JPH0154341B2 - - Google Patents

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JPH0154341B2
JPH0154341B2 JP56088323A JP8832381A JPH0154341B2 JP H0154341 B2 JPH0154341 B2 JP H0154341B2 JP 56088323 A JP56088323 A JP 56088323A JP 8832381 A JP8832381 A JP 8832381A JP H0154341 B2 JPH0154341 B2 JP H0154341B2
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dimaleate
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Kasagurande Sesaare
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SHIMESU SpA
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は平滑筋に対し有用な鎮痙作用を有する
新規な化合物およびその塩に関するものである。
更に特に本発明の新規な化合物は血管の鎮痙剤
として抗アレルギー剤として有用であり、次の一
般式 （式中のR1は水素原子、低級アルキル基また
はアリールアルキル基、R2は低級アルキル基、 Ar1はニトロ基、塩素原子およびメトキシ基か
ら成る群から選ばれた１個以上の基で置換される
場合があるアリール基、アリールアルキル基また
はフラニル、チエニルおよびピリジルから成る群
から選ばれた複素環式基、Ar2およびAr3は同じ
かまたは異なるもので、塩素原子、弗素原子、メ
チル基およびメトキシ基から成る群から選ばれた
１個以上の基で置換される場合があるアリール
基、A1は酸素原子または２個の水素原子、A2は
水素原子、A3は水素原子、水酸基またはA2と一
緒に二重結合の一つの結合を示す）で表わすこと
ができる。
更に本発明は、次式 （式中のAr1，R1およびR2は前記と同じものを
示す）で表わされるマンニツヒ塩基を、次式 Ar3Y （） （式中のAr3は前記と同じものを示しＹは金属
原子、好ましくはリチウムまたは、Mg−Br，
Mg−Ｉの如き金属原子を含む基を示す）で表わ
されるアリール金属誘導体と、次の反応式１ に従つて反応させてａ式の第三アルコールを得
ることにより式の新規な化合物を製造する方法
を提供する。
このようにして得たａ式の化合物を更に処理
して式の他の生成物を得ることができる。
反応式１の反応は脂肪族エーテルまたは環状エ
ーテル、例えばエチルエーテル若しくはテトラヒ
ドロフランのような溶媒中で−30℃乃至溶媒の沸
点の範囲の温度で実施するのが好ましい。式の
マンニツヒ塩基は本発明の他の目的で、次の反応
式に従つて製造することができる： この反応は室温乃至溶媒の沸点の範囲の温度で
酸触媒、例えば塩化水素の存在下で実施する。ト
リオキシメチレンの如き適当な前駆物質によりそ
のままホルムアルデヒドを生成することができ
る。この反応に使用する溶媒は極性溶媒、例えば
エタノール若しくはイソプロパノールの如きアル
コールが好ましい。式および式の化合物は業
界で良く知られている。
式の生成物は文献に記載されていない場合
は、従来の方法により次の反応式2aに従つて製
造することができる。
上式中Ar1は前記のもの同じものを示し、Ｘは
ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基または
トルエンスルホニルオキシ基を示す。R1および
R2が同じものを示す場合には、式の化合物は
次の反応式2bに従つて製造することができる： 上述の如く1a式の第三アルコールに１個以上
の反応を行わせて式の他の生成物を得ることが
できる。例えば1a式の化合物にAr1CH2−基の水
素添加分解を行わせて次式 で表わされるアミンを得ることができる。また
R1がアリールアルキル基を表わす場合には、R1
が水素原子である式のアミンが得られる。
水素添加分解は脂肪族アルコール若しくは酢酸
のような極性溶媒中で木炭にパラジウムを担持さ
せた如き適当な触媒の存在下で実施するのが好ま
しい。
水素添加分解は、室温乃至80℃の範囲の温度で
大気圧乃至20気圧の範囲の圧力下で便利に実施さ
れる。
次いで式のアミンを反応により次式 （式中のA1およびAr1は前記のものと同じもの
を示す）で表わされる基で置換して式の生成物
を得ることができる。
A1が２個の水素原子である場合には、式の
塩基を、溶媒を用いることなく又はトルエンの如
き不活性溶媒の存在下で80〜120℃の温度で式
の化合物と加熱することにより反応を実施する。
A1が酸素原子を表わす場合には、式の塩基
を次式 Ar1COOH （式中のAr1は前記のものと同じものを示す）
で表わされる酸またはそのハロゲン化物若しくは
無水物の如き活性誘導体でアシル化することによ
り反応を実施する。このアシル化はアセトン、酢
酸エチル若しくはピリジンの如き不活性溶媒の存
在下で、室温乃至溶媒の沸点の範囲の温度で行う
のが好せしい。
このようにして得たアミドを所要に応じて、
式の化合物の対応する化合物（但しA1は２個の
水素原子を示す）に還元することができる。還元
剤は水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウ
ム若しくはジボランとすることができる。反応は
室温乃至溶媒の沸点の範囲の温度で行い、溶媒は
脂肪族エーテル若しくは環状エーテル例えばエチ
ルエーテル若しくはテトラヒドロフランすること
ができる。更にａ式の第三アルコールを脱水し
て式の化合物（但しA2とA3が二重結合の一つ
の結合を示す）を得ることができる。この反応は
溶媒の沸点において塩化水素の如き酸触媒の存在
下で行うのが好ましい。適当な溶媒は水または脂
肪族アルコールである。このようにして得た不飽
和生成物を水素添加して式の化合物（但しA2
とA3はそれぞれ水素を示す）を得ることができ、
またａ式の第三アルコールの水酸基の水素添加
分解により同じ化合物を製造することができる。
水素添加も水素添加分解も式の化合物を製造
するため前記したと同じ条件で実施するのが好ま
しい。また水素添加工程は、ラニーニツケルを触
媒として、エタノールを溶媒として使用し、20〜
100気圧の圧力で行うことができる。前記工程の
若干を同時に行うことができる。例えば出発物質
の構造により、パラジウムを木炭に担持させた様
な適当な触媒を使用することにより二重結合の水
素添加または水酸基の水素添加分解と一緒に
Ar1CH2−基の水素添加分解を行うことができ
る。
本発明の他の目的は、塩化水素およびマレイン
酸の如き製薬上受け入れられる無機若しくは有機
酸による式の化合物の塩である。
本発明の化合物は平滑筋に対し鎮痙作用を与え
るが、このことはゴツドフレインドおよびコル
（Arch.Int.Pharmacodyn.，172，235，1968）よ
りうさぎの単離した大動脈のKClにより誘発した
収縮で達成された。ED50は1.2〜63μｇ／mlの範
囲である。
式の若干の生成物のED50を例示する。
−N1，N2−ジメチル−N1−ベンジル−N2−
（３，３−ジフエニルアリル）−エチレンジアミ
ンジマレエート 2.1μｇ／ml、 −N1，N2−ジメチル−N1−ベンジル−N2−
（３，３−ジフエニルプロピル）−エチレンジア
ミンジマレエート 4.6μｇ／ml、 −N1，N2−ジメチル−N1−ベンジル−N2−
（３，３ジ−ｐ−メトキシフエニル−３−ヒド
ロキシプロピル）−エチレンジアミンジマレエ
ート 5.2μｇ／ml、 −N1，N2−ジメチル−N1−（３，４，５−ト
リメトキシベンジル）−N2−（３，３−ジフエ
ニルプロピル）−エチレンジアミンジマレエー
ト 1.3μｇ／ml。
更に式の化合物は好ましい耐性を与える。
マウスに経口投与したこれ等の化合物のLD50
は300〜2000mg／Kgである。
本発明はまた式の化合物またはその塩を有効
成分として含有する医薬組成物を提供する。これ
等の組成物は有効成分を、経口、非経口若しくは
直腸投与に適する有機または無機固体若しくは液
体の調剤賦形剤と一緒に含有する。医薬組成物は
錠剤、糖剤またはカプセル剤のような固体状また
は溶液、懸濁液のような液状とすることができ、
組成物は普通の担体物質および防腐剤、安定剤、
湿潤剤若しくは乳剤、浸透圧を制御するための
塩、緩衝剤、染料又は調味剤のような補助物質を
含有することができ、組成物は既知方法により製
造され、更に他の貴重な物質を含有する場合があ
る。
本発明を次の実施例につき説明する。
実施例 １ 200mlの濃塩酸、100ｇのアセトフエノンおよび
55ｇのトリオキシメチレンを、100ｇのN1，N2
−ジメチル−N1−ベンジルエチレンジアミンを
１のイソプロパノールと１の氷酢酸に溶解し
た溶液に添加した。この溶液を４時間かきまぜ乍
ら還流し、溶媒を減圧下除去し、残留物を水に溶
解し、250mlのクロロホルムで２回洗浄した。水
性層を減圧下で蒸発乾固し、300mlの無水エタノ
ールを添加し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を
加熱により２の無水エタノールに溶解した。放
置して、N1，N2−ジメチル−N1−ベンジル−
N2−（３−フエニル−３−オキソプロピル）−エ
チレンジアミンヒドロクロリドを得た。融点
（m.p.）178〜180℃ このようにして得たヒドロクロリドをK2CO3
で処理し、クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧下
で蒸発させて対応する塩基を得た。
57ｇのこの塩基をテトラヒドロフランに溶解し
た溶液に、24ｇのフエニルリチウムのエーテル性
溶液を緩徐に添加した。反応混合物を室温で12時
間かきまで、３時間還流し、次いでこれを氷に注
入し、エチルエーテルで抽出した。抽出物を無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、蒸発させ
た。無水エタノールに溶解した残留物を、過剰量
のマレイン酸エタノール性溶液で処理した。放置
してN1，N2−ジメチル−N1−ベンジル−N2−
（３，３−ジフエニル−３−ヒドロキシプロピル）
−エチレンジアミンジマレエートの結晶を得た。
C26H32N2O・2C4H4O4，m.p.180〜182℃であつ
た。
出発物質、N1，N2−ジメチル−N1−ベンジル
エチレンジアミンを次のように製造した： 400ｇのモノメチル−アミノ−エタノールと200
mlの無水トリエンの混合物をかきまぜながら、
340ｇの塩化ベンジルを200mlの無水トルエンに溶
解した溶液を緩徐に添加した。５時間還流し冷却
した後、200mlの水と300mlのトルエンを添加し
た。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発させた。残留物を蒸留し：Ｎ−メチル
−Ｎ−ベンジルアミノエタノーを得た。２mmHg
で沸点（b.p.）は105〜110℃であつた。このよう
にして得た生成物330ｇを無水トルエン１に溶
解し、次いで286ｇの塩化チオニルを緩徐に添加
した。反応混合物を１時間90℃に加熱し、次いで
冷却し、過し、トルエンで洗浄してＮ−ベンジ
ル−Ｎ−メチル−２−クロル−エチルアミンジヒ
ドロクロリド（m.p.141〜143℃）を得、これを
800mlの無水エタノール中に取出し、メチルアミ
ンの30％（Ｗ／Ｖ）エタノール性溶液1500mlで処
理した。24時間50℃に加熱した後、溶媒を減圧下
で除去し；残留物を40％水酸化ナトリウム60ml中
に取出し、徹底的にクロロホルムで抽出した。抽
出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で
蒸発させた。残留物を蒸留（0.5mmHgでb.p.95〜
100℃）してN1，N2−ジメチル−N1−ベンジル
エチレンジアミンを得た。
−N1−メチル−N1−ベンジル−N2−エチル−
エチレンジアミン、 −N1−メチル−N1−ベンジル−N2−プロピル
−エチレンジアミン、 −N1−メチル−N1−ベンジル−N2−ブチル−
エチレンジアミン、 −N1−メチル−N2−ジベンジル−エチレンジ
アミン、 を使用し同様の方法により、N1，N2−ジメチル
−N1−ベンジル−エチレンジアミンの代りに、
夫々次の化合物を製造した： −N1−メチル−N1−ベンジル−N2−エチル−
N2−（３，３−ジフエニル−３−ヒドロキシプ
ロピル）−エチレンジアミンジマレエート、m.
p.159〜161℃ C27H34N2O・2C4H4O4 −N1−メチル−N1−ベンジル−N2−プロピル
−N2−（３，３−ジフエニル−３−ヒドロキシ
プロピル）−エチレンジアミンジマレエート、
m.p.167〜169℃ C28H36N2O・2C4H4O4 −N1−メチル−N1−ベンジル−N2−ブチル−
N2−（３，３−ジフエニル−３−ヒドロキシプ
ロピル）−エチレンジアミンジマレエート、m.
p.165〜166℃ C29H38N2O・2C4H4O4 −N1−ジベンジル−N2−メチル−N2−（３，
３−ジフエニル−３−ヒドロキシプロピル）−
エチレンジアミン（油状物）、C32H36N2O。
実施例 ２ 実施例１により得られたN1，N2−ジメチル−
N1−ベンジル−N2−（３，３−ジフエニル−３
−ヒドロキシプロピル）−エチレンジアミンビマ
レエート80ｇを500mlの無水エタノールに溶解し、
無水塩化水素の20％エタノール性溶液400mlで処
理し、４時間還流した。溶媒を減圧下で除去し
た。残留物を水に溶解し、エーテルで２回洗浄
し、水性層を水酸化アンモニウムで塩基性にし、
クロロホルムで抽出した。抽出物を無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発し、残留物を約200mlの
エタノールに溶解し、マレイン酸のエタノール性
溶液を過剰量で処理した。
放置してN1，N2−ジメチル−N1−ベンジル−
N2−（３，３−ジフエニルアリル）−エチレンジ
アミンビマレエートの結晶を得た。C26H30N2・
2C4H4O4、m.p.170〜171℃であつた。
或いはまた、塩基を酢酸エチルに溶解し、無水
塩化水素で処理して無定形吸湿性のN1，N2−ジ
メチル−N1−ベンジル−N2−（３，３−ジフエ
ニルアリル）−エチレンジアミンジヒドロクロリ
ドを得、この化合物は更に反応させることができ
た（実施例３参照）。
−N1−メチル−N1−ベンジル−N2−エチル−
N2−（３，３−ジフエニル−３−ヒドロキシプ
ロピル）−エチレンジアミンジマレエート（実
施例１参照） −N1−ジベンジル−N2−メチル−N2−（３，
３−ジフエニル−３−ヒドロキシプロピル）−
エチレンジアミン（実施例１参照） を使用し、同様の方法によりN1，N2−ジメチル
―N1−ベンジル−N2−（３，３−ジフエニル−
３−ヒドロキシプロピル）−エチレンジアミンジ
マレエートの代りに次の化合物を製造した： −N1−メチル−N1−ベンジル−N2−エチレン
−N2−（３，３−ジフエニルアリル）−エチレ
ンジアミンジマレエート、m.p.131〜133℃
C27H32N2・2C4H4O4 −N1−ジベンジル−N2−メチル−N2−（３，
3.ジフエニルアリル）−エチレンジアミン（油
状物）、C31H34N2 実施例 ３ 実施例２により製造したN1，N2−ジメチル−
N1−ベンジル−N2−（３，３−ジフエニルアリ
ル）−エチレンジアミンジヒドロクロリド90ｇと
95％エタノール400mlと10％パルジウム−木炭９
ｇの混合物を、水素の吸収が完了するまで４気圧
で水素添加した。触媒を別し、次いで溶媒を減
圧下蒸発させた。残留物と150mlの水に溶解し、
エチルエーテルで洗浄し、水性層を減圧下蒸発乾
固した。エタノールを添加し、溶媒を蒸発させた
後、残留物を約200mlのアセトンに取出し、24時
間放置し、N1，N2−ジメチル−N2−（３，3.ジ
フエニルプロピル）−エチレンジアミンジヒドロ
クロリドが晶出した（m.p.161〜164℃）。このヒ
ドロクロリドを水酸化ナトリウムで処理し、クロ
ロホルムで抽出し、溶媒を蒸発させることにより
遊離塩基を得た。
この塩基を200mlのトルエンに溶解し、40ｇの
沃化ベンジルで処理し、２時間還流し、次いでこ
れを冷却し、水酸化アンモニウムで塩基性にし、
酢酸エチルで抽出し、蒸発させた。残留物を無水
エタノール中に取出し、マレイン酸のエタノール
溶液の過剰量で酸性にし；放置して、N1，N2−
ジメチル−N1−ベンジル−N2−（３，３−ジフ
エニルプロピル）−エチレンジアミンジマレエー
トを得た。C26H32N2，2C4H4O4、m.p.162〜164
℃であつた。
実施例 ４ 実施例３に記載した操作に従い、但し沃化ベン
ジルの代りにｐ−クロルベンジルヨーデイドの当
量を使用し、N1，N2−ジメチル−N1−（ｐ−ク
ロルベンジル）−N2−（３，３−ジフエニルプロ
ピル）−エチレンジアミンジマレエートを得た。
m.p.170〜171℃、C26H31ClN2・2C4H4O4であつ
た。
実施例 ５ 実施例３により製造したN1，N2−ジメチル−
N2−（３，３−ジフエニルプロピル）−エチレン
ジアミンジヒドロクロリド40ｇを400mlの無水ピ
リジンに溶解した溶液を24ｇのｐ−クロルベンゾ
イルクロリドで処理した。反応混合物を室温で７
時間かきまぜ、次いで40mlの水を添加し、溶媒を
減圧下で徐去した。残留物を水中に取出し、PHを
水酸化ナトリウムで９に調整し、クロロホルムに
よる抽出により得た抽出物を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、蒸発させた。溶離液として塩化メチ
レン／メタノール95：５を使用することにより残
留物をシリカゲル上でクロマトグラフイーして純
N1，N2−ジメチル−N1−（ｐ−クロルベンゾイ
ル）−N2−（３，３−ジフエニルプロピル）−エチ
レンジアミンを油状物として得た（TLC、溶離
液塩化メチレン／メタノール／水88：11：１、ヨ
ウ素検出） 分 析 Ｎ(%) Cl(%) 計算値 6.65 8.42 実験値 6.31 8.73 質量スペクトル ｍ／ｅ 420（M+） 同様の操作により、N1，N2−ジメチル−N2−
（３，３−ジフエニルプロピル）−エチレンジアミ
ンを適正なカルボン酸塩化物と反応させて次に示
す化合物を得た： −N1，N2−ジメチル−N1−（ｍ−クロルベン
ゾイル）−N2−（３，3.ジフエニルプロピル）−
エチレンジアミン、C26H29ClN2O −N1，N2−ジメチル−N1−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル）−N2−（３，３ジフエ
ニルプロピル）−エチレンジアミン、
C29H38N2O4 −N1，N2−ジメチル−N1−（３，４−ジメト
キシベンゾイル）−N2−（３，３−ジフエニル
プロピル）エチレンジアミン、C28H34N2O3 −N1，N2−ジメチル−N1−（ｐ−ニトロベン
ゾイル）−N2−（３，３−ジフエニルプロピル）
−エチレンジアミン、C26H29N3O3 −N1，N2−ジメチル−N1−（ｍ−ニトロベン
ゾイル）−N2−（３，３−ジフエニルプロピル）
−エチレンジアミン、C26H29N3O3 −N1，N2−ジメチル−N1−（２−フラニルカ
ルボニル）−N2−（３，３−ジフエニルプロピ
ル）−エチレンジアミン、C24H28N2O2、 −N1，N2−ジメチル−N1−（３−ニコチノイ
ル）−N2−（３，３−ジフエニルプロピル）−エ
チレンジアミン、C25H29N3O −N1，N2−ジメチル−N1−（イソニコチノイ
ル）−N2−（３，３−ジフエニルプロピル）−エ
チレンジアミン、C25H29N3O −N1，N2−ジメチル−N1（２−チエニルカル
ボニル）−N2−（３，３−ジフエニルプロピル）
−エチレンジアミン、C24H28N2SO −N1，N2−ジメチル−N1−（３，４−ジメト
キシフエニルアセチル）−N2−（３，３−ジフ
エニルプロピル）−エチレンジアミン、
C29H36N2O3 実施例 ６ 実施例５で得たN1，N2−ジメチル−N1−（ｐ
−クロルベンゾイル）−N2−（３，３−ジフエニ
ルプロピル）−エチレンジアミンを、60mlのテト
ラヒドロフランに溶解し、1.2ｇの水素化アルミ
ニウムリチウムを20mlのテトラヒドロフランに懸
濁した溶液に激しくかきまぜ乍ら緩徐に添加し
た。この混合物を室温で４時間かきまぜ、過剰の
水素化物を除去し、混合物を水中に注入し、クロ
ロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発させた。残留物を無水エタノールに溶解
し、マレイン酸のエタノール性溶液の過剰量で処
理した。放置し、N1，N2−ジメチル−N1−（ｐ
−クロルベンジル）−N2−（３，３−ジフエニル
プロピル）−エチレンジマレエートを得た。m.
p.169〜171℃。
同様の方法で実施例５のアミドを反応させるこ
とにより次の化合物を製造した。
−N1，N2−ジメチル−N1−（ｍ−クロルベン
ジル）−N2−（３，３−ジフエニルプロピル）−
エチレンジアミンジマレエート、
C26H31N2Cl・2C4H4O4，m.p.153〜154℃ −N1，N2−ジメチル−N1−（３，４，５−ト
リメトキシベンジル）−N2−（３，３−ジフエ
ニルプロピル）−エチレンジアミンジマレエー
ト、C29H38N2O3・2C4H4O4，m.p.159〜162℃ −N1，N2−ジメチル−N1−（３，４−ジメト
キシベンジル）−N2−（３，３−ジフエニルプ
ロピル）−エチレンジアミンジマレエート、
C28H36N2O2，m.p.162〜163℃ −N1，N2−ジメチル−N1−（２−フラニルメ
チル）−N2−（３，３−ジフエニルプロピル）−
エチレンジアミンジマレエート、
C24H30N2O・2C4H4O4，m.p.150〜152℃ −N1，N2−ジメチル−N1−（３−ピリジニル
メチル）−N2−（３，３−ジフエニルプロピル）
−エチレンジアミンジマレエート、
C25H31N3・2C4H4O4，m.p.139〜141℃ −N1，N2−ジメチル−N1−（４−ピリジニル
メチル）−N2−（３，３−ジフエニルプロピル）
−エチレンジアミンジマレエート、
C25H31N3・2C4H4O4，m.p.124〜125℃ −N1，N2−ジメチル−N1−（２−チエニルメ
チル）−N2−（３，３−ジフエニルプロピル）−
エチレンジアミンジマレエート、
C24H30N2O5・5C4H4O4，m.p.162〜164℃ −N1，N2−ジメチル−N1−〔２−（３，４ジメ
トキシフエニル）−エチル〕−N2−（３，３−ジ
フエニルプロピル）−エチレンジアミンジマレ
エート、C29H38N2O2・2C4H4O4，m.p.142〜
144℃ 実施例 ７ 実施例３に記載した方法により製造したN1，
N2−ジメチル−N2−（３，３−ジフエニルプロ
ピル）−エチレンジアミンジヒドロクロリドと、
200mlの無水ピリジンと、12ｇのｐ−メトキシベ
ンゾイルクロリドを常温で５時間かきまぜた。20
mlの水を添加し、反応混合物を減圧下で蒸発乾固
した。残留物を水に溶解し、水酸化ナトリウムを
用いてPH９に調整し、クロロホルムで抽出した。
抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発さ
せた。この残留物を溶離液としては塩化メチレ
ン／メタノール95：５を使用することによりクロ
マトグラフイーして17ｇの純N1，N2−ジメチル
−N1−（ｐ−メトキシベンゾイル）−N2−（３，
３−ジフエニルプロピル）−エチレンジアミンを
油状物として得た（シリカゲル上のTLC，溶離
液塩化メチレン／メタノール／水88：11：１；ヨ
ウ素検出）。
分 析 Ｎ(%) 計算値 6.72 実験値 6.58 質量スペクトル：ｍ／ｅ 416（M+） 実施例 ８ 実施例７で製造したN1，N2−ジメチル−N1−
（ｐ−メトキシベンゾイル）−N2−（３，３−ジフ
エニルプロピル）−エチレンジアミンを実施例６
に記載した操作に従つて水素化アルミニウムリチ
ウムにより環元してN1，N2−ジメチル−N1−
（ｐ−メトキシベンジル）−N2−（３，３−ジフエ
ニルプロピル）−エチレンジアミンジマレエート
を得た。
C27H34N2O・2C4H4O4，m.p.167〜168℃ 実施例 ９ 178ｇのN1，N2−ジメチル−N1−ベンジルエ
チルレンジアミン、１のイソプロパノール、１
の氷酢酸および320mlの濃塩酸を、180ｇのｐ−
メトキシアセトフエノンおよび100ｇのトリオキ
シメチレンと還流下でかきまぜ乍ら４時間反応さ
せた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を1.2の
水に溶解し、このようにして得た溶液をクロロホ
ルムで洗浄した。水性層のPHを水酸化ナトリウム
で９に調整し、クロロホルムで抽出し、水で１回
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾
固した。残留物を無水エタノールで溶解し、塩化
水素のエタノール溶液で処理してN1，N2−ジメ
チル−N1−ベンジル−N2−（３−ｐ−メトキシ
フエニル−３−オキソ−プロピル）−エチレンジ
アミンジヒドロクロリド、m.p.179〜181℃を得
た。
このようにして得たジヒドロクロリドから、
K2CO3を添加し、クロロホルムで抽出し、減圧
下溶媒を蒸発させることにより対応する塩基を得
た。このようにして得た塩基135ｇを無水テトラ
ヒドロフラン200mlに溶解し、窒素雰囲気下で66
ｇのフエニルリチウムのエーテル性溶液にかきま
ぜ乍ら緩徐に添加した。反応混合物を室温で２時
間放置し、次いで氷に注入し、酢酸エチルで抽出
し、水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発させた。残留物を無水エタノールに溶
解し、マレイン酸のエタノール溶液の過剰量で処
理した。放置すると、N1，N2−ジメチル−N1−
ベンジル−N2−（３−フエニル−３−ｐ−メトキ
シフエニル−３−ヒドロキシプロピル）−エチレ
ンジアミンジマレエートが得られた。
C27H34N2O2・2C4H4O4，m.p.163〜165℃。
ｐ−メトキシアセトフエノンの代りにｐ−クロ
ルアセトフエノンおよびｐ−メチル−アセトフエ
ノンを使用し同様の方法により夫々次の化合物が
得られた： −N1，N2−ジメチル−N1−ベンジル−N2−
（３−ｐ−クロルフエニル―３−フエニル−３
−ヒドロキシプロピル）−エチレンジアミンジ
マレエート、 C26H31ClNO・2C4H4O4，m.p.170〜172℃ −N1，N2−ジメチル−N1−ベンジル−N2−
（３−ｐ−メチルフエニル−３−フエニル−３
−ヒドロキシプロピル）−エチレンジアミンジ
マレエート、 C27H34N2O・2C4H4O4，m.p.182〜184℃ 実施例 10 13ｇのｐ−ブロム−アニソールと50mlの無水エ
タノールの混合物を窒素雰囲気下で4.6ｇのｎ−
ブチルリチウムのエーテル性溶液にかきまぜ乍ら
緩徐に添加した。混合物を15時間室温で放置し、
次いで実施例１により製造したN1，N2−ジメチ
ル−N1−ベンジル−N2−（３−フエニル−３−
オキソプロピル）−エチレンジアミン塩基15.5ｇ
を50mlの無水エチルエーテルに溶解した溶液を約
10分で還流下に添加した。反応混合物を室温で24
時間かきまぜ、氷に注入し、クロロホルムで抽出
し、水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル上でク
ロロホルムにより溶離することによりクロマトグ
ラフイーし、このようにして得た生成物を無水エ
タノールに溶解し、マレイン酸のエタノール溶液
の過剰量で処理し；放置してN1，N2−ジメチル
−N1−ベンジル−N2−（３−フエニル−３−ｐ
−メトキシフエニル−３−ヒドロキシプロピル）
−エチレンジアミンジマレエートの結晶を得た。
m.p.163〜165％、C27H34N2O2・2C4H4O4。
ｐ−ブロム−アニソールおよびｎ−ブチルリチ
ウムの代りにマグネシウムおよびｐ−フルオル−
ベンゼンを使用し、反応を同様の方法で実施した
際、N1，N2−ジメチル−N2−（３−ｐ−フルオ
ルフエニル−３−フエニル−３−ヒドロキシプロ
ピル）−エチレンジアミンジマレエートが得られ
た。C26H31FNO2・2C4H4O4，m.p.181〜182℃。
N1，N2−ジメチル−N1−ベンジル−N2−（３
−ｐ−フエニル−３−オキソプロピル）−エチレ
ンジアミンの代りにN1，N2−ジメチル−N1−ベ
ンジル−N2−（３−ｐ−メトキシフエニル−３−
オキソプロピル）−エチレンジアミン（実施例９
で製造したような）を適当なマグネシウム誘導体
と一緒に使用することにより次の化合物を得た。
−N1，N2−ジメチル−N1−ベンジル−N2−
（３，３−ジ−ｐ−メトキシフエニル−３−ヒ
ドロキシプロピル）−エチレンジアミンジマレ
エート、C28H36N2O3・2C4H4O4，m.p.169〜
172℃ −N1，N2−ジメチル−N1−ベンジル−N2−
（３−ｐ−フルオルフエニル−３−ｐ−メトキ
シフエニル−３−ヒドロキシプロピル）−エチ
レンジアミンジマレエート、 C27H33FN2O2・2C4H4O4，m.p.165〜166℃ −N1，N2−ジメチル−N1−ベンジルN2（３−
ｐ−クロルフエニル−３−ｐ−メトキシフエニ
ル−３−ヒドロキシプロピル）−エチレンジア
ミンジマレエート、C27H33ClN2O2・2C4H4O4，
m.p.166〜168℃ −N1，N2−ジメチル−N1−ベンジル−N2−
（３−ｐ−メチルフエニル−３−ｐ−メトキシ
フエニル−３−ヒドロキシプロピル）−エチレ
ンジアミンジマレエート、 C28H36N2O2・2C4H4O4，m.p.165〜167℃ 実施例 11 実施例９または10により製造したN1，N2−ジ
メチル−N1−ベンジル−N2−（３−フエニル−
３−ｐ−メトキシフエニル−３−ヒドロキシプロ
ピル）−エチレンジアミンジマレエート100ｇと無
水塩化水素の25％（Ｗ／Ｖ）エタノール性溶液
600mlを２時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、残留物を水に溶解し、水酸化トナトリウムで
PHを９に調整し、これをクロロホルムで抽出し
た。抽出物を１回水洗し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を無水エタノー
ルに溶解し、マレイン酸のエタノール性溶液の過
剰量で処理した。放置してN1，N2−ジメチル−
N1−ベンジル−N2−（３−フエニル−３−ｐ−
メトキシフエニルアリル）−エチレンジアミンジ
マレエートの結晶を得た。
C27H32N2O・2C4H4O4，m.p.170〜172℃ 実施例 12 実施例11に従つて製造したN1，N2−ジメチル
−N1−ベンジル−N2−（３−フエニル−３−ｐ
−メトキシフエニルアリル）−エチレンジアミン
ジマレエート30ｇと、95％エタノール600mlと木
炭に10％のパラジウムを担持した触媒の混合物を
用い４気圧で６時間水素添加した。触媒を別
し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をできる
だけ最小量の水に溶解し、PHを水酸化ナトリウム
で９に調整した後、クロロホルムで抽出した。抽
出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発乾固し
た。残留物を無水エタノールに溶解し、マレイン
酸のエタノール性溶液の過剰量で処理した。放置
すると、N1，N2−ジメチル−N2−（３−フエニ
ル−３−ｐ−メトキシフエニルプロピル）−エチ
レンジアミンジマレエートが得られた（m.p.123
〜125℃）。このようにして得られた生成物を200
mlの無水ピリジンに溶解し、20mlの塩化ベンゾイ
ルと反応させた。混合物を室温で24時間放置し、
次いで20mlの水を添加し、溶媒を減圧下除去し
た。残留物を水に溶解し、PHを水酸化ナトリウム
で９に調整した後、クロロホルムで抽出し、抽出
物を１回水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発乾固した。このようにして得たN1，N2
−ジメチル−N1−（３−フエニル−３−メトキシ
フエニルプロピル）−エチレンジアミンを120mlの
テトラヒドロフランに溶解し、この溶液を、60ml
のテトラヒドロフランに4.8ｇの水素化アルミニ
ウムリチウムを懸濁させた溶液にかきまぜ乍ら緩
徐に添加した。未反応の水素化物を除去し、水を
添加した後、溶液をクロロホルムで抽出し、抽出
物を１回水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発させた。残留物を無水エタノールに溶解
し、マレイン酸のエタノール性溶液の過剰量で処
理した。放置すると、N1，N2−ジメチル−N1−
ベンジル−N2−（３−フエニル−３−ｐ−メトキ
シフエニルプロピル）−エチレンジアミンジマレ
エートの結晶が得られた。C27H34N2O・
2C4H4O4，m.p.158〜160℃ N1，N2−ジメチル−N1−ベンジル−N2−（３
−フエニル−３−メトキシフエニルアリル）−エ
チレンジアミンの代りにN1−ジベンジル−N2−
メチル−N2−（３，３−ジフエニルアリル）−エ
チレンジアミンを使用し、同様の方法でＮ−メチ
ル−Ｎ−（３，３−フエニルプロピル）−エチレン
ジアミンジマレエートが得られた。
この第一アミン（遊離塩基として）を前記の如
く適当な塩化物と反応させて次の化合物を得た。
−N1−（３−ニトロベンゾイル）−N2−メチル
−N2−（３，３−ジフエニルプロピル）−エチ
レンジアミン（油状物）、C25H27N3O3 −N1−（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ル）−N2−メチル−N2−（３，３−ジフエニル
プロピル）−エチレンジアミンジマレエート C28H34N2O4・2C4H4O4，m.p.149〜150℃ −N1−（イソニコチノイル）−N2−メチル−N2
−（３，３−ジフエニルプロピル）−エチレンジ
アミン（油状物）、C26H26N3O 最後の２つの化合物を前記方法により還元して
次の化合物を得た。
−N1−（３，４，５−トリメトキシベンジル）
−N2−メチル−N2−（３，３−ジフエニルプ
ロピル）−エチレンジアミンジマレエート C28H36N2O3・2C4H4O4，m.p.140〜142℃ −N1−（４−ピリジニルメチル）−N2−メチル
−N2−（３，３−ジフエニルプロピル）−エチ
レンジアミンジマレエート C24H29N3・2C4H4O4 実施例 13 実施例１により得たN1，N2−ジメチル−N1−
ベンジル−N2−（３，３−ジフエニル−３−ヒド
ロキシプロピル）−エチレンジアミンジマレエー
ト25ｇを、400mlのメタノールに溶解し、５％の
パラジウムを木炭に担持させた触媒５ｇの存在下
５気圧で５時間反応させた。触媒を濾別し、溶液
を蒸発乾固した。残留物を水に溶解し、水酸化ア
ンモニウムで塩基性にし、エーテルで抽出した。
無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、蒸
発させ、次いで残留物を酢酸エチルに溶解し、塩
化水素のエチルエーテル溶液で処理した。10％エ
タノールを添加した後、放置した。N1，N2−ジ
メチル−N2−（３，３−ジフエニル−３−ヒドロ
キシプロピル）−エチレンジアミンジヒドロクロ
リドの結晶を得た。m.p.191〜193℃ この化合物3.3ｇを100mlの無水エタノールに溶
解し、塩化水素の20％（Ｗ／Ｖ）エタノール溶液
を用い５時間還流した。溶媒の蒸発後、残留物を
水に溶解し、水酸化ナトリウムで塩基性にし、ク
ロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過した。
溶媒を除去した後残留物を無水エタノールに溶
解し、マレイン酸のエタノール性溶液の過剰量で
酸性にしてN1，N2−ジメチル−N2−（３，3.ジ
フエニルアリル）−エチレンジアミンジマレエー
トの結晶を得た。
C19H24N3・2C4H4O4，m.p.154〜156℃ 鉱酸の存在下で水素添加を実施し出発物質から
上記化合物を直接得ることができた。遊離塩基を
更に実施例５の操作に従つて３，４，５−トリメ
トキシ−ベンゾイルクロリドと反応させてN1，
N2−ジメチル−N1−（３，４，５−トリメトキ
シベンゾイル）−N2（３，3.ジフエニルアリル）−
エチレンジアミンを得ることができた。この化合
物を実施例６に記載した操作により反応させて
N1，N2−ジメチル−N1−（３，４，５−トリメ
トキシベンジル）−N2−（３，３−ジフエニルア
リル）エチレンジアミンジマレエートを得た。
m.p.175〜177℃。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 （式中のR1は水素原子、低級アルキル基また
    はアリールアルキル基、 R2は低級アルキル基、 Ar1はニトロ基、塩素原子およびメトキシ基か
    ら成る群から選ばれた１個以上の基で置換される
    場合があるアリール基、アリールアルキル基また
    はフラニル、チエニルおよびピリジルから成る群
    から選ばれた複素環式基、 Ar2およびAr3は同じかまたは異なるもので、
    塩素原子、弗素原子、メチル基およびメトキシ基
    から成る群から選ばれた１個以上の基で置換され
    る場合があるアリール基、A1は酸素原子若しく
    は２個の水素原子、 A2は水素原子、 A3は水素原子、水酸基またはA2と一緒に二重
    結合の一つの結合を示す）で表わされるエチレン
    ジアミン誘導体および製薬上受け入れられるその
    有機酸または無機酸との塩。
JP8832381A 1980-06-10 1981-06-10 Ethylenediamine derivative and medicinal composition as effective component thereof Granted JPS5728031A (en)

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IT22677/80A IT1150959B (it) 1980-06-10 1980-06-10 Sostanze datate di attivita' antispastica vasale e procedimenti per la loro preparazione

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JPS5728031A JPS5728031A (en) 1982-02-15
JPH0154341B2 true JPH0154341B2 (ja) 1989-11-17

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JP8832381A Granted JPS5728031A (en) 1980-06-10 1981-06-10 Ethylenediamine derivative and medicinal composition as effective component thereof

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EP (1) EP0041757B1 (ja)
JP (1) JPS5728031A (ja)
AT (1) ATE10187T1 (ja)
DE (1) DE3167047D1 (ja)
IT (1) IT1150959B (ja)

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US4381305A (en) 1983-04-26
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IT1150959B (it) 1986-12-17
US4467094A (en) 1984-08-21
ATE10187T1 (de) 1984-11-15
IT8022677A0 (it) 1980-06-10
EP0041757B1 (en) 1984-11-07
EP0041757A1 (en) 1981-12-16

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