酸
−トコフエロールエステルの50％抑制濃度
（IC50）は7.0×10-4Mであつた。コラゲン（15μ
ｇ／ml）によつて誘起される血小板凝集に対する
α−リノレン酸α−トコフエロールエステルの
IC50は3.1×10-4Mであつた。 Place 250μ of the PRP in a cuvette, warm it for 2 minutes in a 37°C constant temperature bath, and add 20μ of the sample solution [1.4×10 -2 M ethanol solution diluted with Tris-buffered isotonic saline solution - physiological saline (1:3)]. After incubation for 3 minutes, 10μ of a solution or solution of arachidonic acid, which is an aggregation-inducing agent, was added to measure platelet aggregation. The 50% inhibitory concentration (IC 50 ) of α-linolenic acid-tocopherol ester against platelet aggregation induced by arachidonic acid (100 μM) was 7.0×10 −4 M. Collagen (15μ
Effect of α-linolenic acid α-tocopherol ester on platelet aggregation induced by
IC 50 was 3.1×10 −4 M.
急性毒性
ICR素雄性マウス（５週令）を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物の
LD50値は1000mg／Kg以上であり高い安全性が確
認された。Acute toxicity An acute toxicity test was conducted by oral administration using ICR male mice (5 weeks old). of the compounds of the invention
The LD 50 value was over 1000 mg/Kg, confirming high safety.
発明の作用効果
本発明によれば血栓症予防効果およびガン転移
予防効果を有するα−リノレン酸α−トコフエロ
ールのエステルが提供される。 Effects of the Invention According to the present invention, an ester of α-tocopherol α-linolenic acid having a thrombosis preventive effect and a cancer metastasis preventive effect is provided.
本発明に用いる上記化合物は、アラキドン酸あ
るいはコラゲンによつて誘起される血小板凝集作
用を顕著に抑制するので、心筋硬埜等の血小板凝
集の関与する血栓に起因する種々の血栓症の予防
剤として使用することができる。また、ガンの転
移には血小板凝集が関与しているので、本発明の
上記化合物はガン転移予防剤としても使用するこ
とができる。 The above-mentioned compound used in the present invention significantly inhibits the platelet aggregation effect induced by arachidonic acid or collagen, and therefore can be used as a preventive agent for various thromboses caused by thrombus involving platelet aggregation, such as myocardial stiffness. can be used. Furthermore, since platelet aggregation is involved in cancer metastasis, the above compounds of the present invention can also be used as agents for preventing cancer metastasis.
Claims (1)
を用いた血小板凝集阻止剤。1. Platelet aggregation inhibitor using α-linolenic acid α-tocopherol ester.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9381883A JPS59219279A (en) | 1983-05-27 | 1983-05-27 | Alpha-linolenic acid alpha-tocopherol ester and inhibitor of blood platelet aggregation using it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9381883A JPS59219279A (en) | 1983-05-27 | 1983-05-27 | Alpha-linolenic acid alpha-tocopherol ester and inhibitor of blood platelet aggregation using it |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59219279A JPS59219279A (en) | 1984-12-10 |
| JPH0153849B2 true JPH0153849B2 (en) | 1989-11-15 |
Family
ID=14092973
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9381883A Granted JPS59219279A (en) | 1983-05-27 | 1983-05-27 | Alpha-linolenic acid alpha-tocopherol ester and inhibitor of blood platelet aggregation using it |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59219279A (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2825088A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-11-29 | Derma Dev | NOVEL TOCOPHEROL ESTERS, PROCESSES FOR OBTAINING SAME AND USES THEREOF |
| CN103833721A (en) * | 2013-04-24 | 2014-06-04 | 余竹焕 | Preparation method of alpha-linolenic acid natural VE (Vitamin E) ester |
-
1983
- 1983-05-27 JP JP9381883A patent/JPS59219279A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59219279A (en) | 1984-12-10 |
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