JPH0155277B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規ポモール酸誘導体に関する。 本発明のポモール酸誘導体は、一般式 〔式中R¹は水素原子又は基

【式】を 示し、R²は水素原子、低級アルキル基又は基

【式】を示す。但しR¹が水素原子を 示す場合には、R²は基

【式】を示す ものとする。〕 本発明者等は、モチノキ科（Aquifoliaceae）
のシナヒイラギ（Ilex cornuta）の抽出物につい
て鋭意研究を重ねてきた。そして抽出物の中に血
栓溶解作用、血流改善作用及び脱コレステロール
作用を有する化合物の存在を認め、該化合物を抽
出単離することに成功し、ここに本発明を完成す
るに至つた。 本明細書において低級アルキル基としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等
を挙げることができる。 本発明の化合物は、例えば下記に示す方法に従
い製造される。 本発明の化合物のうち下記式（1a）及び（1b）
で表わされる化合物は、シナヒイラギから例えば
次の様にして抽出単離される。 即ちまずシナヒイラギイレツクスコルヌタをメ
タノール、エタノール等の通常の極性溶媒を用い
て抽出し抽出液を減圧下に濃縮して第一次抽出物
とする。該第次一抽出物からの目的化合物の採取
法としては、特に限定されず理化学的性状を利用
した公知の各種方法がいずれも採用できる。例え
ば不純物との溶解度の差、通常の吸着剤例えば活
性炭、XAD−２、シリカゲル、イオン交換樹脂、
セフアデツクス等に対する吸着親和力の差、二液
相間の分配率の差等を利用する方法及び之等方法
の組み合わせにより実施できる。より具体的には
上記第一次抽出物から溶媒間分配法によりブタノ
ール等の溶媒を用いて抽出し、抽出液を減圧濃縮
し、これをシリカゲルカラムクロマトに対し、適
当な溶媒例えばクロロホルム、メタノール及び水
の混合溶媒等にて溶出することにより得ることが
できる。 本発明化合物のうち前記式（1a）及び（1b）
で示される化合物以外のものは、式（1a）又は
式（1b）の化合物を出発原料として以下に示す
方法により製造することができる。 ＜反応式−１＞ 〔式中R²′は低級アルキル基を示す〕 反応式−１によれば本発明化合物のうちR²が
低級アルキル基を示す化合物〔一般式（1c）の化
合物〕は、化合物（1a）を常法によりエステル
化することにより得ることができる。該エステル
化反応は、化合物（1a）と低級アルコールとを
通常のエステル化反応に使用されている触媒の存
在下にエステル化反応させることにより行なわれ
る。この際使用される代表的な触媒としては、例
えば塩酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三
フツ化ホウ素、過塩素酸などの無機酸、トリフロ
ロ酢酸、トリフロロメタンスルホン酸、ナフタレ
ンスルホン酸、ｐ−トシル酸、ベンゼンスルホン
酸、エタンスルホン酸などの有機酸の他トリフロ
ロメタンスルホン酸無水物などの酸無水物、塩化
チオニル、アセトンジメチルアセタールなどを例
示できる。さらにカチオン交換樹脂も上記触媒と
して用いることができる。これらの触媒の使用量
は通常用いられる範囲のものでよい。上記エステ
ル化反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進
行する。用いられる溶媒としては、通常のエステ
ル化反応に使用される各種の溶媒が例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、エチレングリコールモノメチルエーテルな
どのエーテル類を例示できる。化合物（1a）と
低級アルコールとの使用割合は、広い範囲にわた
り適宜に選択すればよいが、目的物の生成率を良
好にするためには、通常無溶媒の場合には前者に
対し後者を大過剰、また溶媒を用いる場合には前
者に対し後者を等モル〜５倍モル（とくに好まし
くは等モル〜２倍）用いるのが好ましい。なお、
このエステル化反応においては、無水塩化カルシ
ウム、無水硫酸銅、無水硫酸カルシウム、五酸化
リンなどの乾燥剤を用いて生成水を反応系から除
去することにより、さらに生成率を増大させるこ
とも可能である。反応温度は適宜選択すればよ
く、通常約−20〜200℃程度の範囲、とくに約０
〜150℃程度の範囲で行なうのが好ましい。また
反応時間は一般に約10分〜20時間程度である。 また上記エステル化反応は、化合物（1a）の
カルボキシ基の活性化された誘導体、例えばカル
ボン酸ハライド、カルボン酸無水物などを用いて
も行なうことができる。 さらに上記エステル化反応において化合物
（1a）をジアゾメタン等のジアゾアルカン類と反
応させることによつても目的物を得ることができ
る。この化合物（1a）とジアゾアルカンとの反
応は、前記のエステル化反応において用いられた
と同一の溶媒を使用して、通常−５〜20℃好まし
くは０〜５℃程度で５分〜１時間程度で行なうこ
とができる。この際化合物（1a）とジアゾアル
カン（通常エーテル、ジクロルメタン等の溶液と
して使用する）との使用割合は、通常前者に対し
て後者を１〜２倍モル、好ましくは１〜1.5倍モ
ル程度用いるのがよい。 ＜反応式−２＞ 反応式−２によれば、化合物（1b）を加水分
解することにより化合物（1a）を得ることがで
きる。該反応は、通常触媒の存在下にて行なわれ
る。触媒としては、通常の加水分解反応に用いら
れるものが使用でき、たとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸ナト
リウム、炭酸カリウムなどの塩基性化合物が挙げ
られる。これらの触媒の使用量としてはとくに限
定がなく広い範囲から適宜選択できるが、通常反
応系内に３〜30wt％程度存在させるのがよい。
該反応は常法に従つて行なえばよいが一般に溶媒
中で有利に進行する。使用される溶媒としては、
例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等の低級アルコール類、ジオキサン、
THF等のエーテル類、DMF、DMSO又はこれら
の混合などが挙げられる。反応温度としては、特
に限定されず広い範囲から適宜選択すればよい
が、通常室温〜150℃程度、好ましくは50〜110℃
で行なうのがよい。該反応は一般に30分間〜10時
間程度で終了する。 ＜反応式−３＞ 反応式−３によれば、化合物（1b）を加水分
解することにより化合物（1d）を得ることがで
き、該反応は前記反応式−２における反応と同様
の反応条件を採用することができるが、好ましく
は酵素加水分解反応によるのがよい。使用する酵
素としては特に限定なく、いわゆるグリコシダー
ゼ（glycosidase）及びその混合物を広く使用す
ることができ、これらは例えば市販品として容易
に入手できる。該反応は、通常この種の酵素反応
に慣用の条件下に行なわれるが、例えば、酢酸塩
緩衝液、リン酸塩緩衝液等の緩衝液、塩酸、硫
酸、硝酸等の鉱酸の水溶液等の溶媒中、35〜40
℃、１時間〜20日間程度反応することにより終了
する。 かくして得られる本発明の一般式(1)で表わされ
るポモール酸誘導体のうち酸性基を有する化合物
は、塩基性化合物と反応して容易に塩を形成しう
るものであり、本発明はこのポモール酸誘導体の
塩をも包含する。 上記した各行程での反応終了後目的とする化合
物は、通常公知の分離手段により容易に単離精製
できる。該分離手段としては、例えば溶媒留去、
溶媒抽出、沈澱、再結晶、カラムクロマトグラフ
イー、薄層プレパラテイブクロマトグラフイー等
を任意に採用できる。 本発明のポモール酸誘導体及びその塩は、これ
を医薬用薬剤として用いるに当り、通常製剤的担
体と共に製剤組成物の形態とされる。担体として
は使用形態に応じた薬剤を調製するのに通常使用
される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊
剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形
剤を例示できる。 薬剤の投与単位形態としては各種の形態を治療
目的に応じて選択でき、その代表的なものとして
錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）等を例示できる。錠剤の形態に成形するに際
しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナト
リウム、ブドウ糖液、尿素、デンプン、炭酸カル
シウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の
賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ツプ、ブドウ糖、デンプン液、ゼラチン溶液、カ
ルボキシメチルセルロース、セラツク、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリド
ン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリ
ウム、カンテン末、ラミナリア末、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カルシウム、ツウイン、ラウリル硫
酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デ
ンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カ
カオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級
アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の
吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、
デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロ
イド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリ
ン酸基、ホウ酸末、マクロゴール、固体ポリエチ
レングリコール等の滑沢剤等を使用できる。丸剤
の形態に成形するに際しては、担体として例えば
ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結
合剤、ラミナリア、カンテン等の崩壊剤等を使用
できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施し
た錠剤例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重錠、多
層錠とすることができる。坐剤の形態に成形する
に際しては、担体として例えばポリエチレングリ
コール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライ
ド等を使用できる。注射剤として調製される場合
には液剤及び懸濁剤は、殺菌され且つ血液と等張
であるのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁
剤の形態に成形するのに際しては、稀釈剤として
例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコ
ール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビツト、ソルビタンエステル等を
使用できる。なおこの場合等張性の溶液を調製す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリ
ンを薬剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶
解補助剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤等を、更に
必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘
味剤等や他の医薬品を、該薬剤中に含有せしめて
もよい。 薬剤中に含有されるべき本発明化合物の量は特
に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全
組成物中１〜70重量％、好ましくは５〜50重量％
とするのがよい。 上記薬剤は、その使用に際し特に制限はなく各
種形態に応じた方法で投与される。例えば錠剤、
丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル
剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合
には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常
の補液と混合して静脈内投与され、さらには必要
に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは腹腔
内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。 薬剤の投力量は使用目的、症状等により適宜選
択されるが、通常本発明化合物の投与量を１日当
り0.5〜３mg／Kg程度とするのが好ましい。 かくして本発明化合物を有効成分とする薬剤
は、血栓症の予防乃至治療剤又は脂質代謝改善剤
として有用である。 以下実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説明
する。 実施例 １ シナヒイラギの空気乾燥した葉９Kgを粉砕
し、室温にて20日間かけてメタノール（80）
で抽出した。減圧下に溶媒留去し、シロツプ状
物806gを得た。その628gをｎ−ブタノール−
水（１：1V／Ｖ）の系で分配した。有機層を
分取し、減圧下に溶媒留去して残渣510gを得
た。その478gを最少量のメタノールに溶解後、
大量の撹拌した酢酸エチルに注入した。析出し
た沈殿物を別して69gを得た。 で得た沈殿物の40gをキーゼルゲル60（メ
ルク社）に付しクロロホルム／メタノール／水
（11：３：１、下層）で溶出する部分をメタノ
ール−エーテル及びメタノールから沈殿化によ
る精製を繰り返し行ない、3β−Ｏ−〔β−Ｄ−
グルコピラノシル−（１→２）−α−Ｌ−アラビ
ノピラノシル〕−ポモール酸1.5gを得た。 無晶形 IRν^KBr _nax；3380（OH）、1690（COOH）、1636（sh、
Ｃ＝Ｃ）、1070（エーテル）cm^-1 FD−MS ｍ／ｚ（％）；789〔（Ｍ＋Na）⁺〕（100） において、更にクロロホルム／メタノー
ル／水（７：３：１、下層）にて溶出する部分
をメタノールから再結晶を行い、3β−Ｏ−〔β
−Ｄ−グルコピラノシル−（１→２）−α−Ｌ−
アラビノピラノシル〕−ポモール酸−（28→１）
−β−Ｄ−グルコピラノシルエステル9.4gを得
た。 白色粉状晶 融点268〜270℃ 〔α〕²⁰ _D、−15.0（メタノール；ｃ＝0.71） IRν^KBr _nax；3380（OH）、1725（エステルＣ＝Ｏ）、
1630（Ｃ＝０）1060（エーテル）cm^-1 FD−MS ｍ／ｚ（％）；951〔（Ｍ＋Na）⁺〕（33）、
789〔（Ｍ＋Na）⁺−162〕（100）、657
〔（Ｍ＋Na）⁺−294〕（5.9）、627〔（Ｍ＋
Na）⁺−324〕（11.8） Ｃ Ｈ 計算値 C₄₇H₇₆O₁₈・2H₂O 58.49 8.36（％） 分析値 58.69 8.37（％） 実施例 ２ 実施例１−で得た3β−Ｏ−〔β−Ｄ−グルコ
ピラノシル−（１→２）−α−Ｌ−アラビノピラノ
シル〕−ポモール酸300mgをメタノール20mlにとか
しDowex50W×８（半井化学薬品(株)）約2gを加
え、室温にて30分間撹拌後、過した。液に24
mgのジアゾメタンを含むエーテル溶液を加え室温
にて１時間反応した。 プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー（シリ
カゲル；メルク社、PF254、溶媒；クロロホル
ム／メタノール／水＝７：１：１、下層 溶出液
メタノール）にて精製後、メタノールより再結晶
して、3β−Ｏ−〔β−Ｄ−グルコピラノシル−
（１→２）−α−Ｌ−アラビノピラノシル〕−ポモ
ール酸メチルエステル220mgを得た。 無色結晶 融点 240〜243℃ 〔α〕²⁰ _D、＋15.6（メタノール；ｃ＝0.80） IRν^KBr _nax；3310（OH）、1718（COOCH₃）、1635
（Ｃ＝Ｃ）、1065（エステル）cm^-1 FD−MS ｍ／ｚ（％）；803〔（Ｍ＋Na）⁺〕
（100）、641〔（Ｍ＋Na）⁺−162〕
（13.7）、509〔（Ｍ＋Na）⁺−294〕（5.9） Ｃ Ｈ 計算値 C₄₂H₆₃O₁₃・2H₂O 61.74 8.88（％） 分析値 61.75 8.80（％） 実施例 ３ 実施例１−で得た3β−Ｏ−〔β−Ｄ−グルコ
ピラノシル−（１→２）−α−Ｌ−アラビノピラノ
シル〕−ポモール酸（28→１）−β−Ｄ−グルコピ
ラシルエステル1gを20％水酸化カリウムのメタ
ノール溶液60mlに加え、３時間還流した。反応液
を大量の塩酸−氷水中に注入し、ｎ−ブタノー
ル／酢酸エチル（１：１）にて抽出した。有機層
を水で洗浄後減圧下に留去し残渣をメタノール
100mlにとかし、Dowex50×８を加えて室温で１
時間撹拌し脱塩後、過した。液の溶媒を留去
後、得られた残渣をメタノール−エーテル液によ
り沈殿化して無晶形の3β−Ｏ−〔β−Ｄ−グルコ
ピラノシル−（１→２）−α−Ｌ−アラビノピラノ
シル〕−ポモール酸を得、前記実施例１−の物
性と同一であることを確認した。 これをメタノールに溶解し、前記実施例２と同
様にしてメチルエステル化した。 プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー（シリ
カゲル、メルク社、PF294、溶媒；クロロホル
ム／メタノール／水、７：１：１ 下層）にて分
離、精製し、メタノールより再結晶して、3β−
Ｏ−〔β−Ｄ−グルコピラノシル−（１→２）−α
−Ｌ−アラビノピラノシル〕−ポモール酸メチル
エステル802mgを得た。これは前記実施例２で得
た化合物と同一の物性であつた。 尚、実施例２で得た化合物との混合融点は240
〜243℃であり、融点降下は示さなかつた。 実施例 ４ 前記実施例１−で得た3β−Ｏ−〔β−Ｄ−グ
ルコピラノシル−（１→２）−α−Ｌ−アラビノピ
ラノシル〕−ポモール酸（28→１）−β−Ｄ−グル
コピラノシルエステル500mgの酢酸ナトリウム緩
衝液（PH＝4.0）30mlに「Tvrbo cornutus」から
得た混合グリシダーゼ（生化学工業社、ロツトNo.
ET9401）500mgを加え、37℃17日間撹拌した。冷
水100ml及びｎ−ブタノール／酢酸エチル（２：
１）100mlを加え、過後、液を水層と有機層
に分別した。水層を更に、ｎ−ブタノール／酢酸
エチル（２：１）にて抽出した。有機層を合せ水
にて洗浄した後減圧下に溶媒を留去して得た残渣
を真空乾燥した。これをプレパラテイブ薄層クロ
マトグラフイー（シリカゲル；メルク社、
PF254、溶媒；クロロホルム／メタノール／水、
12：３：１ 下層 溶出液；メタノール）にて精
製した後、メタノールより再結晶してポモール酸
（28→１）−β−Ｄ−グルコピラノシルエステル
111mgを得た。 無色結晶 融点 279〜280℃ 〔α〕²⁰ _D、＋17.8（メタノール、ｃ＝0.11） IRν^KBr _nax；3400（OH）、1723（エステル、Ｃ＝
０）、1630（Ｃ＝Ｃ）、1070 FD−MS ｍ／ｚ（％）；657〔（Ｍ＋Na）⁺〕
（100）、639〔（Ｍ＋Na）⁺−H₂O〕
（9.8）、495〔（Ｍ＋Na）⁺−162〕（11.8）、
472（M⁺−162）（2.9） MS ｍ／ｚ（％）；472.355（M⁺−C₆H₁₀O₅、
C₃₀H₄₈O₄に対する計算値は 472.355）
（2.2）、454（4.9）、429（８）、264
（46.4）、246（76.5）、201（100） Ｃ Ｈ 計算値 C₃₆H₅₈O₉ 68.11 9.21（％） 分析値 67.92 9.42（％）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹は水素原子又は基【式】 を示し、R²は水素原子、低級アルキル基又は基
   【式】を示す。但しR¹が水素原子を 示す場合には、R²は基【式】を示す ものとする。〕 で表わされるポモール酸誘導体及びその塩。