JPS6147838B2 - - Google Patents

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請求の範囲 １ 一般式（）または（）： 【式】【式】 （式中、Ｒは―COOC₂H₅，―COOH，―CN，
ピペロニルピペラジドカルボニル，４―（トリメ
トキシベンズアミド）ピペラジノカルボニル，ア
ミノメチル，，エトキシカルボニルアミノメチ
ル，３，４，５―トリメトキシベンゾイルアミノ
メチル，N′―（ジエチルアミノエチル）―Ｎ―
ウレイドメチル，ペンタノイルアミノメチル，ペ
ンチルアミノメチルまたはグアニジノカルボニル
アミノメチル基を表わす）で表わされる新規イン
ドロ（２，３―ａ）キノリジジンまたはその身体
の治療上許容し得る酸付加塩。 ２ ３―（２―アミノエチル）―インドールと１
―クロロ―４―(A)―４―クロロカルボニル―ヘキ
サン（式中、Ａは―COOC₂H₅または―CNを表わ
す）とを縮合して対応するアミドを形成させ；こ
のアミドを強塩基性条件下で処理してHCを脱
離させかつインドールの３―位の置換基上の窒素
原子において環を形成させ；この生成物をまず脱
水剤で処理しついで過塩素酸塩で処理することに
よりキノリジン環を形成させ；得られたキノリジ
ジニウムパークロレートに水素添加を行つて対応
するインドロ（２，３―ａ）キノリジジンの異性
体混合物を得、ついで異性体を分離することを特
徴とする、一般式（）または（）： 【式】【式】 （式中、Ｒは―COOC₂H₅または―CNを表わ
す）で表わされる新規インドロ（２，３―ａ）キ
ノリジジンまたはその身体の治療上許容し得る酸
付加塩の製造方法。 明細書 本発明はインドロ（２，３，ａ）キノリジン、
その製造方法およびこれを含有する治療用組成物
に関する。 本発明のインドロ（２，３―ａ）キノリジジン
は一般式（）または（）： 【式】【式】 （式中、Ｒは―COOC₂H₅，―COOH，―CN，
ピペロニルピペラジドカルボニル，４―（トリメ
トキシベンズアミド）ピペラジノカルボニル，ア
ミノメチル，エトキシカルボニルアミノメチル，
３，４，５―トリメトキシベンゾイルアミノメチ
ル，N′―（ジエチルアミノエチル）―Ｎ―ウレ
イドメチル，ペンタノイルアミノメチル，ペンチ
ルアミノメチルまたはグアニジノカルボニルアミ
ノメチル基を表わす）で表わされる。 本発明によれば上記化合物の酸付加塩も提供さ
れる。 本発明のインドロ（２，３―ａ）キノリジジン
は脳内の血液に対して活性を示すという点で特に
興味のあるものである。従つて本発明によれば前
記化合物の１種またはそれ以上と、治療学的に許
容し得る稀釈剤または担体とからなる治療用組成
物が提供される。 本発明の前記化合物は、３―（２―アミノエチ
ル）―インドールと１―クロロ―４―（Ａ）―４
―クロロカルボニル―ヘキサン（式中、Ａは―
COOC₂H₅または―CNを表わす）とを縮合して対
応するアミドを形成させ；このアミドを強塩基性
条件下で処理してHCを離脱させかつインドー
ルの３位の置換基上の窒素原子において環を形成
させ；この生成物を脱水剤で処理しついで過塩素
酸塩で処理することによりキノリジジン環を形成
させ；得られたキノリジジニウム パークロレー
トに水素添加を行つて対応するインドロ（２，３
―ａ）キノリジジンの異性体混合物を得、ついで
異性体を分離することにより製造し得る；対応す
る反応式は後記するごとき“最初の共通ルート”
に示されているが、この方法によれば、Ｒが―
COOC₂H₅またはCNである化合物（２種の異性
体、従つて４種の化合物）だけが得られる。 他の全ての誘導体はこれらの化合物から、下記
の方法すなわち： ―例えば酸をエステルからけん化により誘導する
（後記する“特定のルート”，Ａ＝―COOC₂H₅
の場合参照）かまたはメチルアミノ基をニトリ
ルから水素化アルミニウムリチウムを用いて還
元する（上記“特定のルート”，Ａ＝CNの場合
参照）方法；かまたは、 ―酸またはメチルアミノ誘導体から周知の反応を
使用する方法； により誘導される。 下記の反応式において、 ―はシス―異性体の製造法を示す。 ―はトランス―異性体の製造法を示す。 ―(a)〜(i)は、出発物質が４―エトキシカルボ
ニル誘導体であり最終生成物が酸またはその誘
導体である実施例１記載の種々の反応工程を示
す。 ―２(a)〜２(g)は、出発物質が４―シアノ誘導体で
あり最終生成物がメチルアミノ化合物またはそ
の誘導体である実施例２記載の種々の反応工程
を示す。 以下に本発明の実施例を示す。 実施例 １ (a) ３―〔2′―（2″―エトキシカルボニル―2″―
エチル―5″―クロロ―バレロイルアミノ）エチ
ル〕インドールの製造 ３―（２―アミノエチル）―インドール（トリ
プタミン）2.5ｇ（0.0184モル）と、トリエチル
アミン２ｇ（0.02モル）を含有する無水クロロホ
ルム50mlとからなる懸濁液を氷浴中で冷却し、こ
れに4.7ｇ（0.0184モル）の２―エチル―２―エ
トキシカルボニル―５―クロロ―バレロイル ク
ロライドを滴下した。室温で２時間撹拌した後、
溶液を稀薄な塩酸水溶液で洗浄した。有機相を乾
燥した後、減圧下で蒸発させて目的化合物6.6ｇ
を得た。この化合物を石油エーテル／イソプロピ
ルエーテル混合物から再結晶させたものは融点76
℃、収率95％であつた。分析値はつぎの通りであ
る： IR（KBr）3350および3300cm^-1NH 1735cm^-1 COエステル 1640cm^-1 COアミド C₂OH₂₇N₂O₃Cについての 理論値：Ｃ＝63.40％；Ｈ＝7.18％；Ｎ＝7.40％ 実測値：Ｃ＝63.39％；Ｈ＝7.05％；Ｎ＝7.51％ (b) １―〔（2′インドール―3″―イルエチル）―
３―エチル―３―エトキシカルポニル〕―２―
ピペリドンの製造 工程(a)の生成物34.4ｇ（0.0908モル）を、無水
ベンゼン；ヘキサメチルりん酸／トリアミド１：
１混合物150mlとからなる懸濁液を氷浴中で冷却
し、これに、カリウム第３級ブトキシド10.6ｇ
（0.0946モル）を窒素雰囲気下で少量づつ添加し
た。室温で８時間撹拌した後、反応溶液を冷却し
た稀薄な塩酸水溶液中に注入した。傾瀉した後、
水性相をベンゼンで２回抽出した。得られた有機
相を２回水洗しついで乾燥した。減圧下で蒸発さ
せて目的化合物30ｇを得た。イソプロピルエーテ
ルから再結晶させたものは融点84〓、収率96％で
あつた。分析値はつぎの通りである： IR（KBr） 3250cm^-1 NHインドール 1730cm^-1 COエステル 1620cm^-1 COアミド C₂OH₂₆N₂O₃についての 理論値：Ｃ＝70.15％；Ｈ＝7.65％；Ｎ＝8.13％ 実測値：Ｃ＝69.97％；Ｈ＝7.65％；Ｎ＝8.20％ (c) １―エチル―１―エトキシカルボニル―５，
12b―ジデヒドロ―インドロ―（２，３―ａ）
キノリジジニウム パークロレートの製造 上記(b)の生成物30ｇ（0.087モル）と無水トル
エン480mlからなる溶液に、蒸溜した塩化ホスホ
リル240mlを添加した。この溶液を水分の接触を
防止しながら、９時間還流下で加熱した。ついで
過剰の塩化ホスホリルとトルエンを減圧下で蒸発
させて除去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、
得られた溶液を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥
しついで減圧下で溶剤を蒸発させた。上記溶液の
一部を過塩素酸リチウムの1M水溶液とともに撹
拌した。傾瀉後、有機相を水洗し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、ついで溶剤を減圧下で蒸発させ
て、黄色粉末を得、これをエタノールから再結晶
させた。得られた生成物の融点は191℃であつ
た。分析値はつぎの通りである： IR（KBr） 3340cm^-1 NH 1740cm^-1 COエステル 1625cm^-1 Ｃ＝Ｎ＜ (d) １―エチル―１―エトキシカルボニル―イン
ドロ―（２，３―ａ）―キノリジジン（12ｂ―
Ｈ；１―C₂H₅トランスおよびシス異性体）の
製造。 工程(c)で得た過塩素酸塩6.25ｇ（0.0147モル）
とエタノール80mlからなる溶液に0.3ｇの酸化白
金の存在下で12時間水素添を行つた。過後、エ
タノールを減圧下で蒸発させついで残渣を塩化メ
チレに溶解し、５％水酸化ナトリウムとともに撹
拌した。有機相を傾瀉した後、蒸留水で洗浄し
た。 上記生成物と塩化メチレンの溶液を100ｇのシ
リカ上でクロマトグラフイにかけかつ上記溶剤を
使用して溶離して、第１の留分1.12ｇ（収率25
％）を分離した。この生成物は12ｂ―Ｈ化合物の
１―C₂H₅トランス異性体であり、融点は112℃
（石油エーテル／イソプロピルエーテル混合物か
ら再結晶）であつた。 分析値はつぎの通りである： IR（KBr）3410cm^-1 NH 2770，2805，2825cm^-1 ボールマン バンド 1710cm^-1 CO NMR（CDC₃90NHz）： 8.5δOH（ｓ）（NHインドール） 4.35δ2H（ｑ）（Ｏ―CH₂―CH₃） 3.85δ1H（ｓ）（Ｈ，C₉a） 1.35δ3H（ｔ）（CH₃―CH₂―Ｏ―） 0.75δ3H（ｔ）（CH₃―CH₂） C₂OH₂₆N₂O₂についての 理論値：Ｃ＝73.59％；Ｈ＝8.03％；Ｎ＝8.58％ 実測値： Ｃ＝73.47％；Ｈ＝8.12％；Ｎ＝8.33％。 クロマトグラフイの後から留分からは1.8ｇの
油状物が得られたが、これは12ｂ―Ｈ；目的化合
物の１―C₂H₅シス異性体であつた。 分析値はつぎの通りである： IR（KBr）3420cm^-1 NH 3750，3800cm^-1 ボールマン バンド 1705cm^-1 COエステル NMR（CC₄90MHz）： 7.78δ1H（ｓ）（NHインドール） 4.15δ2H（ｑ）（OCH₂―CH₃） 3.93δ1H（ｓ）（Ｈ，C₉a） 1.09δ3H（ｔ）（CH₃―CH₂―Ｏ） 0.9δ3H（ｔ）（CH₃―CH₂―） インプロパノールから再結晶させた塩酸塩は融
点が260℃以上であつた。 C₂₀H₂₆N₂O₂・HC1.5H₂Oについての 理論値：Ｃ＝61.57％；Ｈ＝7.75％；Ｎ＝7.18％ 実測値： Ｃ＝61.51％；Ｈ＝7.33％；Ｎ＝7.35％。 (e) １―エチル―１―カルボキシ―インドロ
（２，３―ａ）キノリジジン（12ｂ―Ｈ；１―
C₂H₅トランス異性体）、塩酸塩の製造 上記工程(d)で得られたエステル8.8ｇと100mlの
エタノールからなる溶液に8.8ｇのKOHを添加
し、ついで反応混合物を12時間還流させた。。溶
剤を減圧下で蒸発させた後、残渣を氷水で再処理
しついでPHが酸性になるまで塩酸で酸性化した；
塩酸塩沈澱を分離し、洗浄し、乾燥した。１モル
の結晶水を有する再結晶生成物の収量は9.5ｇ、
融点260℃以上であつた。 分析値 実験式：C₁₈H₂₂N₂O₂，HC，H₂OM.
W.：353. Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 61.20％ 7.08％ 7.93％ 実測値 61.01％ 6.75％ 7.72％ IR（KBr） 3340cm^-1 NH 1705cm^-1【式】 (f) １―エチル―１―ピペロニルピペラジドカル
ボニル―インドロ（２，３―ａ）―キノリジジ
ン（12ｂ―Ｈ，１―C₂H₅トランス異性体）二
塩酸塩の製造 工程(e)で得られた塩酸塩６ｇを50mlのベンゼン
に懸濁させ、ついで冷却しつつ、40mlの塩化オキ
サリルを添加した。40℃で24時間撹拌した後、過
剰の塩化オキサリルを減圧下で蒸溜して除去しつ
いで残渣を無水ベンゼンで４回処理した。乾燥残
渣を50mlの塩化メチレンに懸濁させ、０℃に冷却
した。3.6ｇのピペロニルピペラジン、3.4ｇのト
リエチルアミンおよび20mlの塩化メチレンからな
る溶液を添加しついで反応混合物を６時間室温で
撹拌した。不溶物を過し、塩化メチレンを蒸発
させた後、残渣をシリカゲルカラム（溶離剤
CH₂C_２）上で処理した。4.9ｇ（収率：60％）
の油状生成物が得られた。 分析値： IR（フイルム）3360cm^-1（NH）；
1640cm^-1（CO）． NMR（COC_３，内部TMS）δin10^-6 9.2δ／ｓ（1H） NHインドール 5.9δ／ｓ（2H） Ｏ―CH₂―Ｃ 4.05δ／ｓ（1H） Ｈ（C₁₂b） 0.3δ／ｔ（3H） CH₃―CH₂ エタノール中でHC水溶液を用いて処理する
ことにより二塩酸塩を得た。３モルの結晶水を有
する結晶を得た： 融点242℃。 分析値C₃₀H₃₆N₄O₃，2HC，3H₂O M.W：
627.6 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値： 57.40 7.01 8.92 実測値： 57.82 6.55 8.64 (g) １―エチル―１―〔４―（トリメトキシベン
ズアミド）ピペラジノカルボニル〕インドロ
（２，３―ａ）キノリジジン（12ｂ―Ｈ；１―
C₂H₅トランス異性体）塩酸塩の製造 前記工程(e)で得た塩酸塩５ｇを上記工程(f)と同
様の方法で塩化オキサリルで処理した。得られた
乾燥残渣5.3ｇに50mlの塩化メチレンを添加し、
混合物を０℃に冷却した。ついで３ｇのトリエチ
ルアミン、３ｇの４―トリメトキシベンゾイルア
ミノ―ピペラジンおよび20mlの塩化メチレンから
なる溶液を添加した。反応混合物を室温で24時間
撹拌した後、10％カセイソーダ水溶液およびつい
で水で洗浄し、乾燥しついで過剰の溶剤を蒸発さ
せて、7.2ｇの油状生成物を得た。 IR（フイルム） 3380cm^-1および3240cm^-1（NH） 1650cm^-1および1620cm^-1（CO） 上記生成物をエタノール中でHC水溶液で処
理することにより融点225℃の塩酸塩を得た。 分析値 C₃₂H₄₁N₅O₅，HC M.W.：611 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 62.87 6.92 11.46 実測値 62.24 6.95 11.18 (h) １―エチル―１―カルボキシ―インドロ―
（２，３―ａ）―キノリジジン（12ｂ―Ｈ；１
―C₂H₅シス異性体）の製造 前記工程(d)で得られた１―エチル―１―エトキ
シカルボニル―インドロ（２，３―ａ）キノリジ
ジン（12ｂ―Ｈ；１―C₂H₅、シス異性体）6.8ｇ
と95％エタノール100mlからなる溶液に6.8ｇの水
酸化カリウムを添加した。反応混合物を12時間還
流させた後溶剤を減圧下で蒸発させついで残渣を
氷水で処理し、HCで酸性化してPH＝4.5とし
た。晶出した結晶を分離し、洗浄しついで乾燥し
て4.1ｇの酸を得た。 分析値 C₁₈H₂₂N₂O₂ Ｍ＝298.37 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値 72.45 7.43 9.37 実測値 72.61 7.49 9.20 IR1620cm^-1νCO，OHを伴う。 実施例 ２ (a) ３―〔2′―（2″―シアノ―2″―エチル―5″―
クロロ―バレロイルアミノ）エチル〕インドー
ルの製造 １フラスコに31ｇ（0.194モル）のトリプタ
ミン、500mlの二塩化メタンおよび20ｇ（0.198モ
ル）のトリエチルアミンを装入した。混合物を氷
上で０℃に冷却し、40ｇ（0.192モル）の２―シ
アノ―２―エチル―５―クロロ―バレロイル ク
ロライドを150mlの塩化メチレン中に溶解して添
加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を
水、10％塩酸および10％NaOHで順次洗浄した。
ついで乾燥し、溶剤を蒸発させて除去した。イソ
プロピルエーテル／石油エーテル混合物から再結
晶させた生成物は融点120℃（収量40ｇ）であつ
た。分析値はつぎの通りである： IR（KBr）3400cm^-1 NHインドール 3340cm^-1 NHアミド 2860cm^-1 CN 1660cm^-1【式】 C₁₈H₂₂N₃C₁₀についての 理論値：Ｃ＝65.0％；Ｈ＝6.64％；Ｎ＝12.65％ 実測値：
Ｃ＝64.03％；Ｈ＝6.78％；Ｎ＝12.60％。 (b) １―〔（2′―インドール―3″―イル―エチ
ル）―３―エチル―３―シアノ〕―２―ピペリ
ドンの製造。 １丸底フラスコに22ｇ（0.0665ｇ）の工程(a)
の生成物、200mlのテトラヒドロフランおよび300
mlの第３級ブタノールを装入した。混合物を氷上
で０℃に冷却しついで8.5ｇ（0.076モル）のカリ
ウム第３級ブトキシドを少量づつ添加した。室温
で２時間撹拌した後、混合物の容積を減少させ、
加水分解した。有機相を塩化メチレンで抽出した
後、水洗し、乾燥しついで溶剤を蒸発させて除去
した。エタノール／エーテル50／50混合物から再
結晶させた生成物は融点180℃（収量15ｇ、80
％）であつた。分析値はつぎの通りである： 1R 3400cm^-1 NHインドール 2260cm^-1 CN 1635cm^-1【式】 C₁₈H₂₃N₃Oについての 理論値：Ｃ＝73.2％；Ｈ＝7.1％；Ｎ＝14.2％ 実測値：
Ｃ＝72.46％；Ｈ＝7.15％；Ｎ＝14.01％。 (c) １―エチル―１―シアノ―５，12ｂ―ジデヒ
ドロ―インドロ（２，３―ａ）―キノリジジニ
ウム パークロレート製造 １のフラスコに撹拌しつつ工程(b)の生成物50
ｇ（0.169ｇ）と700mlの塩化ホスホリルとを装入
した。20時間還流下で加熱した後、反応混合物を
濃縮し、500mlの塩化メチレンで２回〜３回抽出
しついで溶剤を蒸発させて除去した。ついで生成
物を塩化メチレン300mlに溶解し、氷上で冷却し
ついで激しく撹拌しながら過塩素酸リチウム（１
モル）の溶液300mlを添加した。メタノールから
再結晶して得られた黄色沈澱物は融点260℃（収
量44ｇ，70％）であつた。分析値を以下に示す： IR 3400cm^-1 NHインドール 2260cm^-1 Ｃ≡Ｎ 1620cm^-1 Ｃ＝Ｎ (d) １―エチル―１―シアノ―インドロ（２，３
―ａ）―キノリジジン（12ｂ―Ｈ；１―C₂H₅
トランス異性体）の製造 １丸底フラスコに200mlのメタノール，100ml
の塩化メチレンおよび上記工程(c)で得た過塩素酸
塩化合物13.5ｇ（0.036モル））を装入した。フラ
スコを約５℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリ
ウム５ｇを少量づつ添加した。反応溶液を２時間
室温で撹拌した後、濃縮し、水洗しついで塩化メ
チレンで抽出した。乾燥し溶剤を除去した後、イ
ソプロピルエーテルから再結晶させて、融点160
℃の黄色結晶８ｇ（収率80％）を得た。分析結果
を以下に示す： IR 3420cm^-1） 3440cm^-1） 2760cm^-1）NHおよびボールマンバンド 2800cm^-1） 2250cm^-1 CN NMR（ジメチルスルホキシドd₆，80MHz） 0.86δ，3H（ｔ）（CH₃） 3.77δ，1H（ｓ）（Ｈ，C₉a） 9.66δ，1H（ｓ）（NH） C₁₈H₂₁N₃についての 理論値：Ｃ＝77.7％；Ｈ＝7.2％；Ｎ＝15.2％ 実測値：
Ｃ＝77.55％；Ｈ＝7.32％；Ｎ＝15.10％。 (e) １―エチル―１―シアノ―インドロ（２，３
―ａ）キノリジジン（12ｂ―Ｈ；１―C₂H₅シ
ス異性体）の製造 １フラスコに工程(c)で得た過塩素酸塩化合物
19ｇ，300c.c.の95％エタノールおよび40ｇの亜鉛
粉末を装入した。ピン中で100mlの濃塩酸を少量
づつ添加した。酸の添加中若干の還流が観察され
た。反応混合物を10時間室温で放置した。反応混
合物を濃縮し、水洗しついで塩化メチレンで抽出
した。抽出物を水酸化ナトリウムでアルカリ性に
しついでセライト（商標）を通して過した。傾
瀉し、乾燥しついで溶剤を蒸発させてエーテルに
不溶な生成物（融点250℃）６ｇを得た。分析値
を以下に示す： IR 3410cm^-1（NH） 2260cm^-1（CN） C₁₈H₂₁N₃1/4H₂Oについての 理論値：Ｃ＝76.5％；Ｈ＝7.60％；Ｎ＝14.85％ 実測値：
Ｃ＝76.59％；Ｈ＝7.80％；Ｎ＝14.55％。 エーテル抽出物を濃縮して工程(d)と同一の生成
物のシス―異性体４ｇ（全収率71.5％）を得た。 NMR（ジメチルスルホキシドd₆，80MHz） 1.05δ3H（ｔ）（CH₃） 3.45δ1H（ｓ）（Ｈ，C₉ ａ） 10.32δ1H（ｓ）（NH） (f) １―エチル―１―アミノメチチル―インドロ
（２，３―ａ）キノリジジン（12ｂ―Ｈ；１―
C₂H₅トランス異性体）の製造 １フラスコに４ｇの水素化アルミニウムリチ
ウムと400mlの無水エーテルを装入した。フラス
コを０〜５℃に冷却し、工程(d)の生成物8.9ｇを
少量づつ添加した。室温で１時間放置した後、無
水テトラヒドロフラン60mlを添加した。混合物を
２時間還流させた。冷却後、40mlの水ついで200
mlの塩化メチレンを滴下した。混合物を15時間撹
拌した。セライトを通して過し、乾燥しついで
液を濃縮して7.2ｇの白色結晶を得た。エーテ
ルから再結晶させたものは融点175℃（収率80
％）であつた。分析値はつぎの通りである： IR3280，3190cm^-1 NH₂ 3350cm^-1 NHインドール CNのピーク（約2250cm^-1）は存在せず。 C₁₈H₂₅N₃についての 理論値：Ｃ＝76.4％；Ｈ＝8.85％Ｎ＝14.8％ 実測値：
Ｃ＝75.85％；Ｈ＝8.90％；Ｎ＝15.52％。 (g) １―エチル―１―アミノメチル―インドロ
（２，３―ａ）キノリジジン（12ｂ―Ｈ；１―
C₂H₅シス―異性体）の製造 500mlのフラスコに3.4ｇの水素化アルミニウム
リチウム，200mlのエーテルおよび100mlのテトラ
ヒドロフランを装入した。氷水上で冷却した後、
工程(e)のシス―異性体6.9ｇを少量づつ添加し
た。混合物を室温で15時間放置した後、工程(f)と
同様の方法で生成物を単離した。ジエチルエーテ
ル／石油エーテル50／50混合物から再結晶させて
融点125〓の生成物５ｇ（収率71％）を得た。 C₁₈H₂₅N₃についての 理論値：Ｃ＝76.4％；Ｈ＝8.85％；Ｎ＝14.8％ 実測値：
Ｃ＝76.25％；Ｈ＝8.61％；Ｎ＝14.43％。 実施例 ３ １―エトキシカルボニルアミノメチル―１―エ
チル―インドロ（２，３―ａ）キノリジジン塩
酸塩（12ｂ―Ｈ；１―C₂H₅トランス―異性体
）の製造 実施例２(f)のトランス―異性体２ｇ
（0.00705モル）と20mlのジメトキシエタン20mlの
溶液を０℃に冷却し、ついで 800mgのクロル蟻酸エチルと５mlのジメトキエ
タンからなる溶液；と 750mgの炭酸水素ナトリウムと５mlの水からな
る溶液、をPHが塩基性に保持されるように交互に
添加した。 反応混合物を周囲温度に３時間保持した後、生
成物をジクロルメタンで抽出しついで抽出物を水
洗し、乾燥し、ついで蒸発乾固させた。生成物を
エタノールから再結晶させた。 重量：２ｇ 収率：80％ 融点：140℃ IR 3210cm^-1 アミドNH 3400cm^-1 インドールNH 2760および2800cm^-1 ボールマン バンド 1690cm^-1カルバメートＣ＝0. 元素分析値はつぎの通りである： C₂₁H₂₉N₃O₂についての 理論値：Ｃ＝71.0％；Ｈ＝8.17％；Ｎ＝11.8％ 実測値：
Ｃ＝70.94％；Ｈ＝8.16％；Ｎ＝11.54％。 エタノール20ml中で4NHCを添加することに
より上記工程の生成物２ｇから塩酸塩を製造し
た。 重量：２ｇ 収率：90％ 融点260℃ 実施例 ４ １―（3′，4′，5′―トリメトキシベンゾイルア
ミノメチル）―１―エチル―インドロ（２，３
―ａ）キノリジジン塩酸塩（12ｂ―Ｈ；１―
C₂H₅トランス異性体）の製造 撹拌機、CaCl₂管、温度計および滴下漏斗を備
えた250ml三つ口フラスコに、実施例２(f)のトラ
ンス異性体2.85ｇ，1.1ｇのトリエチルアミン
および50mlのジクロルメタンを装入した。 混合物を撹拌し0.2℃に冷却した。この温度で
2.31ｇの３，４，５―トリメトキシベンゾイルク
ロライドと15mlのジクロルメタンからなる溶液を
ゆつくり添加した。15〜20分かかつて添加した
後、反応混合物を１時間、０℃で、ついで周囲温
度で15時間撹拌した。 反応混合物を数回水洗した後、10％水酸化ナト
リウム水溶液で洗浄しついで再び水洗した。硫酸
ナトリウム上で乾燥した後、濃縮して、融点約
100℃のメリング（meringue）状の非結晶質物質
を得た。 CCM：90／10 ８／10 IR 3230cm^-1 NH 3190cm^-1 NH 2750および2800cm^-1 ボールマン バンド 1640cm^-1 Ｃ＝Ｏアミド HClO₄を伴つた塩基の消費量：97％ 塩基塩の製造は、上記生成物をジイソプロピル
エーテル／イソプロパノール１：１混合物中に溶
解しついで4N塩酸を添加することにより行つ
た。塩酸塩を熱時に晶出させ、熱時過しついで
エタノールで洗浄して、目的化合物4.5ｇ（収率
88％）を得た。 CCM 90／10 ８／10 M.P.210℃ 塩酸の消費量：100％（１官能）。 微量分析値： C₂₈H₃₅N₃O₄：HClについての 理論値：Ｃ＝65.45％；Ｈ＝7.00％；Ｎ＝8.18％ 実測値：Ｃ＝64.34％；Ｈ＝7.17％；Ｎ＝8.11％ Ｃ＝64.15％；Ｈ＝7.16％；Ｎ＝7.96％。 実施例 ５ １―（N′〔ジエチルアミノエチル〕―Ｎ―ウ
レイドメチル）―１―エチル―インドロ（２，
３―ａ）キノリジジン（12ｂ―Ｈ；１―C₂H₅
トランス異性体）の製造 最初に対応する１―フエノキシカルボニルアミ
ノメチル―１―エチル誘導体を製造ちた。実施例
２(f)のトランス異性体７ｇと100mlのテトラヒ
ドロフランを撹拌機と２個の滴下漏斗を備えた容
量500mlの３つ口フラスコに装入した。フラスコ
を０〜５℃に冷却し、この温度で4.25ｇのクロル
蟻酸フエニルと50mlのテトラヒドロフランからな
る溶液と、2.9ｇの炭酸水素ナトリウムと50mlの
水からなる溶液とを同時に添加した（添加速度は
PHが６〜７に保持されるように調節した）。混合
物を周囲温度まで加温した後、３時間撹拌した。 反応生成物を100mlのジクロルメタンで抽出し
た後、抽出物を数回水洗し、硫酸ナトリウム上で
乾燥しついで溶剤を蒸発させて濃縮して、油状生
成物11ｇを得た。 IR 3270cm^-1 NH 1710cm^-1 Ｃ＝Ｏ １―ウレイドメチル化合物を下記の方法で製造
した：冷却器を備えた500mlフラスコに上記で得
た油状生成物11ｇ，3.5ｇのジメチルアミノエチ
ルアミンおよび180mlのメタノールを装入した。
ジメチルアミノエチルアミンは20％過剰に使用し
た。混合物を還流下で2.5時間加熱しついでメタ
ノールを蒸発させて除去した。残渣をジクロルメ
タン中に溶解した後、10％水酸化ナトリウム水溶
液およびついで水で洗浄した。硫酸ナトリウム上
で乾燥した後、濃縮して黄色結晶生成物を得た。
この生成物を２回ジエチルエーテルに溶解しかつ
遠心分離した。第１回目においては融点202℃の
結晶生成物4.6ｇが得られ、第２回目に融点198℃
の結晶生成物0.8ｇが得られた。両者を一緒にし
てベンゼンから再結晶させて最終製品4.65ｇを得
た。 融点：204℃ 収率：45％ （アミンに基づく収率） COM：90／10 ５／10 HClO₄を伴つた塩基の消費量：100％（２官
能） IR：3360cm^-1 NH 3250cm^-1NH 1620cm^-1C＝Ｏ尿素 微量分析値 C₂₅H₃₉N₅Oについての 理論値：Ｃ；70.6％；Ｈ＝9.17％；Ｎ＝16.45％ 実測値：
Ｃ＝70.58％；Ｈ＝9.20％；Ｎ＝16.67％。 実施例 ６ １―ペンタノイルアミノメチル―１―エチル―
インドロ（２，３―ａ）―キノリジジン（１ｂ
―Ｈ；１―C₂H₅トランス異性体）の製造 実施例４と同一の方法と条件に従つて、5.7ｇ
の、実施例２(f)のトランス異性体、2.1ｇのト
リエチルアミンおよび120mlのジクロルメタンか
らなる溶液と、2.45ｇのペンタノイルクロライド
と20mlのジクロルメタンからなる溶液を反応させ
た。 少量のトリエチルアミンを含有する油状物7.8
ｇが得られた。 IR：3180―3380cm^-1 NH 1630―1650cm^-1 Ｃ＝Ｏ この油状物から融点110℃の結晶を得ることが
でた。その分析値は前記構造式と一致した。 実施例 ７ １―ペンチルアミノメチル―１―エチル―イン
ドロ（２，３―ａ）―キノリジジン（12ｂ―
Ｈ；１―C₂H₅トランス異性体）の製造 撹拌機、コンデンサー、温度計および滴下漏斗
を取付けた容量500mlの３つ口フラスコに、100ml
の無水ジエチルエーテルを装入した。氷上で冷却
した後、水素化リチウム４ｇを添加しついでフラ
スコ内容物を15分間撹拌した。ついで7.4ｇの実
施例６の生成物と50mlの無水ジエチルエーテルか
らなる溶液を極めてゆつくり添加した。反応混合
物を２時間還流下で加熱した後、周囲温度で更に
15時間撹拌した。氷上で冷却した後、水20mlおよ
びついでジクロルメタン150mlを滴下した。反応
混合物をセライトを通して過し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥しついで溶剤を蒸発させて濃縮した。
７ｇの油状物が得られたが、これを結晶化させて
融点80℃の生成物を得ることができた。 最少量のイソプロパノールから再結晶させて、
融点97℃の結晶生成物4.3ｇを得た。 HClO₃を伴う塩基の消費量：100％（２官能） 微量分析の結果はつぎの通りである： C₂₃H₃₅N₃についての 理論値：Ｃ＝78.20％；Ｈ＝9.92％；Ｎ＝11.90％ 実測値：Ｃ＝78.18％；Ｈ＝9.81％；Ｎ＝12.00％ IR塩基性：3310cm^-1 NH 1620cm^-1 Ｃ＝Ｏ 二マレイン酸塩 マレイン酸との酸付加塩をイソプロパノールと
ジイソプロピルエーテルとの混合物中の溶液を処
理することにより製造した。当初、塩は油状物の
形で得られ、これを酢酸エチルから再結晶させて
融点105℃の二マレイン酸塩6.7ｇを得た。 HClO₄を伴う二マレイン酸塩の消費量： 99.6％（２官能） Rf：90／10 ９／10 実施例 ８ １―グアニジノカルボニルアミノメチル―１―
エチル―インドロ（２，３―ａ）―キノリジジ
ンジマレエート（12ｂ―Ｈ；１―C₂H₅トラン
ス異性体）の製造 250mlのフラスコに実施例３で製造した化合物
９ｇ，2.2ｇのグアニジン塩基（エチレート―エ
タノールカツプルにより３ｇのクロロハイドレー
トから遊離）および120mlのエタノールを装入し
た。混合物を48時間還流させた。 溶剤を蒸発・乾固させた後残渣を水―塩化メチ
レン混合物で処理した。セライトを通して過
し、傾瀉しついで有機相を再び水洗しついで塩化
メチレン相を５％酢酸で２回洗浄した。ついで酸
性溶液をエーテルの存在下で炭酸水素ナトリウム
でアルカリ性にした。エーテル相を乾燥し蒸発さ
せた。多孔質物質6.4ｇが得られ、これをシリカ
ゲル上でクロマトグラフイにかけた（シリカ60
ｇ，溶離剤CH₂Cl₂―MeOH：80―20）。 第１の生成物0.7ｇを分離した後、第２の生成
物を単離し、エーテル中で再結晶させた。 収量：3.5ｇ，融点＝150℃。 IR（KBr）：3200―3400cm^-1強く、 広いバンド（νNH） 1600cm^-1 広いバンド（νＣ＝Ｏ） 二マレイン酸をイソプロパノール中で製造し
た。 【表】 微量分析 C₂₀H₂₈N₆O＋C₈H₈O₈M＝600 理論値：Ｃ＝56.00 Ｈ＝6.00 Ｎ＝14.00 実測値：Ｃ＝56.07 Ｈ＝6.46 Ｎ＝12.59 実施例 ９ １―エトキシカルボニルアミノメチル―１―エ
チル―インドロ（２，３―ａ）キノリジジン塩
酸塩（12ｂ―Ｈ；１―C₂H₅シス異性体）の
製造 実施例２(f)のトランス化合物（）の代りに、
実施例２(g)のシス化合物（）を使用したこと以
外は実施例３と同様の方法を繰返した。融点210
℃の遊離塩基2.1ｇ（収率84％）が得られた。 IR 3400cm^-1 インドールNH 3210cm^-1 アミドNH 2790および2810cm^-1 ボールマン バンド 1690cm^-1 カルバメート Ｃ＝Ｏ 微量分析の結果はつぎの通りである： C₂₁H₂₉N₃O₂についての 理論値：Ｃ＝71.0％；Ｈ＝8.17％；Ｎ＝11.82％ 実測値：
Ｃ＝70.85％；Ｈ＝8.22％；Ｎ＝11.94％。 NMR（CDCl₃；内部TMS） 1.1δ（6H，ｔ，CH₃エチルおよびエチル
エステル） 1.5〜3.5δ（15H，ソリツド） 3.9δ（2H，ｑ，CH₂O） 5.65δ（1H，ｍ，NH―アミド） 7.25δ（4H，ソリツド，芳香族） 7.9δ（1H，ｓ，NH―インドール） 塩酸塩は4N塩酸を使用して、アセトン中で製
造した。 収率：90％，融点：250℃。 実施例 10 １―（N′―〔ジエチルアミノエチル〕―Ｎ―
ウレイドメチル）―１―エチル―インドロ
（２，３―ａ）キノリジジン（12ｂ―Ｈ；１―
C₂H₅シス異性体）の製造 実施例２(f)のトランス化合物の代りに実施例
２(g)のシス化合物を使用したこと以外は実施例
５の最初の部分と同一の方法を繰返した。 ついで３ｇの１―フエノキシカルボニルアミノ
メチル誘導体、1.2ｇのジエチルアミノエチルア
ミンおよび50mlのメタノールを使用して実施例５
の第２の部分をより小さいスケールで繰返した。
上記目的化合物2.8ｇが油状物として得られた。 アセトン中で4N塩酸により処理することによ
り二塩酸塩を製造した。アセトン溶液を濃縮する
ことにより塩を単離しついで酢酸エチル：エタノ
ール１：１混合物から再結晶させた。 融点250℃の生成物1.8ｇが得られた。収率：ア
ミン塩基に基づいて48.5％。 IR 3300cm^-1 1640cm^-1 微量分析の結果を以下に示すが、塩酸塩は１分
子の結晶を有すると考えられる。 C₂₅H₃₉N₅O.2HCl.H₂Oについての 理論値：Ｃ＝58.30％；Ｈ＝8.35％；Ｎ＝13.74％ 実測値：
Ｃ＝58.56％；Ｈ＝8.25％；Ｎ＝13.60％。 毒性試験 20日ネズミに経口投与してLD50を測定した。
本発明の化合物の毒性はビンカミンと同等である
かあいはより低い。実施例２(f)および３の化合物
は毒性がより大きい（LD50；400mg／Kg；ビンカ
ミン450mg／Kg）；実施例４および10の化合物は
より毒性が小さく、一方、その他の本発明の化合
物は中程度の毒性を示す。 薬理試験 大腿部および脊椎部における血液流、、動脈血
圧および心臓律動に対する本発明の化合物の活性
を調べた。その際、ビンカミンとフランス特許第
2285877号および同第２，２―92475号明細書記載
の化合物との比較を行つた。これらの試験はビン
カミンについて既知の方法、すなわち、
Caravagi等により、“Arch.Int.
Pharmaodyn.226.139―148（1977）に記載の、犬
についての血液動態（hemodynamic）の測定法
に従つて行つた。その結果を後記の表に示す。こ
れらの結果からつぎのことが判る： ａ 本発明の化合物、特に実施例３および４の化
合物により大腿部の血液流が著しく増大する；
これに対して前記フランス特許明細書記載の化
合物は同様の活性を示すが、ビンカミンでは血
液流が減少する。 ｂ 本発明の化合物により脊椎部の血液流は著し
く増大する：これに対し前記特許明細書記載の
化合物は全く活性を示さないかあるいは若干増
大させるが、ビンカミンは血液流を減少させ
る： ｃ 本発明の化合物は動脈の血圧に著しい影響を
与えないが、前記特許明細書記載の化合物は血
圧を低下させる。 ｄ 本発明の化合物は心臓の律動を僅かに増大さ
せるが、これに対して前記特許明細書記載の化
合物はこれを著しく増大させ、ビンカミンは低
下させる。 これらの結果から、本発明の化合物は脳の血行
に対して好ましい作用を示すものと考えられ、こ
れらは臨床的に確認されている。 薬量学試験 本発明の化合物は静脈内投与または経口投与に
より、ビンカミンと同等の投与量（成人につい
て、体重１Kg当り、１日当り、５〜40ml）で投与
し得る。 【表】 【表】