JPH0153862B2 - - Google Patents

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JPH0153862B2
JPH0153862B2 JP61288643A JP28864386A JPH0153862B2 JP H0153862 B2 JPH0153862 B2 JP H0153862B2 JP 61288643 A JP61288643 A JP 61288643A JP 28864386 A JP28864386 A JP 28864386A JP H0153862 B2 JPH0153862 B2 JP H0153862B2
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silica
tlc
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water
ethyl acetate
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Jon Puraisu Barii
Watoson Kuriseroo Jon
Buratsudoshoo Jon
Maachin Sumisu Maikeru
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Allen and Hanburys Ltd
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Allen and Hanburys Ltd
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Publication of JPH0153862B2 publication Critical patent/JPH0153862B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕 本願発明は本出願が分割された特願昭53−
58706号明細書（特開昭55−149936号公報）に開
示されている新規なアミノアルキルベンゼン誘導
体の製造に中間体として特殊な用途の新規な第一
級アミンに関するものである。 〔発明の背景〕 前記の特願昭53−58706号明細書（特開昭55−
149936号公報）では選択的H2 -拮抗剤である或る
新規なアミノアルキルベンゼン誘導体が開示さ
れ、即ちそれらは胃酸がヒスタミンH2 -受容体を
経て刺激されるとき胃酸の分泌の抑制を示す〔ア
ツシユ（Ash）及びシルド（Schild）−「ブリツ
ド・ジエー・フアーマコル・ケモテル（Brit.J.
pharmacol.Chemothen）」1966、27、427〕。胃液
がヒスタミンH2 -受容体を経て刺激されるとき胃
液の分泌を抑制するそれらの能力は、下記に記載
される如く変更されたゴーシユ及びシルドの「ブ
リツト・ジエー・フアーマコル（Brit.J.
pharmacol.）1958、13、54」により記載された
方法を用いて潅流されるラツトの胃においてそし
てブラツク（Black）ら「ネイチユア（Nature）
1972、236、385」と同じ方法を用いてハイデンハ
イン（Heidenhain）ポーチを備えた意識のある
イヌにおいて立証される。これらの化合物は単離
された胃腸の平滑筋のヒスタミン誘発収縮を変更
しない。 ヒスタミンH2 -ブロツキング活性を有する化合
物は胃酸の分泌過多のある症状例えば胃及び消化
器の潰瘍の治療及びヒスタミンが周知の調停器で
あるアレルギー性症状の治療に用いられよう。そ
れらはアレルギー性及び炎症性の症状例えばじん
ましんの治療に単独又は他の活性成分と組合わせ
て用いられよう。 前記の特許出願の化合物は一般式（） のものでありさらにその生理学上許容しうる塩及
び水化物を含む。式中ベンゼン環に結合している
置換基は互にオルト、メタ又はパラであり、そし
てR1及びR2は同一でも又は異つてもよく水素又
は低級アルキルを表すか又はR1及びR2はそれら
が結合している窒素原子と一緒になつて複素環式
環を形成し；R3は水素、低級アルキル又はアル
コキシアルキルを表し；Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−又は
−CH2−であり；Ｙは＝Ｓ、＝Ｏ、NR6又は＝
CHR7（式中R6は水素、ニトロ、シアノ又は低級
アルキルスルホニルでありそしてR7はニトロで
ある）であり；ｍは２から４を含む整数であり；
ｎは零又は１であり；そしてAlkは１〜３個の炭
素原子の直鎖のアルキレン鎖を表す。 「アルキル」に適用される用語「低級」は基が
１〜６個の炭素原子そして特に１〜４個の炭素原
子を有することを意味する。 式（）の化合物は互変異性を示しそして式は
すべての互変異性体を包含することを目的とす
る。 特に好ましいのは側鎖が互にメタ位にある化合
物である。 好ましい群の化合物においてR1及びR2は独立
して水素又はメチルを表すか又は窒素原子と一緒
になつてピロリジン環を形成し；Alkがメチレン
基を表し；ｎが零であり；Ｙが＝CHNO2又は＝
NR6（式中R6はニトロ、シアノ又はメチルスルホ
ニルである）であり；R3が水素又はメチルであ
り；ｍが３でありそしてＸが酸素である。 式（）の化合物は無機酸及び有機酸により生
理学上許容しうる塩を形成する。特に有用な塩は
塩酸塩、臭化水素酸塩及び硫酸塩；酢酸塩、マレ
イン酸塩及びフマール酸塩を含む。化合物は又水
化物を形成しよう。 式（）の化合物は式（） （式中R1、R2、Alk、ｎ、Ｘ及びｍは前記同様
である）の第一級アミンと基
〔発明の概要〕
本願発明は一般式（） 〔式中R1及びR2は同一でも異つてもよく、水素
又は低級アルキルを表すか、又はR1及びR2はそ
れらが結合している窒素原子と一緒になつて５−
又は６−員の複素環式環を形成してもよく；Ｘは
−Ｏ−、−Ｓ−又は−CH2−を表し；ｍは２から
４を含む整数であり；ｎは零又は１であり；そし
てAlkは１〜３個の炭素原子の直鎖のアルキレン
鎖を表す〕 を有し、且つベンゼン環に結合している置換基が
互にオルト、メタ又はパラの位置にある新規化合
物及び無機又は有機の酸とのその酸付加塩を提供
するものである。これらの中間体は下記の多数の
方法により製造されよう。 Ｘが酸素又は硫黄である式（）のアミンは式
（） （式中Ｘは酸素又は硫黄でありそしてR8は基
R1R2NAlkであるか又は本願明細書に記載された
如く適切にそれに転換しうる基でありそしてｎは
前記同様である） の化合物から塩基例えば水素化ナトリウムの存在
下式（） L′（CH2）mW （） （式中L′は脱離基たとえば臭酸のようなハロゲン
またはアセトキシのようなアシルオキシを表わす
か又はさらにスルホニルオキシ基例えばメシルオ
キシ又はトシルオキシであり、ｍは前記同様であ
りそしてＷは基−NH2又はそれに転換しうる基
である） の化合物との反応により製造されよう。Ｗが保護
されたアミノ基例えばフタルイミドのとき保護さ
れた基は次に前述のやり方により除去されよう。 基R1R2NAlkへ転換しうる基はアルデヒド、ニ
トリル、カルボン酸又はアミド基及びフタルイミ
ド基を含む。例えば基−CHOはアミンR1R2NH
を用いて還元的アミノ化により転換されよう。同
様にカルボン酸基は対応する酸ハロゲン化物又は
エステルへ転換されそれは次にアミンR1R2NH
と反応させられ次に形成されたアミドを例えば水
素化アルミニウムリチウムにより還元して基
R1R2NCH2−を得る。 ｎが１でありそしてＸが酸素又は硫黄である式
（）のアミンは式（）又は（） の化合物と基−Ｘ（CH2）mNH2（式中Ｘは酸素又
は硫黄でありｍは前記同様である）を導入しうる
化合物との反応により製造されよう。 上記式（）においてＬは脱離基例えばハロゲ
ン例えば臭素又はアシルオキシ例えばアセトキシ
基を表す。R1及びR2が水素である化合物を製造
するとき、式（）及び（）の化合物において
アミノ基NR1R2が第一級アミンの場合例えばフ
タルイミド基のような保護基で保護されその場合
保護基は第一級アミン又はヒドラジン例えばメチ
ルアミン又はヒドラジン水化物を用いて反応の適
切な段階で除去されよう。式（）の化合物が用
いられるとき塩基の存在が望ましい。式（）の
化合物が用いられるとき反応は酸性条件下で行わ
れる。 ｎが１であり、ｍが２でありそしてＸが酸素又
は硫黄である式（）のアミンはｎが１でありそ
してＸが酸素又は硫黄である式（）の化合物を
エチレンイミンにより処理することにより得られ
る。 ｎが零であり、ｍが３でありそしてＸが酸素で
ある式（）のアミンは式（） の対応するニトリルから例えば酸化アルミニウム
に担持されたロジウムを用いて接触水素添加によ
り得られる。 式（）の化合物は式（） （式中R9はR1R2NAlkへ転換しうる基例えばア
ルデヒドである） のフエノールから塩基例えばメタノール性ベンジ
ルトリメチルアンモニウムヒドロオキシドの存在
下アクリロニトリルとの反応により製造されよ
う。 Ｘがメチレン基である式（）のアミンは式
（） （式中R8は例えば基R1R2NAlk又はカルボキシ
アミド又はニトリル基である） の化合物から標準的方法により製造されよう。例
えば式（）の化合物から誘導された酸塩化物又
はエステルとアンモニアとの反応次に得られたア
ミドの還元はＸが−CH2−であり、ｎが零であり
そしてｍが２である式（）のアミンを生ずる。 別法としてR8が例えば基R1R2NAlk又はカル
ボキシアミド又はニトリル基である式（）の化
合物の例えば水素化アルミニウムリチウムによる
還元は式（） のアルコールを生成させそれは式（XI） （式中R8はR1R2NAlkでありL′は前記同様であ
る） の化合物へ転換されよう。 式（XI）の化合物は次にアンモニアと反応して
Ｘが−CH2−であり、ｎが零でありそしてｍが２
である式（）のアミンを生成する。式（XI）の
化合物とアルカリ金属シアン化物例えばシアン化
カリウムとの反応は式（XII） の化合物を生じさせ次に例えば水素化アルミニウ
ムリチウムにより還元されてＸが−CH2−であり
そしてｍ＋ｎの合計が３である式（）のアミン
を生ずる。又式（XII）の化合物は加水分解されて
式（） の化合物となり次に例えばアンモニアと誘導され
た酸塩化物との反応次に前述の如き還元によりＸ
が−CH2−でありそしてｍ＋ｎの合計が３である
式（）のアミンへ転換されよう。 ｎが零でありそしてＸが基−NH−である式
（）のアミンは式（） （式中R9は基R1R2NAlkへ転換しうる基例えば
〔実施例〕
本発明をさらに充分に理解するために下記の例
が説明のためだけに提供される。参考例１〜６は
原料の製造を示し、実施例１〜８は本願発明によ
る式（）の中間体の製造方法を示す。 例において (i) TCL測定はプラスチツク支持体に設けられ
た厚さ0.25mmのシリカゲルのプレート上で行わ
れた。 (ii) NMRデータはτ値について記録された。 (iii) 蒸留圧力は水銀柱（mm）で測定された。 参考例 １ ３−（１−ピロリジニルメチル）フエノール エタノール中の３−ヒドロオキシベンズアルデ
ヒド48.8ｇおよびピロリジン66.4mlの溶液に水素
化ホウ素ナトリウム15.2ｇを加え、18時間後にエ
タノールを除去し、得られる残留油状液を塩酸酸
性にし、酢酸エチルで洗い、水溶液を次にアンモ
ニアで塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、有機抽
出相を蒸発すると、m.p.100〜102℃の目的化合物
の灰白色固体21.4ｇを得た。TLC（シリカ、メタ
ノール：比重0.88のアンモニア水＝80：１）Rf＝
0.48 参考例 ２ (a) ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベン
ゼンメタノール (1) ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）
安息香酸のメチルエステル 塩化チオニル88ｇとベンゼン−１，３−ジ
カルボン酸モノメチルエステル33ｇとの混合
物を100℃で1.5時間加熱し、過剰の塩化チオ
ニルを蒸留によつて除去してから得られる油
状液を精製しないで後続工程に使用した。ジ
オキサンにとかした40％ジメチルアミンの水
溶液56mlの冷溶液にジオキサンにとかしたこ
の油状液を加え、混合液を５℃で１時間かき
まぜてから、反応混合物を希塩酸に注下し、
クロロホルムで抽出し、有機相を乾燥し蒸発
して油状の目的化合物36ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル）Rf＝0.8、
NMR（CDCl3）、1.8、ｍ、（2H）、2.2〜2.7、
ｍ、（2H）、6.1、Ｓ、（3H）、6.95S（6H） (2) 前述のエステル70ｇとメチルアミンの25％
水溶液118mlとを使用して前述の例を反復し
て、m.p.128〜130℃の３−（Ｎ−メチルアミ
ノカルボニル）安息香酸のメチルエステル54
ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル）Rf＝0.57 (b)(1) ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベ
ンゼンメタノール 乾燥テトラヒドロフラン中の３−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノカルボニル）安息香酸メチ
ルエステル36ｇを乾燥テトラヒドロフラン中
の水素化リチウムアルミニウム16.6ｇを加
え、反応混合物を60℃で３時間加熱してか
ら、冷却し、水と処理し、溶媒を除去し、得
られる残留物を希塩酸と処理し、混合物を水
酸化ナトリウムで塩基性にし、クロロホルム
で抽出した。有機抽出相を乾燥し、蒸留し、
b.p.95〜100℃（0.1mm）の油状の目的化合物
16ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール）Rf＝0.57 (b)(2) 前述(a)(2)のエステル25ｇを使用して前例の
方法を反復してb.p.110〜115℃（0.02mm）の
３−（Ｎ−メチルアミノメチル）ベンゼンメ
タノール9.2ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール）Rf＝0.36 参考例 ３ (a) ２−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエノキシ〕プロピル〕−1H−イソイン
ドール−１，３（2H）−ジオン 乾燥ジメチルホルムアミド中の80％水素化ナ
トリウム2.2ｇと３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
メチル）フエノール6.95ｇとの混合物を２時間
５℃でかきまぜ、次にＮ−（３−プロモプロピ
ル）フタルイミド12.2ｇを加え16時間後に反応
混合物を水と処理し、酢酸エチルで抽出した。
有機抽出相を乾燥し、蒸発して黄色油状の目的
化合物13ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル）Rf＝0.35 シユウ酸塩のm.p.204〜207℃ 同様にして対応フエノールＡおよび該当プロ
モアルキルフタルイミドＢから次の化合物を製
造した。 (b) A14ｇとB21.5ｇとから２−〔３−〔３−（１−
ピロリジニルメチル）フエノキシ〕プロピル〕
−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジオン
21.4ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝80：１）Rf＝0.46、シユウ酸塩のm.p.167
〜169℃ (c) A5ｇとB9.3ｇとから２−〔４−〔３−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕ブチ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジ
オン8.7ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝80：１）Rf＝0.56、シユウ酸塩のm.p.169
〜170℃ (d) A5ｇとB8.1ｇとから２−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕−1H−イソインドール、１，３（2H）−ジ
オン５ｇを得た。 m.p.59〜60℃、TLC（シリカ、酢酸エチル：
イソプロパノール：水：0.88アンモニア水＝
25：15：８：２）Rf＝0.45 (e) A2.0ｇとB3.4ｇとから２−〔４−〔３−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノエチル）フエノキシ〕ブチ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジ
オン2.8ｇを得た。 m.p.5.2〜5.3℃、TLC（シリカ、酢酸エチ
ル：イソプロパノール：水：0.88アンモニア水
＝25：15：８：２）Rf＝0.55 (f) A2.2ｇとB3.2ｇとから２−〔３−〔３−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノプロピル）フエノキシ〕プ
ロピル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）
−ジオン2.5ｇを得た。 b.p.250℃（0.1mm）、TLC（シリカ、酢酸エチ
ル：イソプロパノール：水：0.88アンモニア水
＝25：15：８：２）Rf＝0.3 (g) A2.2ｇとB3.4ｇとから２−〔４−〔３−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノプロピル）フエノキシ〕ブ
チル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−
ジオン2.6ｇを得た。 b.p.225℃（0.04mm）、TLC（シリカ、酢酸エ
チル：イソプロパノール：水：0.88アンモニア
水＝25：15：８：２）Rf＝0.5 (h) A7.0ｇとB14.1ｇとから２−〔４−〔４−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕ブチ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジ
オンのシユウ酸塩3.8ｇを得た。TLC（シリカ、
メタノール：0.88アンモニア水＝80：１）Rf＝
0.5 (i) A5ｇとB9.7ｇとから２−〔３−〔４−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕プロピ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジ
オン7.1ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝80：１）Rf＝0.5、シユウ酸塩のm.p.166〜
170℃ 参考例 ４ (a) ２−〔２−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエノキシ〕エチル〕−1H−イソインド
ール−１，３（2H）−ジオン ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）フエ
ノール5.0ｇ、80％水素化ナトリウム1.2ｇおよ
び２−〔２−（４−メチルベンゼンスルホニル）
エチル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）
−ジオン13ｇをジメチルホルムアミド中で90℃
に加熱し、12時間後に反応混合物を冷却し、氷
水上に注下し、エーテルで抽出した。有機抽出
相の溶媒を蒸発して、高粘度黄色油状の目的化
合物5.2ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：酢酸エチル＝
１：１）Rf＝0.37、シユウ酸塩のm.p.166〜167
℃ 同様にして対応フエノールＡおよび２−〔２
−４−メチルベンゼンスルホニル）エチル〕−
1H−イソインドール−１，３（2H）−ジオンＣ
から次の化合物を製造した。 (b) A5ｇとC11.7ｇとから２−〔２−〔３−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノエチル）フエノキシ〕エチ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジ
オン2.4ｇを得た。 m.p.84〜85℃、TLC（シリカ、酢酸エチル：
イソプロパノール：水：0.88アンモニア水＝
25：15：８：２）Rf＝0.45 (c) A2.2ｇとC4.2ｇとから２−〔２−〔３−（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノプロピル）フエノキシ〕エ
チル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−
ジオン0.5ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水0.88アンモニア水＝25：15：８：２）Rf
＝0.45 参考例 ５ (a) ２−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエノキシ〕プロピル〕−1H−イソイン
ドール−１，３（2H）−ジオン (1) ２−〔３−〔３−（ホルミル）フエノキシ〕
プロピル〕−1H−イソインドール−１，３
（2H）−ジオン ジメチルホルムアミド中で３−ヒドロキシ
ベンズアルデヒド0.61ｇと、３−ブロモプロ
ピルフタルイミド1.31ｇと、炭酸カリウムと
を室温で16時間かきまぜてから、反応混合物
を水に注下し、生成沈殿をろ過し、乾燥し
て、m.p.102〜104℃の目的化合物1.37ｇを得
た。 TLC（シリカ、メタノール：トルエン＝
１：９）Rf＝0.65 同様にして次の化合物を製造した。 (1)(b) ４−ヒドロキシベンズアルデヒド５ｇと
該当するフタルイミド10.4ｇとから２−
〔２−〔４−（ホルミル）フエノキシ〕エチ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）
−ジオン1.3ｇを得た。 m.p.131.5〜133.5℃、TLC（シリカ、メ
タノール：クロロホルム＝１：100）Rf＝
0.5 (1)(c) ２−ヒドロキシベンズアルデヒド6.1ｇ
と該当するフタルイミド12ｇとから２−
〔４−〔２−（ホルミル）フエノキシ〕ブチ
ル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）
−ジオン12.2ｇを得た。 m.p.99.5〜101℃、TLC（シリカ、メタノ
ール：0.88アンモニア水＝80：１）Rf＝
0.8 (2) ２−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
メチル）フエノキシ〕プロピル〕−1H−イソ
インドール−１，３（2H）−ジオン ２−〔３−〔３−（ホルミル）フエノキシ〕
プロピル〕−1H−イソインドール−１，３
（2H）−ジオン132ｇおよび33％ジメチルアミ
ンのエタノール溶液300mlをエタノール中で
活性炭担持10％パラジウム触媒を使用し常温
常圧で水素添加し、触媒をろ別し、ろ液を蒸
発して黄色油状の目的化合物142ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル）Rf＝0.35、シ
ユウ酸塩のm.p.204〜207℃ 同様にして33％ジメチルアミンのメタノー
ル溶液と対応するフタルイミドＰとから次の
化合物を製造した。 (2)(b) P1.2ｇと33％ジメチルアミンのメタノー
ル溶液20mlとから２−〔２−〔４−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕エ
チル〕−1H−イソインドール−１，３
（2H）−ジオン1.3ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモ
ニア水＝80：１）Rf＝0.3 (2)(c) P10ｇと33％ジメチルアミンのエタノー
ル溶液50mlとから２−〔４−〔２−（Ｎ、Ｎ
−ジメチルアミノメチル）フエノキシ〕ブ
チル〕−1H−イソインドール−１，３
（2H）−ジオン７ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモ
ニア水＝80：１）Rf＝0.55、シユウ酸塩の
m.p.162〜163℃ 参考例 ６ ２−〔３−〔〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチ
ル）フエニル〕チオ〕プロピル〕−1H−イソイ
ンドール−１，３（2H）−ジオン (1) ジチオビス−３，3′−Ｎ、Ｎ−ジメチルベン
ゼンカルボキサアミド トルエン中の３，3′−ジチオ（クロロカルボ
ニル）ベンゼン46ｇに５℃でトルエン中のジメ
チルアミン57mlを加え、４時間後に水を加え、
溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出相を蒸発して
オレンジ色油状の目的化合物49ｇを得た。 NMR（CDCl3）2.4〜2.8、ｍ、（8H）、7.05広
い幅のバンド、（12H） (2) ジチオビス−３，3′−Ｎ、Ｎ−ジメチルベン
ゼンメタンアミン 乾燥エーテルの３，3′−ジチオＮ、Ｎ−ジメ
チルベンゼンカルボキサミド48ｇを乾燥エーテ
ル中の水素化リチウムアルミニウム20ｇに加
え、反応混合物を室温でかきまぜてから、冷却
し、水と処理してからろ過した。ろ液を酢酸エ
チルで抽出し抽出相を乾燥し、蒸留して、b.
p.250℃（0.1mm）の無色油状の目的化合物8.8ｇ
を得た。 NMR（CDCl3）2.5〜2.9、ｍ、（8H）、6.66、
Ｓ（4H）、7.8、Ｓ、（6H） (3) ２−〔３−〔〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエニル〕チオ〕プロピル〕−1H−イソ
インドール−１，３（2H）−ジオン 乾燥ジメチルホルムアミド中で80％水素化ナ
トリウム2.3ｇおよびジチオビス−３，3′−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミン7.8ｇを室
温で24時間かきまぜ、次にＮ−（３−ブロモプ
ロピル）フタルイミド12.6ｇを加え、24時間後
に反応混合物を水と処理し、酢酸エチルで抽出
した。有機抽出相を蒸発し、得られる残留物を
カラムクロマトグラフイー（シリカ、酢酸エチ
ル／メタノール）で精製し、淡オレンジ色の油
状の目的化合物11.3ｇを得た。 NMR（CDCl3）2.0〜2.4、ｍ、（4H）、2.6〜
2.9、ｍ、（4H）、6.15、ｔ、（2H）、6.59、Ｓ、
（2H）、7.02、ｔ、（2H）、7.75、Ｓ、（6H）、
7.98、ｍ、（2H） 実施例 １ ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ−メチルベン
ゼンメタンアミンジシユウ酸塩 (1) ３−〔３−（ホルミル）フエノキシ〕プロピオ
ンニトリル アクリロニトリル265mlと水酸化ベンジルト
リメチルの40％メタノール溶液５mlとの混液中
のｍ−ヒドロキシベンズアミド30.5ｇの溶液を
20時間還流加熱し、次に混合物をエーテル500
mlで希釈し、溶液を５％水酸化ナトリウム溶
液、次に水で洗つた。エーテル溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過し、真空蒸発して無色
透明な油状の目的化合物32ｇを得た。 TLC（シリカ、クロロホルム）Rf＝0.4 (2) ３−（２−シアノエトキシ）−Ｎ−メチルベン
ゼンメタンアミンの塩酸塩 33％メチルアミンのエタノール溶液50mlとエ
タノール200mlとの混液中の３−〔３−（ホルミ
ル）フエノキシ〕プロピオンニトリル8.75ｇ
と、活性炭担持５％酸化パラジウム触媒とを１
気圧の水素中で室温でかきまぜ、水素の吸収が
とまつてから、混合物をろ過し、残留物をエタ
ノールで洗い、ろ液と洗浄液とを合せて、濃縮
し、過剰の塩化水素のエーテル溶液と処理し、
沈殿した塩酸塩をエタノールとエーテルとの混
液から再結晶させて、m.p.125〜128℃の無色板
状の目的塩酸塩7.9ｇを得た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 元素分析値 58.1 6.5 12.3 C11H15ClN2Oからの計算値 58.3 6.5 12.35 (3) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ−メチルベ
ンゼンメタンアミンジシユウ酸塩 メタノール50ml中のＮ−メチル−〔３−（２−
シアノエトキシ）ベンゼンメタンアミン塩酸塩
5.39ｇを塩基性イオン交換カラム（Amberlyst
Ａ−26）を通し、溶離液を蒸発して無水油状の
遊離塩基とした。遊離塩基をエタノール500ml
と比重0.88のアンモニア水25mlとの混液にとか
し、アルミナ担持５％ロジウム触媒2.5ｇとと
もに圧力2.8Kg／cm（40psi）の水素中で室温で
６時間振盪し、生成懸濁液をろ過し、ろ液を真
空蒸発し、得られる残留部をエタノールにとか
し、過剰のシユウ酸のエタノール溶液と処理
し、沈殿をろ別乾燥して、m.p.196〜198℃の目
的ジシユウ酸塩6.56ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝99：１）Rf＝0.1 実施例 ２ ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ−メチルベン
ゼンメタンアミンのジシユウ酸塩 ２−〔３−〔３−（ホルミル）フエノキシ〕プロ
ピル〕−1H−イソインドール−１，３（2H）−ジ
オン8.5ｇを33％メチルアミンのエタノール溶液
300ml中で１時間かきまぜてから、活性炭担持10
％パラジウム触媒を使用し、エタノール中で常温
常圧で水素添加し、ろ過したろ液を真空蒸発乾固
し得られる残留物をエタノールにとかし、エタノ
ール溶液を過剰のシユウ酸のエタノール溶液と処
理し、生成する沈殿をエタノール水から再結晶さ
せて、m.p.196〜198℃の無色粒状の目的化合物
3.9ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア水
＝20：１）Rf＝0.1 実施例 ３ (a) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルベンゼンメタンアミン ２−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエノキシ〕プロピル〕−1H−イソイン
ドール−１，３（2H）−ジオン25ｇを30％メチ
ルアミンエタノール溶液150mlと処理し、室温
で24時間放置してからエタノール100mlを加え、
生成する固体をろ別し、ろ液を蒸留して、b.
p.102〜112℃（0.2mm）の黄色油状の目的化合
物12.3ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）
Rf＝0.25 同様に対応するフタルイミドＣから次の化合
物が製造された。 (b) C5.4ｇから３−（２−アミノエトキシ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミン0.45ｇを得
た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝80：１）Rf＝0.04、NMR（CDCl3）、2.8〜
3.1、ｍ、（4H）、6.05、ｔ、（2H）、6.55、Ｓ、
（2H）、6.98、ｔ、（2H）、7.80、Ｓ、（6H）、8.4
広い幅のＳ、（2H） (c) C2.9ｇから４−（４−アミノブトキシ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミンのビスシユ
ウ酸塩0.8ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水）Rf＝0.17、NMR（D2O）、2.5〜2.9、ｍ、
（4H）、5.7、Ｓ、（2H）、5.8、ｍ、（2H）、6.85、
ｍ、（2H）、7.12、Ｓ、（6H）、8.09、ｍ、（4H） (d) C6.6ｇから４−（３−アミノプロポキシ）−
Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミンのビス
シユウ酸塩1.2ｇを得た。 NMR（D2O）2.5〜2.87、ｍ、（4H）、5.72、
Ｓ、（2H）、5.75、ｔ、（2H）、6.7、ｔ、（2H）、
7.13、Ｓ、（6H）、7.78、ｍ、（2H） 実施例 ４ (a) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルベンゼンメタンアミン ２−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエノキシ〕プロピル〕−1H−イソイン
ドール−１，３（2H）−ジオン90ｇと30％メチ
ルアミンのエタノール溶液200mlとを80℃で加
熱し、４時間後に反応混合物を冷却し5N水酸
化ナトリウム溶液で塩基性にし、トルエンで抽
出した。トルエン抽出相を蒸留して、b.p.102
〜112℃（0.2mm）の淡黄色油状の目的化合物
43.1ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）
Rf＝0.25 同様に対応するフタルイミドＣから次の化合
物を製造した。 (b) C6.7から３−（４−アミノブトキシ）−Ｎ、Ｎ
−ジメチルベンゼンメタンアミン1.2ｇを得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝80：１）Rf＝0.24 (c) C2.6ｇから、m.p.184〜185℃のビスシユウ酸
塩1.3ｇとして単離された３−〔３−（１−ピロ
リジニルメチル）フエノキシ〕プロピルアミン
を得た。 TLC（シリカ、メタノール：0.88アンモニア
水＝19：１）Rf＝0.3 実施例 ５ (a) ３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルベンゼンメタンアミン ２−〔３−〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエノキシ〕プロピル〕−1H−イソイン
ドール−１，３（2H）−ジオン12.2ｇおよびヒ
ドラジン水和物2.1mlとをエタノール中で３時
間還流加熱してから、反応混合物を冷却し、ろ
過し、ろ液を蒸留してb.p.127℃（0.6mm）の無
色油状の目的化合物２ｇを得た。 塩酸塩のm.p.212〜215℃ 同様に対応するフタルイミドＣから次の化合
物を製造した。 (b) C2.8ｇからb.p.135℃（0.03mm）の３−（２−
アミノエトキシ）−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼン
エタンアミン1.7ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）
Rf＝0.3 (c) C4.2ｇからb.p.95℃（0.03mm）の３−（３−ア
ミノプロポキシ）−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼン
エタンアミン２ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）
Rf＝0.3 (d) C2.5ｇから３−（４−アミノブトキシ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンエタンアミン0.9ｇを得
た。 b.p.150℃（0.04mm）、TLC（シリカ、酢酸エ
チル：イソプロパノール：水：0.88アンモニア
水＝25：15：８：２）Rf＝0.3 (e) C0.5ｇから３−（２−アミノエトキシ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンプロパンアミン0.26ｇを
得た。 b.p.130℃（0.03mm）、TLC（シリカ、酢酸エ
チル：イソプロパノール：水：0.88アンモニア
水＝25：15：８：２）Rf＝0.45 (f) C2ｇから３−（３−アミノプロポキシ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンプロパンアミン0.95ｇを
得た。 b.p.130℃（0.44mm）、TLC（シリカ、酢酸エ
チル：イソプロパノール：水：0.88アンモニア
水＝25：15：８：２）Rf＝0.3 (g) C2ｇから３−（４−アミノブトキシ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンプロパンアミン1.05ｇを
得た。 b.p.130℃（0.04mm）、TLC（シリカ、酢酸エ
チル：イソプロパノール：水：0.88アンモニア
水＝25：15：８：２）Rf＝0.25 (h) C11.3ｇから３−〔（３−アミノプロピル）チ
オ〕−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミン
2.3ｇを得た。 b.p.142℃（0.1mm）、NMR（CDCl3）2.5〜３、
ｍ、（4H）、6.6、Ｓ、（2H）、6.99、ｔ、（3H）、
7.17、ｔ、（2H）、7.76、ｔ、（6H）、8.22、ｍ、
（2H）、8.58、広い幅のＳ、（2H） (i) C1.3ｇから４−〔２−アミノエトキシ〕−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミン0.28ｇを得
た。 b.p.90℃（0.04mm）、TLC（シリカ、メタノー
ル：0.88アンモニア水＝80：１）Rf＝0.2 (j) C7ｇから２−（４−アミノブトキシ）−Ｎ、
Ｎ−ジメチルベンゼンメタンアミン2.7ｇを得
た。 b.p.90℃（0.07mm）、TLC（シリカ、メタノー
ル：0.88アンモニア水＝80：１）Rf＝0.2 実施例 ６ (a) ２−〔〔３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）
フエニル〕メチルチオ〕エタンアミン 濃塩酸中の３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）ベンゼンメタノール17.4ｇとシステアミ
ン塩酸塩12ｇとを100℃で４時間加熱し、冷却
反応混合物を固体炭酸ナトリウムと処理し、エ
ーテルで抽出した。有機抽出相を蒸留して、b.
p.154〜158℃（1.5mm）の油状の目的化合物21.5
ｇを得た。 塩酸塩のm.p.180〜182℃、TLC（シリカ、酢
酸エチル：イソプロパノール：水：0.88アンモ
ニア水＝25：15：８：２）Rf＝0.37 (b) ３−（Ｎ−メチルアミノメチル）ベンゼンメ
タノール10.1ｇとシステアミン塩酸塩7.7ｇと
から同様にして、b.p.140〜145℃（0.01mm）の
２−〔〔３−（Ｎ−メチルアミノメチル）フエニ
ル〕メチルチオ〕エタンアミン6.5ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）
Rf＝0.28 (c) ２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベン
ゼンメタノール0.8ｇとシステアミン塩酸塩
0.57ｇから同様にして、b.p.100〜105℃（0.01
mm）の２−〔〔２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）フエニル〕メチルチオ〕エタンアミン
0.38ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：メタノール：
0.88アンモニア水＝10：10：１）Rf＝0.22 (d) ４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベン
ゼンメタノール４ｇとシステアミン塩酸塩2.8
ｇとから同様にb.p.148〜150℃（0.01mm）の２
−〔〔４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）フ
エニル〕メチルチオ〕エタンアミン3.6ｇを得
た。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 元素分析 63.8 9.2 12.1 C12H20N2Sからの計算値 64.2 9.0 12.5 実施例 ７ ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゼ
ンブタンアミン ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゼ
ンプロパン酸のエチルエステル 30％ジメチルアミンのエタノール溶液45ml中で
３−ホルミルケイ皮酸5.5ｇを60℃で30分加熱し
てから、活性炭担持10％酸化パラジウム触媒1.5
ｇと１気圧の水素中で室温でかきまぜ、水素の吸
収がとまつたら、混合物をろ過し、ろ液を蒸発
し、得られる残留物をエタノールと濃硫酸との混
液中で４時間還流加熱し、溶液を炭酸ナトリウム
で中和し、蒸留して、b.p.130℃（0.05mm）の無色
油状の目的化合物4.2ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）Rf
＝0.75 ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゼ
ンプロパノール 乾燥テトラヒドロフラン中で、３−（Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノメチル）ベンゼンプロパン酸のエ
チルエステル0.5ｇと水素化リチウムアルミニウ
ム0.2ｇとを室温で２時間かきまぜ、次に水と処
理し、ろ過した。ろ液を蒸発して無色の目的化合
物の液0.34ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）Rf
＝0.7、NMR（CDCl3）2.81、ｍ、（4H）、6.33、
ｔ、（2H）、6.59、ｓ、（2H）、7.28、ｍ、（2H）、
7.75、ｓ、（7H）、7.7〜8.4、ｍ、（2H） ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゼ
ンブタンニトリル ピリジン中で３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメ
チル）ベンゼンプロパノール0.9ｇと塩化Ｐ−ト
ルエンスルホニル0.9ｇとを２時間かきまぜ、溶
媒を蒸発し、得られる残留物をジメチルホルムア
ミド中でシアン化カリウム0.7ｇと45℃で16時間
処理し、次に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽
出し、抽出相を蒸留すると、b.p.110℃（0.02mm）
の無色液状の目的化合物0.3ｇを得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）Rf
＝0.75 ３−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）ベンゼ
ンブタンアミン テトラヒドロフラン中で３−（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノメチル）ベンゼンブタンニトリル0.9ｇ
と水素化リチウムアルミニウム0.35ｇとを室温で
２時間かきまぜてから水を加え、懸濁液をろ過し
た。ろ液を蒸発して無色油状の目的化合物0.8ｇ
を得た。 TLC（シリカ、酢酸エチル：イソプロパノー
ル：水：0.88アンモニア水＝25：15：８：２）Rf
＝0.1、シユウ酸塩のm.p.125〜127℃ 実施例 ８ ３−〔３−〔１−ピペリジニルメチル〕フエノキ
シ〕プロパンアミン 酢酸エチル（750ml）中の２−〔３−〔３−ホル
ミルフエノキシ〕プロピル〕−1H−イソインドー
ル−１，３−ジオン（50ｇ）及びピペリジン
（20.7ｇ）を10％パラジウム／炭素触媒上で水素
化した。触媒を去しそして溶媒を蒸発させ次に
ヒドラジン水化物（40ml）を25゜で残渣のエタノ
ール性溶液へ加えた。67時間後反応混合物をエー
テルにより希釈し過しそして液を蒸留して無
色の油（31.05ｇ）として表題化合物を得た。沸
点154〜8゜／0.15mm。TLCシリカ、メタノール／
0.88アンモニア80：１、Rf 0.2。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 〔式中R1及びR2は、同一でも異つてもよくて、
    水素または低級アルキルを表すか、或いはR1及
    びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒に
    なつて５−又は６−員の複素環式環を形成する。
    Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−CH2−を表す。 ｍは、２〜４の整数である。 ｎは、零又は１である。 Alkは、１〜３個の炭素原子の直鎖のアルキレ
    ン鎖を表す。〕 を有し、且つベンゼン環に結合している置換基が
    互にオルト、メタ又はパラの位置にある化合物及
    びその酸付加塩。 ２ R1及びR2がそれらが結合している窒素原子
    と一緒になつて５−又は６−員の複素環式環を形
    成している、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ３ ベンゼン環に結合している置換基が互にメタ
    の位置にある、特許請求の範囲第１項又は第２項
    記載の化合物。 ４ R1及びR2が独立して水素又はメチルを表す
    か或いはそれらが結合している窒素原子と一緒に
    なつてピロリジン環を形成し、Alkがメチレン基
    を表わし、ｎが零であり、ｍが３であり、そして
    Ｘが酸素である、特許請求の範囲第１〜３項の何
    れか１項記載の化合物。 ５ R1R2Nが５−又は６−員の複素環式環を表
    し、Alkがメチレン基を表し、ベンゼン環に結合
    している置換基が互にメタの位置にあり、ｎが零
    であり、ｍが３であり、そしてＸが酸素である、
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
JP61288643A 1977-05-17 1986-12-03 アミノアルキルベンゼン誘導体 Granted JPS6354343A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB20660 1977-05-17
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