JPH0157091B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は活性成分としてイソソルビドジニトレ
ートを含有する局所用作用持続組成物に関する。

イソソルビドジニトレートは冠状動脈の血液循
環の障害の治療用の公知の活性成分である。この
活性成分が生体が除々に吸収されて製剤を長期の
治療に適したものにするような投与方法を見出す
試みが多年にわたりなされた。

公知の市販の製剤において、所定の活性物質の
連続的放出は特定のペレツト化によつて達成され
る。このタイプの製剤をカプセルの形で経口投与
すると、血液中の活性成分の均一な高濃度は少な
くとも８時間維持され、経口投与後12時間後も血
漿中には活性成分が検出し得る。

屈筋および伸筋のけいれんを軽減するための局
所用製剤は米国特許第4112115号明細書において
公開され、該明細書中では上記ジニトレート活性
成分は医薬用媒体中の溶液の形で存在する。好ま
しい媒体はエタノール水溶液、イソプロパノール
水溶液であるが、スキンクリームおよび親水性軟
膏も使用可能な媒体であろう。

イソソルビドジニトレートを含有する医薬組成
物は西ドイツ公開公報第2924005号から公知であ
つて、該組成物は活性成分を別としてイソソルビ
ドジニトレート、軟膏基剤、水、任意に乳化剤お
よびさらに任意に防腐剤、抗酸化剤、PH調節剤お
よび／または付香剤のような通常の添加物を含有
する。これらの公知の医薬組成物は相当な量の水
を含み水：基剤：溶媒の重量比は30〜80：３〜
35：３〜35であるといわれる。この公知の医薬組
成物において、イソソルビドジニトレートは部分
的に溶解状態で、部分的には溶解されない状態で
存在し、作用を長期間持続させるには不溶のイソ
ソルビドジニトレートの割合を充分大きくすれば
よい。しかし、このタイプの組成物には、皮膚上
に残留して溶解していない活性成分の結晶が衣服
によつてぬぐい去られ、その結果段階的に溶解及
び吸収に利用できなくなる。対照的に、本発明は
活性成分が完全に溶解し、ただちに皮膚を浸透
し、投与後もはや取除かれることはなく、しかも
顕著な作用の持続をもたらす液体組成物を提供す
るものである。

本発明は、イソソルビドジニトレート及び(a)ア
ジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロ
ピルまたはイソソルビドジメチルエーテルであ
る、イソソルビドジニトレートのための液体親油
性溶媒と(b)ポリエチレングリコールあるいはポリ
ヒドロキシエチレンとポリヒドロキシプロピレン
との縮合物であつて、エタノールを含んでいても
よい、イソソルビドジニトレートのための液体親
水性溶媒からなり、(a)：(b)の重量比が0.2〜0.8で
ある局所用作用持続組成物に関する。

本発明に使用するのに適した液体親油性溶媒及
び親水性溶媒はイソソルビドジニトレートが少な
くとも５重量％、好ましくは少くとも約８重量
％、特に少なくとも10重量％まで可溶性であるも
のである。本発明の医薬組成物はイソソルビドジ
ニトレートを５〜25重量％、好ましくは８〜15重
量％の量で含有しなければならない。

適当な液体親油性溶媒は、アルコール、たとえ
ばｎ―デシルアルコールのような炭素数８〜12の
アルコール；エーテル、たとえばイソソルビドジ
メチルエーテルのような炭素数６〜10のエーテ
ル；低級脂肪族のエステル、たとえばグリセロー
ルトリアセテートのような炭素数４〜10のエステ
ル；液体トリグリセリド、たとえば脂肪に富んだ
植物の中位の鎖長の飽和脂肪酸；高級脂肪酸、た
とえば炭素数10〜18の脂肪酸と一価の脂肪族アル
コール、たとえば炭素数２〜４のものとの液体親
油性エステル、たとえばミリスチン酸イソプロピ
ル、ステアリン酸イソブチル、パルミチン酸イソ
ブチル、ステアリン酸イソプロピルまたはパルミ
チン酸イソプロピル；ジカルボン酸、たとえば炭
素原子６〜10個を有するものと一価アルコール、
たとえば炭素数２〜４のものとの液体エステル、
たとえばアジピン酸ジイソプロル、セバシン酸ジ
エチルまたはセバシンジブチル；炭素数８の芳香
族ジカルボン酸と一価アルコール、たとえば炭素
数２〜４のものとの液体エステル、たとえばフタ
ル酸ジエチルまたはフタル酸ジブチル；トリカル
ボン酸、たとえば炭素数６のものと一価アルコー
ル、たとえば炭素数２〜４のものとの液体エステ
ル、たとえばクエン酸トリブチルまたはアセチル
クエン酸トリエチルのようなクエン酸のエステル
である。好適な親油性溶媒はアジピン酸ジイソプ
ロピル、ミリスチン酸イソプロピルおよびイソソ
ルビドジメチルエーテルである。

適当な液体親水性溶媒は、一価アルコール、た
とえば炭素数２〜３のものであつて、エタノー
ル、イソプロパノールおよびｎ―プロパノール；
多価アルコール、たとえば炭素数３〜６のもので
あつて、プロパンジオール、グリセリン、ジエチ
レングリコールおよびトリエチレングリコール；
ポリエチレングリコール、たとえば分子量200〜
600のもの；ポリヒドロキシエチレンとポリヒド
ロキシプロピレンとの縮合物、たとえば分子量
1900〜3000のものであつて、ワイアンドツト・ケ
ミカルス・コープ（Wyandotte Chemicals
Corp）より市販の種々の液体プルロニツク
（Pluronic） タイプのものなどである。

本発明の医薬組成物は粘度が低くなければなら
ないので、250〜700cpの範囲の適当に低い粘度
の上記液体ポリヒドロキシとポリヒドロキシプロ
ピレンとの縮合物のみが使用される。

親水性溶媒の割合はエタノール、好ましくは50
〜70重量％のエタノールからなるのがよい。

本発明の医薬組成物は水を全く含まないか非常
に少量の水のみ含有する。通常のエタノールを使
用することによつて生成する水の含量はかまわな
い。しかし、一般に、本発明の組成物の水分含量
は４重量％を越えてはならず、好ましくは２重量
％以下である。本発明の特に好ましい組成物は10
重量％のイソソルビドジニトレート、27重量％の
アジピン酸ジイソプロピル、27重量％のポリエチ
レングリコール400および36重量％のエタノール
からなる。

本発明の医薬組成物は噴霧剤として使用でき
る。これらの組成物は機械的計量装置のついたポ
ンプにより皮膚に噴霧され、噴霧後皮膚にすり込
むことができる。非常に正確に投与でき、特定の
噴霧距離を維持することによつて皮膚の正確に限
定された部分に溶液を噴霧できる。噴霧された皮
膚の面積によつて血中の活性成分の量が決まる。
当分野において既知の他の適当な適用形態も利用
できる。

活性成分の良好な吸収は従来は米国特許第
4112115号等に開示されているとおり溶媒から得
られたが、長期間の作用の持続は達成できなかつ
た。

従つて本発明により驚くべき効果が得られたと
いうべきである。本発明の組成物中の高割合の液
体親油性溶媒は、単独で存在するときは、血液中
のイソソルビドジニトレート塩の濃度を高く且つ
短時間持続させる。親油性溶媒の比を親水性溶媒
の添加によつて変えてやると12時間以上持続する
除放性組成物となる。

同時に血中濃度は西ドイツ公開公報2924005号
の軟膏組成物によつて達成できるものより高い。

本発明の医薬組成物はまた比較的少量の通常の
添加剤、たとえば防腐剤、抗酸化剤または付香剤
も含有してよい。

本発明の組成物はイソソルビドジニトレートの
日用量が0.5〜６mg、好ましくは0.75〜２mg／Kg
（体重）となるように使用する。本発明の組成物
において(a)：(b)の重量比は好ましくは0.5〜0.3で
ある。

下記例においてすべての製造工程は特に断らな
いときは室温で行なわれた。

例 １ 原料 １ 10Kgのイソソルビドジニトレート ２ 27Kgのアジピン酸ジイソプロピル ３ 27Kgのポリエチレングリコール400 ４ 36Kgのエタノール 原料２および３は注意深く混合され、原料１は
徹底的な攪拌によつて混合物に溶解される。

溶液が完成したら、原料４を加え、混合物を再
び攪拌によつて均一化し、溶液を濾過した。

濾液を50ｇずつガラスびんに入れ、その頂部に
１回の噴霧量が300mgであるポンプ噴霧装置を取
り付けた。

例 ２ 原料 １ 10Kgのイソソルビドジニトレート ２ 25Kgのアジピン酸ジイソプロピル ３ 29Kgのプルロニツク（Pluronic）L31 （分
子量1050のポリヒドロキシエチレン／ポリヒド
ロキシプロピレン縮合物からなるワイアントツ
ド・ケミカルス・コープ製の市販品） ４ 36Kgのエタノール 原料２および３を攪拌により注意深く混合し、
この混合物中に、原料１をさらに攪拌しながら溶
解する。

溶液の完成後、原料４を加え、溶液と混合し
た。得られた溶液をついで濾過し、５mlのガラス
びんに充填し、その頂部にポンプ噴霧器をとりつ
けた。

例 ３ 原料 １ 10Kgのイソソルビトジニトレート ２ 26Kgのイソソルビドジメチルエーテル ３ 64Kgのポリエチレングリコール400 原料１を原料２に攪拌しながら溶解した。溶液
完全後、原料３をさらに攪拌しながら加えた。

次いで溶液を濾過し、50mlのガラスびんに充填
し、その頂部にポンプ噴霧装置を取り付けた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ イソソルビドジニトレート及び(a)アジピン酸
   ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピルまた
   はイソソルビドジメチルエーテルである、イソソ
   ルビドジニトレートのための液体親油性溶媒と(b)
   ポリエチレングリコールあるいはポリヒドロキシ
   エチレンとポリヒドロキシプロピレンとの縮合物
   であつて、エタノールを含んでいてもよい、イソ
   ソルビドジニトレートのための液体親水性溶媒か
   らなり、(a)：(b)の重量比が0.2〜0.8である局所用
   作用持続組成物。 ２ 重量比が0.3〜0.5である特許請求の範囲第１
   項記載の組成物。 ３ ５〜25重量％のイソソルビドジニトレートを
   含有する特許請求の範囲第２項記載の組成物。 ４ 液体親油性溶媒および液体親水性溶媒がイソ
   ソルビドジニトレートが少なくとも５重量％の程
   度迄可溶性であるように選択される特許請求の範
   囲第３項記載の組成物。 ５ ４重量％以下の水を含有する特許請求の範囲
   第１項記載の組成物。 ６ 10重量％のイソソルビドジニトレート、27重
   量％のアジピン酸ジイソプロピル、27重量％のポ
   リエチレングリコール400及び36重量％のエタノ
   ールからなる特許請求の範囲第１項の組成物。