JPH0156080B2 - - Google Patents
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- JPH0156080B2 JPH0156080B2 JP56008923A JP892381A JPH0156080B2 JP H0156080 B2 JPH0156080 B2 JP H0156080B2 JP 56008923 A JP56008923 A JP 56008923A JP 892381 A JP892381 A JP 892381A JP H0156080 B2 JPH0156080 B2 JP H0156080B2
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- phenylalanyl
- mmol
- tyrosyl
- glycyl
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/665—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
- C07K14/70—Enkephalins
- C07K14/702—Enkephalins with at least 1 amino acid in D-form
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P9/12—Antihypertensives
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- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
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- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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Description
この発明は、下記一般式（）で表されるエン
セフアリン同族体またはその塩に関する。 Tyr−Ｘ−Gly−Phe−Ｙ （） 上記式において、 Tyr，Gly及びPheは、文献、例えばJ.Biol.
Chem.247，977（1972）に記載されているように、
それぞれＬ―チロシル、グリシル及びＬ―フエニ
ルアラニル残基を表し、 Ｘはグリシル、Ｄ―アラニル、Ｄ―メチオニ
ル、Ｄ―ノルロイシルまたはＤ―フエニルアラニ
ル残基を表し、 Ｙは、低級アルキル側鎖を有し且つアミノ基が
Ｌ―フエニルアラニル残基（Phe）のカルボキシ
ル基に結合した、Ｌ，ＤもしくはDL―α―アミ
ノスルホン酸またはＬ，ＤもしくはDL―α―ア
ミノホスホン酸の残基を表す。 脳から単離されるTyr―Gly−Gly−Phe−Met
及びTyr−Gly−Gly−Phe−Leuで表わされる構
造を持つ２種のペンタペプチド、即ちメチオニン
―及びロイシン―エンセフアリンの阿片剤（モル
ヒネ様）活性〔Hughes et al：Nature 258，
577（1975）〕は、そのある種のアミノ酸残基、基
本的には２―Gly及び５―Metもしくは５―Leu
残基を他のアミノ酸残基で置換することによつて
増大することが知られている。そのような置換同
族体の例としては、Tyr−Ｄ−Met−Gly−Phe
−Pro−NH2（ベルギー特許第858453号明細書）、
Tyr−Ｄ−Ala−Gly−MePhe−Met（Ｏ）−ol
〔Roemer et al：Mature 268，547（1977）；
MePheはＮ―メチル―Ｌ―フエニル―アラニル
を表わし、Met（Ｏ）−olはＬ―メチオニノール―
Ｓ―スルホキシド残基を表わす〕及びTyr−Ｄ−
Ala−Gly−Phe−Ｄ−Leu〔Baxter et al：Br.J.
Pharmacol.59，455（1977）〕がある。 モルモツト回腸（GPI）とマウス輸精管
（MVD）について測定した天然オピオイドペプ
チド類とモルフインまたはノルモルフイン両者の
活性を比較するとこれら２種の化合物のオピオイ
ド特性の差は歴然である〔例えば、Lord et al：
Nature 267，495（1977）を参照〕。エンセフア
リン類はGPIよりもMVDについてより大きな活
性を示すが、モルフインはGPIに対しより大きな
活性を示す。天然に存在するβ―エンドルフイン
（31員ポリペプチド）はGPIとMVDの両者に等し
い活性を示す、即ちこれら両者の阿片剤受体に対
し等しい効力をもつて反応する。上記同族体の中
でもTyr−Ｄ−Ala−Gly−Phe−Ｄ−LeuはGPI
に対してよりもMVDに対してより活性であり、
従つてその阿片剤活性特性はエンセフアリン類に
類似している。Tyr−Ｄ−Met−Gly−Phe−Pro
−NH2はMVDとGPIの両者に対しほぼ同じレベ
ルの活性を示すのに対しTyr−Ｄ−Ala−Gly−
MePhe−Met（Ｏ）−olはMVDに対するよりも
GPIに対し２倍大きい活性を示す。従つて、これ
ら後者２つの同族体は阿片剤活性に於いてエンセ
フアリン類よりもβ―エンドルフイン及びモルフ
インに類似している。 本発明は、基本的にはＣ―末端基が従来のエン
セフアリン同族体とは異なる新規なエンセフアリ
ン同族体に関する。 文献には末端カルボキシル基に代えてホスホン
酸基〔ジルモール及びマツクブリツジ：J.
Pharm.Sci.63，1087（1974）〕またはスルホン酸
基〔Shiba et al：Bull.Chem.Soc.Japan，50，
254（1977）〕を有するジペプチドが報告されてい
る。これらのペプチド同族体の特徴は、それらの
酸基が真のペプチドのカルボキシル基より大きな
解離定数を有し、且つホスホン酸誘導体はさらに
カルボキシル基よりも小さい解離定数を有する−
OH基を含むことである。 アミノホスホン酸またはアミノスルホン酸から
出発して一般にペプチド化学分野において知られ
る常法を適用することにより末端ホスホン酸また
はスルホン酸基を有するエンセフアリン同族体が
合成できることが判明した。 上述のようにして得られる一般式（）で表わ
される化合物のMVD及びGPI両者について測定
せる阿片剤活性並びに／または２つの活性の比
（エンセフアリン類は高いMVD／GPI活性比を持
つている）が、いずれも同じアミノ酸シーケンス
を有するが末端がカルボキシル基であるそれぞれ
の同族体に比較して大きいことが判明した。この
特性は上記一般式においてＹがＬまたはDL体で
ある時特に顕著である。 上記のことを実証するために一般式（）で表
わされるいくつかの化合物及びそれぞれの−
COOH誘導体の阿片剤活性をHvghes et alの方
法〔Br.J.Pharmacol.53，371（1975）〕に従つて
MVDについて測定すると共にKosterlitz etalの
方法〔Br.J.Pharmacol.39，398（1970）〕に従つ
てGPIについて測定した。その結果は下記表１の
通りであつた。
セフアリン同族体またはその塩に関する。 Tyr−Ｘ−Gly−Phe−Ｙ （） 上記式において、 Tyr，Gly及びPheは、文献、例えばJ.Biol.
Chem.247，977（1972）に記載されているように、
それぞれＬ―チロシル、グリシル及びＬ―フエニ
ルアラニル残基を表し、 Ｘはグリシル、Ｄ―アラニル、Ｄ―メチオニ
ル、Ｄ―ノルロイシルまたはＤ―フエニルアラニ
ル残基を表し、 Ｙは、低級アルキル側鎖を有し且つアミノ基が
Ｌ―フエニルアラニル残基（Phe）のカルボキシ
ル基に結合した、Ｌ，ＤもしくはDL―α―アミ
ノスルホン酸またはＬ，ＤもしくはDL―α―ア
ミノホスホン酸の残基を表す。 脳から単離されるTyr―Gly−Gly−Phe−Met
及びTyr−Gly−Gly−Phe−Leuで表わされる構
造を持つ２種のペンタペプチド、即ちメチオニン
―及びロイシン―エンセフアリンの阿片剤（モル
ヒネ様）活性〔Hughes et al：Nature 258，
577（1975）〕は、そのある種のアミノ酸残基、基
本的には２―Gly及び５―Metもしくは５―Leu
残基を他のアミノ酸残基で置換することによつて
増大することが知られている。そのような置換同
族体の例としては、Tyr−Ｄ−Met−Gly−Phe
−Pro−NH2（ベルギー特許第858453号明細書）、
Tyr−Ｄ−Ala−Gly−MePhe−Met（Ｏ）−ol
〔Roemer et al：Mature 268，547（1977）；
MePheはＮ―メチル―Ｌ―フエニル―アラニル
を表わし、Met（Ｏ）−olはＬ―メチオニノール―
Ｓ―スルホキシド残基を表わす〕及びTyr−Ｄ−
Ala−Gly−Phe−Ｄ−Leu〔Baxter et al：Br.J.
Pharmacol.59，455（1977）〕がある。 モルモツト回腸（GPI）とマウス輸精管
（MVD）について測定した天然オピオイドペプ
チド類とモルフインまたはノルモルフイン両者の
活性を比較するとこれら２種の化合物のオピオイ
ド特性の差は歴然である〔例えば、Lord et al：
Nature 267，495（1977）を参照〕。エンセフア
リン類はGPIよりもMVDについてより大きな活
性を示すが、モルフインはGPIに対しより大きな
活性を示す。天然に存在するβ―エンドルフイン
（31員ポリペプチド）はGPIとMVDの両者に等し
い活性を示す、即ちこれら両者の阿片剤受体に対
し等しい効力をもつて反応する。上記同族体の中
でもTyr−Ｄ−Ala−Gly−Phe−Ｄ−LeuはGPI
に対してよりもMVDに対してより活性であり、
従つてその阿片剤活性特性はエンセフアリン類に
類似している。Tyr−Ｄ−Met−Gly−Phe−Pro
−NH2はMVDとGPIの両者に対しほぼ同じレベ
ルの活性を示すのに対しTyr−Ｄ−Ala−Gly−
MePhe−Met（Ｏ）−olはMVDに対するよりも
GPIに対し２倍大きい活性を示す。従つて、これ
ら後者２つの同族体は阿片剤活性に於いてエンセ
フアリン類よりもβ―エンドルフイン及びモルフ
インに類似している。 本発明は、基本的にはＣ―末端基が従来のエン
セフアリン同族体とは異なる新規なエンセフアリ
ン同族体に関する。 文献には末端カルボキシル基に代えてホスホン
酸基〔ジルモール及びマツクブリツジ：J.
Pharm.Sci.63，1087（1974）〕またはスルホン酸
基〔Shiba et al：Bull.Chem.Soc.Japan，50，
254（1977）〕を有するジペプチドが報告されてい
る。これらのペプチド同族体の特徴は、それらの
酸基が真のペプチドのカルボキシル基より大きな
解離定数を有し、且つホスホン酸誘導体はさらに
カルボキシル基よりも小さい解離定数を有する−
OH基を含むことである。 アミノホスホン酸またはアミノスルホン酸から
出発して一般にペプチド化学分野において知られ
る常法を適用することにより末端ホスホン酸また
はスルホン酸基を有するエンセフアリン同族体が
合成できることが判明した。 上述のようにして得られる一般式（）で表わ
される化合物のMVD及びGPI両者について測定
せる阿片剤活性並びに／または２つの活性の比
（エンセフアリン類は高いMVD／GPI活性比を持
つている）が、いずれも同じアミノ酸シーケンス
を有するが末端がカルボキシル基であるそれぞれ
の同族体に比較して大きいことが判明した。この
特性は上記一般式においてＹがＬまたはDL体で
ある時特に顕著である。 上記のことを実証するために一般式（）で表
わされるいくつかの化合物及びそれぞれの−
COOH誘導体の阿片剤活性をHvghes et alの方
法〔Br.J.Pharmacol.53，371（1975）〕に従つて
MVDについて測定すると共にKosterlitz etalの
方法〔Br.J.Pharmacol.39，398（1970）〕に従つ
てGPIについて測定した。その結果は下記表１の
通りであつた。
【表】
【表】
ある種の二価カチオンを用いて形成された一般
式（）で表わされる化合物の塩、例えばTyr−
Ｄ−Nle−Gly−Phe−NleS及びTyr−Ｄ−Nle−
Gly−Phe−NlePの銅及び亜鉛塩は特に高い
MVD／GPI活性比を示すことを見出した。これ
らのペプチド塩のMVDに対する効力は、生物学
的検定に用いる生理食塩水中に形成される親ペプ
チドのナトリウム、カリウム、マグネシウム及
び／またはカルシウム塩または親ペプチドの双性
イオン形態に比べて少なくとも１桁大きい。他
方、銅及び亜鉛イオンがペプチドに結合しても
GPIに対する効力には影響を与えない。 我々の試験によれば一般式（）で表わされる
化合物は扁桃腺の中心核のカテコールアミン含有
量を選択的に変える。この種の核は高いエンセフ
アリン含有量及び阿片剤受体密度を示し、特に痛
感覚に影響を与える組織の一部ではないので、一
般式（）で表わされる化合物は特に、食物摂
取、情緒、社会的行動、知識及び記憶プロセス、
並びに内分秘及び生長制御組織等の機能に影響を
与えると推定できる。 我々は、一般式（）で表わされるペプチド、
例えばTyr−Ｄ−Ala−Gly−Phe−NleP及び
Tyr−Ｄ−Nle−Gly−Phe−Ｄ−NleSがペント
バルビタールで麻酔せるねこに対し中枢伝達低血
圧症活性を示すことを実証した。血圧及び心摶度
数に対する作用の他に、頚動脈閉塞によつて誘発
される血管運動反射に対する活性も調べた。上記
ペプチドは所定量投与した時中庸徐摶を伴う高血
圧活性を示し（後記表２参照）、両化合物とも頚
動脈閉塞によつて誘発される血管運動反射を抑制
した。血圧及び心摶度数に対する最大効果は投与
から５―10分後に認められたが、血管運動反射の
抑制は静脈注射から20分後に最高に達した。前者
の薬効時続時間は20―25分間であり、後者の薬効
持続時間は40―60分間であつた。これらのエンセ
フアリン同族体はいずれも本実験例におけるより
もはるかに大きい量投与（３―30mg／Kg静脈投
与）した場合にもラツトに対し鎮痛作用を示さな
いことから、中枢伝達低血圧効果は選択的活性と
見なすべきである。後記表２に見られるように、
参照化合物モルヒネは、1.0mg／Kg以上投与した
場合にもペプチド0.1mg／Kgを投与した時に得ら
れる程度の低血圧活性を誘発しなかつたことは注
目に値する。
式（）で表わされる化合物の塩、例えばTyr−
Ｄ−Nle−Gly−Phe−NleS及びTyr−Ｄ−Nle−
Gly−Phe−NlePの銅及び亜鉛塩は特に高い
MVD／GPI活性比を示すことを見出した。これ
らのペプチド塩のMVDに対する効力は、生物学
的検定に用いる生理食塩水中に形成される親ペプ
チドのナトリウム、カリウム、マグネシウム及
び／またはカルシウム塩または親ペプチドの双性
イオン形態に比べて少なくとも１桁大きい。他
方、銅及び亜鉛イオンがペプチドに結合しても
GPIに対する効力には影響を与えない。 我々の試験によれば一般式（）で表わされる
化合物は扁桃腺の中心核のカテコールアミン含有
量を選択的に変える。この種の核は高いエンセフ
アリン含有量及び阿片剤受体密度を示し、特に痛
感覚に影響を与える組織の一部ではないので、一
般式（）で表わされる化合物は特に、食物摂
取、情緒、社会的行動、知識及び記憶プロセス、
並びに内分秘及び生長制御組織等の機能に影響を
与えると推定できる。 我々は、一般式（）で表わされるペプチド、
例えばTyr−Ｄ−Ala−Gly−Phe−NleP及び
Tyr−Ｄ−Nle−Gly−Phe−Ｄ−NleSがペント
バルビタールで麻酔せるねこに対し中枢伝達低血
圧症活性を示すことを実証した。血圧及び心摶度
数に対する作用の他に、頚動脈閉塞によつて誘発
される血管運動反射に対する活性も調べた。上記
ペプチドは所定量投与した時中庸徐摶を伴う高血
圧活性を示し（後記表２参照）、両化合物とも頚
動脈閉塞によつて誘発される血管運動反射を抑制
した。血圧及び心摶度数に対する最大効果は投与
から５―10分後に認められたが、血管運動反射の
抑制は静脈注射から20分後に最高に達した。前者
の薬効時続時間は20―25分間であり、後者の薬効
持続時間は40―60分間であつた。これらのエンセ
フアリン同族体はいずれも本実験例におけるより
もはるかに大きい量投与（３―30mg／Kg静脈投
与）した場合にもラツトに対し鎮痛作用を示さな
いことから、中枢伝達低血圧効果は選択的活性と
見なすべきである。後記表２に見られるように、
参照化合物モルヒネは、1.0mg／Kg以上投与した
場合にもペプチド0.1mg／Kgを投与した時に得ら
れる程度の低血圧活性を誘発しなかつたことは注
目に値する。
【表】
【表】
さらに、Tyr−Ｄ−Ala−Gly−Phe−NlePは
ラツトに0.2−1.0mg／Kg静脈内投与する時プロラ
クチン分秘を２−５倍増大せしめることが判明し
た。この現象は一般式（）で表わされる化合物
が内分秘調節に影響を与え得ることを示してい
る。 さらに驚くべきことに、一般式（）で表わさ
れる化合物はカルボキシペプチダーゼによつて分
解または加水分解しないことが判明した。即ち、
ペプチド類の末端カルボキシル基を−PO3Hまた
は−SO3H基で置換することによつて末端酸基を
有するカルボキシペプチダーゼに対する抵抗力の
大きい新規化合物を得ることができるのである。
このような酵母耐性は末端アミノ酸の酸特性を変
えることによつて、例えば末端カルボキシル基を
アミド、エステルまたはカルビノール基に変換す
ることによつて達成することができる。エンセフ
アリン同族体の試験からわかるように、これらの
変性によつてペプチドの生物学的特性及びもとの
活性範囲に大きな変化がもたらされる。 一般式（）で表わされる化合物またはその塩
は、低級アルキル側鎖を有する、Ｌ−，Ｄ−もし
くはDL−α−アミノホスホン酸またはＬ−，Ｄ
−もしくはDL−α−アミノスルホン酸を一般式
（）に規定される適切な序列でペプチド化学に
於いて知られる常法に従つて、末端アミノ基上に
除去可能な保護基を有するペプチド及び／又はア
ミノ酸と結合せしめ、次いで保護基を末端アミノ
基から分離除去し、さらに遊離ペプチドをそのま
ま単離するかまたは塩の形態で単離することによ
つて製造することができる。 本発明の好ましい方法に従えば、低級アルキル
側鎖を有する、DL−α−アミノホスホン酸また
はDL−α−アミノスルホン酸を当量の塩基の存
在下に、Ｎ―位置が保護されたＬ―フエニルアラ
ニンから調製される混合酸無水物を用いてアシル
化し、保護基を除去し、得られた遊離のジアステ
レオマージペプチドを相互に分離し、混合酸無水
物または活性化エステル法によつて、上記のよう
に分離されたＬ−ＬまたはＬ−Ｄジペプチドを末
端アミノ基上に除去可能な保護基、好ましくは
tert.ブトキシカルボニル基を有する適当なポリペ
プチドと結合せしめ、保護基を分離除去し、次い
で得られたペンタペプチドをそのまま単離するか
または塩として単離する。 以下、本発明を実施例について詳細に説明す
る。実施例においてRf値は吸着剤としてシリカ
ゲル（ブタペスト、Reanal社製キーゼルＧ）を
用い、展開剤として次に列挙する溶媒混合物を用
いて薄層クロマトグラフイーに従つて決定した。 (1) 酢酸エチル―ピリジン―酢酸―水
960：20：６：11 (2) 酢酸エチル―ピリジン―酢酸―水
240：20：６：11 (3) 酢酸エチル―ピリジン―酢酸―水
120：20：６：11 (4) 酢酸エチル―ピリジン―酢酸―水
80：20：６：11 (5) 酢酸エチル―ピリジン―酢酸―水
60：20：６：11 (6) 酢酸エチル―ピリジン―酢酸―水
30：20：６：11 (7) 酢酸エチル―ピリジン―蟻酸―水
60：20：６：5.5 (8) 酢酸エチル―ピリジン―蟻酸―水
30：20：６：5.5 (9) ｎ―ブタノール―酢酸―水 ４：１：１ (10) クロロホルム―メタノール―酢酸 90：５：５ (11) クロロホルム―メタノール―酢酸 ３：１：１ (12) クロロホルム―ｎ―ヘキサン―酢酸
８：１：１ (13) クロロホルム―アセトン ９：１ (14) クロロホルム 実施例 １ Ｌ―チロシル―グリシル―グリシル―Ｌ―フエ
ニル―アラニル―Ｌ―α―アミノペンタンホス
ホン酸の調製 工程１：ベンジルオキシカルボニル―DL―α―
アミノペンタンホスホン酸 撹拌しながらベンジルウレタン45ｇ（300mモ
ル）を氷酢酸60mlと三塩化燐26.4ml（300mモル）
との混合物中に溶解する。この溶液を氷水で冷却
し、撹拌しながら10℃を越えない温度においてｎ
―バレロアルデヒド52ml（450mモル）を加える。
反応混合物は減圧下（３−４×104Pa）におく。
冷却せる溶液の温度を２−３℃に下げると、塩酸
が発生し始め、混合物の温度が30−40℃に上昇す
る。この段階で冷却浴を除去し、混合物を65−75
℃に２時間保持する。反応混合物を加熱して徐々
に濃縮し、最後に固体とする。３−４時間の後水
18mlを混合物に加え、得られる混合物を常温下大
気圧の下で一夜放置する。得られる二相液を減圧
下に蒸発せしめて酢酸を除去し、残渣を酢酸エチ
ル500mlと水300mlとの混合物に溶解する。有機相
を水（２×100ml）、1N塩酸水溶液（２×100ml）
及び1N水酸化ナトリウム水溶液（３×150ml）で
順次洗浄する。使用した水酸化ナトリウム溶液を
集め、酢酸エチル50mlで洗浄し、次いで5N硫酸
水溶液を用いてPH＝１とし、次いでこの酸性溶液
を酢酸エチルで３回（各回200ml）抽出する。酢
酸エチル溶液は集め、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下に蒸発せしめる。残渣をジイソプロ
ピルエーテル500mlに溶解し、これにジシクロヘ
キシルアミン60mlを加える。分離した結晶を別
し、ジイソプロピルで洗浄し、空気中で乾燥す
る。生成物を熱エタノール150mlに溶解し、溶液
を40−50℃に冷却し、次いでジイソプロピルエー
テル800mlを加える。分離せる結晶を別し、ジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、空気中で乾燥す
る。得られる塩（97ｇ、m.p.：147−149℃）を酢
酸エチル500mlと5N硫酸水溶液300mlとの混合物
に溶解し、酢酸エチル相を分離し、5N硫酸水溶
液を用いて２回（各回300ml）洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、最後に減圧下に蒸発せし
める。残渣は石油エーテルから結晶せしめる。ベ
ンジルオキシカルボニル―DL―α―アミノペン
タンホスホン酸（m.p.：98−100℃、R5 f＝0.45−
0.55）54.3ｇ（60％）が得られる。 工程２：DL―α―アミノペンタンホスホン酸 工程１において調製せるベンジルオキシカルボ
ニル―DL―α―アミノペンタンホスホン酸45.3
ｇ（150mモル）を水500ml中に懸濁し、トリエチ
ルアミン42ml（300mモル）を加え、次いで、炭
素上に担持せるパラジウム触媒を用いて上記混合
物に水素添加する。反応が終了した時触媒を別
し、水洗し、次いで水溶液を減圧下に蒸発せしめ
る。残渣を熱1N酢酸水溶液150mlに溶解し、この
溶液を炭素で脱色し、過し、次いで液をエタ
ノール900mlで希釈する。混合物は０℃に放置す
る。分離する結晶を別し、エタノールで洗浄
し、減圧乾燥器中で乾燥する。DL―α―アミノ
ペンタンホスホン酸（m.p.：275−278℃、R5 f＝
0.0−0.1、R5 f＝0.23−0.33）23.1ｇ（92％）が得ら
れる。 工程３：Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノ
ペンタンホスホン酸 tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―フエニル―アラ
ニン39.8ｇ（150mモル）とＮ―メチルモルフオ
リン16.7ml（150mモル）をジオキサン100mlとテ
トラヒドロフラン100mlとの混合物に溶解する。
この溶液を−10℃に冷却し、撹拌しながらクロル
蟻酸イソブチル19.2ml（145mモル）を加える。
10分間経過した後、撹拌しながら工程２において
調製せるDL―α―アミノペンタンホスホン酸
16.7ｇ（100mモル）の4N水酸化ナトリウム水溶
液55ml溶解液を加える。反応混合物を撹拌しなが
ら５時間、−５〜−10℃に保持し、次いで減圧下
に約70mlまで濃縮する。残渣を0.5N硫酸水溶液
500mlと酢酸エチル500mlとの混合物に溶解する。
水相を分離し、酢酸エチルで２回（各回100ml）
洗浄し、次いで、用いた酢酸エチル溶液を集め、
20％ピリジン水溶液で５回（各回100ml）抽出す
る。酢酸エチル溶液を0.5N硫酸水溶液で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発せし
める。かくして、反応しないtert.ブトキシカルボ
ニル―Ｌ―フエニルアラニン16ｇ（60mモル）が
回収される。水溶液を集め、減圧下に蒸発せしめ
る。水相のPHを２とするに十分な量の0.5N硫酸
水溶液を含有する酢酸エチル200ml中に上記蒸発
残渣を溶解する。水相を分離し、酢酸エチルで２
回（各回50ml）洗浄し、酢酸エチル溶液を集め、
水50mlで洗浄し、次いで減圧下に蒸発せしめる。
残渣にエタノール10mlとベンゼン40mlとの混合物
を加え、混合物を蒸発せしめる。残渣をトリフル
オロ酢酸50mlに溶解する。溶液を30分間放置し、
次いで蒸発せしめ、残渣をエーテルでトリチユレ
ートし、過し、得られた固体を減圧乾燥器中で
水酸化カリウム上で乾燥する。生成物を40−50℃
に於いて酢酸70mlに溶解し、温水（40−50℃）
125mlを加え、混合物を室温下に一夜放置する。
分離する結晶を別し、30％酢酸水溶液で３回
（各回10ml）洗浄する。酸性母液及び洗浄液はさ
らに使用するため保存する（後記実施例１、工程
４を参照）。生成結晶を減圧乾燥器中水酸化カリ
ウム上で乾燥する。Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―
α―アミノ―ペンタンホスホン酸（m.p.：262℃、
〔α〕20 D＝＋68.9゜（1N水酸化ナトリウム水溶液中Ｃ
＝１％において測定）、R6 f＝0.45−0.50）11.0ｇ
（35mモル、70％）が得られる。 工程４：Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノ
ペンタンホスホン酸 工程３の結晶化段階で得られる酢酸母液及び洗
浄液を集め、減圧下に蒸発せしめる。この油性結
晶残渣にジオキサン50mlを加え、混合物を蒸発せ
しめる。この操作を繰返す。残渣をジオキサン50
ml中に懸濁し、固形分を別し、ジオキサンで洗
浄し次いでエーテルで洗浄し、最後に減圧乾燥器
中水酸化カリウム上で乾燥する。Ｌ―フエニルア
ラニル―Ｌ―α―アミノペンタンホスホン酸
（m.p.：251−253℃、〔α〕20 D＝53.1゜（1N水酸化ナ
トリウム水溶液中Ｃ＝１％に於いて測定）、R6 f＝
0.48−0.53）10.9ｇ（34.8mモル、69.5％）が得ら
れる。 工程５：tert.ブトキシカルボニル―グリシル―グ
リシンベンジルエステル グリシンベンジルエステル・ｐ―トルエンスル
ホネート14.2ｇ（42mモル）をジメチルホルムア
ミド100mlに溶解し、Ｎ―メチルモルフオリン4.6
ml（42mモル）及びtert.ブトキシカルボニル―グ
リシン―２，４，５―トリクロロフエニルエステ
ル14.2ｇ（40mモル）を加え、混合物を室温下に
一夜撹拌する。反応混合物を蒸発せしめ、残渣を
酢酸エチル150mlと水50mlとの混合物に溶解する。
酢酸エチル相を氷冷1N塩酸水溶液で２回（各回
30ml）洗浄し、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発せしめる。残渣をジイソプロ
ピルエーテルと石油エーテルとの１：１混合物で
トリチユレートし、過し、固形分を同一溶媒混
合物で洗浄し、乾燥器中で乾燥する。tert.ブトキ
シカルボニル―グリシル―グリシン・ベンジルエ
ステル（m.p.：83℃、R14 f＝0.1−0.2）11.0ｇ
（82.8％）が得られる。 工程６：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―グリシル―グリシン 工程５に記載したように調製せる保護されたジ
ペプチドエステル10.15ｇ（31.5mモル）を塩酸11
−15％を含有する酢酸エチル100mlに溶解する。
混合物を0.5時間放置し、減圧下に蒸発せしめ、
残渣を減圧乾燥器中水酸化カリウム上で乾燥す
る。得られる生成物（7.8ｇ、R3 f＝0.1−0.2）をジ
メチルホルムアミド35mlに溶解し、Ｎ―メチルモ
ルフオリン3.4ml（30.13mモル）とtert.ブトキシ
カルボニル―Ｌ―チロシンペンタクロロフエニル
エステル15.1ｇ（30mモル）を加え、混合物を16
−20時間保持する。反応の最初の２時間の間にＮ
―メチルモルフオリン3.3ml（30mモル）を５つ
に分けて反応混合物に加える、溶液を減圧下に蒸
発せしめ、残渣を酢酸エチル250mlと水50mlとの
混合物に溶解し、酢酸エチル相を５％炭素水素ナ
トリウム水溶液（２×50ml）、水（２×50ml）、氷
冷1N塩酸水溶液（２×50ml）及び水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、炭素で脱色し、
過し、液を減圧下に蒸発せしめる。残渣をジ
イソプロピルエーテルでトリチユレートし、固形
分を別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、
減圧乾燥器中で乾燥する。得られる保護されたト
リペプチドエステル（R10＝0.65−0.75）をメタ
ノール150mlに溶解し、炭素上に担持されたパラ
ジウム触媒を用いて上記混合物に水素添加する。
反応の終わりに触媒を別し、メタノール溶液を
減圧下に蒸発せしめ、残渣をジエチルエーテルと
ジイソプロピルエーテルとの１：１混合物でトリ
チユレートする。固形分を別し、減圧乾燥器中
で乾燥する。tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロ
シル―グリシル―グリシン（m.p.：92−94℃、
R3 f＝0.2−0.3）8.35ｇ（70.3％）が得られる。 工程７：Ｌ―チロシル―グリシル―グリシル―Ｌ
―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタン
ホスホン酸 工程６に於いて調製せる保護されたトリペプチ
ド0.95ｇ（2.4mモル）とＮ―メチルモルフオリン
0.27ml（2.4mモル）をジメチルホルムアミド５ml
に溶解し、−10℃に於いて撹拌しながらクロル蟻
酸イソブチル0.31ml（2.4mモル）を加える。10分
間経過した後、実施例１、工程４に於いて調製せ
るＬ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタ
ンホスホン酸0.63ｇ（2mモル）、トリエチルアミ
ン0.56ml（4mモル）、ジメチルホルムアミド４ml
と水0.5mlの混合物を加える。反応混合物を−５
〜−10℃において３−４時間撹拌し、次いで券圧
下に蒸発せしめる。残渣を５％ピリジン水溶液20
mlに溶解し、塩化カルシウム水和物0.3ｇ（2.3m
モル）の水５ml中溶解液を加える。分離せる沈澱
を別し、水で５回（各回５ml）洗浄し、次いで
1N硫酸水溶液10mlと酢酸エチル30mlを加える。
混合物を完全に撹拌し、分離せる硫酸カルシウム
を別し、液中の相を分離する。水相を酢酸エ
チルで２回（各回10ml）洗浄し、酢酸エチル溶液
を集め、水で２回（各回10ml）洗浄し、次いで減
圧下に蒸発せしめる。残渣をトリフルオロ酢酸10
mlに溶解し、溶液を30分間放置せしめる。減圧下
に溶液を蒸発せしめ、残渣から酢酸10mlを溜去
し、この操作を繰返し、さらに生成物を減圧乾燥
器中水酸化カリウム上で乾燥する。生成物を水５
mlでトリチユレートし、過し、水で３回（各回
３ml）洗浄し、減圧乾燥器中水酸化カリウム上で
乾燥する。Ｌ―チロシル―グリシル―Ｌ―フエニ
ル―アラニル―Ｌ―α―アミノペンタンホスホン
酸（m.p.：203−205℃、〔α〕20 D＝−8゜（1N水酸化
ナトリウム水溶液中Ｃ＝１％において測定）、R5 f
＝0.30−0.35）0.85ｇ（72％）が得られる。 実施例 ２ Ｌ―チロシル―グリシル―グリシル―Ｌ―フエ
ニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタンスルホ
ン酸の調製 工程１：DL―α―アミノペンタンスルホン酸 重亜硫酸ナトリウム52ｇ（500mモル）を温水
250mlに溶解し、ｎ―バレルアルデヒド53.6ml
（510mモル）を加え、得られる赤橙色混合物を蒸
気浴上で無色となるまで撹拌する。溶液を室温ま
で冷却し、濃厚アンモニア水溶液400mlを加え、
混合物を室温下に１時間撹拌し、次いで冷凍機中
で一夜放置する。反応混合物をジエチルエーテル
100mlで洗浄し、炭素で脱色し、過し、液の
PHを冷却しながら濃塩酸で３に調節する。分離せ
る結晶を別し、水洗し、ジエチルエーテルで洗
浄し、減圧乾燥器中で乾燥する。DL―α―アミ
ノペンタンスルホン酸（m.p.：142℃、R9 f＝0.3−
0.4）47.6ｇ（56.8％）が得られる。 工程２：ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―フエニ
ルアラニル―DL―α―アミノペンタンスルホ
ン酸 ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―フエニルアラ
ニン101.8ｇ（340mモル）をジメチルホルムアミ
ド950mlに溶解し、溶液を−10℃に冷却し、同一
温度においてこの溶液を撹拌しながらＮ―メチル
モルフオリン37.8ml（340mモル）と塩化ピバロ
イル41.5ml（340mモル）を加える。10分間撹拌
した後混合物を−30℃に冷却し、同一温度でこの
混合物を撹拌しながらこれにDL―α―アミノペ
ンタンスルホン酸51.7ｇ（309mモル）とトリエ
チルアミン43.3ml（309mモル）を加える。−10℃
に於いて10分間、さらに０℃において１時間それ
ぞれ撹拌を続け、その後室温において一夜撹拌を
続けた。反応混合物を減圧下に蒸発せしめ、残渣
を水1500mlに溶解する。水溶液をジエチルエーテ
ルで３回（各回300ml）洗浄し、氷冷下に濃塩酸
を用いてPH＝２に調製し、次いでこの酸性混合物
を水で飽和したｎ―ブタノールで３回（各回300
ml）抽出する。抽出したブタノール溶液を集め、
ｎ―ブタノールで飽和した水50mlで洗浄し、炭素
で脱色し、過し次いで液を減圧下に蒸発せし
める。ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―フエニル
アラニル―DL―α―アミノペンタンスルホン酸
（R3 f＝0.2−0.3）82.6ｇ（85％）が得られる。 工程３：Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノ
ペンタンスルホン酸 工程２において得られる保護されたジペプチド
82.6ｇ（262.7mモル）をメタノール3000mlに溶解
し、炭素上に担持されたパラジウム触媒を用いて
この混合物を水素添加処理する。反応が終了した
時に（溶液中の生成物のR2 f値は0.05−0.15であ
る）、分離した物質及び触媒を別し、メタノー
ルで４回（各回300ml）洗浄する。メタノール溶
液は集め、さらに処理するために貯蔵する。不純
分として触媒を含有する過ケーキは50％ジメチ
ルホルムアミド水溶液300mlに懸濁し、懸濁液を
70−80℃に加熱し、次いでこの加熱混合物を過
する。触媒はジメチルホルムアミド50％水溶液で
２回（各回50ml）洗浄する。ジメチルホルムアミ
ド水溶液は集め、減圧下に蒸発せしめる。結晶残
渣をメタノール中に懸濁し、過し、固形分をメ
タノールで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し、
次いで減圧乾燥器中で乾燥する。Ｌ―フエニルア
ラニル―Ｄ―α―アミノペンタンスルホン酸
（m.p.：284−285℃、〔α〕20 D＝＋127.5゜（1N水酸化
ナトリウム水溶液中Ｃ＝１％において測定））
34.5ｇ（83％）が得られる。 工程４：Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノ
ペンタンスルホン酸 工程３で得られたメタノール性溶液を減圧下に
蒸発せしめる。結晶残渣をアセトン100mlに懸濁
し、過し、アセトンで洗浄し、減圧乾燥器中で
乾燥する。得られた生成物（34.6ｇ）を80％水性
エタノール700mlに懸濁し、混合物を加熱沸騰せ
しめ、不溶分を別し、液は冷凍機中で一夜放
置する。分離した結晶を過し、冷80％水性エタ
ノールで洗浄し、次いで減圧乾燥器中で乾燥す
る。この結晶化工程をそれぞれ80％水性エタノー
ル600mlと500mlを用いてさらに２回繰返す。Ｌ―
フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタンスル
ホン酸（m.p.：220℃、R1 f＝0.52−0.60、R11 f＝0.4
−0.5、〔α〕20 D＝−73.1゜（1N水酸化ナトリウム水溶
液中Ｃ＝１％において測定））20.7ｇ（50％）が
得られる。 工程５：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―グリシル―グリシン・ペンタクロロフエニル
エステル 実施例１、工程６で得られる保護されたトリペ
プチド6.0ｇ（15mモル）とペンタクロロフエノ
ール4.3ｇ（16mモル）をジメチルホルムアミド
50mlに溶解し、溶液を氷水を用いて約５℃に冷却
する。ジシクロヘキシルカルボジイミド3.4ｇ
（16.5mモル）を加え、混合物を冷却しながら１
時間撹拌し、次いで室温で一夜撹拌する。分離し
たジシクロヘキシル尿素を別し、ジメチルホル
ムアミドで洗浄し、ジメチルホルムアミド溶液を
集め、蒸発せしめる。残渣をエタノール100mlに
懸濁し、懸濁液を蒸気浴上で0.5時間加熱し、次
いで氷水で冷却する。固形分を別し、冷エタノ
ールで洗浄し、減圧乾燥器中で乾燥する。tert.ブ
トキシカルボニル―Ｌ―チロシル―グリシル―グ
リシン・ペンタクロロフエニルエステル（m.p.：
186℃、R10 f＝0.6−0.7）6.7ｇ（69％）が得られ
る。 工程６：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―グリシル―グリシル―Ｌ―フエニルアラニル
―Ｌ―α―アミノペンタンスルホン酸Ｎ―メチ
ルモルフオリン塩 工程４で得られるジペプチド0.95ｇ（3mモル）
をジメチルホルムアミド10mlに懸濁し、Ｎ―メチ
ルモルフオリン0.35ml（3mモル）と工程５で得
られる保護されたトリペプチドエステル2.0ｇ
（3.15mモル）を加え、得られた混合物を16−20
時間撹拌する。この撹拌の初期の２時間の間にさ
らに、Ｎ―メチルモルフオリン0.35ml（3.15mモ
ル）を５回に分けて加える。反応混合物を減圧下
に蒸発せしめ、残渣を酢酸エチル20mlと水60mlと
の混合物に溶解する。水相を酢酸エチルで２回
（各回20ml）洗浄し、炭素で脱色し、過し、
液を減圧下に蒸発せしめる。残渣をエタノール20
mlに溶解し、溶液を蒸発せしめる。残渣を冷却条
件下にジエチルエーテルでトリチユレートし、固
形分を別し、ジエチルエーテルで洗浄し、次い
で減圧乾燥器中で乾燥する。tert.ブトキシカルボ
ニル―Ｌ―チロシル―グリシル―グリシル―Ｌ―
フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタンスル
ホン酸Ｎ―メチルモルフオリン塩（m.p.：130℃、
R7 f＝0.25−0.30、〔α〕20 D＝−24.8゜（ジメチルホル
ム
アミド中Ｃ＝１％において測定））1.82ｇ（76.5
％）が得られる。 工程７：Ｌ―チロシル―グリシル―グリシル―Ｌ
―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタン
スルホン酸 工程６で得られる保護されたペンタペプチド塩
1.4ｇ（1.75mモル）をトリフルオロ酢酸10mlに溶
解し、溶液を室温で0.5時間放置し、次いで減圧
下に放置せしめる。残渣をジエチルエーテルでト
リチユレートし、固形分を別し、ジエチルエー
テル、酢酸エチルさらに再びジエチルエーテルで
順次洗浄し、次いで減圧乾燥器中で乾燥する。Ｌ
―チロシル―グリシル―グリシル―Ｌ―フエニル
アラニル―Ｌ―α―アミノペンタンスルホン酸
（m.p.：192−194℃、R5 f＝0.20−0.35、R8 f＝0.35
−0.45、〔α〕20 D＝＋6.01゜（90％酢酸中Ｃ＝１％に
おいて測定））1.05ｇ（99％）が得られる。 実施例 ３ ―チロシル―Ｄ―アラニル―グリシル―Ｌ―フ
エニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタンホス
ホン酸の調製 実施例１、工程７に記載した手法を繰り返す。
但し、出発物質としてtert.ブトキシ―カルボニル
―Ｌ―チロシル―Ｄ―アラニル―グリシン
〔Pless et al：Helv.Chim.Acta 62，398
（1979）〕0.98ｇ（2.4mモル）と実施例１、工程４
において得られるＬ―フエニルアラニル―Ｌ―α
―アミノペンタンホスホン酸0.63ｇ（2mモル）
を用いる。Ｌ―チロシル―Ｄ―アラニル―グリシ
ル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペン
タンホスホン酸（m.p.：255−257℃、〔α〕20 D＝＋
24.5゜（1N水酸化ナトリウム水溶液中Ｃ＝１％にお
いて測定）、R5 f＝0.30−0.40）0.85ｇ（70％）が得
られる。 実施例 ４ Ｌ―チロシル―Ｄ―アラニル―グリシル―Ｌ―
フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタンス
ルホン酸の調製 工程１：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―アラニル―グリシン・ペンタクロロフエ
ニルエステル 実施例２、工程５に記載した手法に従つてtert.
ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル―Ｄ―アラニ
ル―グリシン〔Pless et al：Helv.Chim.Acta
62，398（1979）〕6.15ｇ（15mモル）を活性エス
テルに変換する。tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―
チロシル―Ｄ―アラニル―グリシン・ペンタクロ
ロフエニルエステル（m.p.：222℃、R12 f＝0.1−
0.2）7.7ｇ（76.6％）が得られる。 工程２：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―アラニル―グリシル―Ｌ―フエニルアラ
ニル―Ｌ―α―アミノペンタンスルホン酸のト
リエチルアミン塩 実施例２、工程４で得られるジペプチド0.95ｇ
（3mモル）と実施例４、工程１で得られる保護さ
れたトリペプチドエステル2.1ｇ（3.15mモル）と
を縮合する。この縮合反応は、３級塩基としてト
リエチルアミンを0.4ml及び0.45ml用いる以外は
実施例２、工程６に記載したものと同様な手法に
よつて行う。tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロ
シル―Ｄ―アラニル―グリシル―Ｌ―フエニルア
ラニル―Ｌ―α―アミノペンタンスルホン酸トリ
エチルアミン塩（m.p.：125℃、R5 f＝0.35−0.45、
〔α〕20 D＝−25.1゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝１
％において測定））1.99ｇ（82.2％）が得られる。 工程３：Ｌ―チロシル―Ｄ―アラニル―グリシル
―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペン
タンスルホン酸 実施例４、工程２で得られる保護されたペンタ
ペプチド塩1.4ｇ（1.75mモル）から保護基をはず
す。この反応は、沈澱を水10mlで洗浄する点を除
けば実施例２、工程７に記載したものと同様な手
法に従う。Ｌ―チロシル―Ｄ―アラニル―グリシ
ル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―αアミノペンタ
ンスルホン酸（m.p.：235−240℃、R5 f＝0.35−
0.45、R7 f＝0.1−0.2、〔α〕20 D＝＋5.9゜（80％酢酸
中
Ｃ＝１％において測定））0.75ｇ（70.4％）が得
られる。 実施例 ５ Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニル―グリシル―Ｌ
―フエニル―アラニル―Ｌ―α―アミノペンタ
ンホスホン酸 工程１：tert.ブトキシカルボニル―Ｄ―メチオニ
ル―グリシル・ベンジルエステル tert.ブトキシカルボニル―Ｄ―メチオニン・ジ
シクロヘキシルアミン塩12.9ｇ（30mモル）とＮ
―メチル―モルフオリン0.35ml（3mモル）をジ
メチルホルムアミド120mlに溶解し、得られた溶
液を−10℃に冷却する。この溶液を同一温度にお
いて撹拌しながらこれにクロロ蟻酸イソブチル
3.95ml（30mモル）を加える。10分経過した後こ
の混合物を−20℃に冷却する。ｐ―トルエンスル
ホン酸グリシンベンジルエステル11.15ｇ（33m
モル）とＮ―メチルモルフオリン3.7ml（33mモ
ル）をジメチルホルムアミド50mlに溶解した−20
℃の溶液を上記冷却混合物に加える。反応混合物
は−10℃において10分間、０℃において１時間次
いで、常温において一夜撹拌する。その後混合物
を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル200mlと
0.01N硫酸水溶液との混合物に溶解し、酢酸エチ
ル相を分離し、0.01N硫酸水溶液で２回（各回30
ml）洗浄し、水で２回（各回30ml）洗浄し、乾燥
し、炭素で脱色し、次いで減圧下に蒸発せしめ
る。残渣を石油エーテルでトリチユレートし、固
形分を別し、石油エーテルで洗浄し、減圧乾燥
器中で乾燥する。tert.ブトキシカルボニル―Ｄ―
メチオニル―グリシル・ベンジルエステル（m.
p.：67−68℃、R1 f＝0.8−0.9、R14 f＝0.35−0.45、
〔α〕20 D＝＋10.4゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝１
％において測定））11.3ｇ（94.8％）が得られる。 工程２：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―メチオニル―グリシン 上記工程１で得られる保護されたジペプチドエ
ステル9.9ｇ（25mモル）を塩酸11−15％を含有
する酢酸エチル50mlに溶解し、30分間放置し、次
いで減圧下に蒸発せしめる。残渣を減圧乾燥器中
で水酸化カリウム上で乾燥する。得られた生成物
（R2 f＝0.15−0.25）をジメチルホルムアミド50ml
に溶解し、これにＮ―メチルモルフオリン2.8ml
（25mモル）とtert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チ
ロシン・ペンタクロロフエニルエステル14.55ｇ
（27.5mモル）を加える。反応混合物を一夜撹拌
する。この撹拌の初期の２時間の間にさらに、Ｎ
―メチルモルフオリン3.05ml（27.5mモル）を５
回に分けて混合物に加える。反応混合物を減圧下
に蒸発せしめ、残渣を酢酸エチル150mlと水50ml
との混合物に溶解する。酢酸エチル相を５％炭酸
水素ナトリウム水溶液（３×30ml）、水（３×30
ml）、氷水で冷却せる0.1N塩酸水溶液（３×30
ml）次いで再び水（３×30ml）で順次連続して洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、炭素で脱色
し、過し、液を減圧下に蒸発せしめる。残渣
（R12 f＝0.1−0.2）をメタノール100mlに溶解し、
水30mlと1N水酸化ナトリウム水溶液54mlを加え
る。反応混合物は室温下に１日放置する。その後
メタノールを減圧下に溜去し、水溶液を酢酸エチ
ルで３回（各回20ml）振盪し、固形クエン酸を用
いてPH＝３とする。分離した物質を別し、水洗
し、減圧乾燥器中で乾燥する。tert.ブトキシカル
ボニル―Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニル―グリシ
ン（m.p.：194℃、R2 f＝0.24−0.34、〔α〕20 D＝＋
11.44゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝１％におい
て測定））7.6ｇ（64.7％）が得られる。 工程３：Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニル―グリシ
ル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペ
ンタンホスホン酸 出発物質として、実施例５、工程２で得られる
tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル―Ｄ―メ
チオニル―グリシン1.13ｇ（2.4mモル）と実施例
１、工程４で得られるＬ―フエニルアラニル―Ｌ
―α―アミノペンタンホスホン酸0.63ｇ（2mモ
ル）を用いる以外は実施例１、工程７と同様な手
法を繰返す。Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニル―グ
リシル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノ
ペンタンホスホン酸（m.p.：193−195℃、〔α〕20 D
＝＋15.6゜（1N水酸化ナトリウム水溶液中Ｃ＝１％
において測定）、R5 f＝0.35−0.40）0.9ｇ（70％）
が得られる。 実施例 ６ Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニル―グリシル―Ｌ
―フエニル―アラニル―Ｌ―α―アミノペンタ
ンスルホン酸の調製 工程１：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―メチオニル―グリシン・ペンタクロロフ
エニルエステル 実施例２、工程５に記載したのと同様な手法に
従つて実施例５、工程２で得られる保護されたト
リペプチド7.05ｇ（15mモル）を活性エステルに
変換する。但し、生成物はジイソプロピルエーテ
ルを用いてトリチユレートすることにより精製す
る。tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル―Ｄ
―メチオニル―グリシン・ペンタクロロフエニル
エステル（m.p.：175−176℃、R12 f＝0.25−0.35、
〔α〕20 D＝＋21.7゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝１
％において測定）8.66ｇ（80.4％）が得られる。 工程２：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―メチオニル―グリシル―Ｌ―フエニルア
ラニル―Ｌ―α―アミノペンタンスルホン酸・
Ｎ―メチルモルフオリン塩 上記工程１で得られる保護されたトリペプチド
エステル2.26ｇ（3.15mモル）を実施例２、工程
４で得られるジペプチド0.95ｇ（3mモル）と縮
合する。この縮合反応を実施例２、工程６と同様
な手法に従つて行うことにより、tert.ブトキシカ
ルボニル―Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニルグリシ
ル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペン
タンスルホン酸・Ｎ―メチルモルフオリン塩
（m.p.：124−127℃、R5 f＝0.35−0.45、〔α〕20 D＝−
15゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝１％において測
定））1.73ｇ（66.5％）が得られる。 工程３：Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニル―グリシ
ル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペ
ンタンスルホン酸 上記工程２で得られる保護されたペンタペプチ
ド塩1.5ｇ（1.75mモル）をさらに実施例２、工程
７と同様な手法によつて処理する。但し、生成物
は熱水で２回（各回10ml）洗浄する。Ｌ―チロシ
ル―Ｄ―メチオニル―グリシル―Ｌ―フエニルア
ラニル―Ｌ―α―アミノペンタンスルホン酸
（m.p.：200−201℃、R5 f＝0.5−0.6、R7 f＝0.2−
0.3、〔α〕20 D＝−20゜（トリフルオロ酢酸中Ｃ＝１％
において測定））0.78ｇ（66.7％）が得られる。 実施例 ７ Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―
Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタ
ンホスホン酸の調製 工程１：tert.ブトキシカルボニル―Ｄ―ノルロイ
シル―グリシン・ベンジルエステル tert.ブトキシカルボニル―Ｄ―ノルロイシン
11.57ｇ（50mモル）とＮ―メチルモルフオリン
5.6ml（50mモル）をジメチルホルムアミド50ml
に溶解する。溶液を−10℃に冷却し、撹拌しなが
らこれにクロロ蟻酸イソブチル6.6ml（50mモル）
を加える。10分後に混合物を−20℃に冷却し、ｐ
―トルオールスルホン酸グリシンベンジルエステ
ル18.6ｇ（55mモル）とＮ―メチルモルフオリン
6.1ml（55mモル）とをジメチルホルムアミド80
mlに溶解し−20℃に冷却した溶液を上記冷却混合
物に加える。反応混合物を−10℃において10分
間、０℃において１時間、さらに室温において一
夜撹拌する。混合物を過し、液を減圧下に蒸
発せしめる。残渣を酢酸エチル300mlと水100mlと
の混合物に溶解する。酢酸エチル相を分離し、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液（２×60ml）、水
（２×60ml）、氷水で冷却せる1N塩酸水溶液（２
×60ml）、再び水（２×60ml）で順次洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、炭素で脱色し、過
し、次いで液を減圧下に蒸発せしめる。結晶残
渣をジイソプロピルエーテルでトリチユレート
し、固形分を別し、ジイソプロピルエーテルで
洗浄し、乾燥する。tert.ブトキシカルボニル―Ｄ
―ノルロイシル―グリシン・ベンジルエステル
（m.p.，85−86℃、R13 f＝0.75−0.85、〔α〕20 D＝＋
12.2゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝１％において
測定））14.65ｇ（76.9％）が得られる。 工程２：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―ノルロイシル―グリシン・ベンジルエス
テル 実施例５、工程２と同様な手法を繰返す。但
し、出発物質として、上記工程１で得られる保護
されたジペプチドエステル14.2ｇ（37.5mモル）
とtert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシン・ペン
タクロロフエニルエステル21.85ｇ（41.25mモル）
を用い、且つ反応混合物にＮ―メチルモルフオリ
ンを4.2ml及び4.6ml加える。tert.ブトキシカルボ
ニル―Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシ
ン・ベンジルエステル（m.p.：122℃、R12 f＝0.25
−0.35、〔α〕20 D＝＋6゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ
＝１％において測定））15.44ｇ（76％）が得られ
る。 工程３：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―ノルロイシル―グリシン 上記工程２で得られる保護されたトリペプチド
エステル14.9ｇ（27.5mモル）をメタノール300ml
に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液55mlを加
え、混合物を室温で３時間放置する。その後メタ
ノールを減圧下に溜去し、水溶液を酢酸エチルで
３回（各回15ml）振盪し、固形クエン酸を用いて
PH＝３とする。分離した物質を別し、水で洗浄
し、減圧乾燥器中で乾燥する。tert.ブトキシカル
ボニル―Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリ
シン（m.p.：174−175℃、R2 f＝0.35−0.45、〔α〕
20 D＝＋2.0゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝１％にお
いて測定））8.1ｇ（65％）が得られる。 工程４：Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリ
シル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノ
ペンタンホスホン酸 実施例１、工程７の手法を繰返す。但し、出発
物質として上記工程３で得られるtert.ブトキシカ
ルボニル―Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グ
リシン1.08ｇ（2.4mモル）と実施例１、工程４で
得られるＬ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノ
ペンタンホスホン酸0.6ｇ（2mモル）を用いる。
Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―フ
エニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタンホスホ
ン酸（m.p.：196−198℃、〔α〕20 D＝＋8゜（1N水酸
化ナトリウム水溶液中Ｃ＝１％において測定、
R5 f＝0.35−0.40））0.85ｇ（65％）が得られる。 実施例 ８ Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―
Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタ
ンスルホン酸の調製 工程１：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―ノルロイシル―グリシン・ペンタクロロ
フエニルエステル 生成物をエーテルでトリチユレートすることに
より精製する他は実施例２、工程５に記載の手法
に従つて、実施例７、工程３で得られる保護され
たトリペプチド6.8ｇ（15mモル）を活性エステ
ルに変換する。tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チ
ロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシン・ペンタク
ロロフエニルエステル（m.p.：175−177℃、R12 f
＝0.5−0.6）10.3ｇ（98％）が得られる。 工程２：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―Ｌ―フエニル
アラニル―Ｌ―α―アミノペンタンスルホン
酸・Ｎ―メチルモルフオリン塩 上記工程１で得られる保護されたトリペプチド
エステル2.2ｇ（3.15mモル）を実施例２、工程４
で得られるジペプチド0.95ｇ（3mモル）と縮合
する。この縮合反応を実施例２、工程６と同様な
手法により行うことにより、tert.ブトキシカルボ
ニル―Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシ
ル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペン
タンスルホン酸・Ｎ―メチルモルフオリン塩
（m.p.：134−135℃、R5 f＝0.6−0.7、〔α〕20 D＝−
18.8゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝１％において
測定））1.63ｇ（64％）が得られる。 工程３：Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリ
シル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノ
ペンタンスルホン酸 上記工程２で得られる保護されたペンタペプチ
ド塩1.5ｇ（1.75mモル）を実施例２、工程７と同
様な手法によりさらに処理する。但し、沈澱生成
物は水10mlで洗浄する。Ｌ―チロシル―Ｄ―ノル
ロイシル―グリシル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ
―α―アミノペンタンスルホン酸（m.p.：198−
200℃、R6 f＝0.33−0.43、〔α〕20 D＝−12.1゜（メタ
ノ
ール中Ｃ＝１％において測定））0.91ｇ（80％）
が得られる。 実施例 ９ Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―
Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノ―γ―
メチル―ブタンスルホン酸の調製 工程１：DL―α―アミノ―γ―メチル―ブタン
スルホン酸 出発物質としてイソバレルアルデヒド63.5ml
（510mモル）を用いる他は実施例２、工程１と同
様な手法を繰返す。DL―α―アミノ―γ―メチ
ル―ブタンスルホン酸40ｇ（47.7％）（m.p.：142
−144℃）40ｇ（47.7％）が得られる。 工程２：ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―フエニ
ルアラニル―DL―α―アミノ―γ―メチル―
ブタンスルホン酸 ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―フエニルアラ
ニン33ｇ（110mモル）とＮ―メチルモルフオリ
ン12.2ml（110mモル）をジメチルホルムアミド
200mlに溶解する。溶液を−10℃に冷却し、この
温度において撹拌しながらクロロ蟻酸イソブチル
14.5ml（110mモル）を加える。10分間撹拌した
後、上記工程１で得られるDL―α―アミノ―γ
―メチル―ブタンスルホン酸16.7ｇ（100mモル）
とトリエチルアミン14ml（100mモル）とをジメ
チルホルムアミド200mlに溶解した溶液を加える。
反応混合物を−10℃において１時間、次いで０℃
において４時間撹拌し、さらに減圧下に蒸発せし
める。残渣を水500mlに溶解し、溶液をジエチル
エーテルで３回（各回100ml）洗浄し、濃塩酸を
用いてPH＝２とし、水で飽和せるｎ―ブタノール
で３回（各回100ml）抽出する。ｎ―ブタノール
溶液は集め、ｎ―ブタノールで飽和した水で２回
（各回50ml）洗浄し、減圧下に蒸発せしめる。ベ
ンジルオキシカルボニル―Ｌ―フエニルアラニル
―DL―α―アミノ―γ―メチル―ブタンスルホ
ン酸（R3 f＝0.20−0.30）27ｇ（85％）が得られ
る。 工程３：Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノ
―γ―メチル―ブタンスルホン酸 上記工程２で得られる保護されたジペプチド27
ｇ（85.87mモル）をメタノール600mlと25％アン
モニア水60mlとの混合物に溶解し、次いで炭素上
に担持せるパラジウム触媒を用いて水素添加処理
する。反応の終了時に触媒を別し、50％メタノ
ール水溶液で洗浄する。液と洗浄液は集め、減
圧下に蒸発せしめる。残渣を減圧乾燥器中濃硫酸
上で乾燥し、温水（60−80℃）50mlを用いて撹拌
する。結晶懸濁液を約５℃において一夜放置し、
次いで固形分を別し、冷水で３回（各回50ml）
洗浄する。液及び洗浄液は集め、さらに以後の
処理（工程４参照）のために保存する。結晶物質
は減圧乾燥器中で乾燥する。Ｌ―フエニルアラニ
ル―Ｄ―α―アミノ―γ―メチル―ブタンスルホ
ン酸（m.p.：254−256℃、〔α〕20 D＝＋127.0゜（1N
水酸化ナトリウム水溶液中Ｃ＝１％において測
定））10.8ｇ（34.35mモル、80％）が得られる。 工程４：Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノ
―γ―メチル―ブタンスルホン酸 上記工程３の結晶化工程で得られる母液を減圧
下に蒸気乾涸する。残渣をテトラヒドロフランで
トリチユレートし、固形分を別し、テトラヒド
ロフランで洗浄し、乾燥する。Ｌ―フエニルアラ
ニル―Ｌ―α―アミノ―γ―メチル―ブタンスル
ホン酸（m.p.：226−228℃、〔α〕20 D＝−77.85゜
（1N水酸化ナトリウム水溶液中Ｃ＝１％において
測定））10.1ｇ（32.2mモル、75％）が得られる。 工程５：Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリ
シル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノ
―γ―メチル―ブタンスルホン酸 実施例７、工程３で得られるtert.ブトキシカル
ボニル―Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリ
シン1.08ｇ（2.4mモル）を上記工程４で得られる
Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノ―γ―メ
チル―ブタンスルホン酸0.64ｇ（2mモル）と縮
合する。この縮合反応は実施例１、工程７と同様
な手法により行う。反応混合物を蒸発せしめた後
に得られる残渣を水30mlに溶解し、溶液を酢酸エ
チルで３回（各回10ml）洗浄し、酢酸エチル溶液
を集め、水で２回（各回５ml）抽出する。水溶液
は集め、1N硫酸水溶液を用いてPH＝２とし、酢
酸エチルとｎ―ブタノールとの２：１混合物で３
回（各回10ml）抽出する。有機溶液を集め、ブタ
ノールで飽和した水で２回（各回５ml）洗浄し、
減圧下に蒸発せしめる。残渣をトリフルオロ酢酸
10mlに溶解し、得られた溶液を30分間放置する。
溶液を減圧下に蒸発せしめ、残渣をエーテルでト
リチユレートし、固形分を別し、エーテルで洗
浄し次いで乾燥する。Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロ
イシル―グリシル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―
α―アミノ―γ―メチル―ブタンスルホン酸
（m.p.：199−200℃、〔α〕20 D＝＋1.0゜（1N水酸化ナ
トリウム水溶液中Ｃ＝１％において測定）、R5 f＝
0.50−0.60）0.9ｇ（80％）が得られる。 実施例 10 Ｌ―チロシル―グリシル―グリシル―Ｌ―フエ
ニルアラニル―Ｄ―α―アミノペンタンスルホ
ン酸の調製 工程１：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―グリシル―グリシル―Ｌ―フエニルアラニル
―Ｄ―α―アミノペンタンスルホン酸・Ｎ―メ
チルモルフオリン塩 出発物質として、実施例２、工程３で得られる
ジペプチド0.95ｇ（3mモル）と実施例２、工程
５で得られる保護されたトリペプチドエステル
2.0ｇ（3.15mモル）を用いる他は実施例２、工程
６に記載のものと同様な手法を繰返す。tert.ブト
キシカルボニル―Ｌ―チロシル―グリシル―グリ
シル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペ
ンタンスルホン酸・Ｎ―メチルモルフオリン塩
（m.p.：133℃、R7 f＝0.23−0.33、〔α〕20 D＝−16.6
゜
（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝１％において測
定））2.2ｇ（92.5％）が得られる。 工程２：Ｌ―チロシル―グリシル―グリシル―Ｌ
―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペンタン
スルホン酸 上記工程１で得られる保護されたペンタペプチ
ド塩1.4ｇ（1.75mモル）をさらに実施例２、工程
７と同様に処理してＬ―チロシル―グリシル―グ
リシル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノ
ペンタンスルホン酸（m.p.：192−194℃、R5 f＝
0.20−0.35、R8 f＝0.35−0.45、〔α〕20 D＝＋60.1゜（
90
％酢酸中Ｃ＝１％において測定））1.0ｇ（98％）
を得る。 実施例 11 Ｌ―チロシル―Ｄ―アラニル―グリシル―Ｌ―
フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペンタンス
ルホン酸 工程１：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―アラニル―グリシル―Ｌ―フエニルアラ
ニル―Ｄ―α―アミノペンタンスルホン酸・ト
リエチルアミン塩 実施例２、工程６に記載した手法を繰返す。但
し、実施例２、工程３で得られるジペプチド0.95
ｇ（3mモル）と実施例４、工程１で得られるト
リペプチドエステル2.1ｇ（3.15mモル）を縮合
し、且つ、３級塩基としてトリエチルアミンを
0.4ml及び0.45ml使用する。tert.ブトキシカルボニ
ル―Ｌ―チロシル―Ｄ―アラニル―グリシル―Ｌ
―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペンタンス
ルホン酸・トリエチルアミン塩（m.p.：123−124
℃、R5 f＝0.4−0.5、〔α〕20 D＝−29.9゜（ジメチルホ
ル
ムアミド中Ｃ＝１％において測定））2.40ｇ（99
％）が得られる。 工程２：Ｌ―チロシル―Ｄ―アラニル―グリシル
―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペン
タンスルホン酸 上記工程１で得られる保護されたペンタペプチ
ド1.4ｇ（1.75mモル）をさらに実施例２、工程７
に記載したものと同様に処理する。但し、生成す
る沈澱は水10mlで洗浄する。Ｌ―チロシル―Ｄ―
アラニル―グリシル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ
―α―アミノペンタンスルホン酸（m.p.：262−
264℃、R7 f＝0.3−0.4、〔α〕20 D＝＋25.4°（80％酢
酸
中Ｃ＝１％において測定））0.78ｇ（73.3％）が
得られる。 実施例 12 Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニル―グリシル―Ｌ
―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペンタン
スルホン酸の調製 工程１：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―メチオニル―グリシル―Ｌ―フエニルア
ラニル―Ｄ―α―アミノペンタンスルホン酸・
Ｎ―メチルモルフオリン塩 実施例２、工程３で得られるジペプチド0.95ｇ
（3mモル）と実施例６、工程１で得られる保護さ
れたトリペプチドエステル2.25ｇ（3.15mモル）
を縮合せしめる他は実施例２、工程６と同様な手
法を繰返す。tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロ
シル―Ｄ―メチオニル―グリシル―Ｌ―フエニル
アラニン―Ｄ―α―アミノペンタンスルホン酸・
Ｎ―メチルモルフオリン塩（m.p.：125−127℃、
R5 f＝0.45−0.55、〔α〕20 D＝−14.6゜（ジメチルホル
ム
アミド中Ｃ＝１％において測定））1.96ｇ（74.6
％）が得られる。 工程２：Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニル―グリシ
ル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペ
ンタンスルホン酸 上記工程１で得られる保護されたペンタペプチ
ド塩1.52ｇ（1.75mモル）を実施例６、工程３と
同様な手法により処理する。Ｌ―チロシル―Ｄ―
メチオニル―グリシル―Ｌ―フエニルアラニル―
Ｄ―α―アミノペンタンスルホン酸（m.p.：262
−264℃、R6 f＝0.1−0.2、R5 f＝0.35−0.45、〔α〕20 D
＝＋26.8゜（トリフルオロ酢酸中Ｃ＝１％において
測定））0.9ｇ（73.3％）が得られる。 実施例 13 Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―
Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペンタ
ンスルホン酸の調製 工程１：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―Ｌ―フエニル
アラニル―Ｄ―α―アミノペンタンスルホン
酸・Ｎ―メチルモルフオリン塩 実施例２、工程３で得られるシペプチド0.95ｇ
（3mモル）を実施例８、工程１で得られる保護さ
れたトリペプチドエステル2.2ｇ（3.15mモル）と
縮合せしめる他は実施例８、工程１で得られる保
護されたトリペプチドエステル2.2ｇ（3.15mモ
ル）と縮合せしめる他は実施例２、工程６と同様
な手法を繰返す。tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―
チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―Ｌ―フ
エニルアラニル―Ｄ―α―アミノペンタンスルホ
ン酸・Ｎ―メチルモルフオリン塩（m.p.：132−
133℃、R5 f＝0.7−0.8、〔α〕20 D＝−15.6゜（ジメチ
ル
ホルムアミド中Ｃ＝１％において測定））1.9ｇ
（75％）が得られる。 工程２：Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリ
シル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノ
ペンタンスルホン酸 上記工程１で得られる保護されたペンタペプチ
ド塩1.5ｇ（1.75mモル）を実施例６、工程３と同
様にさらに処理すると、Ｌ―チロシル―Ｄ―ノル
ロイシル―グリシル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ
―α―アミノペンタンスルホン酸（m.p.：257℃、
R6 f＝0.4−0.5、〔α〕20 D＝＋3゜（トリフルオロ酢酸
中
Ｃ＝１％において測定））1.02ｇ（90％）が得ら
れる。 実施例 14 Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニル―グリシル―Ｌ
―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペンタン
ホスホン酸の調製 実施例５、工程２で得られるtert.ブトキシカル
ボニル―Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニル―グリシ
ン1.13ｇ（2.4mモル）と実施例１、工程３で得ら
れるＬ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペン
タンホスホン酸0.63ｇ（2mモル）を出発物質と
して用いる他は実施例１、工程７と同様な手法を
繰返す。Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニル―グリシ
ル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペン
タンホスホン酸（m.p.：262−265℃、〔α〕20 D＝＋
59.2゜（1N水酸化ナトリウム水溶液中Ｃ＝１％にお
いて測定）、R5 f＝0.35−0.40）0.9ｇ（70％）が得
られる。 実施例 15 Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―
Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノ―γ―
メチル―ブタンスルホン酸の調製 出発物質として、実施例７、工程３で得られる
tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル―ノルロ
イシル―グリシン1.08ｇ（2.4mモル）と実施例
９、工程３で得られるＤ―α―アミノ―γ―メチ
ル―ブタンスルホン酸0.64ｇ（2mモル）を用い
る他は実施例10、工程５に記載した手法を繰返
す。Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシル
―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノ―γ―
メチル―ブタンスルホン酸、（m.p.：187−190℃、
〔α〕20 D＝＋58.9゜（1N水酸化ナトリウム水溶液中Ｃ
＝１％において測定））0.95ｇ（84％）が得られ
る。 実施例 16 Ｌ―チロシル―Ｄ―フエニルアラニル―グリシ
ル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペ
ンタンスルホン酸 工程１：tert.ブトキシカルボニル―Ｄ―フエニル
アラニル―グリシン・ベンジルエステル tert.ブトキシカルボニル―Ｄ―フエニルアラニ
ル13.3ｇ（50mモル）とＮ―メチルモルフオリン
5.6ml（50mモル）をジメチルホルムアミド50ml
に溶解する。溶液を−10℃に冷却し、撹拌しなが
らクロル蟻酸イソブチル6.6ml（50mモル）を加
える。10分後に混合物を−20℃に冷却し、次い
で、ｐ―トルエンスルホン酸グリシンベンジルエ
ステル18.6ｇ（55mモル）とＮ―メチルモルフオ
リン6.1ml（55mモル）をジメチルホルムアミド
80mlに溶解し、−20℃に冷却した溶液を上記混合
物に加える。反応混合物を−10℃において10分
間、０℃において１時間、さらに室温において一
夜撹拌する。混合物を過し、減圧下に蒸発せし
める。残渣を酢酸エチル300mlと水100mlとの混合
物に溶解する。酢酸エチル相を分離し、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液（２×60ml）、水（２×60
ml）、氷水で冷却せる、1N塩酸水溶液（２×60
ml）及び再び水（２×60ml）で順次洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、炭素で脱色し、過し、
液を減圧下に蒸発せしめる。結晶残渣をジエチ
ルエーテルとｎ―ヘキサンとの１：１混合物中に
懸濁し、固形分を別し、上記溶剤混合物で洗浄
し、減圧乾燥器中で乾燥する。tert.ブトキシカル
ボニル―Ｄ―フエニルアラニル―グリシン・ベン
ジルエステル（m.p.：133−134℃、R14 f＝0.28−
0.38、〔α〕20 D＝＋8゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝
１％において測定））18.95ｇ（91.9％）が得られ
る。 工程２：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―フエニルアラニル―グリシン・ベンジル
エステル 上記工程１で得られる保護されたジペプチドエ
ステル18.55ｇ（45mモル）を塩酸11−15％を含
有する酢酸エチル60ml中に溶解する。0.5時間放
置した後溶液を蒸発せしめ、残渣を減圧乾燥器中
水酸化カリウム上で乾燥する。得られた生成物
（R3 f＝0.4−0.5）をジメチルホルムアミド40mlに
溶解し、Ｎ―メチルモルフオリン5.0ml（45mモ
ル）とtert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシン・
ペンタクロロフエニルエステル26.2ｇ（49.5ml）
を加える。反応混合物を16−20時間撹拌する。最
初の２時間の間にＮ―メチルモルフオリン5.5ml
（49.5mモル）を５つに分けて混合物に加える。
反応混合物を減圧下に蒸発せしめ、残渣を酢酸エ
チル300mlと水50mlとの混合物に溶解し、酢酸エ
チル相を分離し、氷水で冷却せる1N塩酸水溶液
で２回（各回50ml）、次いで水で２回（各回50ml）
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、炭素で脱色
し、過し、液を減圧下に蒸発せしめる。結晶
残渣をジイソプロピルエーテル中に懸濁し、固形
分を別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、
減圧乾燥器中で乾燥する。tert.ブトキシカルボニ
ル―Ｌ―チロシル―Ｄ―フエニルアラニル―グリ
シン・ベンジルエステル（m.p.：169℃、R10 f＝
0.45−0.55、〔α〕20 D＝＋16.3゜（ジメチルホルムア
ミ
ド中Ｃ＝１％において測定））23.5ｇ（90.8％）
が得られる。 工程３：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―フエニルアラニル―グリシン 上記工程２で得られる保護されたトリペプチド
エステル23.0ｇ（40mモル）をメタノール40mlに
溶解し、混合物を炭素上に担持せるパラジウム触
媒を用いて水素添加処理する。反応の終わりに触
媒を別し、メタノールで洗浄し、液と洗浄液
を集め、減圧下に蒸発せしめる。残渣をジエチル
エーテルでトリチユレートし、固形分を別し、
ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥器中で乾燥
する。tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル―
Ｄ―フエニルアラニル―グリシン（m.p.：105−
110℃、R13 f＝0.2−0.3）17.45ｇ（89.8％）が得ら
れる。 工程４：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―フエニルアラニル―グリシン・ペンタク
ロロフエニルエステル 上記工程３で得られる保護されたトリペプチド
7.3ｇ（15mモル）を実施例２、工程５に記載し
たのと同様な手法に従つて活性エステルに変換す
る。tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル―フ
エニルアラニル―グリシン・ペンタクロロフエニ
ルエステル（m.p.：209−210℃、R12 f＝0.6−0.7、
〔α〕20 D＝＋15.4゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝１
％において測定）9.68ｇ（87.9％）が得られる。 工程５：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―フエニルアラニル―グリシル―Ｌ―フエ
ニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタンスルホ
ン酸・Ｎ―メチル―モルフオリン塩 出発物質として、上記工程４で得られる保護さ
れたトリペプチドエステル2.3ｇ（3.15mモル）と
実施例２、工程４で得られるジペプチド0.95ｇ
（3mモル）を用いる他は実施例２、工程６と同様
な手法を繰返す。tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―
チロシル―Ｄ―フエニルアラニル―グリシル―Ｌ
―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタンス
ルホン酸・Ｎ―メチルモルフオリン塩（m.p.：
130−132℃、R4 f＝0.3−0.4、〔α〕20 D＝−12.3゜（ジ
メ
チルホルムアミド中Ｃ＝１％において測定））
1.87ｇ（70.6％）が得られる。 工程６：Ｌ―チロシル―Ｄ―フエニルアラニル―
グリシル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―ア
ミノペンタンスルホン酸 上記工程５で得られる保護されたペンタペプチ
ド1.55ｇ（1.75ml）をさらに実施例２、工程７と
同様に処理すると、Ｌ―チロシル―Ｄ―フエニル
アラニル―グリシル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ
―α―アミノペンタンスルホン酸（m.p.：198−
204℃、R5 f＝0.6−0.7、R8 f＝0.8−0.9、〔α〕20 D＝−
43゜（トリフルオロ酢酸中Ｃ＝１％において測定））
1.08ｇ（90.8％）が得られる。 実施例 17 Ｌ―チロシル―Ｄ―フエニルアラニル―グリシ
ル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペ
ンタンスルホン酸の調製 工程１：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―フエニルアラニル―グリシル―Ｌ―フエ
ニルアラニル―Ｄ―α―アミノペンタンスルホ
ン酸・Ｎ―メチルモルフオリン塩 出発物質として、実施例２、工程３で得られる
ジペプチド0.95ｇ（3mモル）と実施例16、工程
４で得られる保護されたトリペプチドエステル
2.3ｇ（3.15mモル）を用いた他は実施例２、工程
６と同様な手法を繰返す。tert.ブトキシカルボニ
ル―Ｌ―チロシル―Ｄ―フエニルアラニル―グリ
シル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペ
ンタンスルホン酸・Ｎ―メチルモルフオリン塩
（m.p.：134−135℃、R3 f＝0.27−0.37、〔α〕20 D＝−
6.05゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝１％において
測定））2.45ｇ（92.5％）が得られる。 工程２：Ｌ―チロシル―Ｄ―フエニルアラニル―
グリシル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―ア
ミノペンタンスルホン酸 上記工程１で得られる保護されたペンタペプチ
ド塩1.55ｇ（1.75mモル）をさらに実施例に、工
程７と同様に処理すると、Ｌ―チロシル―Ｄ―フ
エニルアラニル―グリシル―Ｌ―フエニルアラニ
ル―Ｄ―α―アミノペンタンスルホン酸（m.p.：
250℃、R5 f＝0.7−0.8、R7 f＝0.8−0.9、〔α〕20 D＝−
13.1゜（トリフルオロ酢酸中Ｃ＝１％において測
定））1.09ｇ（91.2％）が得られる。 実施例 18 Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―
Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタ
ンスルホン酸銅塩 実施例７、工程４で得られるペンタペプチド
130mg（0.2mモル）を0.1N水酸化ナトリウム４ml
に溶解し、次いで、硫酸銅５水和物60mg（0.24m
モル）を水１mlに溶解せる溶液を加える。分離せ
る物質を別し、水洗し（３×１ml）、減圧乾燥
器中で乾燥する。Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシ
ル―グリシル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―
アミノペンタンホスホン酸銅塩（m.p.：＞260℃）
127mg（90％）が得られる。 元素分析： C31H44O8N5PCu（分子量＝709.2）としての 計算値：Ｎ：9.87％，Cu：8.96％ 実測値：Ｎ：9.7 ％，Cu：9.0 ％ 実施例 19 Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―
Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタ
ンホスホン酸亜鉛塩 実施例７、工程４で得られるペンタペプチド
130ｍｇ（0.2mモル）を0.1N水酸化ナトリウム４
mlに溶解し、この溶液に酢酸亜鉛２水和物53mg
（0.24mモル）を水１mlに溶解せる溶液を加える。
分離せる物質を別、水洗し（３×１ml）、減圧
乾燥器中で乾燥する。Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロ
イシル―グリシル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―
α―アミノペンタンホスホン酸亜鉛塩（m.p.：＞
260℃）128mg（90％）が得られる。 元素分析： C31H44O8N5PZn（分子量＝711.1）としての 計算値Ｎ：9.85％，Zn：9.19％ 実測値Ｎ：9.8 ％，Zn：9.05％ 実施例 20 Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―
Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタ
ンスルホン酸亜鉛塩 実施例８、工程３で得られるペンタペプチド
130mg（0.2mモル）を0.1N水酸化ナトリウム２ml
に溶解し、酢酸亜鉛２水和物44mg（2.0mモル）
を水１mlに溶解せる溶液を加える。氷浴中で２時
間冷却した後分離せる物質を別し、冷水で洗浄
し（３×１ml）、減圧乾燥器中で乾燥する。Ｌ―
チロシル―Ｌ―ノルロイシル―グリシル―Ｌ―フ
エニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタンスルホ
ン酸亜鉛塩（m.p.：215―219℃）116mg（85％）
が得られる。 元素分析： C31H44O8N5SZn（分子量＝712.15）としての 計算値：Ｎ：9.83％，Zn：9.18％ 実測値：Ｎ：10.0％，Zn：9.1 ％
ラツトに0.2−1.0mg／Kg静脈内投与する時プロラ
クチン分秘を２−５倍増大せしめることが判明し
た。この現象は一般式（）で表わされる化合物
が内分秘調節に影響を与え得ることを示してい
る。 さらに驚くべきことに、一般式（）で表わさ
れる化合物はカルボキシペプチダーゼによつて分
解または加水分解しないことが判明した。即ち、
ペプチド類の末端カルボキシル基を−PO3Hまた
は−SO3H基で置換することによつて末端酸基を
有するカルボキシペプチダーゼに対する抵抗力の
大きい新規化合物を得ることができるのである。
このような酵母耐性は末端アミノ酸の酸特性を変
えることによつて、例えば末端カルボキシル基を
アミド、エステルまたはカルビノール基に変換す
ることによつて達成することができる。エンセフ
アリン同族体の試験からわかるように、これらの
変性によつてペプチドの生物学的特性及びもとの
活性範囲に大きな変化がもたらされる。 一般式（）で表わされる化合物またはその塩
は、低級アルキル側鎖を有する、Ｌ−，Ｄ−もし
くはDL−α−アミノホスホン酸またはＬ−，Ｄ
−もしくはDL−α−アミノスルホン酸を一般式
（）に規定される適切な序列でペプチド化学に
於いて知られる常法に従つて、末端アミノ基上に
除去可能な保護基を有するペプチド及び／又はア
ミノ酸と結合せしめ、次いで保護基を末端アミノ
基から分離除去し、さらに遊離ペプチドをそのま
ま単離するかまたは塩の形態で単離することによ
つて製造することができる。 本発明の好ましい方法に従えば、低級アルキル
側鎖を有する、DL−α−アミノホスホン酸また
はDL−α−アミノスルホン酸を当量の塩基の存
在下に、Ｎ―位置が保護されたＬ―フエニルアラ
ニンから調製される混合酸無水物を用いてアシル
化し、保護基を除去し、得られた遊離のジアステ
レオマージペプチドを相互に分離し、混合酸無水
物または活性化エステル法によつて、上記のよう
に分離されたＬ−ＬまたはＬ−Ｄジペプチドを末
端アミノ基上に除去可能な保護基、好ましくは
tert.ブトキシカルボニル基を有する適当なポリペ
プチドと結合せしめ、保護基を分離除去し、次い
で得られたペンタペプチドをそのまま単離するか
または塩として単離する。 以下、本発明を実施例について詳細に説明す
る。実施例においてRf値は吸着剤としてシリカ
ゲル（ブタペスト、Reanal社製キーゼルＧ）を
用い、展開剤として次に列挙する溶媒混合物を用
いて薄層クロマトグラフイーに従つて決定した。 (1) 酢酸エチル―ピリジン―酢酸―水
960：20：６：11 (2) 酢酸エチル―ピリジン―酢酸―水
240：20：６：11 (3) 酢酸エチル―ピリジン―酢酸―水
120：20：６：11 (4) 酢酸エチル―ピリジン―酢酸―水
80：20：６：11 (5) 酢酸エチル―ピリジン―酢酸―水
60：20：６：11 (6) 酢酸エチル―ピリジン―酢酸―水
30：20：６：11 (7) 酢酸エチル―ピリジン―蟻酸―水
60：20：６：5.5 (8) 酢酸エチル―ピリジン―蟻酸―水
30：20：６：5.5 (9) ｎ―ブタノール―酢酸―水 ４：１：１ (10) クロロホルム―メタノール―酢酸 90：５：５ (11) クロロホルム―メタノール―酢酸 ３：１：１ (12) クロロホルム―ｎ―ヘキサン―酢酸
８：１：１ (13) クロロホルム―アセトン ９：１ (14) クロロホルム 実施例 １ Ｌ―チロシル―グリシル―グリシル―Ｌ―フエ
ニル―アラニル―Ｌ―α―アミノペンタンホス
ホン酸の調製 工程１：ベンジルオキシカルボニル―DL―α―
アミノペンタンホスホン酸 撹拌しながらベンジルウレタン45ｇ（300mモ
ル）を氷酢酸60mlと三塩化燐26.4ml（300mモル）
との混合物中に溶解する。この溶液を氷水で冷却
し、撹拌しながら10℃を越えない温度においてｎ
―バレロアルデヒド52ml（450mモル）を加える。
反応混合物は減圧下（３−４×104Pa）におく。
冷却せる溶液の温度を２−３℃に下げると、塩酸
が発生し始め、混合物の温度が30−40℃に上昇す
る。この段階で冷却浴を除去し、混合物を65−75
℃に２時間保持する。反応混合物を加熱して徐々
に濃縮し、最後に固体とする。３−４時間の後水
18mlを混合物に加え、得られる混合物を常温下大
気圧の下で一夜放置する。得られる二相液を減圧
下に蒸発せしめて酢酸を除去し、残渣を酢酸エチ
ル500mlと水300mlとの混合物に溶解する。有機相
を水（２×100ml）、1N塩酸水溶液（２×100ml）
及び1N水酸化ナトリウム水溶液（３×150ml）で
順次洗浄する。使用した水酸化ナトリウム溶液を
集め、酢酸エチル50mlで洗浄し、次いで5N硫酸
水溶液を用いてPH＝１とし、次いでこの酸性溶液
を酢酸エチルで３回（各回200ml）抽出する。酢
酸エチル溶液は集め、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下に蒸発せしめる。残渣をジイソプロ
ピルエーテル500mlに溶解し、これにジシクロヘ
キシルアミン60mlを加える。分離した結晶を別
し、ジイソプロピルで洗浄し、空気中で乾燥す
る。生成物を熱エタノール150mlに溶解し、溶液
を40−50℃に冷却し、次いでジイソプロピルエー
テル800mlを加える。分離せる結晶を別し、ジ
イソプロピルエーテルで洗浄し、空気中で乾燥す
る。得られる塩（97ｇ、m.p.：147−149℃）を酢
酸エチル500mlと5N硫酸水溶液300mlとの混合物
に溶解し、酢酸エチル相を分離し、5N硫酸水溶
液を用いて２回（各回300ml）洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、最後に減圧下に蒸発せし
める。残渣は石油エーテルから結晶せしめる。ベ
ンジルオキシカルボニル―DL―α―アミノペン
タンホスホン酸（m.p.：98−100℃、R5 f＝0.45−
0.55）54.3ｇ（60％）が得られる。 工程２：DL―α―アミノペンタンホスホン酸 工程１において調製せるベンジルオキシカルボ
ニル―DL―α―アミノペンタンホスホン酸45.3
ｇ（150mモル）を水500ml中に懸濁し、トリエチ
ルアミン42ml（300mモル）を加え、次いで、炭
素上に担持せるパラジウム触媒を用いて上記混合
物に水素添加する。反応が終了した時触媒を別
し、水洗し、次いで水溶液を減圧下に蒸発せしめ
る。残渣を熱1N酢酸水溶液150mlに溶解し、この
溶液を炭素で脱色し、過し、次いで液をエタ
ノール900mlで希釈する。混合物は０℃に放置す
る。分離する結晶を別し、エタノールで洗浄
し、減圧乾燥器中で乾燥する。DL―α―アミノ
ペンタンホスホン酸（m.p.：275−278℃、R5 f＝
0.0−0.1、R5 f＝0.23−0.33）23.1ｇ（92％）が得ら
れる。 工程３：Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノ
ペンタンホスホン酸 tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―フエニル―アラ
ニン39.8ｇ（150mモル）とＮ―メチルモルフオ
リン16.7ml（150mモル）をジオキサン100mlとテ
トラヒドロフラン100mlとの混合物に溶解する。
この溶液を−10℃に冷却し、撹拌しながらクロル
蟻酸イソブチル19.2ml（145mモル）を加える。
10分間経過した後、撹拌しながら工程２において
調製せるDL―α―アミノペンタンホスホン酸
16.7ｇ（100mモル）の4N水酸化ナトリウム水溶
液55ml溶解液を加える。反応混合物を撹拌しなが
ら５時間、−５〜−10℃に保持し、次いで減圧下
に約70mlまで濃縮する。残渣を0.5N硫酸水溶液
500mlと酢酸エチル500mlとの混合物に溶解する。
水相を分離し、酢酸エチルで２回（各回100ml）
洗浄し、次いで、用いた酢酸エチル溶液を集め、
20％ピリジン水溶液で５回（各回100ml）抽出す
る。酢酸エチル溶液を0.5N硫酸水溶液で洗浄し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発せし
める。かくして、反応しないtert.ブトキシカルボ
ニル―Ｌ―フエニルアラニン16ｇ（60mモル）が
回収される。水溶液を集め、減圧下に蒸発せしめ
る。水相のPHを２とするに十分な量の0.5N硫酸
水溶液を含有する酢酸エチル200ml中に上記蒸発
残渣を溶解する。水相を分離し、酢酸エチルで２
回（各回50ml）洗浄し、酢酸エチル溶液を集め、
水50mlで洗浄し、次いで減圧下に蒸発せしめる。
残渣にエタノール10mlとベンゼン40mlとの混合物
を加え、混合物を蒸発せしめる。残渣をトリフル
オロ酢酸50mlに溶解する。溶液を30分間放置し、
次いで蒸発せしめ、残渣をエーテルでトリチユレ
ートし、過し、得られた固体を減圧乾燥器中で
水酸化カリウム上で乾燥する。生成物を40−50℃
に於いて酢酸70mlに溶解し、温水（40−50℃）
125mlを加え、混合物を室温下に一夜放置する。
分離する結晶を別し、30％酢酸水溶液で３回
（各回10ml）洗浄する。酸性母液及び洗浄液はさ
らに使用するため保存する（後記実施例１、工程
４を参照）。生成結晶を減圧乾燥器中水酸化カリ
ウム上で乾燥する。Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―
α―アミノ―ペンタンホスホン酸（m.p.：262℃、
〔α〕20 D＝＋68.9゜（1N水酸化ナトリウム水溶液中Ｃ
＝１％において測定）、R6 f＝0.45−0.50）11.0ｇ
（35mモル、70％）が得られる。 工程４：Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノ
ペンタンホスホン酸 工程３の結晶化段階で得られる酢酸母液及び洗
浄液を集め、減圧下に蒸発せしめる。この油性結
晶残渣にジオキサン50mlを加え、混合物を蒸発せ
しめる。この操作を繰返す。残渣をジオキサン50
ml中に懸濁し、固形分を別し、ジオキサンで洗
浄し次いでエーテルで洗浄し、最後に減圧乾燥器
中水酸化カリウム上で乾燥する。Ｌ―フエニルア
ラニル―Ｌ―α―アミノペンタンホスホン酸
（m.p.：251−253℃、〔α〕20 D＝53.1゜（1N水酸化ナ
トリウム水溶液中Ｃ＝１％に於いて測定）、R6 f＝
0.48−0.53）10.9ｇ（34.8mモル、69.5％）が得ら
れる。 工程５：tert.ブトキシカルボニル―グリシル―グ
リシンベンジルエステル グリシンベンジルエステル・ｐ―トルエンスル
ホネート14.2ｇ（42mモル）をジメチルホルムア
ミド100mlに溶解し、Ｎ―メチルモルフオリン4.6
ml（42mモル）及びtert.ブトキシカルボニル―グ
リシン―２，４，５―トリクロロフエニルエステ
ル14.2ｇ（40mモル）を加え、混合物を室温下に
一夜撹拌する。反応混合物を蒸発せしめ、残渣を
酢酸エチル150mlと水50mlとの混合物に溶解する。
酢酸エチル相を氷冷1N塩酸水溶液で２回（各回
30ml）洗浄し、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発せしめる。残渣をジイソプロ
ピルエーテルと石油エーテルとの１：１混合物で
トリチユレートし、過し、固形分を同一溶媒混
合物で洗浄し、乾燥器中で乾燥する。tert.ブトキ
シカルボニル―グリシル―グリシン・ベンジルエ
ステル（m.p.：83℃、R14 f＝0.1−0.2）11.0ｇ
（82.8％）が得られる。 工程６：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―グリシル―グリシン 工程５に記載したように調製せる保護されたジ
ペプチドエステル10.15ｇ（31.5mモル）を塩酸11
−15％を含有する酢酸エチル100mlに溶解する。
混合物を0.5時間放置し、減圧下に蒸発せしめ、
残渣を減圧乾燥器中水酸化カリウム上で乾燥す
る。得られる生成物（7.8ｇ、R3 f＝0.1−0.2）をジ
メチルホルムアミド35mlに溶解し、Ｎ―メチルモ
ルフオリン3.4ml（30.13mモル）とtert.ブトキシ
カルボニル―Ｌ―チロシンペンタクロロフエニル
エステル15.1ｇ（30mモル）を加え、混合物を16
−20時間保持する。反応の最初の２時間の間にＮ
―メチルモルフオリン3.3ml（30mモル）を５つ
に分けて反応混合物に加える、溶液を減圧下に蒸
発せしめ、残渣を酢酸エチル250mlと水50mlとの
混合物に溶解し、酢酸エチル相を５％炭素水素ナ
トリウム水溶液（２×50ml）、水（２×50ml）、氷
冷1N塩酸水溶液（２×50ml）及び水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、炭素で脱色し、
過し、液を減圧下に蒸発せしめる。残渣をジ
イソプロピルエーテルでトリチユレートし、固形
分を別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、
減圧乾燥器中で乾燥する。得られる保護されたト
リペプチドエステル（R10＝0.65−0.75）をメタ
ノール150mlに溶解し、炭素上に担持されたパラ
ジウム触媒を用いて上記混合物に水素添加する。
反応の終わりに触媒を別し、メタノール溶液を
減圧下に蒸発せしめ、残渣をジエチルエーテルと
ジイソプロピルエーテルとの１：１混合物でトリ
チユレートする。固形分を別し、減圧乾燥器中
で乾燥する。tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロ
シル―グリシル―グリシン（m.p.：92−94℃、
R3 f＝0.2−0.3）8.35ｇ（70.3％）が得られる。 工程７：Ｌ―チロシル―グリシル―グリシル―Ｌ
―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタン
ホスホン酸 工程６に於いて調製せる保護されたトリペプチ
ド0.95ｇ（2.4mモル）とＮ―メチルモルフオリン
0.27ml（2.4mモル）をジメチルホルムアミド５ml
に溶解し、−10℃に於いて撹拌しながらクロル蟻
酸イソブチル0.31ml（2.4mモル）を加える。10分
間経過した後、実施例１、工程４に於いて調製せ
るＬ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタ
ンホスホン酸0.63ｇ（2mモル）、トリエチルアミ
ン0.56ml（4mモル）、ジメチルホルムアミド４ml
と水0.5mlの混合物を加える。反応混合物を−５
〜−10℃において３−４時間撹拌し、次いで券圧
下に蒸発せしめる。残渣を５％ピリジン水溶液20
mlに溶解し、塩化カルシウム水和物0.3ｇ（2.3m
モル）の水５ml中溶解液を加える。分離せる沈澱
を別し、水で５回（各回５ml）洗浄し、次いで
1N硫酸水溶液10mlと酢酸エチル30mlを加える。
混合物を完全に撹拌し、分離せる硫酸カルシウム
を別し、液中の相を分離する。水相を酢酸エ
チルで２回（各回10ml）洗浄し、酢酸エチル溶液
を集め、水で２回（各回10ml）洗浄し、次いで減
圧下に蒸発せしめる。残渣をトリフルオロ酢酸10
mlに溶解し、溶液を30分間放置せしめる。減圧下
に溶液を蒸発せしめ、残渣から酢酸10mlを溜去
し、この操作を繰返し、さらに生成物を減圧乾燥
器中水酸化カリウム上で乾燥する。生成物を水５
mlでトリチユレートし、過し、水で３回（各回
３ml）洗浄し、減圧乾燥器中水酸化カリウム上で
乾燥する。Ｌ―チロシル―グリシル―Ｌ―フエニ
ル―アラニル―Ｌ―α―アミノペンタンホスホン
酸（m.p.：203−205℃、〔α〕20 D＝−8゜（1N水酸化
ナトリウム水溶液中Ｃ＝１％において測定）、R5 f
＝0.30−0.35）0.85ｇ（72％）が得られる。 実施例 ２ Ｌ―チロシル―グリシル―グリシル―Ｌ―フエ
ニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタンスルホ
ン酸の調製 工程１：DL―α―アミノペンタンスルホン酸 重亜硫酸ナトリウム52ｇ（500mモル）を温水
250mlに溶解し、ｎ―バレルアルデヒド53.6ml
（510mモル）を加え、得られる赤橙色混合物を蒸
気浴上で無色となるまで撹拌する。溶液を室温ま
で冷却し、濃厚アンモニア水溶液400mlを加え、
混合物を室温下に１時間撹拌し、次いで冷凍機中
で一夜放置する。反応混合物をジエチルエーテル
100mlで洗浄し、炭素で脱色し、過し、液の
PHを冷却しながら濃塩酸で３に調節する。分離せ
る結晶を別し、水洗し、ジエチルエーテルで洗
浄し、減圧乾燥器中で乾燥する。DL―α―アミ
ノペンタンスルホン酸（m.p.：142℃、R9 f＝0.3−
0.4）47.6ｇ（56.8％）が得られる。 工程２：ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―フエニ
ルアラニル―DL―α―アミノペンタンスルホ
ン酸 ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―フエニルアラ
ニン101.8ｇ（340mモル）をジメチルホルムアミ
ド950mlに溶解し、溶液を−10℃に冷却し、同一
温度においてこの溶液を撹拌しながらＮ―メチル
モルフオリン37.8ml（340mモル）と塩化ピバロ
イル41.5ml（340mモル）を加える。10分間撹拌
した後混合物を−30℃に冷却し、同一温度でこの
混合物を撹拌しながらこれにDL―α―アミノペ
ンタンスルホン酸51.7ｇ（309mモル）とトリエ
チルアミン43.3ml（309mモル）を加える。−10℃
に於いて10分間、さらに０℃において１時間それ
ぞれ撹拌を続け、その後室温において一夜撹拌を
続けた。反応混合物を減圧下に蒸発せしめ、残渣
を水1500mlに溶解する。水溶液をジエチルエーテ
ルで３回（各回300ml）洗浄し、氷冷下に濃塩酸
を用いてPH＝２に調製し、次いでこの酸性混合物
を水で飽和したｎ―ブタノールで３回（各回300
ml）抽出する。抽出したブタノール溶液を集め、
ｎ―ブタノールで飽和した水50mlで洗浄し、炭素
で脱色し、過し次いで液を減圧下に蒸発せし
める。ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―フエニル
アラニル―DL―α―アミノペンタンスルホン酸
（R3 f＝0.2−0.3）82.6ｇ（85％）が得られる。 工程３：Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノ
ペンタンスルホン酸 工程２において得られる保護されたジペプチド
82.6ｇ（262.7mモル）をメタノール3000mlに溶解
し、炭素上に担持されたパラジウム触媒を用いて
この混合物を水素添加処理する。反応が終了した
時に（溶液中の生成物のR2 f値は0.05−0.15であ
る）、分離した物質及び触媒を別し、メタノー
ルで４回（各回300ml）洗浄する。メタノール溶
液は集め、さらに処理するために貯蔵する。不純
分として触媒を含有する過ケーキは50％ジメチ
ルホルムアミド水溶液300mlに懸濁し、懸濁液を
70−80℃に加熱し、次いでこの加熱混合物を過
する。触媒はジメチルホルムアミド50％水溶液で
２回（各回50ml）洗浄する。ジメチルホルムアミ
ド水溶液は集め、減圧下に蒸発せしめる。結晶残
渣をメタノール中に懸濁し、過し、固形分をメ
タノールで洗浄し、ジエチルエーテルで洗浄し、
次いで減圧乾燥器中で乾燥する。Ｌ―フエニルア
ラニル―Ｄ―α―アミノペンタンスルホン酸
（m.p.：284−285℃、〔α〕20 D＝＋127.5゜（1N水酸化
ナトリウム水溶液中Ｃ＝１％において測定））
34.5ｇ（83％）が得られる。 工程４：Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノ
ペンタンスルホン酸 工程３で得られたメタノール性溶液を減圧下に
蒸発せしめる。結晶残渣をアセトン100mlに懸濁
し、過し、アセトンで洗浄し、減圧乾燥器中で
乾燥する。得られた生成物（34.6ｇ）を80％水性
エタノール700mlに懸濁し、混合物を加熱沸騰せ
しめ、不溶分を別し、液は冷凍機中で一夜放
置する。分離した結晶を過し、冷80％水性エタ
ノールで洗浄し、次いで減圧乾燥器中で乾燥す
る。この結晶化工程をそれぞれ80％水性エタノー
ル600mlと500mlを用いてさらに２回繰返す。Ｌ―
フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタンスル
ホン酸（m.p.：220℃、R1 f＝0.52−0.60、R11 f＝0.4
−0.5、〔α〕20 D＝−73.1゜（1N水酸化ナトリウム水溶
液中Ｃ＝１％において測定））20.7ｇ（50％）が
得られる。 工程５：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―グリシル―グリシン・ペンタクロロフエニル
エステル 実施例１、工程６で得られる保護されたトリペ
プチド6.0ｇ（15mモル）とペンタクロロフエノ
ール4.3ｇ（16mモル）をジメチルホルムアミド
50mlに溶解し、溶液を氷水を用いて約５℃に冷却
する。ジシクロヘキシルカルボジイミド3.4ｇ
（16.5mモル）を加え、混合物を冷却しながら１
時間撹拌し、次いで室温で一夜撹拌する。分離し
たジシクロヘキシル尿素を別し、ジメチルホル
ムアミドで洗浄し、ジメチルホルムアミド溶液を
集め、蒸発せしめる。残渣をエタノール100mlに
懸濁し、懸濁液を蒸気浴上で0.5時間加熱し、次
いで氷水で冷却する。固形分を別し、冷エタノ
ールで洗浄し、減圧乾燥器中で乾燥する。tert.ブ
トキシカルボニル―Ｌ―チロシル―グリシル―グ
リシン・ペンタクロロフエニルエステル（m.p.：
186℃、R10 f＝0.6−0.7）6.7ｇ（69％）が得られ
る。 工程６：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―グリシル―グリシル―Ｌ―フエニルアラニル
―Ｌ―α―アミノペンタンスルホン酸Ｎ―メチ
ルモルフオリン塩 工程４で得られるジペプチド0.95ｇ（3mモル）
をジメチルホルムアミド10mlに懸濁し、Ｎ―メチ
ルモルフオリン0.35ml（3mモル）と工程５で得
られる保護されたトリペプチドエステル2.0ｇ
（3.15mモル）を加え、得られた混合物を16−20
時間撹拌する。この撹拌の初期の２時間の間にさ
らに、Ｎ―メチルモルフオリン0.35ml（3.15mモ
ル）を５回に分けて加える。反応混合物を減圧下
に蒸発せしめ、残渣を酢酸エチル20mlと水60mlと
の混合物に溶解する。水相を酢酸エチルで２回
（各回20ml）洗浄し、炭素で脱色し、過し、
液を減圧下に蒸発せしめる。残渣をエタノール20
mlに溶解し、溶液を蒸発せしめる。残渣を冷却条
件下にジエチルエーテルでトリチユレートし、固
形分を別し、ジエチルエーテルで洗浄し、次い
で減圧乾燥器中で乾燥する。tert.ブトキシカルボ
ニル―Ｌ―チロシル―グリシル―グリシル―Ｌ―
フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタンスル
ホン酸Ｎ―メチルモルフオリン塩（m.p.：130℃、
R7 f＝0.25−0.30、〔α〕20 D＝−24.8゜（ジメチルホル
ム
アミド中Ｃ＝１％において測定））1.82ｇ（76.5
％）が得られる。 工程７：Ｌ―チロシル―グリシル―グリシル―Ｌ
―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタン
スルホン酸 工程６で得られる保護されたペンタペプチド塩
1.4ｇ（1.75mモル）をトリフルオロ酢酸10mlに溶
解し、溶液を室温で0.5時間放置し、次いで減圧
下に放置せしめる。残渣をジエチルエーテルでト
リチユレートし、固形分を別し、ジエチルエー
テル、酢酸エチルさらに再びジエチルエーテルで
順次洗浄し、次いで減圧乾燥器中で乾燥する。Ｌ
―チロシル―グリシル―グリシル―Ｌ―フエニル
アラニル―Ｌ―α―アミノペンタンスルホン酸
（m.p.：192−194℃、R5 f＝0.20−0.35、R8 f＝0.35
−0.45、〔α〕20 D＝＋6.01゜（90％酢酸中Ｃ＝１％に
おいて測定））1.05ｇ（99％）が得られる。 実施例 ３ ―チロシル―Ｄ―アラニル―グリシル―Ｌ―フ
エニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタンホス
ホン酸の調製 実施例１、工程７に記載した手法を繰り返す。
但し、出発物質としてtert.ブトキシ―カルボニル
―Ｌ―チロシル―Ｄ―アラニル―グリシン
〔Pless et al：Helv.Chim.Acta 62，398
（1979）〕0.98ｇ（2.4mモル）と実施例１、工程４
において得られるＬ―フエニルアラニル―Ｌ―α
―アミノペンタンホスホン酸0.63ｇ（2mモル）
を用いる。Ｌ―チロシル―Ｄ―アラニル―グリシ
ル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペン
タンホスホン酸（m.p.：255−257℃、〔α〕20 D＝＋
24.5゜（1N水酸化ナトリウム水溶液中Ｃ＝１％にお
いて測定）、R5 f＝0.30−0.40）0.85ｇ（70％）が得
られる。 実施例 ４ Ｌ―チロシル―Ｄ―アラニル―グリシル―Ｌ―
フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタンス
ルホン酸の調製 工程１：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―アラニル―グリシン・ペンタクロロフエ
ニルエステル 実施例２、工程５に記載した手法に従つてtert.
ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル―Ｄ―アラニ
ル―グリシン〔Pless et al：Helv.Chim.Acta
62，398（1979）〕6.15ｇ（15mモル）を活性エス
テルに変換する。tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―
チロシル―Ｄ―アラニル―グリシン・ペンタクロ
ロフエニルエステル（m.p.：222℃、R12 f＝0.1−
0.2）7.7ｇ（76.6％）が得られる。 工程２：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―アラニル―グリシル―Ｌ―フエニルアラ
ニル―Ｌ―α―アミノペンタンスルホン酸のト
リエチルアミン塩 実施例２、工程４で得られるジペプチド0.95ｇ
（3mモル）と実施例４、工程１で得られる保護さ
れたトリペプチドエステル2.1ｇ（3.15mモル）と
を縮合する。この縮合反応は、３級塩基としてト
リエチルアミンを0.4ml及び0.45ml用いる以外は
実施例２、工程６に記載したものと同様な手法に
よつて行う。tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロ
シル―Ｄ―アラニル―グリシル―Ｌ―フエニルア
ラニル―Ｌ―α―アミノペンタンスルホン酸トリ
エチルアミン塩（m.p.：125℃、R5 f＝0.35−0.45、
〔α〕20 D＝−25.1゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝１
％において測定））1.99ｇ（82.2％）が得られる。 工程３：Ｌ―チロシル―Ｄ―アラニル―グリシル
―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペン
タンスルホン酸 実施例４、工程２で得られる保護されたペンタ
ペプチド塩1.4ｇ（1.75mモル）から保護基をはず
す。この反応は、沈澱を水10mlで洗浄する点を除
けば実施例２、工程７に記載したものと同様な手
法に従う。Ｌ―チロシル―Ｄ―アラニル―グリシ
ル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―αアミノペンタ
ンスルホン酸（m.p.：235−240℃、R5 f＝0.35−
0.45、R7 f＝0.1−0.2、〔α〕20 D＝＋5.9゜（80％酢酸
中
Ｃ＝１％において測定））0.75ｇ（70.4％）が得
られる。 実施例 ５ Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニル―グリシル―Ｌ
―フエニル―アラニル―Ｌ―α―アミノペンタ
ンホスホン酸 工程１：tert.ブトキシカルボニル―Ｄ―メチオニ
ル―グリシル・ベンジルエステル tert.ブトキシカルボニル―Ｄ―メチオニン・ジ
シクロヘキシルアミン塩12.9ｇ（30mモル）とＮ
―メチル―モルフオリン0.35ml（3mモル）をジ
メチルホルムアミド120mlに溶解し、得られた溶
液を−10℃に冷却する。この溶液を同一温度にお
いて撹拌しながらこれにクロロ蟻酸イソブチル
3.95ml（30mモル）を加える。10分経過した後こ
の混合物を−20℃に冷却する。ｐ―トルエンスル
ホン酸グリシンベンジルエステル11.15ｇ（33m
モル）とＮ―メチルモルフオリン3.7ml（33mモ
ル）をジメチルホルムアミド50mlに溶解した−20
℃の溶液を上記冷却混合物に加える。反応混合物
は−10℃において10分間、０℃において１時間次
いで、常温において一夜撹拌する。その後混合物
を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル200mlと
0.01N硫酸水溶液との混合物に溶解し、酢酸エチ
ル相を分離し、0.01N硫酸水溶液で２回（各回30
ml）洗浄し、水で２回（各回30ml）洗浄し、乾燥
し、炭素で脱色し、次いで減圧下に蒸発せしめ
る。残渣を石油エーテルでトリチユレートし、固
形分を別し、石油エーテルで洗浄し、減圧乾燥
器中で乾燥する。tert.ブトキシカルボニル―Ｄ―
メチオニル―グリシル・ベンジルエステル（m.
p.：67−68℃、R1 f＝0.8−0.9、R14 f＝0.35−0.45、
〔α〕20 D＝＋10.4゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝１
％において測定））11.3ｇ（94.8％）が得られる。 工程２：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―メチオニル―グリシン 上記工程１で得られる保護されたジペプチドエ
ステル9.9ｇ（25mモル）を塩酸11−15％を含有
する酢酸エチル50mlに溶解し、30分間放置し、次
いで減圧下に蒸発せしめる。残渣を減圧乾燥器中
で水酸化カリウム上で乾燥する。得られた生成物
（R2 f＝0.15−0.25）をジメチルホルムアミド50ml
に溶解し、これにＮ―メチルモルフオリン2.8ml
（25mモル）とtert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チ
ロシン・ペンタクロロフエニルエステル14.55ｇ
（27.5mモル）を加える。反応混合物を一夜撹拌
する。この撹拌の初期の２時間の間にさらに、Ｎ
―メチルモルフオリン3.05ml（27.5mモル）を５
回に分けて混合物に加える。反応混合物を減圧下
に蒸発せしめ、残渣を酢酸エチル150mlと水50ml
との混合物に溶解する。酢酸エチル相を５％炭酸
水素ナトリウム水溶液（３×30ml）、水（３×30
ml）、氷水で冷却せる0.1N塩酸水溶液（３×30
ml）次いで再び水（３×30ml）で順次連続して洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、炭素で脱色
し、過し、液を減圧下に蒸発せしめる。残渣
（R12 f＝0.1−0.2）をメタノール100mlに溶解し、
水30mlと1N水酸化ナトリウム水溶液54mlを加え
る。反応混合物は室温下に１日放置する。その後
メタノールを減圧下に溜去し、水溶液を酢酸エチ
ルで３回（各回20ml）振盪し、固形クエン酸を用
いてPH＝３とする。分離した物質を別し、水洗
し、減圧乾燥器中で乾燥する。tert.ブトキシカル
ボニル―Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニル―グリシ
ン（m.p.：194℃、R2 f＝0.24−0.34、〔α〕20 D＝＋
11.44゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝１％におい
て測定））7.6ｇ（64.7％）が得られる。 工程３：Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニル―グリシ
ル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペ
ンタンホスホン酸 出発物質として、実施例５、工程２で得られる
tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル―Ｄ―メ
チオニル―グリシン1.13ｇ（2.4mモル）と実施例
１、工程４で得られるＬ―フエニルアラニル―Ｌ
―α―アミノペンタンホスホン酸0.63ｇ（2mモ
ル）を用いる以外は実施例１、工程７と同様な手
法を繰返す。Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニル―グ
リシル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノ
ペンタンホスホン酸（m.p.：193−195℃、〔α〕20 D
＝＋15.6゜（1N水酸化ナトリウム水溶液中Ｃ＝１％
において測定）、R5 f＝0.35−0.40）0.9ｇ（70％）
が得られる。 実施例 ６ Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニル―グリシル―Ｌ
―フエニル―アラニル―Ｌ―α―アミノペンタ
ンスルホン酸の調製 工程１：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―メチオニル―グリシン・ペンタクロロフ
エニルエステル 実施例２、工程５に記載したのと同様な手法に
従つて実施例５、工程２で得られる保護されたト
リペプチド7.05ｇ（15mモル）を活性エステルに
変換する。但し、生成物はジイソプロピルエーテ
ルを用いてトリチユレートすることにより精製す
る。tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル―Ｄ
―メチオニル―グリシン・ペンタクロロフエニル
エステル（m.p.：175−176℃、R12 f＝0.25−0.35、
〔α〕20 D＝＋21.7゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝１
％において測定）8.66ｇ（80.4％）が得られる。 工程２：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―メチオニル―グリシル―Ｌ―フエニルア
ラニル―Ｌ―α―アミノペンタンスルホン酸・
Ｎ―メチルモルフオリン塩 上記工程１で得られる保護されたトリペプチド
エステル2.26ｇ（3.15mモル）を実施例２、工程
４で得られるジペプチド0.95ｇ（3mモル）と縮
合する。この縮合反応を実施例２、工程６と同様
な手法に従つて行うことにより、tert.ブトキシカ
ルボニル―Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニルグリシ
ル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペン
タンスルホン酸・Ｎ―メチルモルフオリン塩
（m.p.：124−127℃、R5 f＝0.35−0.45、〔α〕20 D＝−
15゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝１％において測
定））1.73ｇ（66.5％）が得られる。 工程３：Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニル―グリシ
ル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペ
ンタンスルホン酸 上記工程２で得られる保護されたペンタペプチ
ド塩1.5ｇ（1.75mモル）をさらに実施例２、工程
７と同様な手法によつて処理する。但し、生成物
は熱水で２回（各回10ml）洗浄する。Ｌ―チロシ
ル―Ｄ―メチオニル―グリシル―Ｌ―フエニルア
ラニル―Ｌ―α―アミノペンタンスルホン酸
（m.p.：200−201℃、R5 f＝0.5−0.6、R7 f＝0.2−
0.3、〔α〕20 D＝−20゜（トリフルオロ酢酸中Ｃ＝１％
において測定））0.78ｇ（66.7％）が得られる。 実施例 ７ Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―
Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタ
ンホスホン酸の調製 工程１：tert.ブトキシカルボニル―Ｄ―ノルロイ
シル―グリシン・ベンジルエステル tert.ブトキシカルボニル―Ｄ―ノルロイシン
11.57ｇ（50mモル）とＮ―メチルモルフオリン
5.6ml（50mモル）をジメチルホルムアミド50ml
に溶解する。溶液を−10℃に冷却し、撹拌しなが
らこれにクロロ蟻酸イソブチル6.6ml（50mモル）
を加える。10分後に混合物を−20℃に冷却し、ｐ
―トルオールスルホン酸グリシンベンジルエステ
ル18.6ｇ（55mモル）とＮ―メチルモルフオリン
6.1ml（55mモル）とをジメチルホルムアミド80
mlに溶解し−20℃に冷却した溶液を上記冷却混合
物に加える。反応混合物を−10℃において10分
間、０℃において１時間、さらに室温において一
夜撹拌する。混合物を過し、液を減圧下に蒸
発せしめる。残渣を酢酸エチル300mlと水100mlと
の混合物に溶解する。酢酸エチル相を分離し、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液（２×60ml）、水
（２×60ml）、氷水で冷却せる1N塩酸水溶液（２
×60ml）、再び水（２×60ml）で順次洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、炭素で脱色し、過
し、次いで液を減圧下に蒸発せしめる。結晶残
渣をジイソプロピルエーテルでトリチユレート
し、固形分を別し、ジイソプロピルエーテルで
洗浄し、乾燥する。tert.ブトキシカルボニル―Ｄ
―ノルロイシル―グリシン・ベンジルエステル
（m.p.，85−86℃、R13 f＝0.75−0.85、〔α〕20 D＝＋
12.2゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝１％において
測定））14.65ｇ（76.9％）が得られる。 工程２：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―ノルロイシル―グリシン・ベンジルエス
テル 実施例５、工程２と同様な手法を繰返す。但
し、出発物質として、上記工程１で得られる保護
されたジペプチドエステル14.2ｇ（37.5mモル）
とtert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシン・ペン
タクロロフエニルエステル21.85ｇ（41.25mモル）
を用い、且つ反応混合物にＮ―メチルモルフオリ
ンを4.2ml及び4.6ml加える。tert.ブトキシカルボ
ニル―Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシ
ン・ベンジルエステル（m.p.：122℃、R12 f＝0.25
−0.35、〔α〕20 D＝＋6゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ
＝１％において測定））15.44ｇ（76％）が得られ
る。 工程３：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―ノルロイシル―グリシン 上記工程２で得られる保護されたトリペプチド
エステル14.9ｇ（27.5mモル）をメタノール300ml
に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液55mlを加
え、混合物を室温で３時間放置する。その後メタ
ノールを減圧下に溜去し、水溶液を酢酸エチルで
３回（各回15ml）振盪し、固形クエン酸を用いて
PH＝３とする。分離した物質を別し、水で洗浄
し、減圧乾燥器中で乾燥する。tert.ブトキシカル
ボニル―Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリ
シン（m.p.：174−175℃、R2 f＝0.35−0.45、〔α〕
20 D＝＋2.0゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝１％にお
いて測定））8.1ｇ（65％）が得られる。 工程４：Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリ
シル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノ
ペンタンホスホン酸 実施例１、工程７の手法を繰返す。但し、出発
物質として上記工程３で得られるtert.ブトキシカ
ルボニル―Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グ
リシン1.08ｇ（2.4mモル）と実施例１、工程４で
得られるＬ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノ
ペンタンホスホン酸0.6ｇ（2mモル）を用いる。
Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―フ
エニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタンホスホ
ン酸（m.p.：196−198℃、〔α〕20 D＝＋8゜（1N水酸
化ナトリウム水溶液中Ｃ＝１％において測定、
R5 f＝0.35−0.40））0.85ｇ（65％）が得られる。 実施例 ８ Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―
Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタ
ンスルホン酸の調製 工程１：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―ノルロイシル―グリシン・ペンタクロロ
フエニルエステル 生成物をエーテルでトリチユレートすることに
より精製する他は実施例２、工程５に記載の手法
に従つて、実施例７、工程３で得られる保護され
たトリペプチド6.8ｇ（15mモル）を活性エステ
ルに変換する。tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チ
ロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシン・ペンタク
ロロフエニルエステル（m.p.：175−177℃、R12 f
＝0.5−0.6）10.3ｇ（98％）が得られる。 工程２：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―Ｌ―フエニル
アラニル―Ｌ―α―アミノペンタンスルホン
酸・Ｎ―メチルモルフオリン塩 上記工程１で得られる保護されたトリペプチド
エステル2.2ｇ（3.15mモル）を実施例２、工程４
で得られるジペプチド0.95ｇ（3mモル）と縮合
する。この縮合反応を実施例２、工程６と同様な
手法により行うことにより、tert.ブトキシカルボ
ニル―Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシ
ル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペン
タンスルホン酸・Ｎ―メチルモルフオリン塩
（m.p.：134−135℃、R5 f＝0.6−0.7、〔α〕20 D＝−
18.8゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝１％において
測定））1.63ｇ（64％）が得られる。 工程３：Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリ
シル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノ
ペンタンスルホン酸 上記工程２で得られる保護されたペンタペプチ
ド塩1.5ｇ（1.75mモル）を実施例２、工程７と同
様な手法によりさらに処理する。但し、沈澱生成
物は水10mlで洗浄する。Ｌ―チロシル―Ｄ―ノル
ロイシル―グリシル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ
―α―アミノペンタンスルホン酸（m.p.：198−
200℃、R6 f＝0.33−0.43、〔α〕20 D＝−12.1゜（メタ
ノ
ール中Ｃ＝１％において測定））0.91ｇ（80％）
が得られる。 実施例 ９ Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―
Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノ―γ―
メチル―ブタンスルホン酸の調製 工程１：DL―α―アミノ―γ―メチル―ブタン
スルホン酸 出発物質としてイソバレルアルデヒド63.5ml
（510mモル）を用いる他は実施例２、工程１と同
様な手法を繰返す。DL―α―アミノ―γ―メチ
ル―ブタンスルホン酸40ｇ（47.7％）（m.p.：142
−144℃）40ｇ（47.7％）が得られる。 工程２：ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―フエニ
ルアラニル―DL―α―アミノ―γ―メチル―
ブタンスルホン酸 ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―フエニルアラ
ニン33ｇ（110mモル）とＮ―メチルモルフオリ
ン12.2ml（110mモル）をジメチルホルムアミド
200mlに溶解する。溶液を−10℃に冷却し、この
温度において撹拌しながらクロロ蟻酸イソブチル
14.5ml（110mモル）を加える。10分間撹拌した
後、上記工程１で得られるDL―α―アミノ―γ
―メチル―ブタンスルホン酸16.7ｇ（100mモル）
とトリエチルアミン14ml（100mモル）とをジメ
チルホルムアミド200mlに溶解した溶液を加える。
反応混合物を−10℃において１時間、次いで０℃
において４時間撹拌し、さらに減圧下に蒸発せし
める。残渣を水500mlに溶解し、溶液をジエチル
エーテルで３回（各回100ml）洗浄し、濃塩酸を
用いてPH＝２とし、水で飽和せるｎ―ブタノール
で３回（各回100ml）抽出する。ｎ―ブタノール
溶液は集め、ｎ―ブタノールで飽和した水で２回
（各回50ml）洗浄し、減圧下に蒸発せしめる。ベ
ンジルオキシカルボニル―Ｌ―フエニルアラニル
―DL―α―アミノ―γ―メチル―ブタンスルホ
ン酸（R3 f＝0.20−0.30）27ｇ（85％）が得られ
る。 工程３：Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノ
―γ―メチル―ブタンスルホン酸 上記工程２で得られる保護されたジペプチド27
ｇ（85.87mモル）をメタノール600mlと25％アン
モニア水60mlとの混合物に溶解し、次いで炭素上
に担持せるパラジウム触媒を用いて水素添加処理
する。反応の終了時に触媒を別し、50％メタノ
ール水溶液で洗浄する。液と洗浄液は集め、減
圧下に蒸発せしめる。残渣を減圧乾燥器中濃硫酸
上で乾燥し、温水（60−80℃）50mlを用いて撹拌
する。結晶懸濁液を約５℃において一夜放置し、
次いで固形分を別し、冷水で３回（各回50ml）
洗浄する。液及び洗浄液は集め、さらに以後の
処理（工程４参照）のために保存する。結晶物質
は減圧乾燥器中で乾燥する。Ｌ―フエニルアラニ
ル―Ｄ―α―アミノ―γ―メチル―ブタンスルホ
ン酸（m.p.：254−256℃、〔α〕20 D＝＋127.0゜（1N
水酸化ナトリウム水溶液中Ｃ＝１％において測
定））10.8ｇ（34.35mモル、80％）が得られる。 工程４：Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノ
―γ―メチル―ブタンスルホン酸 上記工程３の結晶化工程で得られる母液を減圧
下に蒸気乾涸する。残渣をテトラヒドロフランで
トリチユレートし、固形分を別し、テトラヒド
ロフランで洗浄し、乾燥する。Ｌ―フエニルアラ
ニル―Ｌ―α―アミノ―γ―メチル―ブタンスル
ホン酸（m.p.：226−228℃、〔α〕20 D＝−77.85゜
（1N水酸化ナトリウム水溶液中Ｃ＝１％において
測定））10.1ｇ（32.2mモル、75％）が得られる。 工程５：Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリ
シル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノ
―γ―メチル―ブタンスルホン酸 実施例７、工程３で得られるtert.ブトキシカル
ボニル―Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリ
シン1.08ｇ（2.4mモル）を上記工程４で得られる
Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノ―γ―メ
チル―ブタンスルホン酸0.64ｇ（2mモル）と縮
合する。この縮合反応は実施例１、工程７と同様
な手法により行う。反応混合物を蒸発せしめた後
に得られる残渣を水30mlに溶解し、溶液を酢酸エ
チルで３回（各回10ml）洗浄し、酢酸エチル溶液
を集め、水で２回（各回５ml）抽出する。水溶液
は集め、1N硫酸水溶液を用いてPH＝２とし、酢
酸エチルとｎ―ブタノールとの２：１混合物で３
回（各回10ml）抽出する。有機溶液を集め、ブタ
ノールで飽和した水で２回（各回５ml）洗浄し、
減圧下に蒸発せしめる。残渣をトリフルオロ酢酸
10mlに溶解し、得られた溶液を30分間放置する。
溶液を減圧下に蒸発せしめ、残渣をエーテルでト
リチユレートし、固形分を別し、エーテルで洗
浄し次いで乾燥する。Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロ
イシル―グリシル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―
α―アミノ―γ―メチル―ブタンスルホン酸
（m.p.：199−200℃、〔α〕20 D＝＋1.0゜（1N水酸化ナ
トリウム水溶液中Ｃ＝１％において測定）、R5 f＝
0.50−0.60）0.9ｇ（80％）が得られる。 実施例 10 Ｌ―チロシル―グリシル―グリシル―Ｌ―フエ
ニルアラニル―Ｄ―α―アミノペンタンスルホ
ン酸の調製 工程１：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―グリシル―グリシル―Ｌ―フエニルアラニル
―Ｄ―α―アミノペンタンスルホン酸・Ｎ―メ
チルモルフオリン塩 出発物質として、実施例２、工程３で得られる
ジペプチド0.95ｇ（3mモル）と実施例２、工程
５で得られる保護されたトリペプチドエステル
2.0ｇ（3.15mモル）を用いる他は実施例２、工程
６に記載のものと同様な手法を繰返す。tert.ブト
キシカルボニル―Ｌ―チロシル―グリシル―グリ
シル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペ
ンタンスルホン酸・Ｎ―メチルモルフオリン塩
（m.p.：133℃、R7 f＝0.23−0.33、〔α〕20 D＝−16.6
゜
（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝１％において測
定））2.2ｇ（92.5％）が得られる。 工程２：Ｌ―チロシル―グリシル―グリシル―Ｌ
―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペンタン
スルホン酸 上記工程１で得られる保護されたペンタペプチ
ド塩1.4ｇ（1.75mモル）をさらに実施例２、工程
７と同様に処理してＬ―チロシル―グリシル―グ
リシル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノ
ペンタンスルホン酸（m.p.：192−194℃、R5 f＝
0.20−0.35、R8 f＝0.35−0.45、〔α〕20 D＝＋60.1゜（
90
％酢酸中Ｃ＝１％において測定））1.0ｇ（98％）
を得る。 実施例 11 Ｌ―チロシル―Ｄ―アラニル―グリシル―Ｌ―
フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペンタンス
ルホン酸 工程１：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―アラニル―グリシル―Ｌ―フエニルアラ
ニル―Ｄ―α―アミノペンタンスルホン酸・ト
リエチルアミン塩 実施例２、工程６に記載した手法を繰返す。但
し、実施例２、工程３で得られるジペプチド0.95
ｇ（3mモル）と実施例４、工程１で得られるト
リペプチドエステル2.1ｇ（3.15mモル）を縮合
し、且つ、３級塩基としてトリエチルアミンを
0.4ml及び0.45ml使用する。tert.ブトキシカルボニ
ル―Ｌ―チロシル―Ｄ―アラニル―グリシル―Ｌ
―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペンタンス
ルホン酸・トリエチルアミン塩（m.p.：123−124
℃、R5 f＝0.4−0.5、〔α〕20 D＝−29.9゜（ジメチルホ
ル
ムアミド中Ｃ＝１％において測定））2.40ｇ（99
％）が得られる。 工程２：Ｌ―チロシル―Ｄ―アラニル―グリシル
―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペン
タンスルホン酸 上記工程１で得られる保護されたペンタペプチ
ド1.4ｇ（1.75mモル）をさらに実施例２、工程７
に記載したものと同様に処理する。但し、生成す
る沈澱は水10mlで洗浄する。Ｌ―チロシル―Ｄ―
アラニル―グリシル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ
―α―アミノペンタンスルホン酸（m.p.：262−
264℃、R7 f＝0.3−0.4、〔α〕20 D＝＋25.4°（80％酢
酸
中Ｃ＝１％において測定））0.78ｇ（73.3％）が
得られる。 実施例 12 Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニル―グリシル―Ｌ
―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペンタン
スルホン酸の調製 工程１：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―メチオニル―グリシル―Ｌ―フエニルア
ラニル―Ｄ―α―アミノペンタンスルホン酸・
Ｎ―メチルモルフオリン塩 実施例２、工程３で得られるジペプチド0.95ｇ
（3mモル）と実施例６、工程１で得られる保護さ
れたトリペプチドエステル2.25ｇ（3.15mモル）
を縮合せしめる他は実施例２、工程６と同様な手
法を繰返す。tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロ
シル―Ｄ―メチオニル―グリシル―Ｌ―フエニル
アラニン―Ｄ―α―アミノペンタンスルホン酸・
Ｎ―メチルモルフオリン塩（m.p.：125−127℃、
R5 f＝0.45−0.55、〔α〕20 D＝−14.6゜（ジメチルホル
ム
アミド中Ｃ＝１％において測定））1.96ｇ（74.6
％）が得られる。 工程２：Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニル―グリシ
ル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペ
ンタンスルホン酸 上記工程１で得られる保護されたペンタペプチ
ド塩1.52ｇ（1.75mモル）を実施例６、工程３と
同様な手法により処理する。Ｌ―チロシル―Ｄ―
メチオニル―グリシル―Ｌ―フエニルアラニル―
Ｄ―α―アミノペンタンスルホン酸（m.p.：262
−264℃、R6 f＝0.1−0.2、R5 f＝0.35−0.45、〔α〕20 D
＝＋26.8゜（トリフルオロ酢酸中Ｃ＝１％において
測定））0.9ｇ（73.3％）が得られる。 実施例 13 Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―
Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペンタ
ンスルホン酸の調製 工程１：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―Ｌ―フエニル
アラニル―Ｄ―α―アミノペンタンスルホン
酸・Ｎ―メチルモルフオリン塩 実施例２、工程３で得られるシペプチド0.95ｇ
（3mモル）を実施例８、工程１で得られる保護さ
れたトリペプチドエステル2.2ｇ（3.15mモル）と
縮合せしめる他は実施例８、工程１で得られる保
護されたトリペプチドエステル2.2ｇ（3.15mモ
ル）と縮合せしめる他は実施例２、工程６と同様
な手法を繰返す。tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―
チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―Ｌ―フ
エニルアラニル―Ｄ―α―アミノペンタンスルホ
ン酸・Ｎ―メチルモルフオリン塩（m.p.：132−
133℃、R5 f＝0.7−0.8、〔α〕20 D＝−15.6゜（ジメチ
ル
ホルムアミド中Ｃ＝１％において測定））1.9ｇ
（75％）が得られる。 工程２：Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリ
シル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノ
ペンタンスルホン酸 上記工程１で得られる保護されたペンタペプチ
ド塩1.5ｇ（1.75mモル）を実施例６、工程３と同
様にさらに処理すると、Ｌ―チロシル―Ｄ―ノル
ロイシル―グリシル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ
―α―アミノペンタンスルホン酸（m.p.：257℃、
R6 f＝0.4−0.5、〔α〕20 D＝＋3゜（トリフルオロ酢酸
中
Ｃ＝１％において測定））1.02ｇ（90％）が得ら
れる。 実施例 14 Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニル―グリシル―Ｌ
―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペンタン
ホスホン酸の調製 実施例５、工程２で得られるtert.ブトキシカル
ボニル―Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニル―グリシ
ン1.13ｇ（2.4mモル）と実施例１、工程３で得ら
れるＬ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペン
タンホスホン酸0.63ｇ（2mモル）を出発物質と
して用いる他は実施例１、工程７と同様な手法を
繰返す。Ｌ―チロシル―Ｄ―メチオニル―グリシ
ル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペン
タンホスホン酸（m.p.：262−265℃、〔α〕20 D＝＋
59.2゜（1N水酸化ナトリウム水溶液中Ｃ＝１％にお
いて測定）、R5 f＝0.35−0.40）0.9ｇ（70％）が得
られる。 実施例 15 Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―
Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノ―γ―
メチル―ブタンスルホン酸の調製 出発物質として、実施例７、工程３で得られる
tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル―ノルロ
イシル―グリシン1.08ｇ（2.4mモル）と実施例
９、工程３で得られるＤ―α―アミノ―γ―メチ
ル―ブタンスルホン酸0.64ｇ（2mモル）を用い
る他は実施例10、工程５に記載した手法を繰返
す。Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシル
―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノ―γ―
メチル―ブタンスルホン酸、（m.p.：187−190℃、
〔α〕20 D＝＋58.9゜（1N水酸化ナトリウム水溶液中Ｃ
＝１％において測定））0.95ｇ（84％）が得られ
る。 実施例 16 Ｌ―チロシル―Ｄ―フエニルアラニル―グリシ
ル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペ
ンタンスルホン酸 工程１：tert.ブトキシカルボニル―Ｄ―フエニル
アラニル―グリシン・ベンジルエステル tert.ブトキシカルボニル―Ｄ―フエニルアラニ
ル13.3ｇ（50mモル）とＮ―メチルモルフオリン
5.6ml（50mモル）をジメチルホルムアミド50ml
に溶解する。溶液を−10℃に冷却し、撹拌しなが
らクロル蟻酸イソブチル6.6ml（50mモル）を加
える。10分後に混合物を−20℃に冷却し、次い
で、ｐ―トルエンスルホン酸グリシンベンジルエ
ステル18.6ｇ（55mモル）とＮ―メチルモルフオ
リン6.1ml（55mモル）をジメチルホルムアミド
80mlに溶解し、−20℃に冷却した溶液を上記混合
物に加える。反応混合物を−10℃において10分
間、０℃において１時間、さらに室温において一
夜撹拌する。混合物を過し、減圧下に蒸発せし
める。残渣を酢酸エチル300mlと水100mlとの混合
物に溶解する。酢酸エチル相を分離し、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液（２×60ml）、水（２×60
ml）、氷水で冷却せる、1N塩酸水溶液（２×60
ml）及び再び水（２×60ml）で順次洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、炭素で脱色し、過し、
液を減圧下に蒸発せしめる。結晶残渣をジエチ
ルエーテルとｎ―ヘキサンとの１：１混合物中に
懸濁し、固形分を別し、上記溶剤混合物で洗浄
し、減圧乾燥器中で乾燥する。tert.ブトキシカル
ボニル―Ｄ―フエニルアラニル―グリシン・ベン
ジルエステル（m.p.：133−134℃、R14 f＝0.28−
0.38、〔α〕20 D＝＋8゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝
１％において測定））18.95ｇ（91.9％）が得られ
る。 工程２：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―フエニルアラニル―グリシン・ベンジル
エステル 上記工程１で得られる保護されたジペプチドエ
ステル18.55ｇ（45mモル）を塩酸11−15％を含
有する酢酸エチル60ml中に溶解する。0.5時間放
置した後溶液を蒸発せしめ、残渣を減圧乾燥器中
水酸化カリウム上で乾燥する。得られた生成物
（R3 f＝0.4−0.5）をジメチルホルムアミド40mlに
溶解し、Ｎ―メチルモルフオリン5.0ml（45mモ
ル）とtert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシン・
ペンタクロロフエニルエステル26.2ｇ（49.5ml）
を加える。反応混合物を16−20時間撹拌する。最
初の２時間の間にＮ―メチルモルフオリン5.5ml
（49.5mモル）を５つに分けて混合物に加える。
反応混合物を減圧下に蒸発せしめ、残渣を酢酸エ
チル300mlと水50mlとの混合物に溶解し、酢酸エ
チル相を分離し、氷水で冷却せる1N塩酸水溶液
で２回（各回50ml）、次いで水で２回（各回50ml）
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、炭素で脱色
し、過し、液を減圧下に蒸発せしめる。結晶
残渣をジイソプロピルエーテル中に懸濁し、固形
分を別し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、
減圧乾燥器中で乾燥する。tert.ブトキシカルボニ
ル―Ｌ―チロシル―Ｄ―フエニルアラニル―グリ
シン・ベンジルエステル（m.p.：169℃、R10 f＝
0.45−0.55、〔α〕20 D＝＋16.3゜（ジメチルホルムア
ミ
ド中Ｃ＝１％において測定））23.5ｇ（90.8％）
が得られる。 工程３：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―フエニルアラニル―グリシン 上記工程２で得られる保護されたトリペプチド
エステル23.0ｇ（40mモル）をメタノール40mlに
溶解し、混合物を炭素上に担持せるパラジウム触
媒を用いて水素添加処理する。反応の終わりに触
媒を別し、メタノールで洗浄し、液と洗浄液
を集め、減圧下に蒸発せしめる。残渣をジエチル
エーテルでトリチユレートし、固形分を別し、
ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥器中で乾燥
する。tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル―
Ｄ―フエニルアラニル―グリシン（m.p.：105−
110℃、R13 f＝0.2−0.3）17.45ｇ（89.8％）が得ら
れる。 工程４：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―フエニルアラニル―グリシン・ペンタク
ロロフエニルエステル 上記工程３で得られる保護されたトリペプチド
7.3ｇ（15mモル）を実施例２、工程５に記載し
たのと同様な手法に従つて活性エステルに変換す
る。tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル―フ
エニルアラニル―グリシン・ペンタクロロフエニ
ルエステル（m.p.：209−210℃、R12 f＝0.6−0.7、
〔α〕20 D＝＋15.4゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝１
％において測定）9.68ｇ（87.9％）が得られる。 工程５：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―フエニルアラニル―グリシル―Ｌ―フエ
ニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタンスルホ
ン酸・Ｎ―メチル―モルフオリン塩 出発物質として、上記工程４で得られる保護さ
れたトリペプチドエステル2.3ｇ（3.15mモル）と
実施例２、工程４で得られるジペプチド0.95ｇ
（3mモル）を用いる他は実施例２、工程６と同様
な手法を繰返す。tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―
チロシル―Ｄ―フエニルアラニル―グリシル―Ｌ
―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタンス
ルホン酸・Ｎ―メチルモルフオリン塩（m.p.：
130−132℃、R4 f＝0.3−0.4、〔α〕20 D＝−12.3゜（ジ
メ
チルホルムアミド中Ｃ＝１％において測定））
1.87ｇ（70.6％）が得られる。 工程６：Ｌ―チロシル―Ｄ―フエニルアラニル―
グリシル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―ア
ミノペンタンスルホン酸 上記工程５で得られる保護されたペンタペプチ
ド1.55ｇ（1.75ml）をさらに実施例２、工程７と
同様に処理すると、Ｌ―チロシル―Ｄ―フエニル
アラニル―グリシル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ
―α―アミノペンタンスルホン酸（m.p.：198−
204℃、R5 f＝0.6−0.7、R8 f＝0.8−0.9、〔α〕20 D＝−
43゜（トリフルオロ酢酸中Ｃ＝１％において測定））
1.08ｇ（90.8％）が得られる。 実施例 17 Ｌ―チロシル―Ｄ―フエニルアラニル―グリシ
ル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペ
ンタンスルホン酸の調製 工程１：tert.ブトキシカルボニル―Ｌ―チロシル
―Ｄ―フエニルアラニル―グリシル―Ｌ―フエ
ニルアラニル―Ｄ―α―アミノペンタンスルホ
ン酸・Ｎ―メチルモルフオリン塩 出発物質として、実施例２、工程３で得られる
ジペプチド0.95ｇ（3mモル）と実施例16、工程
４で得られる保護されたトリペプチドエステル
2.3ｇ（3.15mモル）を用いた他は実施例２、工程
６と同様な手法を繰返す。tert.ブトキシカルボニ
ル―Ｌ―チロシル―Ｄ―フエニルアラニル―グリ
シル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―アミノペ
ンタンスルホン酸・Ｎ―メチルモルフオリン塩
（m.p.：134−135℃、R3 f＝0.27−0.37、〔α〕20 D＝−
6.05゜（ジメチルホルムアミド中Ｃ＝１％において
測定））2.45ｇ（92.5％）が得られる。 工程２：Ｌ―チロシル―Ｄ―フエニルアラニル―
グリシル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｄ―α―ア
ミノペンタンスルホン酸 上記工程１で得られる保護されたペンタペプチ
ド塩1.55ｇ（1.75mモル）をさらに実施例に、工
程７と同様に処理すると、Ｌ―チロシル―Ｄ―フ
エニルアラニル―グリシル―Ｌ―フエニルアラニ
ル―Ｄ―α―アミノペンタンスルホン酸（m.p.：
250℃、R5 f＝0.7−0.8、R7 f＝0.8−0.9、〔α〕20 D＝−
13.1゜（トリフルオロ酢酸中Ｃ＝１％において測
定））1.09ｇ（91.2％）が得られる。 実施例 18 Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―
Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタ
ンスルホン酸銅塩 実施例７、工程４で得られるペンタペプチド
130mg（0.2mモル）を0.1N水酸化ナトリウム４ml
に溶解し、次いで、硫酸銅５水和物60mg（0.24m
モル）を水１mlに溶解せる溶液を加える。分離せ
る物質を別し、水洗し（３×１ml）、減圧乾燥
器中で乾燥する。Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシ
ル―グリシル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―
アミノペンタンホスホン酸銅塩（m.p.：＞260℃）
127mg（90％）が得られる。 元素分析： C31H44O8N5PCu（分子量＝709.2）としての 計算値：Ｎ：9.87％，Cu：8.96％ 実測値：Ｎ：9.7 ％，Cu：9.0 ％ 実施例 19 Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―
Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタ
ンホスホン酸亜鉛塩 実施例７、工程４で得られるペンタペプチド
130ｍｇ（0.2mモル）を0.1N水酸化ナトリウム４
mlに溶解し、この溶液に酢酸亜鉛２水和物53mg
（0.24mモル）を水１mlに溶解せる溶液を加える。
分離せる物質を別、水洗し（３×１ml）、減圧
乾燥器中で乾燥する。Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロ
イシル―グリシル―Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―
α―アミノペンタンホスホン酸亜鉛塩（m.p.：＞
260℃）128mg（90％）が得られる。 元素分析： C31H44O8N5PZn（分子量＝711.1）としての 計算値Ｎ：9.85％，Zn：9.19％ 実測値Ｎ：9.8 ％，Zn：9.05％ 実施例 20 Ｌ―チロシル―Ｄ―ノルロイシル―グリシル―
Ｌ―フエニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタ
ンスルホン酸亜鉛塩 実施例８、工程３で得られるペンタペプチド
130mg（0.2mモル）を0.1N水酸化ナトリウム２ml
に溶解し、酢酸亜鉛２水和物44mg（2.0mモル）
を水１mlに溶解せる溶液を加える。氷浴中で２時
間冷却した後分離せる物質を別し、冷水で洗浄
し（３×１ml）、減圧乾燥器中で乾燥する。Ｌ―
チロシル―Ｌ―ノルロイシル―グリシル―Ｌ―フ
エニルアラニル―Ｌ―α―アミノペンタンスルホ
ン酸亜鉛塩（m.p.：215―219℃）116mg（85％）
が得られる。 元素分析： C31H44O8N5SZn（分子量＝712.15）としての 計算値：Ｎ：9.83％，Zn：9.18％ 実測値：Ｎ：10.0％，Zn：9.1 ％
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（）で表されるエンセフアリン
同族体またはその塩。 Tyr−Ｘ−Gly−Phe−Ｙ （） 上記式において、 Tyr，Gly及びPheはそれぞれＬ―チロシル、
グリシル及びＬ―フエニルアラニル残基を表し、 Ｘはグリシル、Ｄ―アラニル、Ｄ―メチオニ
ル、Ｄ―ノルロイシルまたはＤ―フエニルアラニ
ル残基を表し、 Ｙは、低級アルキル側鎖を有し且つアミノ基が
Ｌ―フエニルアラニル残基（Phe）のカルボキシ
ル基に結合した、Ｌ，ＤもしくはDL―α―アミ
ノスルホン酸またはＬ，ＤもしくはDL―α―ア
ミノホスホン酸の残基を表す。
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| HU8080155A HU181013B (en) | 1980-01-25 | 1980-01-25 | Process for preparing new enkephalin analogues |
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-
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- 1981-01-26 EP EP81100545A patent/EP0033504B1/de not_active Expired
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