JPH0156048B2 - - Google Patents

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JPH0156048B2
JPH0156048B2 JP55007234A JP723480A JPH0156048B2 JP H0156048 B2 JPH0156048 B2 JP H0156048B2 JP 55007234 A JP55007234 A JP 55007234A JP 723480 A JP723480 A JP 723480A JP H0156048 B2 JPH0156048 B2 JP H0156048B2
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JP
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dops
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blood pressure
patients
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Tomokazu Suzuki
Akira Hayashi
Juichi Yamamura
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SUMITOMO SEIYAKU KK
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】 “神経性”起立性低血圧症は種々の病因に起因
し、次のように分類される。
中枢性 Shy―Drager症候群 脳腫瘍 パーキンソニズム 末梢性 糖尿病 血管炎 アルコール中毒 アミロイドーシス 急性汎自律神経失調症 家族性自律神経失調症（Riley―Day症候群） 神経梅毒 薬剤性 特発性 起立性低血圧症の治療法はまだ満足すべき状態
からは程遠い現状にある。僅かに中枢性起立性低
血圧症に対し、チラミンとモノアミン酸化酵素阻
害剤を組み合わせた方法が試みられ、成果をあげ
つつある。しかし、交感神径系において神経伝達
物質の枯渇した病態の末梢性起立性低血圧症には
まだ確実で有効な治療薬は全く知られていない。
本発明者らは末梢性の“自律神経失調症候群”
のモデル疾患として家族性アミロイドニユーロパ
チー（FAP）の病態を研究中、DLまたはＬ―ス
レオ―３，４―ジヒドロキシフエニルセリン（ス
レオ―DOPS）が緩徐で、持続性の昇圧作用によ
り起立性低血圧に有効に働くことを見出した。こ
の成果を種々の末梢性起立性低血圧症に適用、一
般化を行い、スレオ―DOPSが末梢性起立性低血
圧症の新しい治療薬であることを発明するに到つ
た。
DOPSは生体内で脱炭酸酵素の働きにより脱炭
酸を受け、ノルエピネフリンに変換され得ること
が既に知られている。一方、ノルエピネフリンは
カテコールアミンの一つとして昇圧剤としての用
途が確認されているものである。従つてDOPSは
一般的には昇圧剤としての性質が期待されるもの
であるが、特開昭50−49252号公報の記載にもみ
られる如く、DOPSが逆に抗高血圧作用があるも
のとして報告されている場合もあり、人における
DOPSの効果に就いては必ずしも一定の予測を許
さないものがある。
ところで本発明者等は後述の治験により、スレ
オーDOPSは健常人の血圧あるいはまた中枢性の
起立性低血圧症に対しては、有意な効果を示さな
いにも拘らず、末梢性起立性低血圧症にのみ選択
的に有効であることを見い出し、本発明に至つた
ものであるが、かかる知見は本発明者等により初
めて得られたものと言える。
なおShy―Drager症候群は、便宜上、中枢性に
分類したが、中枢性および末梢生の両方に起因す
るとの説もあり、Shy―Drager症候群の末梢性に
起因する症状に対しては、本発明製剤は有効であ
る。
なお、一般にスレオ―DOPSには光学活性体の
Ｌ体およびＤ体があり、またそのラセミ体である
DL体が存在する。ところで本発明者等の治験に
よれば、DL体に比しＬ体は約２倍の効力を有し、
DL体の1/2量でほぼ同等の効果を示すことが確認
されている。
従つて、本発明で言うスレオ―DOPSとは、
DL―スレオ―DOPSないしはＬ―スレオ―
DOPSを意味するものである。
以下、本発明を詳細に説明する。
１ DL―スレオ―DOPSと家族性アミロイドニ
ユーロパチ DL―スレオ―DOPS点滴静注負荷試験
（第１図）DL―スレオ―DOPS200mgを２時
間かけて点滴静注負荷（1.7mg／分）すると、
正常者（２名）には血圧、脈拍数のいずれに
も全く変化が認められなかつたのに対し、
FAP患者（２名）には過敏な昇圧反応がみ
られた。しかもそのtime courseは緩徐で持
続性があり、従来の昇圧剤には殆んどみられ
ないスレオ―DOPS特有のものであつた。
DL―スレオ―DOPS頓服試験（第２図） DL―スレオ―DOPS600mgを空復時に頓服
した場合、正常者（４名）の血圧には有意の
変化が認められないのに対し、FAP患者
（５名）では頓服５時間後にピークを有する
緩徐な昇圧作用が観察された。血中ノルエピ
ネフリン濃度はほぼ血圧と平行した変化を示
し、頓服５時間後には正常範囲にまで回復し
た。
この結果は経口のDL―スレオ―DOPSが
腸管から吸収され、神経などの諸臓器に分布
する芳香族Ｌ―アミノ酸脱炭酸酵素により、
ノルエピネフリンに変換され、このものが昇
圧作用をあらわしたことを示している。
DL―スレオ―DOPS長期内服試験（第３
図） FAP患者（６名）に対し、DL―スレオ―
DOPS（1.2ｇ日、分２、午前８時および午後
８時）を４週間にわたり内服させ、単純盲検
法による臨床試験を実施した。DL―スレオ
―DOPS内服期間の前１週間は他の薬剤を休
薬するのにあてた。また後４週間は乳糖を含
むプラセボを用いた。以上の全期間を通し、
一定のチヤートにより患者自身に自覚症状の
変化を記録させるとともに、午前７時、11
時、午後１時、４時および８時に仰臥位の血
圧を測定し、DL―スレオ―DOPSの臨床効
果を判定した。その結果、起立性低血圧を呈
する患者３名において、DL―スレオ―
DOPS内服期間を通じ、午前11時および午後
１時（内服後３時間および５時間に当る。）
に血圧の上昇が認められ、起立性低血圧に起
因する立ちくらみやめまいが軽減し、患者の
日常活動の回復が観察された。なお、副作用
は全くみられなかつた。
２ DL―スレオ―DOPSと種々の起立性低血圧
症 FAPの場合にならい、DL―スレオ―DOPS
の起立性低血圧に対する有効性を検定する目的
で、第４〜８図に示す用量（1.7mg／分）、処置
時間（120分）でDL―スレオ―DOPS点滴負荷
テストを実施した。
家族性糖尿病 症例１：50才、女、症例２：46才、男 ２同胞例の中、起立性低血圧を証明し、得られ
た症例１で昇圧反応がみられた（第４図）。
大動脈炎症候群 症例：65才、女（第５図）、昇圧反応（＋） 特発性起立性低血圧症 症例：68才、男（第６図）、昇圧反応（＋） 急性汎自律神経失調症 症例：25才、男（第７図）、昇圧反応（＋） 異所性松果体腫瘍（中枢性の病因に起因する
例） 症例：24才、男（第８図）、昇圧反応（−） 以上の〜の例に有効で、の例に無効であ
るとの所見はDL―スレオ―DOPSが末梢性起立
性低血圧症に選択的に有効であることを示してい
る。これは変性に陥つた交感神経系の
denervation supersensitivityにもとづく現象と
して説明することができる。
なお、ここに用いるスレオ―DOPSは例えば特
開昭54−19931号公報あるいは特願昭54−106483
号明細書の記載に従つて調製し得るものである。
また、当該スレオ―DOPSは薬学的に許容しう
る酸附加塩の型でも用いることができる。すなわ
ち塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、フマール
酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸等の有機酸が附
加塩形成用酸としてあげられる。
本発明の活性化合物であるスレオ―DOPSおよ
びその薬学的に許容される酸附加塩は、個々の必
要性に適応した投与量で経口的または非経口的に
投与することができる。すなわちその治療投与量
を普通の投与形態、例えば錠剤、カプセル錠、シ
ロツプ剤、懸濁液等の型で経口的に投与すること
ができあるいはまたその溶液、乳剤、懸濁液等の
液剤の型にしたものを注射の型で非経口的に投与
することもできる。
また、前記の適当な投与剤型は許容される通常
の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合
物を配合することにより製造することもできる。
また注射剤型で用いる場合には許容される緩衝
剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもでき
る。
本化合物の投与量、投与回数は、投与形態ある
いは治療を要する疾病の病状の程度によつて異な
るが、例えば経口投与の場合は成人１日当り0.1
〜６ｇを１回または数回に分けてすることができ
る。
また静脈注射の場合は、成人１日当り0.1〜５
ｇを１回または数回に分けて投与することができ
る。
次に本品の毒性は極めて弱く、マウスにおける
LD50値は経口投与で10ｇ／Kg以上、腹腔内投与
で約10ｇ／Kgであり、本特許明細書に示した有効
量においては問題とすべき害作用はないものと考
えられ、また臨床的にも副作用は全く認められて
いない。
【図面の簡単な説明】
第１図はDL―スレオ―DOPS点滴静注（1.7
mg／分、120分間）負荷試験の結果を示す。 横軸は時間（分）を表わす。 縦軸は第１図Ａで脈拍数の変化 Ｂで最高血圧の変化（mmHg） Ｃで最低血圧の変化（mmHg） ＤでDL―スレオ―DOPSの点滴静注速度
（mg／分） を表わす。 第１図Ａ〜Ｃで〇は正常者（２名） ●はFAP患者（２名） を表わす。 第２図はFAP患者に対するDL―スレオ―
DOPS頓服試験の結果を示す。 横軸は時間（hr）を表わす。 縦軸は第２図Ａ 血中ノルエピネフリン濃度
（pg／ml） Ｂ 最高血圧の変化（mmHg） Ｃ 最低血圧の変化（mmHg）の平均値±S.E. を表わす。 第３図はDL―スレオ―DOPS長期内服試験
FAP1症例の結果を示す。 横軸は時間（週）を表わす。 縦軸は第３図Ａで午前７時の最高血圧
（mmHg） Ｂで午前11時 〃 〃 Ｃで午後 １時 〃 〃 Ｄで午後 ４時 〃 〃 Ｅで午後 ８時 〃 〃 の夫々平均値±S.E. ＦでDL―スレオ―DOPS内服量 （ｇ／日） を表わす。 第４〜８図はそれぞれ 家族性糖尿病患者 大動脈炎症候群患者 特発性起立性低血圧症患者 急性汎自律神経失調症患者 異所性松果腫瘍患者 に対するDL―スレオ―DOPS点滴負荷テストの
結果を示す。 横軸は時間（分）である。 縦軸は各図Ａで脈拍の変化 Ｂで最高血圧の変化（mmHg） Ｃで最低血圧の変化（mmHg） ＤでDL―スレオ―DOPS点滴静注速度（mg／
分） を表わす。 第４図Ａ〜Ｃで〇は症例２（起立性低血圧なし） ●は症例１（無症候性起立性低血圧あり） を表わす。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ DLまたはＬ―スレオ―３，４―ジヒドロキ
    シフエニルセリンを有効成分とする末梢性起立性
    低血圧症の治療剤。 ２ Ｌ―スレオ―３，４―ジヒドロキシフエニル
    セリンを有効成分とする特許請求の範囲第１項記
    載の治療剤。
JP723480A 1980-01-23 1980-01-23 Remedy for peripheral orthostatic hypotension Granted JPS56104815A (en)

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