JPH0158173B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は３，５，５―トリメチル―２―シクロ
ヘキセン―１―オン誘導体の製造方法に関するも
のである。さらに詳しくは、本発明は、一般式 （但しR¹及びR²は水素原子または炭素数１〜
５の脂肪族炭化水素基を示し、Ｙは

【式】または―CNを示 し、R³，R⁵及びR⁶は水素原子または炭素数１〜
５の脂肪族炭化水素基を示し、R⁴は炭素数１〜
５の脂肪族炭化水素基を示す）で示される３，
５，５―トリメチル―２―シクロヘキセン―１―
オン（以後イソホロンと記す）誘導体の製造方法
に関するものである。 イソホロン誘導体は種々の植物精油中に見出さ
れる化合物であり、飲食品、香粧品、タバコなど
の香気成分として高い評価を受けていると共に、
カロチノイド、香料、医薬品などの中間体として
も有用な化合物である。 かかるイソホロン誘導体の製造法の一つとし
て、イソホロンとジエノフイル化合物から次式に
より４―置換イソホロン誘導体を製造する例が、
Tetrahedron Letters，19、1965、（1970）に報
告されている。 しかしこの方法は中間生成物は不安定で取扱い
が困難であると共に分離困難な副生成物が多量に
生成するという欠点を有している。 本発明者らは上記した如き有用性を有するイソ
ホロン誘導体を簡単な操作で短工程且つ高収率に
て製造しうる方法を開発すべく鋭意検討した結
果、ここに効果の顕著な本発明に到達した。 即ち本発明は、一般式 （但しＸはハロゲン原子を示す）で示される
３，５，５―トリメチル―２―シクロヘキセン―
１―オンのマグネシウムエノレートと、一般式 （但しR¹及びR²は水素原子または炭素数１〜
５の脂肪族炭化水素基を示し、Ｙは

【式】または―CNを示 し、R³，R⁵及びR⁶は水素原子または炭素数１〜
５の脂肪族炭化水素基を示し、R⁴は炭素数１〜
５の脂肪族炭化水素基を示す）で示されるオレフ
イン性化合物と反応させ、生成物を加水分解し、
次いで所望により酸または塩基で処理することよ
りなる一般式 （但しR¹，R²及びＹは前記のとおり）で示さ
れる３，５，５―トリメチル―２―シクロヘキセ
ン―１―オン誘導体の製造方法を提供するもので
ある。 本発明方法で用いられる一般式(1)で示されるイ
ソホロンのマグネシウムエノレートは適宜公知の
方法で製造することができる。たとえばメチルグ
リニヤー試薬に触媒量の塩化鉄（）を作用させ
て後、これをイソホロンと反応させる方法〔J.
Am.Chem.Soc.，63，2308〜2315（1941）〕は好ま
しい方法の一つである。この反応に用いられる反
応溶媒としては通常のグリニヤー試薬合成に用い
られる溶媒が適宜用いられる。 かくして得られるイソホロンマグネシウムエノ
レート１は、通常同一系溶媒中にて一般式(2)で示
されるオレフイン性化合物との反応に供される。 オレフイン性化合物は一般式(2)を満足する限り
本質的にはいずれの化合物も用いうるが、一般式
中脂肪族炭化水素基としては、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、ペンチル等のアルキル基が通
常用いられる。かかるオレフイン性化合物として
は、アクロレイン、メタアクロレイン、クロトン
アルデヒド、２―ペンテナール、２―ヘキセナー
ルの如きα，β不飽和アルデヒド類、３―ブテン
―２―オン、１―ペンテン―３―オン、１―ヘキ
セン―３―オン、１―ヘプテン―３―オン、１―
オクテン―３―オン、３―メチル―３―ブテン―
２―オンの如きα，β不飽和ケトン類、アクリル
酸メチルエステル、アクリル酸エチルエステル、
アクリル酸プロピルエステル、アクリル酸ブチル
エステル、メタアクリル酸メチルエステルの如き
α，β不飽和エステル、アクリルアミド、アクリ
ルニトリル、Ｎ，Ｎジメチルアクリルアミド、
Ｎ，Ｎジエチルアクリルアミド、などがあげられ
る。オレフイン性化合物の使用量は、イソホロン
マグネシウムエノレート１モルに対し0.1〜10モ
ル、特に１〜1.5モルが好ましい。反応温度は−
80〜100℃、特に−20〜５℃が好ましい。 反応生成物は次いで通常のグリニヤー試薬の脱
マグネシウム化と同様加水分解により脱マグネシ
ウム化される。具体的には、反応混合物を、例え
ば飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、適当な抽
出溶媒、たとえば、ベンゼン、トルエン、四塩化
炭素、クロロホルム、酢酸エチル等を用いて抽出
し、溶媒層を採取した後、水洗し、例えば芒硝で
乾燥し、溶媒を蒸留回収することにより、一般式
(3)で示されるイソホロン誘導体を得ることができ
る。 尚、イソホロンのマグネシウムエノレート１と
オレフイン性化合物２との反応において用いたオ
レフイン性化合物の種類によつては直接イソホロ
ン誘導体３が取得されず、一般式 にて示されるビシクロオクテン化合物が取得され
る場合がある。この場合は、一旦生成したビシク
ロオクテン化合物をいわゆる逆アルドール縮合タ
イプの反応に供することにより容易にイソホロン
誘導体に変換することができる。この反応はビシ
クロオクテン化合物４を酸または塩基で処理する
ことによつて行なわれる。具体的には、ビシクロ
オクテン化合物４を、例えば塩酸、硫酸、リン
酸、過塩素酸の如き酸または例えば、ナトリウム
ハイドライド、カリウムハイドライド、ナトリウ
ムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウム
ターシヤルブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムの如き塩基と、例えばジエチルエーテ
ル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
イソプロピルエーテル、ジオキサン、モノもしく
はジエチレングリコールジメチルエーテル、モノ
もしくはジエチレングリコール ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロピランの如きエーテル系溶媒、
ベンゼン、トルエン、ヘキサンの如き炭化水素系
溶媒、メタノール、エタノール、ターシヤルブチ
ルアルコールの如きアルコール系溶媒等の溶媒中
で反応させる。反応温度は、通常０℃から150℃
であるが、酸との反応では40℃から90℃、塩基と
の反応では室温付近が特に好ましい。ビシクロオ
クテン化合物４を生成するオレフイン性化合物
は、通常、一般式(2)においてＹがエステル、アミ
ドまたはニトリルである化合物である。反応終了
後は、たとえば、反応液を大過剰の氷水に注ぎ、
中和し、適当な抽出溶媒、例えばベンゼン、トル
エン、四塩化炭素、クロロホルム、酢酸エチル等
を用いて抽出し、溶媒層を採取した後、飽和食塩
水で水洗し、例えば芒硝で乾燥し、溶媒を蒸留回
収することによりイソホロン誘導体４を得ること
ができる。イソホロン誘導体４は必要に応じ減圧
蒸留、カラムクロマトグラフイーなどの手段で精
製することができる。 かくして簡単な操作で短工程且つ高収率でイソ
ホロン誘導体を得ることができる。 次に本発明を実施例に基づいて説明する。 実施例 １ マグネシウム5.1ｇ（0.21mol）、無水エーテル
210mlに臭化メチル19.9ｇ（0.21mol）と無水エー
テル20mlの混合液を滴下して、メチルマグネシウ
ムブロマイドを調製した後、−５℃に冷却し塩化
第二鉄0.35ｇを加える。−５℃で15分間撹拌した
後、イソホロン24ｇ（0.17mol）と無水エーテル
45mlの溶液を−５℃から−２℃で１時間かけて滴
下する。同温度で２時間撹拌した後、３―ブテン
―２―オン12.2ｇ（0.17mol）と無水エーテル20
mlの混合液を10秒間で滴下する。次に−２℃から
０℃で30分間、撹拌した後室温にもどし、更に１
時間撹拌する。反応後、反応混合物を600mlの飽
和塩化アンモニウム水溶液に注ぐ、次に400mlの
酢酸エチルを加え、抽出し有機相を３回水洗した
後、無水芒硝で乾燥する。酢酸エチルを回収後、
減圧蒸留して沸点120℃〜125℃／２mmHgの留分
19.9（55％収率）を得た。このものはガスクロマ
トグラフイー分析の結果、３，５，５―トリメチ
ル―４（３―オキソブチル）―２―シクロヘキセ
ン―１―オンを90％含有していた。 IR：1670，1720cm^-1 NMR：（δTMS ppm in CCl₄） 1.01（ｓ，3H） 1.11（ｓ，3H） 1.77（ｍ，
2H） 1.99（ｄ，3H） 2.08（ｓ，3H） 2.0
〜2.5（ｍ，5H） 5.71（ｓ，1H） 実施例 ２ １―ヒドロキシ―３，３，５―トリメチル―７
（２―メトキシカルボニルエチル）―ビシクロ
―〔２，２，２〕―オクト―５―エンの合成 マグネシウム1.45ｇ（59.6m mol）、無水エー
テル60mlに臭化メチル5.66ｇ（59.6m mol）と無
水エーテル20mlの混合液を滴下して、メチルマグ
ネシウムブロマイドを調製した後、０℃に冷却
し、第二塩化鉄125mgを加える。同温度で15分間
撹拌後、イソホロン6.9ｇ（50m mol）と、無水
エーテル15mlの混合液を−２℃から０℃で30分間
かけて滴下する。同温度で１時間撹拌した後、ア
クリル酸メチルエステル4.3ｇ（50m mol）と無
水エーテル10mlの混合液を５秒間で滴下する。次
に−２℃から０℃で１時間撹拌した後、室温にも
どし更に30分間撹拌する。反応後、反応混合物を
200mlの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ120ml
の酢酸エチルを加え、抽出し有機層を３回水洗し
た後、無水芒硝で乾燥する。酢酸エチルを回収
後、減圧蒸留して、沸点107℃／３mmHgの留分
8.96ｇ（80％収率）を得た。このものはガスクロ
マトグラフイーで単一ピークをなす１―ヒドロキ
シ―３，３，５―トリメチル―７（２―メトキシ
カルボニルエチル）―ビシクロ―〔２，２，２〕
―オクト―５―オンであつた。 IR：3510，1740cm^-1 NMR：（δTMS ppm in CCl₄） 0.95（ｓ，3H） 1.15（ｓ，3H） 1.34（ｓ，
2H） 1.45〜1.55（ｍ，1H） 1.5〜2.5（bγs，
1H） 1.8（ｍ，1H） 1.88（ｄ，3H） 2.0
〜2.7（ｍ，2H） 3.69（ｓ，3H） 5.69
（bγs，1H） ３，５，５―トリメチル―４（２―メトキシカ
ルボニルエチル）―２―シクロヘキセン―１―
オンの合成 １ １―ヒドロキシ―３，３，５―トリメチル―
７（２―メトキシカルボニルエチル）―ビシク
ロ―〔２，２，２〕―オクト―５―エン790mg
（3.53m mol）、メタノール８ml、35％塩酸８ml
を混合した後、30分間90℃で加熱する。次に反
応物を０℃から５℃に冷却し、2N―水酸化ナ
トリウム水溶液で中和し、酢酸エチル400mlを
加え、抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄
後、無水芒硝で乾燥する。酢酸エチルを回収後
654mgの油状物を得た。これをさらに酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：９の溶液を用いてシリカゲ
ルカラムにかけ精製して635mg（80％収率）の
留分を得た。尚、このものはガスクロマトグラ
フイーで単一ピークをなす３，５，５―トリメ
チル―４（２―メトキシカルボニルエチル）―
２―シクロヘキセン―１―オンであつた。 ２ １―ヒドロキシ―３，５，５―トリメチル―
７（２―メトキシカルボニルエチル）―ビシク
ロ―〔２，２，２〕―オクト―５―エン9.4ｇ
（42m mol）、無水メタノール154mlの混合液に
28％ナトリウムメチラート溶液7.7mlを室温で
３分間かけて滴下する。次に同温度で２時間撹
拌後、反応液を500mlの氷水に加え、10％酢酸
で中和する。酢酸エチル１を加え、抽出し、
有機層を飽和食塩水で３回洗浄後、無水芒硝で
乾燥する。酢酸エチルを回収後、減圧蒸留して
沸点130〜135℃／２mmHgの留分6.77ｇ（72％
収率）を得た。この留分はガスクロマトグラフ
イーで単一ピークをなす３，５，５―トリメチ
ル―４（２―メトキシカルボニルエチル）―２
―シクロヘキセン―１―オンであつた。 IR：1740，1685cm^-1 NMR：（δTMS，ppm，in CCl₄） 1.02（ｓ，3H） 1.08（ｓ，3H） 1.5〜2.5
（ｍ，7H） 1.98（ｄ，3H） 3.60（ｓ，3H）
5.70（bγS，1H） 実施例 ３ マグネシウム1.45ｇ（59.6m mol）、無水エー
テル60mlに臭化メチル5.66ｇ（59.6m mol）と無
水エーテルの溶液を滴下してメチルマグネシウム
ブロマイドを調製した後、０℃に冷却し第二塩化
鉄125mgを加える。同温度で15分間撹拌後、イソ
ホロン6.9ｇ（50m mol）と無水エーテル15mlの
溶液を０〜３℃で30分間かけて滴下する。同温度
で１時間撹拌した後アクロレイン3.15ｇ（50m
mol）無水エーテルの混合液を10秒間かけて滴下
する。次に−２℃から０℃で30分間撹拌した後、
室温にもどし反応混合物を200mlの飽和塩化アン
モニウム水溶液に注ぎ120mlの酢酸エチルを加え、
抽出し、有機層を３回飽和食塩水で洗浄後、無水
芒硝で乾燥する。酢酸エチルを回収後、11.2ｇの
粘重な油状物を得た。これをさらに酢酸エチル：
ヘキサン＝２：98の溶液を用いてシリカゲルカラ
ムにかけ精製して5.6ｇ（56％収率）の留分を得
た。尚このものはガスクロマトグラフイーで単一
ピークをなす３，５，５―トリメチル―４―（３
―オキソプロピル）―２―シクロヘキセン―１―
オンであつた。 IR：1685，1730cm^-1 NMR：（δTMS，ppm，in CCl₄） 1.03（ｓ，3H） 1.08（ｓ，3H） 1.99（ｄ，
3H） 1.5〜2.8（ｍ，7H） 5.75（bγs，1H）
9.78（bγs，1H） 実施例 ４ 実施例３と同様の操作でイソホロンのマグネシ
ウムエノレートを調製後、０〜３℃で撹拌下、ク
ロトンアルデヒド3.5ｇ（50m mol）、無水エーテ
ル15mlの混合液を10秒間かけて滴下する。次に−
２℃から０℃で１時間撹拌した後、室温にもどし
反応混合物を200mlの飽和塩化アンモニウム水溶
液に注ぎ200mlの酢酸エチルを加え抽出し、有機
層を２回飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥す
る。酢酸エチルを回収後、9.5ｇの粘重な油状物
を得た。これをさらに酢酸エチル：ヘキサン＝
２：98の溶液を用いて、シリカゲルカラムにかけ
精製して5.4ｇ（52％収率）の留分を得た。尚こ
のものはガスクロマトグラフイー分析の結果、
３，５，５―トリメチル―４―（１―メチル―３
―オキソプロピル）―２―シクロヘキセン―１―
オンを89％含有していた。 IR：1723，1680cm^-1 NMR：（δTMS，ppm，in CCl₄） 0.92（ｄ，3H） 1.05（ｓ，3H） 1.15（ｓ，
3H） 1.98（ｄ，3H） 1.5〜2.8（ｍ，6H）
5.88（bγs，1H） 9.77（ｓ，1H） 実施例 ５ １―ヒドロキシ―３，３，５―トリメチル―７
（２―エトキシカルボニルエチル）―ビシクロ
―〔２，２，２〕―オクト―５―エンの合成 実施例２と同様の操作でイソホロンのマグネシ
ウムエノレートを調製し、アクリル酸メチルエス
テルの代わりにアクリル酸エチルエステル5.0ｇ
（50m mol）を反応させ、反応処理後、生成物を
減圧蒸留することにより、沸点118℃／３mmHgの
留分9.3ｇ（78％収率）を得た。このものはガス
クロマトグラフイーで単一ピークをなす１―ヒド
ロキシ―３，３，５―トリメチル―７（２―エト
キシカルボニルエチル）―ビシクロ―〔２，２，
２〕―オクト―５―エンであつた。 ３，５，５―トリメチル―４（２―エトキシカ
ルボニルエチル）―２―シクロヘキセン―１―オ
ンの合成 実施例２の１と同様の操作で１―ヒドロキシ―
３，３，５―トリメチル―７（２―エトキシカル
ボニルエチル）―ビシクロ―〔２，２，２〕―オ
クト―５―エン805mg（3.38m mol）を反応させ、
反応処理後、生成物をシリカゲルカラムにかけ精
製することにより、670mg（83％収率）の３，５，
５―トリメチル―４（２―エトキシカルボニルエ
チル）―２―シクロヘキセン―１―オンを得た。 実施例 ６ 実施例２と同様の操作でイソホロンのマグネシ
ウムエノレートを調製し、アクリル酸メチルエス
テルの代わりにアクリロニトリル2.65ｇ（50m
mol）添加し、反応処理後9.4ｇの油状物質を得
た。この油状物質中には１―ヒドロキシ―３，
３，５―トリメチル―７（２―シアノエチル）―
ビシクロ―〔２，２，２〕―オクト―５―エンの
存在が確認された。次に油状物質9.4ｇを精製す
ることなしに、ｔ―BuOK0.9ｇ、ｔ―BuOH70
mlの混合物に添加し、室温で１時間撹拌した後、
200mlの氷水を加え、ベンゼンで抽出し、有機層
を飽和食塩水で洗浄する。その後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、エーテルを蒸留除去することに
より8.5ｇの油状物質を得た。この油状物質中に
は３，５，５―トリメチル―４―（２―シアノエ
チル）―２―シクロヘキセン―１―オンの存在が
確認された。 実施例 ７ 実施例２と同様の操作でイソホロンのマグネシ
ウムエノレートを調製し、アクリル酸メチルエス
テルの代わりに１―ペンテン―３―オン4.2ｇ
（50m mol）を反応させ、反応処理後、生成物
を、減圧蒸留することにより、沸点138℃／３mm
Hgの留分6.0ｇ（54％収率）を得た。このものは
ガスクロマトグラフイー分析の結果、３，５，５
―トリメチル―４（３―オキソペンチル）―２―
シクロヘキセン―１―オンを88％含有していた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但しＸはハロゲン原子を示す）で示される
   ３，５，５―トリメチル―２―シクロヘキセン―
   １―オンのマグネシウムエノレートと、一般式 （但しR¹及びR²は水素原子または炭素数１〜
   ５の脂肪族炭化水素基を示し、Ｙは
   【式】または―CNを示 し、R³，R⁵及びR⁶は水素原子または炭素数１〜
   ５の脂肪族炭化水素基を示し、R⁴は炭素数１〜
   ５の脂肪族炭化水素基を示す）で示されるオレフ
   イン性化合物と反応させ、生成物を加水分解し、
   次いで所望により酸または塩基で処理することを
   特徴とする一般式 （但しR¹，R²及びＹは前記のとおり）で示さ
   れる３，５，５―トリメチル―２―シクロヘキセ
   ン―１―オン誘導体の製造方法。