JPH0154357B2 - - Google Patents
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- JPH0154357B2 JPH0154357B2 JP62289574A JP28957487A JPH0154357B2 JP H0154357 B2 JPH0154357 B2 JP H0154357B2 JP 62289574 A JP62289574 A JP 62289574A JP 28957487 A JP28957487 A JP 28957487A JP H0154357 B2 JPH0154357 B2 JP H0154357B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、一般式
（式中R1及びR2は相異なつて、水素原子又は
メチル基、R3は水素原子又はグリシル基を示し、
アミノ基は保護されていてもよい）で表わされる
新規なアミノ配糖体に関する。 式の化合物は例えば、一般式 （式中R3′は水素原子又はアシル基を示し、R1
及びR2は前記の意味を有し、アミノ基は保護さ
れていてもよい）で表わされる化合物に酸を作用
させてメチルエーテルを開裂し、R3が水素原子
の場合は所望により、基−NH−CH3をアシル化
し、そして／又は保護基を脱離することによつて
製造することができる。 式の化合物のうち、R1がメチル基及びR2が
水素原子である化合物は、サツカロポリスポラ属
に属するKC−6606株の代謝産物として生産され
るKA−6606物質群の１種（KA−6606及び同
）である（特開昭55−111497号明細書参照）。
R1が水素原子及びR2がメチル基である化合物は、
ストレプトミセス属に属するKC−7038株の代謝
産物として生産されるKA−7038物質群の１種
（KA−7038、同及び同）である（特開昭
54−141701号及び同55−162795号各明細書参照）。 上記抗生物質（）はいずれも優れた抗菌活性
を有するが、そのメチルエーテル基を開裂したデ
−Ｏ−メチル化合物（）は更に優れた抗菌活性
を示し、医薬として有用である（特開昭55−
55198号及び同53−95943号各明細書参照）。 本発明の化合物を製造するに際しては、まず式
の化合物又はその保護された化合物に溶媒の存
在もしくは不在下に酸を作用させる。これによつ
てメチルエーテルの開裂及びメチルアミノ基に結
合したグリシル基などのアシル基の脱離が起こ
り、R3が水素原子である式の化合物が生成す
る。 酸としては、臭化水素酸、塩酸、沃化水素酸、
弗化水素酸、硫酸、燐酸等の鉱酸類、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等
の強酸性有機酸、三塩化硼素、三臭化硼素等のル
イス酸などが用いられる。ルイス酸を用いる場合
には無水条件下で反応を行い、その他の場合は水
溶液中で反応を行うことが好ましい。無水溶媒と
しては例えばジクロルメタンが用いられる。 反応は室温ないし200℃の温度で通常は１〜30
時間で終了する。生成物は通常のカラムクロマト
グラフ法により、例えば陽イオン交換樹脂などを
用いて分離精製することができる。 こうして得られるR3が水素原子である式の
化合物の４位のメチルアミノ基をアシル化するこ
とにより、R3がアシル基である式の化合物が
得られる。アシル基としては、例えばグリシル
基、アラニル基、バリル基等のアミノ酸から誘導
されるものが好ましい。これらのアミノ基は、例
えば低級アルキル基、カルバモイル基、ホルミル
基などで置換されていてもよい。 アシル化を実施するに際しては、化合物
（R3＝Ｈ）に存在する１位、2′位及び6′位の３個
のアミノ基を保護したのち、所望のアシル基を形
成する置換カルボン酸又はその反応性誘導体を作
用させ、次いで必要に応じ他のアミノ基の保護基
を脱離して遊離化することが好ましい。 アミノ基の保護基としては、通常のペプチド合
成に用いられるものを使用できる。例えば炭酸モ
ノベンジルエステルの置換フエニルエステル、Ｎ
−オキシスクシンイミドエステル、Ｎ−オキシフ
タルイミドエステルなどの活性エステルを用いる
と、１位、2′位及び6′位のアミノ基のみがベンジ
ルオキシカルボニル基で保護される。この際金属
化合物例えば酢酸ニツケル、酢酸コバルト、酢酸
銅などを存在させることが好ましい。置換ベンジ
ルオキシカルボニル基、三級ブトキシカルボニル
基等の保護基を用いることもできる。４位のメチ
ルアミノ基が同時に保護された場合は、例えばこ
の生成物にアルカリを作用させて４位のメチルア
ミノ基に隣接する水酸基との間で環状カルバメー
トを形成させ、次いでこれを加水分解することに
より、４位のメチルアミノ基のみを遊離させるこ
とができる。 こうして得られた１位、2′位及び6′位のアミノ
基が保護された式の化合物（R3＝Ｈ）のメチ
ルアミノ基にアシル基を導入するには、通常のペ
プチド合成法を適用することができ、例えばアミ
ノ基の保護されたアミノ酸又は他の置換カルボン
酸又はその反応性酸誘導体を用いてアシル化す
る。反応性酸誘導体としては、酸ハロゲン化物、
活性エステル、例えばフエニルエステル、シアノ
メチルエステル、Ｎ−オキシスクシンイミドエス
テル、Ｎ−オキシフタルイミドエステルなど、酸
アジド、酸無水物、混合酸無水物及びその他のペ
プチド合成において用いられるものを利用でき
る。アミノ酸のアミノ保護基としては前記の保護
基と同様のものが用いられ、同一のものを用いる
ことが好ましい。 こうして得られたアミノ基が保護された式の
化合物から所望によりアミノ基の保護基を脱離す
るには、例えば接触還元法を用いることが好まし
い。触媒としては、例えばパラジウム、白金、ラ
ネーニツケル、ロジウム、ルテニウム、ニツケル
などが用いられる。 更に希望ならば、上記方法で得られたR3がア
シル基である化合物のアシル基を還元することに
よつて、R3が置換アルキル基である化合物を製
造することもできる。還元反応はアミノ基の保護
基の脱離反応を行う前に行うことが好ましく、水
素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリ
ウム、ジボランなどの還元剤を用いる還元方法を
利用できる。 目的物質である式の化合物の単離精製は常法
により行われるが、カラムクロマトグラフイを利
用することが好ましい。吸着剤としては、例えば
CM−セフアデツクス、アンバーライトIRC−50、
アンバーライトIRC−84、アンバーライトCG−
50、カルボキシメチルセルロースなどの陽イオン
交換樹脂を用いることが好ましい。展開は、アル
カリ性水溶液、例えばアンモニア水溶液、義酸ア
ンモニウム水溶液などを展開溶媒として用い、濃
度勾配法又は濃度段階法により行うことができ
る。溶出液より活性画分を集め、凍結乾燥する
と、化合物の純品を得ることができる。 目的化合物は精製操作により酸付加塩の形で
も得られるが、遊離塩基型の化合物を常法に従
つて酸付加塩に導くことができる。そのための酸
としては、例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸、沃化
水素酸、燐酸、炭酸、硝酸等の無機酸又は酢酸、
フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、マンデル酸、コ
ハク酸等の有機酸が用いられる。 本発明方法により得られる式の化合物はいず
れも優れた抗菌活性を示し、抗菌性物質として医
薬、動物薬などとして有用であり、また種々の誘
導体を合成するための出発物質としても有用であ
る。その代表例として、５−デ−Ｏ−メチル−４
−Ｎ−グリシル−KA−6606（化合物Ａ）及び
５−デ−Ｏ−メチル−KA−7038（化合物Ｂ）
の抗菌スペクトルを次表に示す。
メチル基、R3は水素原子又はグリシル基を示し、
アミノ基は保護されていてもよい）で表わされる
新規なアミノ配糖体に関する。 式の化合物は例えば、一般式 （式中R3′は水素原子又はアシル基を示し、R1
及びR2は前記の意味を有し、アミノ基は保護さ
れていてもよい）で表わされる化合物に酸を作用
させてメチルエーテルを開裂し、R3が水素原子
の場合は所望により、基−NH−CH3をアシル化
し、そして／又は保護基を脱離することによつて
製造することができる。 式の化合物のうち、R1がメチル基及びR2が
水素原子である化合物は、サツカロポリスポラ属
に属するKC−6606株の代謝産物として生産され
るKA−6606物質群の１種（KA−6606及び同
）である（特開昭55−111497号明細書参照）。
R1が水素原子及びR2がメチル基である化合物は、
ストレプトミセス属に属するKC−7038株の代謝
産物として生産されるKA−7038物質群の１種
（KA−7038、同及び同）である（特開昭
54−141701号及び同55−162795号各明細書参照）。 上記抗生物質（）はいずれも優れた抗菌活性
を有するが、そのメチルエーテル基を開裂したデ
−Ｏ−メチル化合物（）は更に優れた抗菌活性
を示し、医薬として有用である（特開昭55−
55198号及び同53−95943号各明細書参照）。 本発明の化合物を製造するに際しては、まず式
の化合物又はその保護された化合物に溶媒の存
在もしくは不在下に酸を作用させる。これによつ
てメチルエーテルの開裂及びメチルアミノ基に結
合したグリシル基などのアシル基の脱離が起こ
り、R3が水素原子である式の化合物が生成す
る。 酸としては、臭化水素酸、塩酸、沃化水素酸、
弗化水素酸、硫酸、燐酸等の鉱酸類、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等
の強酸性有機酸、三塩化硼素、三臭化硼素等のル
イス酸などが用いられる。ルイス酸を用いる場合
には無水条件下で反応を行い、その他の場合は水
溶液中で反応を行うことが好ましい。無水溶媒と
しては例えばジクロルメタンが用いられる。 反応は室温ないし200℃の温度で通常は１〜30
時間で終了する。生成物は通常のカラムクロマト
グラフ法により、例えば陽イオン交換樹脂などを
用いて分離精製することができる。 こうして得られるR3が水素原子である式の
化合物の４位のメチルアミノ基をアシル化するこ
とにより、R3がアシル基である式の化合物が
得られる。アシル基としては、例えばグリシル
基、アラニル基、バリル基等のアミノ酸から誘導
されるものが好ましい。これらのアミノ基は、例
えば低級アルキル基、カルバモイル基、ホルミル
基などで置換されていてもよい。 アシル化を実施するに際しては、化合物
（R3＝Ｈ）に存在する１位、2′位及び6′位の３個
のアミノ基を保護したのち、所望のアシル基を形
成する置換カルボン酸又はその反応性誘導体を作
用させ、次いで必要に応じ他のアミノ基の保護基
を脱離して遊離化することが好ましい。 アミノ基の保護基としては、通常のペプチド合
成に用いられるものを使用できる。例えば炭酸モ
ノベンジルエステルの置換フエニルエステル、Ｎ
−オキシスクシンイミドエステル、Ｎ−オキシフ
タルイミドエステルなどの活性エステルを用いる
と、１位、2′位及び6′位のアミノ基のみがベンジ
ルオキシカルボニル基で保護される。この際金属
化合物例えば酢酸ニツケル、酢酸コバルト、酢酸
銅などを存在させることが好ましい。置換ベンジ
ルオキシカルボニル基、三級ブトキシカルボニル
基等の保護基を用いることもできる。４位のメチ
ルアミノ基が同時に保護された場合は、例えばこ
の生成物にアルカリを作用させて４位のメチルア
ミノ基に隣接する水酸基との間で環状カルバメー
トを形成させ、次いでこれを加水分解することに
より、４位のメチルアミノ基のみを遊離させるこ
とができる。 こうして得られた１位、2′位及び6′位のアミノ
基が保護された式の化合物（R3＝Ｈ）のメチ
ルアミノ基にアシル基を導入するには、通常のペ
プチド合成法を適用することができ、例えばアミ
ノ基の保護されたアミノ酸又は他の置換カルボン
酸又はその反応性酸誘導体を用いてアシル化す
る。反応性酸誘導体としては、酸ハロゲン化物、
活性エステル、例えばフエニルエステル、シアノ
メチルエステル、Ｎ−オキシスクシンイミドエス
テル、Ｎ−オキシフタルイミドエステルなど、酸
アジド、酸無水物、混合酸無水物及びその他のペ
プチド合成において用いられるものを利用でき
る。アミノ酸のアミノ保護基としては前記の保護
基と同様のものが用いられ、同一のものを用いる
ことが好ましい。 こうして得られたアミノ基が保護された式の
化合物から所望によりアミノ基の保護基を脱離す
るには、例えば接触還元法を用いることが好まし
い。触媒としては、例えばパラジウム、白金、ラ
ネーニツケル、ロジウム、ルテニウム、ニツケル
などが用いられる。 更に希望ならば、上記方法で得られたR3がア
シル基である化合物のアシル基を還元することに
よつて、R3が置換アルキル基である化合物を製
造することもできる。還元反応はアミノ基の保護
基の脱離反応を行う前に行うことが好ましく、水
素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリ
ウム、ジボランなどの還元剤を用いる還元方法を
利用できる。 目的物質である式の化合物の単離精製は常法
により行われるが、カラムクロマトグラフイを利
用することが好ましい。吸着剤としては、例えば
CM−セフアデツクス、アンバーライトIRC−50、
アンバーライトIRC−84、アンバーライトCG−
50、カルボキシメチルセルロースなどの陽イオン
交換樹脂を用いることが好ましい。展開は、アル
カリ性水溶液、例えばアンモニア水溶液、義酸ア
ンモニウム水溶液などを展開溶媒として用い、濃
度勾配法又は濃度段階法により行うことができ
る。溶出液より活性画分を集め、凍結乾燥する
と、化合物の純品を得ることができる。 目的化合物は精製操作により酸付加塩の形で
も得られるが、遊離塩基型の化合物を常法に従
つて酸付加塩に導くことができる。そのための酸
としては、例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸、沃化
水素酸、燐酸、炭酸、硝酸等の無機酸又は酢酸、
フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、マンデル酸、コ
ハク酸等の有機酸が用いられる。 本発明方法により得られる式の化合物はいず
れも優れた抗菌活性を示し、抗菌性物質として医
薬、動物薬などとして有用であり、また種々の誘
導体を合成するための出発物質としても有用であ
る。その代表例として、５−デ−Ｏ−メチル−４
−Ｎ−グリシル−KA−6606（化合物Ａ）及び
５−デ−Ｏ−メチル−KA−7038（化合物Ｂ）
の抗菌スペクトルを次表に示す。
【表】
【表】
実施例 １
(a) デ−Ｏ−メチル−KA−6606：
KA−6606の遊離塩基350mgを56％沃化水素
酸3.5mlに溶解し、封管中60℃で４時間加温する。
反応液を減圧下に濃縮乾固し、残査を水に溶解し
て濃アンモニア水で中和する。この溶液をCM−
セフアデツクスＣ−25（NH4 +型）30mlを充填し
たカラムに吸着させ、0.25Nから0.35Nまでのア
ンモニア水で溶出する。目的物質を含む画分を集
めて濃縮乾固すると、デ−Ｏ−メチル−KA−
6606265mgが得られる。 元素分析値：C14H30N4O4・H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 49.98 9.59 16.65 実測値(%) 49.65 9.44 16.61 比旋光度：〔α〕23 D＋87゜（C1，H2O） NMR値：δD2Oppm 1.54（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，Ｃ−ＣH3 ） 2.85（3H，ｓ，Ｎ−ＣH3 ） 5.56（1H，ｄ，Ｊ＝3.3Hz、アノメリツク
Ｈ） (b) １，2′，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
グリシル−デ−Ｏ−メチル−KA−6606： デーＯ−メチル−KA−6606163mgをメタノ
ール５mlに溶解し、酢酸ニツケル273mgを加えて
室温で30分間撹拌したのち、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルオキシスクシンイミド454mgを加え、
同温度で２時間撹拌する。反応混合物に濃アンモ
ニア水2.5mlを加え、更に２時間撹拌する。反応
液を減圧下に濃縮乾固し、残査をクロロホルム20
mlと3N−アンモニア水に溶解して振盪する。ク
ロロホルム層を分取し、3N−アンモニア水で２
回、水で２回洗浄したのち乾燥して溶媒を留去す
る。 残査をジオキサン９mlに溶解し、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルグリシンの２，４−ジニトロフ
エニルエステル330mg及びトリエチルアミン0.3ml
を加え、60℃で１時間加温する。反応液に濃アン
モニア水１mlを加えて１時間放置したのち、溶媒
を留去する。残査をクロロホルム20mlに溶解し、
0.5Nの水酸化ナトリウムで３回、水で２回洗浄
したのち乾燥して溶媒を留去する。残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイに付し、クロロホル
ム−メタノール（50：１）で溶出する。目的物質
を含む画分を集めて濃縮すると、無色固体の１，
2′，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル−
デ−Ｏ−メチル−KA−6606288mgが得られる。 元素分析値：C48H57N5O13として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 63.22 6.30 7.68 実測値(%) 63.43 6.21 7.44 比旋光度：〔α〕23 D＋32゜（C1，CHCl3） NMR値：δCDCl3ppm 2.92（3H，ｓ，Ｎ−ＣH3 ） 1.21（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，CH−ＣH3 ） (c) デ−Ｏ−メチル−４−Ｎ−グリシル−KA−
6606： １，2′，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリ
シル−デ−Ｏ−メチル−KA−6606288mgを酢
酸４mlに溶解し、パラジウム黒50mgを加えて室温
で接触還元する。反応液を過し、液を水400
mlで希釈した後、アンモニア水で中和し、CM−
セフアデツクスＣ−25（NH4 +型）のカラムに付
し、0.05Nと0.35Nのアンモニア水の間で濃度勾
配法により展開する。目的物質を含む画分を集め
て凍結乾燥すると、無色固体のデ−Ｏ−メチル−
４−Ｎ−グリシル−KA−6606105mgが得られ
る。 元素分析値：C16H33N5O5・H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 48.84 8.97 17.80 実測値(%) 48.55 8.83 17.48 比旋光度：〔α〕23 D＋115゜（C1，H2O） NMR値：δD2Oppm 1.52（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，Ｃ−ＣH3 ） 3.62（3H，ｓ，Ｎ−ＣH3 ） 5.40（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz、アノメリツク
Ｈ） 実施例 ２ (a) デーＯ−メチル−KA−6606： KA−6606100mgを48％臭化水素酸５mlに溶
解し、37℃で10日間静置する。反応液を37℃以下
で濃縮乾固し、残査を水50mlに溶解してアンモニ
ア水で中和後、CM−セフアデツクスＣ−25
（NH4 +型）のカラムに付し、0.05N及び0.5Nのア
ンモニア水で濃度勾配法によつて展開する。目的
物質を含む部分を濃縮すると、デ−Ｏ−メチル−
KA−660619mgが得られる。 この生成物の性質は、実施例1aで得られたデ
−Ｏ−メチル−KA−6606の性質とすべて一致
した。 (b) １，2′，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
グリシル−デ−Ｏ−メチル−KA−6606： デーＯ−メチル−KA−660619mgをメタノー
ル0.8mlに溶解し、ベンジルｐ−ニトロフエニル
カルボネート90mgを加えて室温で一夜撹拌する。
反応混合物に30％メチルアミン−エタノール溶液
0.1mlを加え、更に１時間撹拌したのち反応液を
濃縮乾固し、残査をクロロホルムに溶解し、水洗
して乾燥する。これをジオキサン１mlに溶解し、
トリエチルアミン0.05ml及びＮ−ヒドロキシスク
シンイミジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグ
リシン35mgを加えて80℃で５時間加温する。反応
液を濃縮乾固し、残査をクロロホルムに溶解して
不溶物を過したのちクロロホルム層を水洗乾燥
し、溶媒を留去する。残査をシリカゲルプレパラ
テイブ・クロマトグラフイ（クロロホルム−メタ
ノール15：１）により分離精製すると、無色固体
として１，2′，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
グリシル−デ−Ｏ−メチル−KA−660623mgが
得られる。 この生成物の性質は実施例1bで得られた化合
物の性質と一致した。 (c) デ−Ｏ−メチル−４−Ｎ−グリシル−KA−
6606： １，2′，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリ
シル−デ−Ｏ−メチル−KA−660623mgを酢酸
0.5mlに溶解し、パラジウム黒10mgを加えて室温
で接触還元する。反応液を過し、液を水50ml
で希釈したのち、アンモニア水で中和してCM−
セフアデツクスＣ−25（NH4 +型）のカラムに付
し、0.05Nと0.4Nのアンモニア水の間で濃度勾配
法により展開する。目的物質を含む画分を集めて
凍結乾燥すると、無色固体としてデ−Ｏ−メチル
−４−Ｎ−グリシル−KA−6606７mgが得られ
る。 この生成物の性質は実施例1cで得られた化合物
のそれと一致した。 実施例 ３ デ−Ｏ−メチル−KA−7038： KA−7038の遊離塩基302mgを用い、実施例
1aと同様にして反応させ、精製すると、無色粉
末のデ−Ｏ−メチル−KA−7038220mgが得ら
れる。 元素分析値：C14H30N4O4・H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 49.98 9.59 16.65 実測値(%) 49.71 9.73 16.33 比旋光度：〔α〕25 D＋40゜（C0.5，H2O） NMR値：δD2Oppm 2.80（3H，ｓ，Ｎ−ＣH3 ） 2.84（3H，ｓ，Ｎ−ＣH3 ） 5.53（1H，ｄ，Ｊ＝3.3Hz、アノメリツク
Ｈ） 実施例 ４ (a) テトラキス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−デ−Ｏ−メチル−KA−7038： デ−Ｏ−メチル−KA−7038190mgを用い、
実施例1bと同様にして反応させ、精製すると、
無色固体の１，2′，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルグリシル−デ−Ｏ−メチル−KA−7038、
すなわちテトラキス−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−デ−Ｏ−メチル−KA−7038350mgが得
られる。 元素分析値：C48H57N5O13として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 3.22 6.30 7.68 実測値(%) 63.01 6.49 7.42 比旋光度：〔α〕25 D＋55゜（C1，CHCl3） NMR値：δCDCL3ppm 2.92（6H，ｓ，２×Ｎ−ＣH3 ） (b) デーＯ−メチル−KA−7038： テトラキス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
デ−Ｏ−メチル−KA−7038320mgを用い、実
施例2cと同様に処理すると、無色固体のデ−Ｏ−
メチル−KA−7038112mgが得られる。 元素分析値：C16H33N5O5・H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 48.84 8.97 17.80 実測値(%) 48.54 8.69 17.98 比旋光度：〔α〕25 D＋126゜（C1，H2O） NMR値：δD2Oppm 2.83（3H，ｓ，6′−Ｎ−ＣH3 ） 3.63（3H，ｓ，４−Ｎ−ＣH3 ） 5.42（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz、アノメリツク
Ｈ）
酸3.5mlに溶解し、封管中60℃で４時間加温する。
反応液を減圧下に濃縮乾固し、残査を水に溶解し
て濃アンモニア水で中和する。この溶液をCM−
セフアデツクスＣ−25（NH4 +型）30mlを充填し
たカラムに吸着させ、0.25Nから0.35Nまでのア
ンモニア水で溶出する。目的物質を含む画分を集
めて濃縮乾固すると、デ−Ｏ−メチル−KA−
6606265mgが得られる。 元素分析値：C14H30N4O4・H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 49.98 9.59 16.65 実測値(%) 49.65 9.44 16.61 比旋光度：〔α〕23 D＋87゜（C1，H2O） NMR値：δD2Oppm 1.54（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，Ｃ−ＣH3 ） 2.85（3H，ｓ，Ｎ−ＣH3 ） 5.56（1H，ｄ，Ｊ＝3.3Hz、アノメリツク
Ｈ） (b) １，2′，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
グリシル−デ−Ｏ−メチル−KA−6606： デーＯ−メチル−KA−6606163mgをメタノ
ール５mlに溶解し、酢酸ニツケル273mgを加えて
室温で30分間撹拌したのち、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルオキシスクシンイミド454mgを加え、
同温度で２時間撹拌する。反応混合物に濃アンモ
ニア水2.5mlを加え、更に２時間撹拌する。反応
液を減圧下に濃縮乾固し、残査をクロロホルム20
mlと3N−アンモニア水に溶解して振盪する。ク
ロロホルム層を分取し、3N−アンモニア水で２
回、水で２回洗浄したのち乾燥して溶媒を留去す
る。 残査をジオキサン９mlに溶解し、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルグリシンの２，４−ジニトロフ
エニルエステル330mg及びトリエチルアミン0.3ml
を加え、60℃で１時間加温する。反応液に濃アン
モニア水１mlを加えて１時間放置したのち、溶媒
を留去する。残査をクロロホルム20mlに溶解し、
0.5Nの水酸化ナトリウムで３回、水で２回洗浄
したのち乾燥して溶媒を留去する。残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイに付し、クロロホル
ム−メタノール（50：１）で溶出する。目的物質
を含む画分を集めて濃縮すると、無色固体の１，
2′，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル−
デ−Ｏ−メチル−KA−6606288mgが得られる。 元素分析値：C48H57N5O13として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 63.22 6.30 7.68 実測値(%) 63.43 6.21 7.44 比旋光度：〔α〕23 D＋32゜（C1，CHCl3） NMR値：δCDCl3ppm 2.92（3H，ｓ，Ｎ−ＣH3 ） 1.21（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，CH−ＣH3 ） (c) デ−Ｏ−メチル−４−Ｎ−グリシル−KA−
6606： １，2′，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリ
シル−デ−Ｏ−メチル−KA−6606288mgを酢
酸４mlに溶解し、パラジウム黒50mgを加えて室温
で接触還元する。反応液を過し、液を水400
mlで希釈した後、アンモニア水で中和し、CM−
セフアデツクスＣ−25（NH4 +型）のカラムに付
し、0.05Nと0.35Nのアンモニア水の間で濃度勾
配法により展開する。目的物質を含む画分を集め
て凍結乾燥すると、無色固体のデ−Ｏ−メチル−
４−Ｎ−グリシル−KA−6606105mgが得られ
る。 元素分析値：C16H33N5O5・H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 48.84 8.97 17.80 実測値(%) 48.55 8.83 17.48 比旋光度：〔α〕23 D＋115゜（C1，H2O） NMR値：δD2Oppm 1.52（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，Ｃ−ＣH3 ） 3.62（3H，ｓ，Ｎ−ＣH3 ） 5.40（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz、アノメリツク
Ｈ） 実施例 ２ (a) デーＯ−メチル−KA−6606： KA−6606100mgを48％臭化水素酸５mlに溶
解し、37℃で10日間静置する。反応液を37℃以下
で濃縮乾固し、残査を水50mlに溶解してアンモニ
ア水で中和後、CM−セフアデツクスＣ−25
（NH4 +型）のカラムに付し、0.05N及び0.5Nのア
ンモニア水で濃度勾配法によつて展開する。目的
物質を含む部分を濃縮すると、デ−Ｏ−メチル−
KA−660619mgが得られる。 この生成物の性質は、実施例1aで得られたデ
−Ｏ−メチル−KA−6606の性質とすべて一致
した。 (b) １，2′，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
グリシル−デ−Ｏ−メチル−KA−6606： デーＯ−メチル−KA−660619mgをメタノー
ル0.8mlに溶解し、ベンジルｐ−ニトロフエニル
カルボネート90mgを加えて室温で一夜撹拌する。
反応混合物に30％メチルアミン−エタノール溶液
0.1mlを加え、更に１時間撹拌したのち反応液を
濃縮乾固し、残査をクロロホルムに溶解し、水洗
して乾燥する。これをジオキサン１mlに溶解し、
トリエチルアミン0.05ml及びＮ−ヒドロキシスク
シンイミジル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグ
リシン35mgを加えて80℃で５時間加温する。反応
液を濃縮乾固し、残査をクロロホルムに溶解して
不溶物を過したのちクロロホルム層を水洗乾燥
し、溶媒を留去する。残査をシリカゲルプレパラ
テイブ・クロマトグラフイ（クロロホルム−メタ
ノール15：１）により分離精製すると、無色固体
として１，2′，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニル−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
グリシル−デ−Ｏ−メチル−KA−660623mgが
得られる。 この生成物の性質は実施例1bで得られた化合
物の性質と一致した。 (c) デ−Ｏ−メチル−４−Ｎ−グリシル−KA−
6606： １，2′，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリ
シル−デ−Ｏ−メチル−KA−660623mgを酢酸
0.5mlに溶解し、パラジウム黒10mgを加えて室温
で接触還元する。反応液を過し、液を水50ml
で希釈したのち、アンモニア水で中和してCM−
セフアデツクスＣ−25（NH4 +型）のカラムに付
し、0.05Nと0.4Nのアンモニア水の間で濃度勾配
法により展開する。目的物質を含む画分を集めて
凍結乾燥すると、無色固体としてデ−Ｏ−メチル
−４−Ｎ−グリシル−KA−6606７mgが得られ
る。 この生成物の性質は実施例1cで得られた化合物
のそれと一致した。 実施例 ３ デ−Ｏ−メチル−KA−7038： KA−7038の遊離塩基302mgを用い、実施例
1aと同様にして反応させ、精製すると、無色粉
末のデ−Ｏ−メチル−KA−7038220mgが得ら
れる。 元素分析値：C14H30N4O4・H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 49.98 9.59 16.65 実測値(%) 49.71 9.73 16.33 比旋光度：〔α〕25 D＋40゜（C0.5，H2O） NMR値：δD2Oppm 2.80（3H，ｓ，Ｎ−ＣH3 ） 2.84（3H，ｓ，Ｎ−ＣH3 ） 5.53（1H，ｄ，Ｊ＝3.3Hz、アノメリツク
Ｈ） 実施例 ４ (a) テトラキス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−デ−Ｏ−メチル−KA−7038： デ−Ｏ−メチル−KA−7038190mgを用い、
実施例1bと同様にして反応させ、精製すると、
無色固体の１，2′，6′−トリス−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルグリシル−デ−Ｏ−メチル−KA−7038、
すなわちテトラキス−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−デ−Ｏ−メチル−KA−7038350mgが得
られる。 元素分析値：C48H57N5O13として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 3.22 6.30 7.68 実測値(%) 63.01 6.49 7.42 比旋光度：〔α〕25 D＋55゜（C1，CHCl3） NMR値：δCDCL3ppm 2.92（6H，ｓ，２×Ｎ−ＣH3 ） (b) デーＯ−メチル−KA−7038： テトラキス−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
デ−Ｏ−メチル−KA−7038320mgを用い、実
施例2cと同様に処理すると、無色固体のデ−Ｏ−
メチル−KA−7038112mgが得られる。 元素分析値：C16H33N5O5・H2Oとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 48.84 8.97 17.80 実測値(%) 48.54 8.69 17.98 比旋光度：〔α〕25 D＋126゜（C1，H2O） NMR値：δD2Oppm 2.83（3H，ｓ，6′−Ｎ−ＣH3 ） 3.63（3H，ｓ，４−Ｎ−ＣH3 ） 5.42（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz、アノメリツク
Ｈ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1及びR2は相異なつて、水素原子又は
メチル基、R3は水素原子又はグリシル基を示し、
アミノ基は保護されていてもよい）で表わされる
化合物又はその酸付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28957487A JPS63152394A (ja) | 1987-11-18 | 1987-11-18 | 新規なアミノ酸糖体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28957487A JPS63152394A (ja) | 1987-11-18 | 1987-11-18 | 新規なアミノ酸糖体 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7676879A Division JPS562997A (en) | 1978-10-18 | 1979-06-20 | Preparation of aminoglycoside, and novel aminoglycoside |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63152394A JPS63152394A (ja) | 1988-06-24 |
| JPH0154357B2 true JPH0154357B2 (ja) | 1989-11-17 |
Family
ID=17744995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28957487A Granted JPS63152394A (ja) | 1987-11-18 | 1987-11-18 | 新規なアミノ酸糖体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS63152394A (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4124756A (en) * | 1976-12-27 | 1978-11-07 | Abbott Laboratories | 3-DE-O-Methylfortimicins |
| JPS6019760B2 (ja) * | 1978-10-18 | 1985-05-17 | 興和株式会社 | 新規な抗生物質 |
-
1987
- 1987-11-18 JP JP28957487A patent/JPS63152394A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63152394A (ja) | 1988-06-24 |
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