JPH0154329B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は口腔衛生を高める口腔用組成物、特
に、歯肉炎を治療、抑制及び／又は阻止するため
の組成物に関する。 多数の物質が歯苔、結石、歯石、虫歯、口臭、
歯肉炎の抑制に従来提案され用いられているがい
づれも完全には満足すべきものではない。例え
ば、かかる物質のうちの幾つかは、通常の口腔剤
中に一般に存在するアニオン界面活性剤の存在下
で不安定であることが発見されている。カチオン
四級アンモニウム剤の様な多数のかかる物質は、
望ましくないことには口内及び／又は消化系の正
常の微生物叢を崩壊即ち破壊する傾向のある抗菌
作用を発揮する。 次構造式のトランス−４−（アミノメチル）シ
クロヘキサン−１−カルボン酸（以下、トラネキ
サム酸或はTAと称す）は歯肉炎を抑制、阻止或
は予防するための大いに有効な薬剤であることが
示されている（例えば特公昭49−39818号公報を
参照せよ）。 この化合物は非抗菌性であり、抗菌剤と異な
り、歯肉の炎症、出血及び／又は腫脹に対する特
異的阻止剤である。 TAは分解温度が約380〜390℃の白色結晶性粉
末である。1637，1535，1383cm^-1で特性IR吸収
帯を示す。非常に水溶性であり、熱エタノールに
はあまり溶けず、大部分の有機溶媒には実質上不
溶性である。その合成又はそのシスートランス混
合物からの単離の方法はアメリカ特許3499925号
明細書に開示されている。 しかし、TAの抗歯肉炎効果、特に歯肉出血の
減少、阻止は所望程には高く即ち完全ではなく、
従つて、本発明の第１の目的はTA含有口腔用組
成物、その使用方法の提供であり、これらは歯肉
炎の症状、特に歯肉出血に対して一層有効的であ
る。他の目的及び利点は本明細書の記載がすすむ
につれて明らかになる。 以上の目的は、TA含有口腔用組成物に添加物
として葉酸を含めるとTAの抗歯肉炎効果、特に
歯肉出血の阻止力が向上するという発見に基づく
本発明により可能になる。 その特定態様により、本発明は口腔用ビヒクル
と有効量のTA及び葉酸からなる、歯肉炎の症
状、特に歯肉出血の阻止に適した口腔用組成物に
関する。 葉酸は既知の抗刺激・抗炎症物質である。それ
は、最高７分子のグルタミン酸に結合した複合体
であり、次の基本構造式を持つ。 アメリカのニユーオークニユージヤージイーの
ニユージヤージイーデンタルスクールのアールボ
ーゲル（R.Vogel）等によりAADRアブストラク
ト1977の34“歯肉の健康に対する葉酸リンス効果
（Effect of Fclic Acid Rinse on Gingival
Health）”とLADRアブストラクト1977の565“葉
酸と実験で作られた歯肉炎（Folic acid
Experimental Produced Gingivitis）”に、葉酸
はリンス液から歯肉により直接吸収されて歯肉の
炎症を軽減できると報告された。 しかし葉酸が歯肉炎、特に歯肉出血に対して
TA程には有効でないことはわかつており、従つ
て、TAと葉酸とを添加物として含む本発明の組
成物がかかる症状に対してTAないし葉酸のうち
のいづれ一方のみを含む組成物よりも有効である
ことは大いに驚くべきことである。従つて、TA
と葉酸の組合せは相乗効果を持つと考えることが
できる。 口腔用組成物中の葉酸（添加物）の濃度は広範
囲に変動でき、典型的には約0.001重量％以上で
あり、コスト域はビヒクルとの不適合性による以
外には上限はない。いづれの場合でもこの添加物
の有効及び／又は最高染み阻止量は通常の実験で
容易に決定できる。典型的には、重量で約0.001
〜約10％、好ましくは約0.01〜５％、更に好まし
くは約0.02〜約1.0％を使用する。通常の使用経
路で消化される可能性のある口腔用組成物はこれ
ら添加物を低濃度で含むことが好ましい。例え
ば、本発明の口洗料は約２重量％未満の添加物を
含むことが好ましく、更には約0.05〜約1.5重量
％を含むことが好ましい。歯磨組成物、局所溶
液、予防用ペースト（医者の処方により投与され
る）には0.5〜約５重量％の添加物を含めること
が好ましい。添加物である葉酸は遊離酸の形で、
或は、その口腔的に許容される塩（水溶性が好ま
しい）、例えばTA剤に関して後述するタイプの
塩、の形で用いることができる。 TA剤は遊離塩の形、或は、その口腔的に許容
できる塩〔好ましくはアルカリ金属（例えばNa
又はＫ）〕、アンモニウム、C_1〜18モノー、ジー又
はトリ置換アンモニウム（例えばモノー、ジー又
はトリーエタノールアンモニウムの様なアルカノ
ール置換体）カチオンとの塩の様な水溶性塩、の
形で用いることができる。典型的には、重量で約
0.001〜約10.0％、好ましくは約0.01〜約5.0％、
更に好ましくは約1.0〜約3.0％のこのTA剤が本
発明の口腔用組成物中に用いられる。 本発明の特定の非常に好ましい態様において、
口腔用組成物は口洗料、リンスの様に実質上液性
でもよい。かかる製品においてはビヒクルは典型
的には水／アルコール混合物である。一般に、水
対アルコールの比は重量で約１：１から約20：
１、好ましくは３：１から20：１、最も好ましく
は約17：３である。このタイプの製品中の水／ア
ルコール混合物の全量は典型的には重量で製品の
約70〜約99.9％である。本発明のかかる液体及び
他製品のPHは一般に約4.5〜約９であり、典型的
には約5.5〜８である。このPHは約６〜約8.0が好
ましい。本発明の組成物は歯エナメル質の実質上
脱灰することのない５未満のPHで口腔に適用でき
る。 かかる液体口腔製品には界面活性剤及び／又は
フツ素供給化合物も含めてもよい。 本発明の特定の他の望ましい態様において、口
腔用組成物は歯磨粉、デンタル錠、練歯磨、デン
タルクリームの様に実質上固体ないしペースト状
である。かかる固体ないしペースト状の口腔製品
のビヒクルは研磨剤を含む。研磨剤の例は水不溶
性のメタリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウ
ム、リン酸三カルシウム、ピロリン酸カルシウ
ム、オルトリン酸マグネシウム、リン酸三マグネ
シウム、炭酸カルシウム、アルミナ、水和アルミ
ナ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸ジルコン、シリ
カ、ベントナイト、及びそれらの混合物である。
好ましい研磨剤は粒径が最高５ミクロンであり、
平均粒径が最高1.1ミクロンであり、表面積が最
高50000cm²／ｇである結晶シリカ、シリカゲル、
複合無定形アルカリ金属アルミノケイ酸塩、水和
アルミナ、リン酸二カルシウムである。 アルミナ、特に、アルコア（Alcoa）により
C333として販売されており、110℃で重量で64.9
％のアルミナ含量、0.008％のシリカ含量、0.003
％の酸化第二鉄含量、0.37％の含水量を有し、比
重が2.42であり、粒子の100％が50ミクロン未満
であり、粒子の84％が20ミクロン未満である様な
粒径を有する水和アルミナがとりわけ望ましい。 肉眼で澄明なゲルを用いる時には、シロイド
（Syloid）72、シロイド74として商品名シロイド
で販売されているもの、或は、サントセル
（Santocel）100として商品名サントセルで販売さ
れている様なコロイドシリカ、アルカリ金属アル
ミノケイ酸塩錯体の様な研磨剤が、歯磨中に普通
使用されるゲル化剤／液体（水及び／又は保湿剤
を含む）系の屈折率に近い屈折率を持つので特に
役立つ。 いわゆる“不溶性”研磨剤の多くはアニオン性
であり、又、小量の可溶物を含む。例えば、不溶
性メタリン酸ナトリウムはThorpeの
“Dictionary of Applied Chemistry”の第９巻、
第４版の510〜511頁に例示される様ないづれの適
当な方法でも形成できる。マドレル塩、クロール
塩として知られる不溶性メタリン酸ナトリウムの
形が適材の別例である。これらメタリン酸塩は水
にはわずかな溶解度しか示さず、それ故、普通は
不溶性メタリン酸塩と呼ばれている。その中には
小量の、普通には最高４重量％の様に２〜３％の
可溶性リン酸塩物質が存在している。可溶性リン
酸塩物質（不溶性メタリン酸塩の場合には可溶性
トリナタリン酸Naを含むと信じられる）の量は、
所望ならば水で洗うことにより減少できる。不溶
性アルカリ金属メタリン酸塩は典型的には、その
約１％以下が37ミクロンより大である様な粒径の
粉末体で用いられる。 研磨剤は一般に口腔製品の約10〜約99重量％の
量で存在する。好ましくは、練歯磨では約10〜約
75％の、歯磨粉では約70〜約99％の量で存在す
る。 歯磨粉の製造では普通、適量かつ適粒径の様々
な固体成分を例えば練りにより機械的に混合すれ
ば充分である。 ペースト状口腔製品においては抗菌歯肉炎剤と
添加物との上記組合せが該製品の他成分と配合性
であるものでなければならない。即ち、練歯磨に
おいては液体ビヒクルは典型的には製品の約10〜
約90重量％の量で存在する水と保湿剤から構成で
きる。グリセリン、ソルビトール、ポリエチレン
グリコールも保湿剤ないし結合剤として存在でき
る。特に有益な液体成分はポリエチレングリコー
ルとポリプロピレングリコールである。水とグリ
セリンとソルビトールとの液体混合物も有益であ
る。 屈折率が重要な観点である澄明ゲルにおいては
約３〜30重量％の水、０〜約80重量％のグリセリ
ン、約20〜80重量％のソルビトールを用いること
が好ましい。天然又は合成のガム又はガム状物、
典型的にはアイリツシユモス、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロース、トラガカントガム、ポ
リビニルピロリドン、スターチ、そして好ましく
はヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカル
ボポール類（例えば934、940及び941）等のゲル
化剤は練歯磨中に普通約10重量％迄の、好ましく
は約0.5〜約５％の量で存在する。練歯磨又はゲ
ル中において、液体と固体とは加圧容器又はコラ
プシブル（例えばAl又は鉛）チユーブから押出
可能のクリーム状又はゲル化塊を形成する割合と
する。 20％スラリーで測定して約4.5〜９、一般に約
5.5〜約８、好ましくは約8.0のPHを持つのが典型
的な固体又はペースト状の口腔製品には界面活性
剤及び／又はフツ素供給化合物も含めてもよい。 通常通り、本発明の口腔製品も適当なラベル付
きパツケージに入れられて販売ないしその他の形
で配布されると理解してよい。例えば、１びんの
マウスリンスには、中身はマウスリンスないし口
洗料であると記載され、その用途での使用法が記
載されているラベルが貼付され；練歯磨は普通、
コラプシブルチユーブ（典型的にはAl又はライ
ニング施用鉛製）或は内容物を量り取るための他
タイプの絞り出しデイスペンサーに入つており、
それら容器には、中実が練歯磨ないしデンタルク
リームと記載してあるラベルが貼付されている。 本発明の口腔用組成物には一般に重量で約0.05
〜約10％の、好ましくは約0.5〜約５％の濃度の
充分に水溶性の非石ケン合成有機アニオン又はノ
ニオン界面活性剤を含めて湿潤、洗浄、発泡特性
を高めることができる。アメリカ特許4041149号
明細書には、その第４欄の31〜38行にかかる適当
なアニオン界面活性剤が、その第８欄の30〜68行
と第９欄の１〜12行にかかる適当なノニオン界面
活性剤が開示されている。 本発明の特定態様においては、フツ素供給化合
物が口腔製品中に存在する。これら化合物はわず
かに水溶性でも十分に水溶性でもよい。それらは
水中にF^-イオンを放出できること、口腔製品の
他化合物と実質上反応しないことを特徴とする。
これら物質は可溶性のアルカリ金属塩、アルカリ
土類金属塩、重金属塩の様な無機フツ素塩例えば
NaF、KF、NH₄F、CaF₂、CuFの様なフツ化
銅、フツ化亜鉛、フツ化第二スズ又はクロロフツ
化第一スズの様なフツ化スズ、フツ化バリウム、
フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アン
モニウム、フルオロジルコン酸ナトリウム、モノ
フルオロリン酸ナトリウム、モノ−、ジ−フルオ
ロリン酸アルミニウム、フツ素化ピロリン酸ナト
リウムカルシウムである。アルカリ金属とスズの
フツ化物、例えばフツ化ナトリウムとフツ化第一
スズ、モノフルオロリン酸ナトリウム及びそれら
の混合物が好ましい。 フツ素供給化合物の量はある程度は該化合物の
タイプ、溶解性及び口腔製品のタイプに依存する
が、非毒性量でなければならない。練歯磨、歯磨
粉の様な固体口腔製品においては、かかる化合物
は最大でその製品の約１重量％相当を放出する量
が好ましいと考えられる。かかる化合物は適当な
最小量で使用できるが、約0.005〜１％、好まし
くは約0.1％のF^-を放出するのに充分な量で用い
ることが好ましい。典型的には、アルカリ金属フ
ツ化物とフツ化第一スズとの場合にはこの成分は
製品重量の約２重量％迄、好ましくは約0.05〜１
％の量で存在する。モノフルオロリン酸ナトリウ
ムの場合には重量で7.6％迄の、更に典型的には
約0.76％の量で存在する。 口洗料の様な液体口腔製品においてはフツ素供
給化合物は典型的には、重量で約0.13％迄の、好
ましくは約0.0013〜0.1％、最も好ましくは約
0.0013％のF^-を放出するのに充分な量で存在す
る。 フツ素供給化合物特にMFP（モノフルオロリン
酸ナトリウム）を本発明の口腔用組成物に含める
と、明らかにTA剤の安定性に対するＦ含有化合
物の影響により経日及び／又は貯蔵で黄色又は褐
色にかわる口腔用組成物になることが多いので、
該配合は大いに慎重かつ選択的に行なわれなけれ
ばならないことを特記する。 上記に従つて様々な他物質を本発明の口腔製品
に配合できる。その例は白色剤、保存料、シリコ
ーン、クロロフイル化合物、尿素、リン酸二アン
モニウムの様なアンモニア化物及びそれらの混合
物である。これらアジユバントを製品中に存在さ
せる場合には、製品の所望特性に実質上悪影響し
ない量を配合する。 上記に従うならばいづれの適当な風味又は甘味
材も用いることができる。適当な風味成分の例は
付香油、例えばスペアミント油、ペパーミント
油、冬縁油、サツサフラス油、Ｊ字油、セージ
油、ユーカリプタス油、マヨラナ油、シンナモン
油、レモン油、オレンジ油、サリチル酸メチルで
ある。適当な甘味剤はシユクロース、ラクトー
ス、マルトース、ソルビトール、シクラミン酸ナ
トリウム、ペルラルチン、APM（マスパルチルフ
エニルアラニン、メチルエステル）及びサツカリ
ンである。風味剤と甘味剤とで製品の約0.1〜５
％ないしそれ以上を占めることが適当である。 典型的には水を含む口腔用ビヒクル中に抗歯肉
炎剤と添加物とを上述の如く組み合わせて含む本
発明の口腔組成物の製品においては、他成分（恐
らくは水のうちの幾分かは除いて）を相互に混合
接触させた後に添加物を加えることが好ましい。 例えば、マウスリンスないし口洗料はエタノー
ルと水とを付香油、ノニオン界面活性剤、保湿
剤、TA抗歯肉炎剤、甘味料、着色料ついで上記
添加物と混合し、ついで、所望により水を追加し
て混合することにより製造できる。 練歯磨は保湿剤、ガム又はヒドロキシエチルセ
ルロースの様な増粘剤、甘味料を用いてゲルを形
成し、これに研磨剤、風味剤、抗歯肉炎剤、追加
の水、ついで上記添加物を加えることにより製造
できる。 本発明に実施においては、口腔衛生を促進する
のに有効な量のTA抗歯肉炎剤と、上記した抗歯
肉炎・抗歯肉出血改良量の上記添加物とを含む口
洗料、練歯磨の様な本発明の口腔用組成物を定期
的に歯のエナメル質へ、好ましくは毎日約１〜約
３回、約4.5〜約９の、一般的には約5.5〜約８
の、好ましくは約６〜８のPHで塗付する。 以下の特定実施例は本発明の本質を更に例示す
るものであり、本発明はそれらに限定されること
はない。本明細書において量、割合は特記しない
限り全て重量による。 実施例 １ 15〜24ケ月の40匹の純系ビーグル犬に麻酔し
（Na−ネンブタール）、完全に予防した（即ち、
歯の表面の硬質石灰沈積物の落屑及びこれに続く
軽石での研磨による除去）。暴露液〔エリスロシ
ン−プロビデント ホイト ラボラトリー
（Provident Hoyt Lab）〕を使つて軟・硬質沈積
物を確実に完全除去した。動物には軟らかい食事
〔犬の食物であるプリナ（Purina）を粉砕して水
にひたし、軟らかいおかゆ状にしたもの〕を与え
た。研究中硬めの物は与えなかつた。動物を４群
に分け、各群を被験処方物で１日２度処理した。
被験処方物とプラセボとは、歯の全表面にやさし
くブラツシングすることにより塗付した。各犬の
口を１分間閉じさせて液を歯に接触させた。処理
毎に約５〜６mlの処方物を塗布した。この処理は
24週間続けた実験中で５日／週続けた。歯肉出血
は歯肉を指でそつと押すことにより評価した。こ
のテストの結果は次の表に示す。

【表】

【表】 上記結果は出血単位数により評価される通り、
歯肉炎を抑制することに対するトラネキサム酸と
葉酸との本発明の組合せの驚異的な相乗効果を示
している。 実施例 ２ 重量％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２ アルミナ（水和） 49.0 ポリエチレングリコール600 33.3 安息香酸ナトリウム 0.5 サツカリンナトリウム 0.2 ラウリル硫酸ナトリウム 1.5 葉酸 0.05 トラネキサム酸 1.0 風味剤※ 1.0 水 残 100％ ※ 約60％のサリチル酸メチル＋32％のメントー
ル＋３％のオイゲノール＋５％のユーカリプト
ール 実施例 ３ 重量％ 不溶性メタリン酸塩 48.0 ポリエチレングリコール600 35.8 安息香酸ナトリウム 0.5 サツカリンナトリウム 0.2 ラウリル硫酸ナトリウム 1.5 風味剤※ 1.0 コロイドシリカ 6.0 葉酸 0.1 トラネキサム酸 1.0 水 残 100％ ※ 約60％のサリチル酸メチル＋32％のメタノー
ル＋３％のオイゲノール＋５％のユーカリプト
ール 実施例２，３は、歯肉炎を軽減する本発明の歯
磨処方物の例示である。前述した通り、他の常用
成分に代え、或はそれらを追加してもよい。例え
ば、ポリエチレングリコール600は他の保湿剤に
代えることができる。プルロニツクＦ−127（ポリ
オキシエチレン化ポリオキシプロピレン）、ラポ
ナイト（Mg−A1−Si粘土）またはカルボポール
940のような他のゲル化剤もまた使用できる。 本発明を好適態様に関連させて以上に開示した
が、当業者が容易に推考できるそれらの変更、修
正も本発明の精神、範囲内に含まれる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 口腔用ビヒクル、トラネキサム酸および葉酸
   を含む抗歯肉炎口腔用組成物。 ２ 組成物がPHが4.5〜９であり、水性−アルコ
   ール性ビヒクルを含む口洗料である、特許請求の
   範囲第１項記載の組成物。 ３ 組成物がPHが4.5〜９であり、液体ビヒクル、
   ゲル化剤および歯科的に許容できる研磨剤を含む
   練り歯磨である、特許請求の範囲第１項記載の組
   成物。 ４ トラネキサム酸を0.001〜10.0重量％、葉酸
   を0.001〜10.0重量％含む、特許請求の範囲第１
   項ないし第３項いずれか記載の組成物。 ５ トラネキサム酸を0.01〜5.0重量％、葉酸を
   0.01〜5.0重量％含む、特許請求の範囲第１項な
   いし第３項いずれか記載の組成物。 ６ トラネキサム酸を1.0〜3.0重量％、葉酸を
   0.02〜1.0重量％含む、特許請求の範囲第１項な
   いし第３図いずれか記載の組成物。 ７ トラネキサム酸と葉酸との重量比が10：１〜
   40：１である、特許請求の範囲第１ないし第６項
   いずれか記載の組成物。