JPS58222019A - 肝疾患治療剤 - Google Patents
肝疾患治療剤Info
- Publication number
- JPS58222019A JPS58222019A JP10317382A JP10317382A JPS58222019A JP S58222019 A JPS58222019 A JP S58222019A JP 10317382 A JP10317382 A JP 10317382A JP 10317382 A JP10317382 A JP 10317382A JP S58222019 A JPS58222019 A JP S58222019A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- remedy
- hepatocytes
- active constituent
- formula
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（１）
（式中Ｈ１及びＲ２は同一もしくは異なる低級アルキル
基を示す。）Ｃ表わされるジチオール誘導体又はその塩
を含鳴する肝疾患治療剤に関する。
基を示す。）Ｃ表わされるジチオール誘導体又はその塩
を含鳴する肝疾患治療剤に関する。
中毒性肝障害、肝炎あるいは肝硬変等の急性又は慢性の
肝疾患は梱々の原因で惹起されるが。
肝疾患は梱々の原因で惹起されるが。
これ等疾想の主要な特徴としては病理組織学的には肝臓
での脂肪の貯留９間葉系細胞の増生あるいは肝細胞の壊
死が詔められることであり。
での脂肪の貯留９間葉系細胞の増生あるいは肝細胞の壊
死が詔められることであり。
又血液生化学的にはＧＯＴ、ＧＰＴの増加、コリンエス
テラーゼの低下、血中蛋白質及び脂質の低下が紹められ
ることである。そして、これら肝疾患の治療には肝細胞
の蛋白合成能を促進し、肝臓機能を正常化することが根
本的に重要と考えられている。本発明者等はかかる観点
から肝細胞を賦活し肝臓の蛋白合成能を特異的に促進す
る薬物の探索について鋭意検討した結果一般式（１）の
化合物が目的にかなうことを見い出し１本発明を完成し
た。
テラーゼの低下、血中蛋白質及び脂質の低下が紹められ
ることである。そして、これら肝疾患の治療には肝細胞
の蛋白合成能を促進し、肝臓機能を正常化することが根
本的に重要と考えられている。本発明者等はかかる観点
から肝細胞を賦活し肝臓の蛋白合成能を特異的に促進す
る薬物の探索について鋭意検討した結果一般式（１）の
化合物が目的にかなうことを見い出し１本発明を完成し
た。
即ち、一般式（Ｉ）で示される化合物は、肝細胞のコレ
ステロール合成に対しては直接影響を与えることなく肝
臓における蛋白合成を促進し。
ステロール合成に対しては直接影響を与えることなく肝
臓における蛋白合成を促進し。
ひいては脂質代誦を改善する作用を呈するものである。
従って式（Ｉ）で表わされる化合物は、８１々の原因に
よって惹起される人及び動物の急性。
よって惹起される人及び動物の急性。
慢性の肝疾患の根本的に有効な治療薬として極めて有用
なものである。
なものである。
式（１）の化合物の優れたかつ特異的な蛋白合成促進作
用は■ｊ＆ ’１１ラット肝細胞における蛋白合成能、
■培養ラット肝細胞におけるコレステロール合成能の実
験結果で確認した。また被験動物に四塩化炭素を投与し
たときの肝障害の予防効果をｉｎ ｖｉｖｏ 実験結果
で確認した。
用は■ｊ＆ ’１１ラット肝細胞における蛋白合成能、
■培養ラット肝細胞におけるコレステロール合成能の実
験結果で確認した。また被験動物に四塩化炭素を投与し
たときの肝障害の予防効果をｉｎ ｖｉｖｏ 実験結果
で確認した。
本発明の薬剤の投与に際しては経口、非経口いずれも採
用しうるが９通常経口的投与が考えられる。投与量は対
象が動物であるか人であるか或はその他の原因（例えば
性別１年令、症状等）により変わるが１通常動物を対象
として有効な結果を得るには、経口投与で体重１ｋｇ当
たり１日に１２．５〜２００１１９の範囲が有効である
。
用しうるが９通常経口的投与が考えられる。投与量は対
象が動物であるか人であるか或はその他の原因（例えば
性別１年令、症状等）により変わるが１通常動物を対象
として有効な結果を得るには、経口投与で体重１ｋｇ当
たり１日に１２．５〜２００１１９の範囲が有効である
。
又１人間を対象として有効な結果を得るには動物の有効
薬量から感受性並びに安全性等を考慮して経口投与Ｕ）
場合１日当り１２．５〜１００１ｎ９／に９゜非経口投
与の場合１日当り１２．５〜５０ ｍＷｌｋｇが好まし
い。
薬量から感受性並びに安全性等を考慮して経口投与Ｕ）
場合１日当り１２．５〜１００１ｎ９／に９゜非経口投
与の場合１日当り１２．５〜５０ ｍＷｌｋｇが好まし
い。
なお２本発明対象化合物は公知化合物であり。
医薬品の原料化合物等に使用されるものであるが、それ
自体医薬効果を有することはいまだ知られていず１本発
明者等によって始めて医薬品としての有効性が見い出さ
れたものである。又。
自体医薬効果を有することはいまだ知られていず１本発
明者等によって始めて医薬品としての有効性が見い出さ
れたものである。又。
式（１）の化合物の溢血動物に対する毒性は低く。
式（１）で示される化合物の代表的化合物であるジナト
リウム ２，２−ビス（イソプロポキシカルボニル）エ
チレン−１，１−ジチオレート（１）の雄マウスの急性
経口毒性Ｌ ＤＢｏ値は４１００〜５１００■／ＩＧ９
の範囲もしくはそれ以下の低毒なものである。又、これ
等化合物は通常の投薬範囲では被験動物に対し悪影響は
認められない。
リウム ２，２−ビス（イソプロポキシカルボニル）エ
チレン−１，１−ジチオレート（１）の雄マウスの急性
経口毒性Ｌ ＤＢｏ値は４１００〜５１００■／ＩＧ９
の範囲もしくはそれ以下の低毒なものである。又、これ
等化合物は通常の投薬範囲では被験動物に対し悪影響は
認められない。
試験例１ 肝細胞のタンパク質合成促進作用肝細胞は中
村らの方法に従い調製した。すなわち、ラットの肝臓を
０．０５％コラゲナーゼで池流後、遠心分離し、下、肝
細胞を集めた。得られた肝１ＭＩ＋胞を２％胎児牛血清
（Ｆｅ２）と抗生物 １・質を含有するダ
ルベコのモディファイドイーグル（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’
ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ） （Ｄ Ｍ
Ｅ ）に分散させ５Ｘｉ０５細胞／−の細胞浮遊液４
ｍｌを６０ｔＬｔＩＬのファルコン皿に入れて８７℃、
５％００２−９５％空気下で８時間培養した。接着しな
い細胞を除いた後、５％ＦＯ８−ＤＭＥ椿養液３−を加
え、さらに１８時間培養して細胞を伸展させた。次に被
験化合物を無血清ＤＭＥ培養液に溶かして５〜２０μ９
／−濃度の溶液を調製し、各種濃度の被験化合物含有Ｄ
ＭＩＥ培養液、 および対照としてＤＭＥ
培養液に置き換え１２時間培養した。再び被験化合物を
含む培養液に置き換え６皿に３Ｈ−標識ロイシン５μｃ
１を加えさらに肝細胞を２４時間培養した。培養液を回
収後、肝細胞をＤＭＥで洗い、トリプシン処理して細胞
を集めた。回収培養液の一定社に最終濃度ｌＯ％になる
ようにトリクロロ酢酸（ＴＣ−Ａ）を加えて生じた沈殿
物を遠心分離で集めた。
村らの方法に従い調製した。すなわち、ラットの肝臓を
０．０５％コラゲナーゼで池流後、遠心分離し、下、肝
細胞を集めた。得られた肝１ＭＩ＋胞を２％胎児牛血清
（Ｆｅ２）と抗生物 １・質を含有するダ
ルベコのモディファイドイーグル（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’
ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ ） （Ｄ Ｍ
Ｅ ）に分散させ５Ｘｉ０５細胞／−の細胞浮遊液４
ｍｌを６０ｔＬｔＩＬのファルコン皿に入れて８７℃、
５％００２−９５％空気下で８時間培養した。接着しな
い細胞を除いた後、５％ＦＯ８−ＤＭＥ椿養液３−を加
え、さらに１８時間培養して細胞を伸展させた。次に被
験化合物を無血清ＤＭＥ培養液に溶かして５〜２０μ９
／−濃度の溶液を調製し、各種濃度の被験化合物含有Ｄ
ＭＩＥ培養液、 および対照としてＤＭＥ
培養液に置き換え１２時間培養した。再び被験化合物を
含む培養液に置き換え６皿に３Ｈ−標識ロイシン５μｃ
１を加えさらに肝細胞を２４時間培養した。培養液を回
収後、肝細胞をＤＭＥで洗い、トリプシン処理して細胞
を集めた。回収培養液の一定社に最終濃度ｌＯ％になる
ようにトリクロロ酢酸（ＴＣ−Ａ）を加えて生じた沈殿
物を遠心分離で集めた。
また残った肝細胞はＮ／１０ ＮａＯＨで溶がし、その
一定置にＴＣＡを加え、沈殿物を遠心分離で集めた。残
りの肝細胞可溶化液の一定髄を中和後、タンパク質を測
定した。培養液および肝細胞可溶化液のＴＣＡ沈殿物を
ＩＯ％ＴＣＡで洗滌後、 Ｎ／１０ ＮａＯＨで再び可
溶化し、タンパク質に取り込まれた放射活性を測定した
。本化合物のタンパク質合成促進作用は、肝細胞と培養
液中のＴＣＡ沈殿画分の総取り込み放射活性及び肝細胞
のＴＯＡ沈殿画分の比放射活性を対照の値と比較し百分
率で表わした。表Ｉの結果は肝細胞の５つの皿の平均促
進率を表わす。又。
一定置にＴＣＡを加え、沈殿物を遠心分離で集めた。残
りの肝細胞可溶化液の一定髄を中和後、タンパク質を測
定した。培養液および肝細胞可溶化液のＴＣＡ沈殿物を
ＩＯ％ＴＣＡで洗滌後、 Ｎ／１０ ＮａＯＨで再び可
溶化し、タンパク質に取り込まれた放射活性を測定した
。本化合物のタンパク質合成促進作用は、肝細胞と培養
液中のＴＣＡ沈殿画分の総取り込み放射活性及び肝細胞
のＴＯＡ沈殿画分の比放射活性を対照の値と比較し百分
率で表わした。表Ｉの結果は肝細胞の５つの皿の平均促
進率を表わす。又。
被験化合物は式（１）で示される化合物の代表としてジ
ナトリウム ２．２−ビス（インプロポキシカルボニル
）エチレン−１１，１−シチオレートヲ使用した（試験
例２及び８においても同じ）。
ナトリウム ２．２−ビス（インプロポキシカルボニル
）エチレン−１１，１−シチオレートヲ使用した（試験
例２及び８においても同じ）。
表−■ 蛋白質合成促進率
試験例２ 肝細胞のコレステロール合成に対する作用
前述の方法に従い調製した肝細胞を５％Ｆ（８−ＤＭＥ
培養液で２４時間培養後、被験化合物２０ｐｇ／−を含
む無血清ＤＭＥ培養液および対照としてＤＭＲ培養液８
−に置き換え２４時間培養した。再び同一の被験化合物
を含むｉ；ｆＩ養液に置き換え６皿に”Ｃ−標識酢酸５
μＣ１を加えさらに２時間培養した。培養液を回収後、
肝細胞をＤＭＥで洗いトリプシン処理して細胞を集めた
。肝細胞はＮ／１ＯＮａＯＨで可溶化した。肝細胞町溶
化液と培養液中の総脂質を抽出し、薄層クロマトグラフ
ィーにより遊離コレステロールとエステル化したコレス
テロール画分に取り込まれた放射活性の総和を求めた。
培養液で２４時間培養後、被験化合物２０ｐｇ／−を含
む無血清ＤＭＥ培養液および対照としてＤＭＲ培養液８
−に置き換え２４時間培養した。再び同一の被験化合物
を含むｉ；ｆＩ養液に置き換え６皿に”Ｃ−標識酢酸５
μＣ１を加えさらに２時間培養した。培養液を回収後、
肝細胞をＤＭＥで洗いトリプシン処理して細胞を集めた
。肝細胞はＮ／１ＯＮａＯＨで可溶化した。肝細胞町溶
化液と培養液中の総脂質を抽出し、薄層クロマトグラフ
ィーにより遊離コレステロールとエステル化したコレス
テロール画分に取り込まれた放射活性の総和を求めた。
ＮＪ出物中のｈレスチロール鰍は酵素法で測定し１両両
分の放射活性の比活性を算出して対照と比較した。
分の放射活性の比活性を算出して対照と比較した。
表…の結果は肝細胞の４つの皿の平均促進率を、
表わす。
表わす。
表ｎ コレステロール合成促進率
試験例８ 四塩化炭素１回投与による肝障害に対する作
用 試験方法 供試化合物を水に溶解し、マウス（６週令。
用 試験方法 供試化合物を水に溶解し、マウス（６週令。
（１（ＩＹ系♂ンに１２．５．ｍ９／ｋｇの割合で＃脈
内投与し、同時に四塩化炭素をＱ、０５ｍ／に９の割合
で経口投与した。または供試化合物を５０■／→の割合
で経口投与し、その６時間後に四塩化炭素を０．０５
ｓａ／ ／ ｋｇの割合で経口投与した。いずれの場合
も、四塩化炭素投与後２４時間に層殺し、採取した血清
中のＣＰＴ、ＧＯＴ、［、ＡＰ活性を測定した。下記の
ように供試化合物は急性肝障害に予防効果を示した。
内投与し、同時に四塩化炭素をＱ、０５ｍ／に９の割合
で経口投与した。または供試化合物を５０■／→の割合
で経口投与し、その６時間後に四塩化炭素を０．０５
ｓａ／ ／ ｋｇの割合で経口投与した。いずれの場合
も、四塩化炭素投与後２４時間に層殺し、採取した血清
中のＣＰＴ、ＧＯＴ、［、ＡＰ活性を測定した。下記の
ように供試化合物は急性肝障害に予防効果を示した。
表厘 肝障害に対する改善作用効果
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 （式中Ｈ１及びＲ２は同一もしくは異なる低級アルギル
基を示す。）で表わされるジチオール誘導体又はその塩
を含有する肝疾患治療剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10317382A JPS58222019A (ja) | 1982-06-16 | 1982-06-16 | 肝疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10317382A JPS58222019A (ja) | 1982-06-16 | 1982-06-16 | 肝疾患治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58222019A true JPS58222019A (ja) | 1983-12-23 |
| JPH0158163B2 JPH0158163B2 (ja) | 1989-12-11 |
Family
ID=14347110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10317382A Granted JPS58222019A (ja) | 1982-06-16 | 1982-06-16 | 肝疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58222019A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992010176A1 (fr) * | 1990-12-07 | 1992-06-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent therapeutique contre les maladies du foie |
-
1982
- 1982-06-16 JP JP10317382A patent/JPS58222019A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0158163B2 (ja) | 1989-12-11 |
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