JPH0158192B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0158192B2 JPH0158192B2 JP8911681A JP8911681A JPH0158192B2 JP H0158192 B2 JPH0158192 B2 JP H0158192B2 JP 8911681 A JP8911681 A JP 8911681A JP 8911681 A JP8911681 A JP 8911681A JP H0158192 B2 JPH0158192 B2 JP H0158192B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reaction
- methoxymethyl
- carboxylic acid
- compound
- cephem
- Prior art date
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
［式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を
示す。］で表わされるセフアロスポリン誘導体に
関する。発明者等は一般式 〔式中、Ｒは低級アルキル基を示す。〕で表わ
されるセフアロスポリン誘導体が経口投与によつ
て消化管から極めて高率に吸収され、吸収後ビバ
ロイルオキシメチルエステルの部分が加水分解さ
れて抗菌活性の強い一般式 〔式中、Ｒは低級アルキル基を示す。〕で表わ
される新しいセフアロスポリンを生成することを
見出し、経口用セフアロスポリン剤として極めて
有用性の高い化合物であることを示した。（特願
昭55―136449号） その後、本発明者らは式（）で表わされるセ
フアロスポリン誘導体の製造法について種々研究
の結果、式 で表わされる新しいセフアロスポリン誘導体を原
料として、これをニトロソ化して式 で表わされる化合物とし、ついでこれをアルキル
化して式（）で表わされる化合物を製造し、最
後にこれをチオ尿素を反応させると目的とする化
合物（）が製造されることを見出し、本発明を
完成した。
示す。］で表わされるセフアロスポリン誘導体に
関する。発明者等は一般式 〔式中、Ｒは低級アルキル基を示す。〕で表わ
されるセフアロスポリン誘導体が経口投与によつ
て消化管から極めて高率に吸収され、吸収後ビバ
ロイルオキシメチルエステルの部分が加水分解さ
れて抗菌活性の強い一般式 〔式中、Ｒは低級アルキル基を示す。〕で表わ
される新しいセフアロスポリンを生成することを
見出し、経口用セフアロスポリン剤として極めて
有用性の高い化合物であることを示した。（特願
昭55―136449号） その後、本発明者らは式（）で表わされるセ
フアロスポリン誘導体の製造法について種々研究
の結果、式 で表わされる新しいセフアロスポリン誘導体を原
料として、これをニトロソ化して式 で表わされる化合物とし、ついでこれをアルキル
化して式（）で表わされる化合物を製造し、最
後にこれをチオ尿素を反応させると目的とする化
合物（）が製造されることを見出し、本発明を
完成した。
前記一般式（）および（）において、Ｒは
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチルのような炭素数１乃至４個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す
が、特に好適な基はメチルおよびエチル基であ
る。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチルのような炭素数１乃至４個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す
が、特に好適な基はメチルおよびエチル基であ
る。
つぎに本発明の反応について説明する。
出発原料の化合物（）は、７―アミノ―３―
メトキシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
ピバロイルオキシメチルエステルをジケテンに塩
素を作用させて得られる４―クロロ―３―オキソ
酪酸クロリドで常法に従つてアシル化することに
よつて得られる。反応は通常溶媒中で行なわれる
が、使用される溶媒としては本反応を阻害しない
ものであれば特に限定はなく、たとえば塩化メチ
レン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどが用いられる。本アシル化反応は通常
塩基の存在下で好適に行なわれるが、使用される
塩基としてはたとえばトリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンなどの
有機塩基をあげることができる。反応は室温付近
またはそれ以下の温度で数分乃至数時間で完了す
る。反応終了後、生成物（）は常法によつて分
離精製することができる。例えば濃縮、有機溶媒
抽出、クロマトグラフイー、再結晶等によつて単
離できる。
メトキシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
ピバロイルオキシメチルエステルをジケテンに塩
素を作用させて得られる４―クロロ―３―オキソ
酪酸クロリドで常法に従つてアシル化することに
よつて得られる。反応は通常溶媒中で行なわれる
が、使用される溶媒としては本反応を阻害しない
ものであれば特に限定はなく、たとえば塩化メチ
レン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどが用いられる。本アシル化反応は通常
塩基の存在下で好適に行なわれるが、使用される
塩基としてはたとえばトリエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンなどの
有機塩基をあげることができる。反応は室温付近
またはそれ以下の温度で数分乃至数時間で完了す
る。反応終了後、生成物（）は常法によつて分
離精製することができる。例えば濃縮、有機溶媒
抽出、クロマトグラフイー、再結晶等によつて単
離できる。
化合物（）をニトロソ化することによつて化
合物（）を製造する反応は、部分的には活性メ
チレン基を有する化合物のニトロソ化反応として
知られている反応で、通常酸性の条件下で亜硝酸
金属塩を作用させるか亜硝酸エステルを適当な条
件下で作用させることによつて行なわれるが、本
発明の化合物の場合はセフアロスポリン部分及び
７位側鎖の塩素原子が反応に関与しない条件で行
なう必要がある。そのような条件として弱酸性乃
至弱塩基性で室温以下で反応させることが望まし
い。
合物（）を製造する反応は、部分的には活性メ
チレン基を有する化合物のニトロソ化反応として
知られている反応で、通常酸性の条件下で亜硝酸
金属塩を作用させるか亜硝酸エステルを適当な条
件下で作用させることによつて行なわれるが、本
発明の化合物の場合はセフアロスポリン部分及び
７位側鎖の塩素原子が反応に関与しない条件で行
なう必要がある。そのような条件として弱酸性乃
至弱塩基性で室温以下で反応させることが望まし
い。
反応は通常溶媒中で行なわれるが溶媒としては
原料化合物（）を溶解し本反応を阻害しないも
のであれば特に限定されない。たとえばそのよう
な溶媒として義酸、酢酸、テトラヒドロフラン、
メタノール、エタノール、クロロホルム、酢酸エ
チル、ベンゼンまたはこれらと水との混合物が用
いられるが、ニトロソ化剤の種類によつて適当な
ものが選ばれる。
原料化合物（）を溶解し本反応を阻害しないも
のであれば特に限定されない。たとえばそのよう
な溶媒として義酸、酢酸、テトラヒドロフラン、
メタノール、エタノール、クロロホルム、酢酸エ
チル、ベンゼンまたはこれらと水との混合物が用
いられるが、ニトロソ化剤の種類によつて適当な
ものが選ばれる。
ニトロソ化剤として用いる亜硝酸金属塩として
は亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、などのよ
うな亜硝酸のアルカリ金属塩が通常用いられる
が、特に好適なものは亜硝酸ナトリウムである。
亜硝酸エステルとしては亜硝酸アミル、亜硝酸ブ
チルのような低級アルコールとのエステルが通常
用いられる。
は亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、などのよ
うな亜硝酸のアルカリ金属塩が通常用いられる
が、特に好適なものは亜硝酸ナトリウムである。
亜硝酸エステルとしては亜硝酸アミル、亜硝酸ブ
チルのような低級アルコールとのエステルが通常
用いられる。
亜硝酸金属塩をニトロソ化剤として使用する場
合には反応は酸性の条件下で行なうことが必要で
あるので義酸、酢酸のような酸性溶媒を使用しな
い場合には別途有機又は無機の酸を添加すること
が必要である。従つて通常義酸又は酢酸の使用が
好適である。
合には反応は酸性の条件下で行なうことが必要で
あるので義酸、酢酸のような酸性溶媒を使用しな
い場合には別途有機又は無機の酸を添加すること
が必要である。従つて通常義酸又は酢酸の使用が
好適である。
反応は室温付近またはそれ以下で行なわれ通常
数分乃至数時間で完了する。
数分乃至数時間で完了する。
反応後生成物（）は常法により単離精製する
ことができる。例えば濃縮、有機溶媒抽出、クロ
マトグラフイー等によつて単離できる。
ことができる。例えば濃縮、有機溶媒抽出、クロ
マトグラフイー等によつて単離できる。
化合物（）をアルキル化することによつて化
合物（）を製造する反応は、部分的にはオキシ
ムをアルキル化する反応であり、通常溶媒中適当
なアルキル化剤を反応させることによつて行なわ
れる。
合物（）を製造する反応は、部分的にはオキシ
ムをアルキル化する反応であり、通常溶媒中適当
なアルキル化剤を反応させることによつて行なわ
れる。
溶媒としては本反応に悪影響与えない限りいか
なるものでもよく、たとえばアセトン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノー
ル、クロロホルム、酢酸エチル、エーテル、Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物
などが用いられる。
なるものでもよく、たとえばアセトン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノー
ル、クロロホルム、酢酸エチル、エーテル、Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物
などが用いられる。
アルキル化剤としてはたとえば硫酸ジメチル、
硫酸ジエチル、ジアゾメタンまたはヨウ化メチ
ル、ヨウ化エチルなどのようなハロゲン化アルキ
ルなどが用いられる。ジアゾメタンのようなジア
ゾアルカンを使用する場合以外は炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ
金属水酸化物、トリエチルアミン、ピリジン、、
ジメチルアニリンなどの塩基の存在下反応が行な
われる。
硫酸ジエチル、ジアゾメタンまたはヨウ化メチ
ル、ヨウ化エチルなどのようなハロゲン化アルキ
ルなどが用いられる。ジアゾメタンのようなジア
ゾアルカンを使用する場合以外は炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ
金属水酸化物、トリエチルアミン、ピリジン、、
ジメチルアニリンなどの塩基の存在下反応が行な
われる。
反応は通常室温付近またはそれ以下の温度で数
分乃至数時間で完了する。反応終了後、生成物
（）は常法によつて分離精製される。例えば濃
縮、有機溶媒抽出、クロマトグラフイー、再結晶
等によつて単離できる。
分乃至数時間で完了する。反応終了後、生成物
（）は常法によつて分離精製される。例えば濃
縮、有機溶媒抽出、クロマトグラフイー、再結晶
等によつて単離できる。
化合物（）とチオ尿素とを反応させて化合物
（）を製造する反応は、部分的にはハロケトン
とチオ尿素によつてアミノチアゾール誘導体を合
成する反応である。
（）を製造する反応は、部分的にはハロケトン
とチオ尿素によつてアミノチアゾール誘導体を合
成する反応である。
本反応も通常溶媒中で行なわれる。溶媒として
は、本反応に悪影響を与えないものであれば特に
限定されないが、通常たとえばＮ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、
メタノール、エタノール、テトラヒドロフランの
ような有機溶媒またはこれらと水との混合物が用
いられる。
は、本反応に悪影響を与えないものであれば特に
限定されないが、通常たとえばＮ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド、
メタノール、エタノール、テトラヒドロフランの
ような有機溶媒またはこれらと水との混合物が用
いられる。
反応は通常室温付近で１乃至10時間で完了す
る。チオ尿素は化合物（）に対して１乃至数当
量使用される。
る。チオ尿素は化合物（）に対して１乃至数当
量使用される。
また反応を促進するために適量のヨウ化ナトリ
ウムを添加したり、たとえば中性リン酸緩衝液を
加えて生成する塩化水素を中和することも有効で
ある。
ウムを添加したり、たとえば中性リン酸緩衝液を
加えて生成する塩化水素を中和することも有効で
ある。
反応生成物（）は常法によつて単離精製され
る。たとえば濃縮、有機溶媒抽出、クロマトグラ
フイー、再沈澱、再結晶などにより単離すること
ができる。
る。たとえば濃縮、有機溶媒抽出、クロマトグラ
フイー、再沈澱、再結晶などにより単離すること
ができる。
次に参考例および実施例をあげて本発明の化合
物の製造方法を具体的に説明するが、本発明はこ
れによつて限定されるものではない。
物の製造方法を具体的に説明するが、本発明はこ
れによつて限定されるものではない。
参考例 １
７―アミノ―３―メトキシメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
エステル パラトルエンスルホン酸塩の製造法 Ａ ７―フエノキシアセトアミド―３―メトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸38ｇを
Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド90ml中に加えて
とかし、−10℃に冷却してジシクロヘキシルア
ミン18ｇを加える。ついでピバリン酸ヨードメ
チルエステル30ｇを加えた後５℃で１時間撹拌
する。
ム―４―カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
エステル パラトルエンスルホン酸塩の製造法 Ａ ７―フエノキシアセトアミド―３―メトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸38ｇを
Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド90ml中に加えて
とかし、−10℃に冷却してジシクロヘキシルア
ミン18ｇを加える。ついでピバリン酸ヨードメ
チルエステル30ｇを加えた後５℃で１時間撹拌
する。
反応液に酢酸エチル200mlを加え不溶物を
去後５％塩酸60mlで２回ついで水、５％重炭酸
ナトリウム、飽和重炭酸カリウム水、食塩水で
順次洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮す
る。残留物をシリカゲルクロマトグラフイー
（溶出液（ｎ―Hexaoe―EtpAc（１：１））で精製
すると、７―フエノキシアセトアミド―３―メ
トキシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
ピバロイルオキシメチルエステルが微黄色粉末
として40ｇ得られた。
去後５％塩酸60mlで２回ついで水、５％重炭酸
ナトリウム、飽和重炭酸カリウム水、食塩水で
順次洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮す
る。残留物をシリカゲルクロマトグラフイー
（溶出液（ｎ―Hexaoe―EtpAc（１：１））で精製
すると、７―フエノキシアセトアミド―３―メ
トキシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
ピバロイルオキシメチルエステルが微黄色粉末
として40ｇ得られた。
NMRスペクトル（CDCl3）δppm
1.25（9H，ｓ，（CH3）3C）
3.38（3H，ｓ，OCH3）
3.54（2H，ｓ，２位 CH2）
4.29（2H，ｓ，３位 CH2）
4.58（2H，ｓ，PhOCH2 ―）
5.01（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位Ｈ）
5.6〜6.1（3H，ｍ，７位およびCOOCH2 Ｏ―）
6.7〜7.6（6H，ｍ，PhenylおよびNH）
Ｂ ７―フエノキシアセトアミド―３―メトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸 ピバ
ロイルオキシメチルエステル31ｇを乾燥した塩
化メチレン310mlにとかし、ピリジン12.7mlを
加えて−50℃に冷却する。五塩化燐26ｇを加
え、冷却を止めて撹拌を１時間続けると褐色の
溶液が得られる。
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸 ピバ
ロイルオキシメチルエステル31ｇを乾燥した塩
化メチレン310mlにとかし、ピリジン12.7mlを
加えて−50℃に冷却する。五塩化燐26ｇを加
え、冷却を止めて撹拌を１時間続けると褐色の
溶液が得られる。
再び−50℃に冷却し、メタノール100mlをゆ
つくり滴加する。滴加後−10℃前後で30分撹拌
後０℃前後にしてから飽和重炭酸ナトリウム水
を加えて中和し塩化メチレン層を分取する。水
層を１回塩化メチレンで抽出し、抽出液を先に
分取した液に合して、硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧濃縮する。残液に混在するピリジンを除
くため、トルエンで２回、酢酸エチルで２回共
沸留去する。残留物を酢酸エチル200mlにとか
し、これにパラトルエンスルホン酸１水和物12
ｇを酢酸エチル100mlにとかした液を加え冷蔵
庫に一夜放置、析出結晶を取、酢酸エチルで
洗浄、乾燥すると、無色綿様針状結晶として、
７―アミノ―３―メトキシメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
エステル パラトルエンスルホン酸塩24ｇが得
られた。融点160℃付近から除々に着色、177℃
付近で分離 元素分析値 C15H27N2O6S・C7H8O3Sとして 計算値 Ｃ，49.80，Ｈ，5.70，Ｎ，5.28，Ｓ，
12.08 実測値 Ｃ，49.76，Ｈ，5.60，Ｎ，5.00，Ｓ，
12.06 参考例 ２ ７―（４―クロロ―３―オキソブチリルアミ
ノ）―３―メトキシメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエステ
ルの製法 ジケテン725mgを乾燥した塩化メチレン10mlに
とかし−20℃に冷却し撹拌した。これに塩素620
mgを含む四塩化炭素溶液30mlを滴下し４―クロロ
―３―オキソ酪酸クロリドを調整した。一方、７
―アミノ―３―メトキシメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
ｐ―トルエンスルホン酸塩２ｇをジエチルアニ
リン1.16mlと共に、塩化メチレン20mlに溶解し、
−10℃に冷却して、上記４―クロロ―３―オキソ
酪酸クロリド溶液を滴下した。同温で30分撹拌後
減圧濃縮して溶媒を除去した。これを再び酢酸エ
チル50mlに溶解し、水、５％塩酸、食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で脱水乾燥し、
減圧濃縮した。これを塩化メチレン３mlに溶解
し、エーテル30mlを加えて静置すると針状結晶を
生じた。これを取し、エーテルで洗い乾燥し
て、表記化合物1.47ｇを得た。
つくり滴加する。滴加後−10℃前後で30分撹拌
後０℃前後にしてから飽和重炭酸ナトリウム水
を加えて中和し塩化メチレン層を分取する。水
層を１回塩化メチレンで抽出し、抽出液を先に
分取した液に合して、硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧濃縮する。残液に混在するピリジンを除
くため、トルエンで２回、酢酸エチルで２回共
沸留去する。残留物を酢酸エチル200mlにとか
し、これにパラトルエンスルホン酸１水和物12
ｇを酢酸エチル100mlにとかした液を加え冷蔵
庫に一夜放置、析出結晶を取、酢酸エチルで
洗浄、乾燥すると、無色綿様針状結晶として、
７―アミノ―３―メトキシメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
エステル パラトルエンスルホン酸塩24ｇが得
られた。融点160℃付近から除々に着色、177℃
付近で分離 元素分析値 C15H27N2O6S・C7H8O3Sとして 計算値 Ｃ，49.80，Ｈ，5.70，Ｎ，5.28，Ｓ，
12.08 実測値 Ｃ，49.76，Ｈ，5.60，Ｎ，5.00，Ｓ，
12.06 参考例 ２ ７―（４―クロロ―３―オキソブチリルアミ
ノ）―３―メトキシメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエステ
ルの製法 ジケテン725mgを乾燥した塩化メチレン10mlに
とかし−20℃に冷却し撹拌した。これに塩素620
mgを含む四塩化炭素溶液30mlを滴下し４―クロロ
―３―オキソ酪酸クロリドを調整した。一方、７
―アミノ―３―メトキシメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
ｐ―トルエンスルホン酸塩２ｇをジエチルアニ
リン1.16mlと共に、塩化メチレン20mlに溶解し、
−10℃に冷却して、上記４―クロロ―３―オキソ
酪酸クロリド溶液を滴下した。同温で30分撹拌後
減圧濃縮して溶媒を除去した。これを再び酢酸エ
チル50mlに溶解し、水、５％塩酸、食塩水で順次
洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で脱水乾燥し、
減圧濃縮した。これを塩化メチレン３mlに溶解
し、エーテル30mlを加えて静置すると針状結晶を
生じた。これを取し、エーテルで洗い乾燥し
て、表記化合物1.47ｇを得た。
融点 131.5〜132.5℃
NMRスペクトル（CDCl3）δppm
1.23（9H，ｓ）
3.31（3H，ｓ，OCH3）
3.54（2H，ｓ，２位）
3.65（2H，ｓ，CH2）
4.26（2H，ｓ，CH2）
4.29（2H，ｓ，CH2）
4.97（1H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz，６位）
5.65〜6.0（3H，ｍ，７位およびCH2）
7.64（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz）
実施例 １
７―（４―クロロ―３―オキソ―２―ヒドロキ
シイミノブチルアミノ）―３―メトキシメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸 ピバロイル
オキシメチルエステルの製法 ７―（４―クロロ―３―オキソブチリルアミ
ノ）―３―メトキシメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル2.57
ｇを酢酸25mlに溶解し、亜硝酸ナトリウム409mg
を室温で徐々に加え、30分撹拌した。反応液に酢
酸エチル200mlを加え、飽和食塩水で３回洗浄後、
無水硫酸マグネシウム上で脱水乾燥し、減圧濃縮
した。トルエンを用いて２回共沸し、乾燥して、
表記化合物2.7ｇを泡状固体として得た。
シイミノブチルアミノ）―３―メトキシメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸 ピバロイル
オキシメチルエステルの製法 ７―（４―クロロ―３―オキソブチリルアミ
ノ）―３―メトキシメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル2.57
ｇを酢酸25mlに溶解し、亜硝酸ナトリウム409mg
を室温で徐々に加え、30分撹拌した。反応液に酢
酸エチル200mlを加え、飽和食塩水で３回洗浄後、
無水硫酸マグネシウム上で脱水乾燥し、減圧濃縮
した。トルエンを用いて２回共沸し、乾燥して、
表記化合物2.7ｇを泡状固体として得た。
NMRスペクトル（CDCl3）δppm
1.23（9H，ｓ）
3.33（3H，ｓ，OCH3）
3.59（2H，ｓ，２位 CH2）
4.33（2H，ｓ，３位 CH2）
4.75（2H，ｓ，CH2）
5.05（1H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz，６位）
5.6〜6.1（3H，ｍ，７位およびCH2）
9.3（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz）
実施例 ２
７―（４―クロロ―３―オキソ―２―（Ｚ）―
メトキシイミノブチリルアミノ）―３―メトキ
シメチル―３―セフエム―４―カルボン酸 ピ
バロイルオキシメチルエステルの製法 ７―（４―クロロ―３―オキソ―２―ヒドロキ
シイミノブチリルアミノ）―３―メトキシメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸 ピバロイルオ
キシメチルエステル５ｇをテトラヒドロフラン40
mlに溶解し、炭酸ナトリウム２ｇを水40mlに溶解
して加える。これに硫酸ジメチル５ｇを加え30分
撹拌した。反応液に酢酸エチル150mlを加え飽和
重炭酸ナトリウム水、飽和重硫酸カリ水で各２回
洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、減圧
濃縮した。これを100ｇのシリカゲルカラム上、
溶媒系クロロホルム―酢酸エチル（３：１）でク
ロマトグラフイー処理し、表記化合物を含む固体
を得た。これをテーテル30mlに溶解し、氷冷静置
すると針状結晶を生じたので取し、エーテルで
洗い乾燥し、表記化合物1.9ｇを針状結晶として
得た。
メトキシイミノブチリルアミノ）―３―メトキ
シメチル―３―セフエム―４―カルボン酸 ピ
バロイルオキシメチルエステルの製法 ７―（４―クロロ―３―オキソ―２―ヒドロキ
シイミノブチリルアミノ）―３―メトキシメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸 ピバロイルオ
キシメチルエステル５ｇをテトラヒドロフラン40
mlに溶解し、炭酸ナトリウム２ｇを水40mlに溶解
して加える。これに硫酸ジメチル５ｇを加え30分
撹拌した。反応液に酢酸エチル150mlを加え飽和
重炭酸ナトリウム水、飽和重硫酸カリ水で各２回
洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、減圧
濃縮した。これを100ｇのシリカゲルカラム上、
溶媒系クロロホルム―酢酸エチル（３：１）でク
ロマトグラフイー処理し、表記化合物を含む固体
を得た。これをテーテル30mlに溶解し、氷冷静置
すると針状結晶を生じたので取し、エーテルで
洗い乾燥し、表記化合物1.9ｇを針状結晶として
得た。
融点 168.5〜169.5℃
NMRスペクトル（CDC3）δppm
1.24（9H，ｓ）
3.33（3H，ｓ，OCH3）
3.57（2H，ｓ，CH22位）
4.19（3H，ｓ，OCH3）
4.30（2H，ｓ，CH33位）
4.60（2H，ｓ，CH2）
5.03（1H，ｄ，Ｊ＝55Hz，６位）
5.6〜6.1（3H，ｍ，CH2と７位）
7.19（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，NH）
参考例 ３
７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（Ｚ）―メトキシイミノアセタミ
ド〕―３―メトキシメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエステ
ルの製法 ７―（４―クロロ―３―オキソ―２―（Ｚ）―
メトキシイミノブチリルアミノ）―３―メトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸 ピバロ
イルオキシメチルエステル47mgをジメチルアセタ
ミド５mlに溶解し、チオ尿素14mgを加え、室温で
４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル50mlを加
え、15mlの水で３回洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ム上で脱水し、減圧濃縮した。これをクロロホル
ム１mlに溶解し、イソプロピルエーテル20mlを加
えて沈澱させ、取乾燥して、表記化合物50mgを
無色粉末として得た。
ル）―２―（Ｚ）―メトキシイミノアセタミ
ド〕―３―メトキシメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエステ
ルの製法 ７―（４―クロロ―３―オキソ―２―（Ｚ）―
メトキシイミノブチリルアミノ）―３―メトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸 ピバロ
イルオキシメチルエステル47mgをジメチルアセタ
ミド５mlに溶解し、チオ尿素14mgを加え、室温で
４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル50mlを加
え、15mlの水で３回洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ム上で脱水し、減圧濃縮した。これをクロロホル
ム１mlに溶解し、イソプロピルエーテル20mlを加
えて沈澱させ、取乾燥して、表記化合物50mgを
無色粉末として得た。
NMRスペクトル（CDCl3）δppm
1.22（9H，ｓ）
3.30（3H，ｓ，OCH3）
3.53（2H，ｓ，２位CH2）
4.00（3H，ｓ，OCH3）
4.30（2H，ｓ，３位CH2）
5.05（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz，６位）
5.7〜6.3（5H，ｍ，７位NH2およびCH2）
6.63（3H，ｓ）
8.27（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，NH）
実施例 ３
７―（４―クロロ―３―オキソ―２―（Ｚ）―
エトキシイミノブチリルアミノ）―３―メトキ
シメチル―３―セフエム―４―カルボン酸 ピ
バロイルオキシメチルエステルの製法 ７―（４―クロロ―３―オキソ―２―ヒドロキ
シイミノブチリルアミノ）―３―メトキシメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸 ピバロイルオ
キシメチルエステル505mgをテトラヒドロフラン
５mlに溶解し、炭酸ナトリウム106mgを水５mlに
溶解して加え、硫酸ジエチル308mgを用いて１時
間処理し実施例３と同様に後処理、クロマト精製
して、表記化合物を含む固体96mgを得た。これを
エーテルに溶解し、氷冷静置すると、表記化合物
が針状結晶として析出し、取し、エーテルで洗
い乾燥して57mgを得た。
エトキシイミノブチリルアミノ）―３―メトキ
シメチル―３―セフエム―４―カルボン酸 ピ
バロイルオキシメチルエステルの製法 ７―（４―クロロ―３―オキソ―２―ヒドロキ
シイミノブチリルアミノ）―３―メトキシメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸 ピバロイルオ
キシメチルエステル505mgをテトラヒドロフラン
５mlに溶解し、炭酸ナトリウム106mgを水５mlに
溶解して加え、硫酸ジエチル308mgを用いて１時
間処理し実施例３と同様に後処理、クロマト精製
して、表記化合物を含む固体96mgを得た。これを
エーテルに溶解し、氷冷静置すると、表記化合物
が針状結晶として析出し、取し、エーテルで洗
い乾燥して57mgを得た。
融点 171〜172℃
NMRスペクトル（CDCl3）δppm
1.23（9H，ｓ）
1.39（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）
3.35（3H，ｓ，OCH3）
3.57（2H，ｓ，CH22位）
4.32（2H，ｓ，CH23位）
4.43（2H，ｃ，Ｊ＝７Hz）
4.60（2H，ｓ，CH2）
5.04（1H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz，６位）
5.6〜6.1（3H，ｍ，CH2および７位）
7.17（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，NH）
参考例 ４
７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（Ｚ）―エトキシイミノアセタミ
ド〕―３―メトキシメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエステ
ルの製法 ７―（４―クロロ―３―オキソ―２―（Ｚ）―
エトキシイミノブチリルアミノ）―３―メトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸 ピバロ
イルオキシメチルエステル57mgをジメチルアセタ
ミド６mlに溶解し、チオ尿素17mgを加えて、実施
例４と同様に処理して、表記化合物63mgを無色粉
末として得た。
ル）―２―（Ｚ）―エトキシイミノアセタミ
ド〕―３―メトキシメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエステ
ルの製法 ７―（４―クロロ―３―オキソ―２―（Ｚ）―
エトキシイミノブチリルアミノ）―３―メトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸 ピバロ
イルオキシメチルエステル57mgをジメチルアセタ
ミド６mlに溶解し、チオ尿素17mgを加えて、実施
例４と同様に処理して、表記化合物63mgを無色粉
末として得た。
NMRスペクトル（CDCl3）δppm
1.22（9H，ｓ，Ｃ（CH3）3）
1.31（3H，ｔ，OCH2 CH3 ）
3.30（3H，ｓ，OCH3）
3.53（2H，ｓ，２位CH2）
4.28（2H，ｑ，ＯCH2 CH3）
4.30（2H，ｓ，３位CH2）
5.01（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位Ｈ）
5.7〜6.2（5H，ｍ，７位Ｈ，NH2および
COOCH2O―） 6.76（1H，ｓ，チアゾール５位Ｈ） 7.70（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，CONH） 参考例 ５ ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（Ｚ）―メトキシイミノアセタミ
ド〕―３―メトキシメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエステ
ルの製法 ７―（４―クロロ―３―オキソ―２―（Ｚ）―
メトキシイミノブチリルアミノ）―３―メトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸 ピバロ
イルオキシメチルエステル100mgをＮ，Ｎ―ジメ
チルアセトアミド１mlに溶解し、ヨウ化ナトリウ
ム86mgを加え室温で15分撹拌した後、チオ尿素15
mgを加え、さらにPH6.86の中性リン酸緩衝液
（KH2PO4―Na2HPO4）１mlを加え、３時間撹拌
した。反応液に酢酸エチル20mlを加え、５％チオ
硫酸ナトリウム水、水、食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で脱水後、減圧濃縮した。
これをクロロホルム１mlに溶解し、イソプロピル
エーテル20mlを加えて沈澱させ、取、乾燥し
て、表記化合物100mgを無色無定形粉末として得
た。本化合物の物理恒数は実施例４で得られたも
のと一致した。
COOCH2O―） 6.76（1H，ｓ，チアゾール５位Ｈ） 7.70（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，CONH） 参考例 ５ ７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（Ｚ）―メトキシイミノアセタミ
ド〕―３―メトキシメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエステ
ルの製法 ７―（４―クロロ―３―オキソ―２―（Ｚ）―
メトキシイミノブチリルアミノ）―３―メトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸 ピバロ
イルオキシメチルエステル100mgをＮ，Ｎ―ジメ
チルアセトアミド１mlに溶解し、ヨウ化ナトリウ
ム86mgを加え室温で15分撹拌した後、チオ尿素15
mgを加え、さらにPH6.86の中性リン酸緩衝液
（KH2PO4―Na2HPO4）１mlを加え、３時間撹拌
した。反応液に酢酸エチル20mlを加え、５％チオ
硫酸ナトリウム水、水、食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で脱水後、減圧濃縮した。
これをクロロホルム１mlに溶解し、イソプロピル
エーテル20mlを加えて沈澱させ、取、乾燥し
て、表記化合物100mgを無色無定形粉末として得
た。本化合物の物理恒数は実施例４で得られたも
のと一致した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で表わされるセフアロスポリン誘導体 式中Ｒは水素原子または低級アルキル基を示
す。
Priority Applications (18)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8911681A JPS57206687A (en) | 1981-06-10 | 1981-06-10 | Cephalosporin derivative and its preparation |
| US06/304,988 US4486425A (en) | 1980-09-30 | 1981-09-23 | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates |
| EP81304415A EP0049118B1 (en) | 1980-09-30 | 1981-09-24 | Cephalosporin derivatives, their preparation and compositions containing them |
| AT81304415T ATE19403T1 (de) | 1980-09-30 | 1981-09-24 | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. |
| DE8181304415T DE3174472D1 (en) | 1980-09-30 | 1981-09-24 | Cephalosporin derivatives, their preparation and compositions containing them |
| PH26288A PH18740A (en) | 1980-09-30 | 1981-09-29 | Cephalosporin derivatives and composition containing them |
| CA000387048A CA1171404A (en) | 1980-09-30 | 1981-09-30 | Cephalosporin derivatives, their preparation and compositions containing them |
| IE2273/81A IE53177B1 (en) | 1980-09-30 | 1981-09-30 | Cephalosporin derivatives,their preparation and compositions containing them |
| FI813038A FI73440C (fi) | 1980-09-30 | 1981-09-30 | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)karbonyloxialkyl-7-/2- (aminotiazol-4-yl)-2-metoxi-(eller etoxi-)iminoacetamido/- 3-metoxi-metyl-3-cefem-4-karboxylat. |
| KR1019810003696A KR870000848B1 (ko) | 1980-09-30 | 1981-09-30 | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
| ES505923A ES505923A0 (es) | 1980-09-30 | 1981-09-30 | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de cefalosporina. |
| AU75781/81A AU547984B2 (en) | 1980-09-30 | 1981-09-30 | Cephalosporin derivatives |
| ES514995A ES514995A0 (es) | 1980-09-30 | 1982-08-13 | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de cefalosporina. |
| ES514993A ES8306158A1 (es) | 1980-09-30 | 1982-08-13 | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de cefalosporina. |
| ES514994A ES514994A0 (es) | 1980-09-30 | 1982-08-13 | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de cefalosporina. |
| US06/873,114 US4716158A (en) | 1980-09-30 | 1986-06-10 | 7-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido)-3-methoxymethyl-3-cepham-4-carboxylates |
| MX9203566A MX174340B (es) | 1980-09-30 | 1992-06-26 | 3-cefem-4-carboxilatos de 7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(sin)-metoxiimino-acetamido)-3-metoximetilo |
| NL930098C NL930098I2 (nl) | 1980-09-30 | 1993-06-25 | Cefalosporineverbindingen, hun bereiding en samen stellingen die deze bevatten. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8911681A JPS57206687A (en) | 1981-06-10 | 1981-06-10 | Cephalosporin derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57206687A JPS57206687A (en) | 1982-12-18 |
| JPH0158192B2 true JPH0158192B2 (ja) | 1989-12-11 |
Family
ID=13961918
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8911681A Granted JPS57206687A (en) | 1980-09-30 | 1981-06-10 | Cephalosporin derivative and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57206687A (ja) |
-
1981
- 1981-06-10 JP JP8911681A patent/JPS57206687A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57206687A (en) | 1982-12-18 |
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