JPH0158163B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（） （式中R¹及びR²は同一もしくは異なる低級ア
ルキル基を示す。）で表わされるジチオール誘導
体又はその塩を含有する肝疾患治療剤に関する。 中毒性肝障害、肝炎あるいは肝硬変等の急性又
は慢性の肝疾患は種々の原因で惹起されるが、こ
れ等疾患の主要や特徴としては病理組織学的には
肝臓での脂肪の貯留、間葉系細胞の増生あるいは
肝細胞の壊死が認められることであり、又血液生
化学的にはGOT、GPTの増加、コリンエステラ
ーゼの低下、血中蛋白質及び脂質の低下が認めら
れることである。そして、これら肝疾患の治療に
は肝細胞の蛋白合成能を促進し、肝臓機能を正常
化することが根本的に重要と考えられている。本
発明者等はかかる観点から肝細胞を賦活し肝臓の
蛋白合成能を特異的に促進する薬物の探索につい
て鋭意検討した結果一般式（）の化合物が目的
にかなうことを見い出し、本発明を完成した。 即ち、一般式（）で示される化合物は、肝細
胞のコレステロール合成に対しては直接影響を与
えることなく肝臓における蛋白合成を促進し、ひ
いては脂質代謝を改善する作用を呈するものであ
る。従つて式(1)で表わされる化合物は、種々の原
因によつて惹起される人及び動物の急性、慢性の
肝疾患の根本的に有効な治療薬として極めて有用
なものである。 式（）の化合物の優れたかつ特異的な蛋白合
成促進作用は培養ラツト肝細胞における蛋白合
成能、培養ラツト肝細胞におけるコレステロー
ル合成能の実験結果で確認した。また被験動物に
四塩化炭素を投与したときの肝障害の予防効果を
in vivo実験結果で確認した。 本発明の薬剤の投与に際しては経口、非経口い
ずれも採用しうるが、通常経口的投与が考えられ
る。投与量は対象が動物であるか人であるか或は
その他の原因（例えば性別、年令、症状等）によ
り変わるが、通常動物を対象として有効な結果を
得るには、経口投与で体重１Kg当たり１日に12.5
〜200mgの範囲が有効である。又、人間を対象と
して有効な結果を得るには動物の有効薬量から感
受性並びに安全性等を考慮して経口投与の場合１
日当り12.5〜100mg／Kg、非経口投与の場合１日
当り12.5〜50mg／Kgが好ましい。 なお、本発明対象化合物は公知化合物であり、
医薬品の原料化合物等に使用されるものである
が、それ自体医薬効果を有することはいまだ知ら
れていず、本発明者等によつて始めて医薬品とし
ての有効性が見い出されたものである。又、式
（）の化合物の温血動物に対する毒性は低く、
式（）で示される化合物の代表的化合物である
ジナトリウム２，２−ビス（イソプロポキシカル
ボニル）エチレン―１，１―ジチオレート⁽¹⁾の雄
マウスの急性経口毒性LD₅₀値は4100〜5100mg／
Kgの範囲もしくはそれ以下の低毒なものである。
又、これ等化合物は通常の投薬範囲では被験動物
に対し悪影響は認められない。 試験例 １ 肝細胞のタンパク質合成促進作用 肝細胞は中村らの方法に従い調製した。すなわ
ち、ラツトの肝臓を0.05％コラゲナーゼで潅流
後、遠心分離して肝細胞を集めた。得られた肝細
胞を２％胎児牛血清（FCS）と抗生物質を含有す
るダルベコのモデイフアイドイーグル
（Dulbecco′s Modified Eagle′s）（DME）に分散
させ５×10⁵細胞／mlの細胞浮遊液４mlを60mmの
フアルコン皿に入れて37℃、５％CO₂−95％空気
下で３時間培養した。接着しない細胞を除いた
後、５％FCS―DME培養液３mlを加え、さらに
18時間培養して細胞を伸展させた。次に被験化合
物を無血清DME培養液に溶かして５〜20μg／ml
濃度の溶液を調製し、各種濃度の被験化合物含有
DME培養液および対照としてDME培養液に置き
換え12時間培養した。再び被験化合物を含む培養
液に置き換え各皿に³H―標識ロイシン5μCiを加
えさらに肝細胞を24時間培養した。培養液を回収
後、肝細胞をDMEで洗い、トリプシン処理して
細胞を集めた。回収培養液の一定量に最終濃度10
％になるようにトリクロロ酢酸（TCA）を加え
て生じた沈殿物を遠心分離で集めた。また残つた
肝細胞はＮ／10NaOHで溶かし、その一定量に
TCAを加え、沈殿物を遠心分離で集めた。残り
の肝細胞可溶化液の一定量を中和後、タンパク質
を測定した。培養液および肝細胞可溶化液の
TCA沈殿物を10％TCAで洗滌後、Ｎ／10NaOH
で再び可溶化し、タンパク質に取り込まれた放射
活性を測定した。本化合物のタンパク質合成促進
作用は、肝細胞と培養液中のTCA沈殿画分の総
取り込み放射活性及び肝細胞のTCA沈殿画分の
比放射活性を対照の値と比較し百分率で表わし
た。表の結果は肝細胞の５つの皿の平均促進率
を表わす。又、被験化合物は式（）で示される
化合物の代表としてナジトリウム ２，２―ビス
（イソプロポキシカルボニル）エチレン―１，１
―ジチオレートを使用した（試験例２及び３にお
いても同じ）。

【表】 試験例 ２ 肝細胞のコレステロール合成に対する作用 前述の方法に従い調製した肝細胞を５％FCS−
DME培養液で24時間培養後、被験化合物20μg／
mlを含む無血清DME培養液および対照として
DME培養液３mlに置き換え24時間培養した。再
び同一の被験化合物を含む培養液に置き換え各皿
に¹⁴C―標識酢酸5μCiを加えさらに２時間培養し
た。培養液を回収後、肝細胞をDMEで洗いトリ
プシン処理して細胞を集めた。肝細胞はＮ／
10NaOHで可溶化した。肝細胞可溶化液と培養
液中の総脂質を抽出し、薄層クロマトグラフイー
により遊離コレステロールとエステル化したコレ
ステロール画分に取り込まれた放射活性の総和を
求めた。抽出物中のコレステロール量は酵素法で
測定し、両画分の放射活性の比活性を算出して対
照と比較した。表の結果は肝細胞の４つの皿の
平均促進率を表わす。

【表】 試験例 ３ 四塩化炭素１回投与による肝障害に対する作用 試験方法 供試化合物を水に溶解し、マウス（６週令、
ddY系〓）に12.5mg／Kgの割合で静脈内投与し、
同時に四塩化炭素を0.05ml／Kgの割合で経口投与
した。また供試化合物を50mg／Kgの割合で経口投
与し、その６時間後に四塩化炭素を0.05ml／Kgの
割合で経口投与した。いずれの場合も、四塩化炭
素投与後24時間に屠殺し、採取した血清中の
GPT、GOT、LAP活性を測定した。下記のよう
に供試化合物は急性肝障害に予防効果を示した。

【表】 製剤例 １ ジナトリウム・２，２―ビス（イソプロポキシカ
ルボニル）エチレン―１，１―ジチオレート
100mg 乳 糖 61.5〃 トウモロコシデンプン 30〃 カルボキシメチルセルロースカルシウム ５〃 ヒドロキシプロピルセルロース ３〃 ステアリン酸マグネシウム 0.5〃 上記成分を用いて湿式造粒法により打錠用顆粒
を製し、直径８mm、重量200mgの錠剤を製造する。 製剤例 ２ ジナトリウム・２，２―ビス（イソプロポキシカ
ルボニル）エチレン―１，１―ジチオレート
200mg 乳 糖 60〃 結晶セルロース 118.4〃 トウモロコシデンプン 20〃 ステアリン酸マグネシウム 1.6〃 上記成分を用いて直接粉末圧縮法により、直径
10mm、重量400mgの錠剤を製造する。 製剤例 ３ ジナトリウム・２，２―ビス（イソプロポキシカ
ルボニル）エチレン―１，１―ジチオレート
200mg 結晶セルロース 49.1〃 トウモロコシデンプン 20〃 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 30〃 ステアリン酸マグネシウム 0.9〃 上記成分を用いて乾式顆粒圧縮法により、直径
９mm、重量300mgの錠剤を製造する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R¹及びR²は同一もしくは異なる低級ア
   ルキル基を示す。）で表わされるジチオール誘導
   体又はその塩を含有する肝疾患治療剤。