JPH0155278B2 - - Google Patents

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JPH0155278B2
JPH0155278B2 JP16641383A JP16641383A JPH0155278B2 JP H0155278 B2 JPH0155278 B2 JP H0155278B2 JP 16641383 A JP16641383 A JP 16641383A JP 16641383 A JP16641383 A JP 16641383A JP H0155278 B2 JPH0155278 B2 JP H0155278B2
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JP
Japan
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tocopherol
tocopheryl
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residue
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Toshio Sato
Sukyoshi Myataka
Kozo Masamoto
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NIPPON HAI HOTSUKUSU KK
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NIPPON HAI HOTSUKUSU KK
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なトコフエロール誘導体、さらに
詳しくは、トコフエリルグリコシドに関する。
トコフエロールは、従来、抗不妊ビタミン（ビ
タミンＥ）として、また、抗酸化剤として知られ
ているが、末梢血管拡張作用などの種々の薬理作
用を有するところから、近年、各種の医薬として
も繁用されるようになつている。しかし、トコフ
エロールは非常に不安定な化合物で、また、脂溶
性の物質であるために腸管や皮膚からの吸収が悪
い問題があり、かかる問題を解消するため、カル
ボン酸等のエステルのごとき誘導体とすることが
提案されている。
本発明は、このようなトコフエロール誘導体と
して有用な新規トコフエリルグリコシドを提供す
るもので、本発明のトコフエリルグリコシドは、 式： 〔式中、R1はグルコース残基、ガラクトース残
基、セロビオース残基またはグルコース、ガラク
トースもしくはセロビオースのアセチル化誘導体
残基、R2およびR3は、同一または異なつて、
各々、水素またはメチルを意味する〕 で示される、トコフエロールの６位ヒドロキシ基
に糖残基またはアセチル化糖残基が導入された構
造を有する。
式〔Ｉ〕中、３，４−ジヒドロベンゾピラン環
の２位の−C16H33はトコフエロールの２位側鎖
の４，８，12−トリメチルトリデシル基を示す。
また、トコフエロールおよび６位のヒドロキシ基
に導入される糖には異性体が存在するが、本明細
書においては、異性体混合物および単離された異
性体を含め、これら全てを式〔Ｉ〕で表わすもの
とする。
好ましくは、R2およびR3が共にメチルまたは
共に水素、すなわち、α−またはδ−トコフエリ
ルグリコシドである。
式〔Ｉ〕の代表的な化合物としては、 dl−α−トコフエリルグルコシド、 dl−α−トコフエリルガラクトクシド、 dl−α−トコフエリルセロビオシド、 ｄ−δ−トコフエリルガラクトシド、 ６−Ｏ−（β−２，３，４，６−テトラアセチ
ルグルコピラノシル）−dl−α−トコフエロール、 ６−Ｏ−（β−２，３，４，６−テトラアセチ
ルガラクトピラノシル）−dl−α−トコフエロー
ル、 ６−Ｏ−（４−Ｏ−β−ｄ−2′，3′，4′，6′−テ
トラアセチルグルコピラノシル−２，３，６−ト
リアセチルグルコピラノシル）−dl−α−トコフ
エロール、 ６−Ｏ−（β−２，３，４，６−テトラアセチ
ルガラクトピラノシル）−ｄ−δ−トコフエロー
ル、 が挙げられる。
式〔Ｉ〕の化合物中、R1がグルコース残基、
ガラクトース残基またはセロビオース残基のもの
は、トコフエロールの安定性、吸収性を改善した
誘導体として有用であり、R1がアセチル化糖残
基のものはその製造中間体として有用である。
式〔Ｉ〕の化合物は、アリールグリコシドを合
成する方法として公知のヘルフエリツヒ
（Helferich）法に従つて製造できる。
すなわち、トコフエロールと所望の過アセチル
化糖を適当な溶媒中、高温、例えば、80〜100℃
で、例えば、３〜７時間加熱反応させることによ
り、R1がアセチル化糖残基の式〔Ｉ〕の化合物
が得られる。溶媒として、二酢酸エチレングリコ
ールまたはニトロベンゼンを用い、ｐ−トルエン
スルホン酸を触媒として添加すると、この反応が
好適に進行することが判明した。
出発物質として用いるトコフエロールはα−、
β−、γ−またはδ−トコフエロールいずれでも
よく、また、過アセチル化糖は公知であるか、所
望の糖を公知のアセチル化法によつてアセチル化
することにより製造できる。
得られたR1がアセチル化糖残基の式〔Ｉ〕の
化合物を、常法、例えば、無水メタノール、ナト
リウムメトキシドの存在下に加熱還流させ、つい
で、アンバーライトIR−120（H+型）のようなイ
オン交換樹脂で処理することにより脱アセチル化
すると、R1がグルコース残基、ガラクトース残
基またはセロビオース残基の式〔Ｉ〕の化合物が
得られる。この化合物はアルコール、クロロホル
ム、ベンゼンなどの有機溶媒に可溶性、水に難溶
性の安定な結晶として得られ、再結晶等の常法に
より、さらに精製することができる。
かくして得られたトコフエリルグリコシドは、
水溶性分子である糖成分が導入されているところ
から、トコフエロールの脂溶性の改善、ひいて
は、吸収性の向上を図ることが期待でき、また、
生体内で代謝加水分解され、遊離のトコフエロー
ルを生じ、その活性を発現させることができる。
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。
実施例 １ ６−Ｏ−（β−２，３，４，６−テトラアセチ
ルグルコピラノシル）−dl−α−トコフエロー
ル dl−α−トコフエロール2.3g（5.30ミリモル）お
よびｐ−トルエンスルホン酸186mg（1.08ミリモ
ル）を二酢酸エチレングリコール６ml中で加温
し、溶解させる。この溶液にβ−Ｄ−グルコピラ
ノ−スペンタアセテート2.0g（5.12ミリモル）を
加え、沸騰水浴中、60mmHgの減圧下、生成する
酢酸を留去しながら、４時間反応させる。つい
で、反応混合液に水300mlを加え、ベンゼン50ml
づつで３回抽出する。ベンゼン抽出液を合し、脱
水し、減圧下で溶媒を留去して黒紫色の油状物
3.45gを得る。
得られた油状物3.45gをシリカゲル180gの中圧
カラム（320mm×500mm）上、５Kg／cm2の圧力でカ
ラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸
エチルのグラジエントで溶出させ、溶媒を除去し
て黄色油状の標記化合物0.59gを得る。
シリカゲル薄層クロマトグラフイー（メルク社
製Art.7749、展開溶媒：クロロホルム）における
Rf＝0.37（単一スポツト）。
UV：λMeOH naxnm（logε）＝223（2.69）、282（2.15
）。
〔α〕24 D＝＋1.0゜（ｃ＝1.0、MeOH）。
IR：1776（Ｃ＝０）cm-1。
MS：ｍ／e760（M+）、761（M+＋１）、430（M+
−330、トコフエロール）、331（M+−429、糖）。
実施例 ２ dl−α−トコフエリルグルコシド 実施例１で得られた６−Ｏ−（β−２，３，４，
６−テトラアセチルグルコピラノシル）−dl−α
−トコフエロール0.59g（0.77ミリモル）を乾燥メ
タノール８mlに溶解し、0.1Nナトリウムメトキ
シド２mlを加え、沸騰水浴中で加熱還流する。５
分後、反応混合物を冷却し、アンバーライトIR
−120（H+型）５mlで中和する。得られたメタノ
ール溶液を減圧下に蒸発させて白色結晶の粗製の
標記化合物0.40g（収率87.0％）を得る。
融点：133〜137℃。
得られた粗結晶を50℃において、水−エタノー
ル（１：１）から再結晶させて精製した標記化合
物0.28g（収率71％）を得る。
融点：140〜141℃。
UV：λMeOH naxnm（logε）＝293（2.68）、210（3.28
）。
〔α〕24 D＝−4.5゜（ｃ＝1.0、MeOH）。
IR：3390（OH）、2915（Ｃ−Ｈ）、1250（δ−
CH）cm-1。
MS：ｍ／e592（M+）、430（M+−C6H10O5）。
元素分析、C35H60O7として、 計算値（％）：Ｃ、70.91；Ｈ、10.20 実測値（％）：Ｃ、70.28；Ｈ、10.48 実施例 ３ ６−Ｏ−（β−２，３，４，６−テトラアセチ
ルグルコピラノシル）−dl−α−トコフエロー
ル dl−α−トコフエロール2.82g（6.55ミリモル）
およびｐ−トルエンスルホン酸188.5mg（1.10ミ
リモル）を二酢酸エチレングリコール４ml中で加
温し、溶解させる。この溶液にβ−Ｄ−ガラクト
ピラノースペンタアセテート3.17g（8.12ミリモ
ル）を加え、油浴中、100℃、70mmHgの減圧下、
生成する酢酸を留去しながら４時間反応させる。
ついで、反応混合液に水150mlを加え、酢酸エチ
ル50mlづつで３回混合する。酢酸エチル抽出液を
合し、脱水し、減圧下で溶媒を留去して黒紫色の
油状物を6.33gを得る。
得られた油状物6.33gをシリカゲル180gの中圧
カラム（320mm×500mm）上、５Kg／cm2の圧力でカ
ラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸
エチルのグラジエントで溶出させる。溶出液から
溶媒を除去して橙色油状の標記化合物0.84gを得
る。
シリカゲル薄層クロマトグラフイー（メルク社
製Art.7749、展開溶媒：ベンゼン−メタノール
（６：１））におけるRf＝0.8（単一スポツト）。
UV：λMeOH naxnm（logε）＝223（2.69）、282（2.19
）。
〔α〕24 D＝＋1.6゜（ｃ＝1.0、MeOH）。
IR：1766（Ｃ＝０）cm-1。
MS：ｍ／e760（M+）、430（M+−330、トコフ
エロール）、331（M+−429、糖）。
実施例 ４ dl−α−トコフエリルガラクトシド 実施例３で得られた６−Ｏ−（β−２，３，４，
６−テトラアセチルガラクトピラノシル）−dl−
α−トコフエロール0.83g（1.1ミリモル）を乾燥
メタノール８mlに溶解し、0.2Nナトリウムメト
キシド２mlを加え、沸騰水浴中で加熱還流する。
５分後、反応混合物を冷却し、アンバーライト
IR−120（H+型）５mlで中和する。得られたメタ
ノール溶液を減圧下に蒸発させて白色結晶の粗製
の標記化合物0.54g（収率83％）を得る。
得られた粗結晶を50℃において、水−エタノー
ル（３：７）から再結晶させて精製した標記化合
物0.38g（収率70％）を得た。
融点：176〜177℃。
UV：λMeOH naxnm（logε）＝210（3.30）、293（2.70
）。
〔α〕24 D＝＋10.1゜（ｃ＝1.0、MeOH）。
MS：ｍ／e592（M+）、430（M+−C6H10O5）。
元素分析、C35H60O7として、 計算値（％）：Ｃ、70.91；Ｈ、10.20 実測値（％）：Ｃ、70.93；Ｈ、10.26 実施例 ５ ６−Ｏ−（４−Ｏ−β−ｄ−2′，3′，4′，6′−テ
トラアセチルグルコピラノシル−２，３，６−
トリアセチルグルコピラノシル）−dl−α−ト
コフエロール 実施例１の方法に従つて、dl−α−トコフエロ
ールとオクタアセチルセロビオースを反応させて
油状の標記化合物を得る。
UV：λMeOH naxnm（logε）＝207（3.50）、292（2.72
）。
〔α〕24 D＝＋2.3゜（ｃ＝1.0、MeOH）。
実施例 ６ dl−α−トコフエリルセロビオシド 実施例５の生成物を実施例２の方法に従つて脱
アセチル化し、標記化合物の結晶を得る。
融点：＞300℃。
UV：λMeOH naxnm（logε）＝206（3.30）、290（2.48
）。
〔α〕24 D＝＋3.1゜（ｃ＝1.0、MeOH）。
実施例 ７ ６−Ｏ−（β−２，３，４，６−テトラアセチ
ルガラクトピラノシル）−ｄ−δ−トコフエロ
ール ｄ−δ−トコフエロール5.2g（12.9ミリモル）
およびｐ−トルエンスルホン酸76mg（0.44ミリモ
ル）をニトロベンゼン５ml中で加温し、溶解させ
る。ついで、β−ガラクトピラノースペンタアセ
テート3.3g（8.50ミリモル）を加え、油浴中、20
mmHgの減圧下で生成する酢酸を留去しながら４
時間反応させる。ついで、反応混合液に水300ml
を加え、クロロホルム50mlづつで３回抽出する。
クロロホルム抽出液を合し、脱水し、減圧下で溶
媒を留去して黒紫色の油状物10gを得る。
得られた油状物5gをシリカゲル360gの中圧カ
ラム（320mm×1500mm）上、５Kg／cm2の圧力でカ
ラムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸
エチルのグラジエントで溶出させる。溶出液から
溶媒を除去して黄色油状の標記化合物4.0gを得
る。
シリカゲル薄層クロマトグラフイー（メルク社
製Art.7749、展開溶媒：ベンゼン−酢酸エチル
（９：１））におけるRf＝0.6（単一スポツト）。
MS：ｍ／e402（M+−330、δ−トコフエロー
ル）、331（M+−399、糖）。
実施例 ８ ｄ−δ−トコフエリルガラクトシド 実施例７の生成物3.8g（5.2ミリモル）を乾燥メ
タノール10mlに溶解し、0.1Nナトリウムメトキ
シド２mlを加え、沸騰水浴中で加熱還流する。５
分後、反応混合物を冷却し、アンバーライトIR
−120（H+型）５mlで中和し、、得られたメタノー
ル溶液を減圧下に蒸発させて白色結晶の粗製の標
記化合物2.50g（収率87.5％）を得る。
得られた粗結晶を60℃において、水−エタノー
ル（２：３）から再結晶させて精製した標記化合
物1.8gを得る。
融点：140℃。
UV：λCH3OH naxnm（logε）＝206（1.99）、282
（1.498）。
〔α〕20 D＝−11.0゜（ｃ＝1.0、MeOH）。
MS：ｍ／e564（M+）、402（M+−162）。
前記実施例で得られたdl−α−トコフエリルガ
ラクトシドおよびｄ−δ−トコフエリルガラクト
シドを、30％ｔ−ブタノール−水系中、37℃にて
β−ガラクトシダーゼを作用させ、その加水分解
の経過を調べたところ、dl−α−トコフエリルガ
ラクトシドは、β−ガラクトシダーゼ作用開始８
時間後にその約40％が加水分解され、ｄ−δ−ト
コフエリルガラクトシドは、約15分後にその約50
％が、また、約30分後に約70％が加水分解され、
夫々、相当する遊離のα−またはδ−トコフエロ
ールを生じた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、R1はグルコース残基、ガラクトース残
    基、セロビオース残基またはグルコース、ガラク
    トースもしくはセロビオースのアセチル化誘導体
    残基、R2およびR3は、同一または異なつて、
    各々、水素またはメチルを意味する。〕 で示される化合物。 ２ dl−α−トコフエリルグルコシドである前記
    第１項の化合物。 ３ dl−α−トコフエリルガラクトシドである前
    記第１項の化合物。 ４ dl−α−トコフエリルセロビオシドである前
    記第１項の化合物。 ５ ｄ−δ−トコフエリルガラクトシドである前
    記第１項の化合物。 ６ ６−Ｏ−（β−２，３，４，６−テトラアセ
    チルグルコピラノシル）−dl−α−トコフエロー
    ルである前記第１項の化合物。 ７ ６−Ｏ−（β−２，３，４，６−テトラアセ
    チルガラクトピラノシル）−dl−α−トコフエロ
    ールである前記第１項の化合物。 ８ ６−Ｏ−（４−Ｏ−β−ｄ−2′，3′，4′，6′−
    テトラアセチルグルコピラノシル−２，３，６−
    トリアセチルグルコピラノシル）−dl−α−トコ
    フエロールである前記第１項の化合物。 ９ ６−Ｏ−（β−２，３，４，６−テトラアセ
    チルガラクトピラノシル）−ｄ−δ−トコフエロ
    ールである前記第１項の化合物。
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