JPH0159241B2 - - Google Patents
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- JPH0159241B2 JPH0159241B2 JP17922085A JP17922085A JPH0159241B2 JP H0159241 B2 JPH0159241 B2 JP H0159241B2 JP 17922085 A JP17922085 A JP 17922085A JP 17922085 A JP17922085 A JP 17922085A JP H0159241 B2 JPH0159241 B2 JP H0159241B2
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Landscapes
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は移殖後に鉱化を遅延する移殖組織の製
造方法およびそのようにして製造した移殖可能組
織に関する。ここで鉱化とはカルシウムなどのミ
ネラル（無機質）の沈着をいう。 従来の技術 過去において、人間に使用するための人工器官
装置の製造用に人間を含めた動物から取つた自然
の組織が用いられた、例えば、豚の大動脈根から
製造した心臓弁が米国特許第3966401号に記述さ
れている。管、布片および溝の形態の人工器官は
米国特許第3988782号に従つて臍帯の動脈および
静脈から製造されうる。縮主の身体中の自然の組
織の寿命を増加するための多数の安定化の方法が
知られている。一般にその処理には米国特許第
4378224号に開示されたようなグルタールアルデ
ヒドのようななめし剤が用いられる。 発明が解決しようとする問題点 生物人工器官の心臓弁の移殖後の鉱化は弁組織
の柔軟性の減少およびそれによる縮主の身体中に
おける人工器官の働きの有効性の減少を生じる。
1982年４月６日に認可されたレンツ（Lentz）ら
による米国特許第4323358号に示されたこの問題
の１つの解決は硫酸塩とした高級脂肪族アルコー
ルの水溶性塩、特にドデシル硫酸ナトリウムの溶
液で固定化組織を処理するものである。陰イオン
性表面活性剤によるこの処理はある程度鉱化の発
症を遅延するが、本発明の両性表面活性剤では鉱
化速度の抑制と同様にそれ以上の遅延が得られ
る。 問題を解決するための手段 本発明によると移殖可能な組織は組織の固定化
の前、間または後に両性表面活性剤の水溶液に前
記組織を浸すことにより製造されうる。 本発明に使用する表面活性剤はカルバイオケム
―ベーリング フオーリサーチ バイオケミカル
ズアンド イムノ―ケミカルズ（Calbiochem―
Behring for Research Biochemicals and
Immuno―Chemicals）の1983年版目録の279頁
に記載されているようなＮ―デシル―Ｎ，Ｎ―ジ
メチル―３―アンモニウム―１―プロパンスルホ
ネイト〔ツビツタージエントR３―10デタ―ジエ
ント（ZwittergentR３―10 Detergent）およびＮ
―ヘキサデシル―Ｎ，Ｎ―ジメチル―３―アンモ
ニウム―１―プロパンスルホネイト〔ツビツター
ジエントR３―16デタージエント（ZwittergentR
３―16 Detergent）から選択されるスルホベタ
インである。 本発明に従つて処理される組織は硬膜、靭帯、
大動脈根、腱、心臓弁組織なども使用されうる
が、通常は牛または豚の心膜組織である。 未固定、未処理の自然の組織をまず緩衝化した
食塩水に浸して注意深く洗う。緩衝液は適当なリ
ン酸塩または酢酸塩のような既知のカルシウム非
含有緩衝液である。塩はアルカリ金属またはアル
カリ土類金属および塩化物のようなハロゲン化合
物の塩のような水溶性の塩である。本明細書に一
般的に引用される時は、いつでもこの型の溶液は
緩衝化した食塩水を意味する。 より特定すると、本発明によると組織を約0.01
〜10（例えば0.01〜２）重量％の表面活性ベタイ
ンの水溶液に浸す。その水溶液は上述した型の緩
衝液が好適である。 組織を表面活性溶液に少なくとも１時間、例え
ば４時間浸す。より長い液浸も受容されるが、通
常は約24時間浸す。 液浸後、組織を緩衝化食塩水ですすぎ、次いで
グルタールアルデヒド（GA）で約７〜14日また
はそれ以上の期間固定する GA―固定液はPHが約4.0〜8.5（好適であるのは
約4.5〜6.5で、最も好適であるのは5.5）に緩衝化
した約0.01〜２％のGAの緩衝水溶液のような既
知の固定数である。 固定後、組織は心臓弁のような人工器官の製造
に使用されうる。 最終的保管のためには、組織をPH約4.5〜8.5の
リン酸非含有ホルムアルデヒド緩衝液に無菌的に
移す。 組織の鉱化（特にカルシウム着）の遅延への処
理の有効性は次の操作による動物移殖試験により
決定された。 体重１〜３Kgのニユージーランド白色ウサギに
麻酔をかけ、手術を施こす。肩甲骨の脊椎端に位
置する皮膚片（８〜10cm）の毛を取り除いた。そ
つた部分とその周りのそらなかつた部分を殺菌し
た。脊柱のいずれかの側面円を皮膚を取り除くた
めに４cmの切れ目を入れるが、下にある僧帽筋は
切らなかつた。皮下の部位に結合筋膜を無理に離
すことにより小さなくぼみを作つた。無菌生理食
塩水で３回すすいだ心膜組織の２×３cmの無菌試
料を一方のくぼみに置き、他のくぼみには表面活
性ベタインで３回すすいだ心筋組織の２×３cmの
無菌試料を置いた。切れ目を閉じ、動物を檻に戻
した。 指定された時間（下記の表中の移殖時間）の
後、動物を殺し、もとの皮膚片を再び毛を刈り、
手術部位の囲りの毛の量を減らすためにすすい
だ、カルシウム定量のため、移殖組織を取り除
き、４％ホルムアルデヒド溶液中に置いた。 カルシウムの定量は以下のようにして実施し
た。移殖組織をPH5.5の４％ホルムアルデヒドの
酢酸緩衝液中で固定した。組織学用試料を切り取
つた後、元来の２×３cmの移殖物の残余部分を乾
燥器中で50℃、24時間乾燥した。乾燥した試料を
分析用秤で0.00001gまで正確に重量を測定し、次
いで16N硝酸と30％過酸化水素の１：１溶液３ml
中で、23℃で24時間または組織が見えなくなるま
で抽出した。抽出物を原子吸光分光光度法を用い
てカルシウムについて測定した。Caに対する
ベツクマン2380原子吸光（Bockman2380
Atomic Absorption）分光光度計の感度は
0092ppm以下であつた。Caの直線範囲は4ppm
であつた。試料は0.2％塩化ランタンで希釈して、
Caと安定な酸素塩を形成する要素による妨害
を減らした。 次に示す実施例は本発明を例証する。 実施例 未固定、未処理の自然の牛の心膜組織を下に記
述する緩衝化生理食塩水中に浸して注意深く洗つ
た。洗つた組織をＮ―ヘキサデシル―Ｎ，Ｎ―ジ
メチル―３―アンモニウム―１―プロパンスルホ
ネイトの0.1％水溶液に４℃で22時間浸した。双
イオン性の洗剤溶液は1.0gのＮ―ヘキサデシル―
Ｎ，Ｎ―ジメチル―３―アンモニウム―１―プロ
パンスルホネイトを十分な下記緩衝化生理食塩水
に溶解し、0.1％ｗ／ｖ（重量／容量）の洗剤溶液
を１作ることにより製造した。 緩衝化生理食塩水は0.05重量％の塩化ナトリウ
ムとともに0.35重量％の酢酸ナトリウムと0.4重
量％の2M酢酸溶液を含んだ0.05M酢酸緩衝液で
あつた。緩衝化生理食塩水のPHは1N酢酸溶液で
5.5に調節した。 最終的な洗剤溶液はPH5.5であつた。 洗剤溶液にさらした後、組織を上記緩衝化生理
食塩水ですすぎ、上記0.05M酢酸緩衝液でPH5.5
に緩衝化した0.5％グルタールアルデヒド溶液中
に７日間置いて固定した。 上記動物移殖試験の結果を下に表にする。固定
前試料は上記実施例に従つて得られる。固定後試
料は固定工程を最初に行ない、次にすすぎ、次い
で洗剤に浸すという点が異なる。ハンコツク
（Hancock）Ｔ―６からの組織を用いた試験は従
来技術の処理が本発明よりもカルシウム沈着の発
症遅延に有効性が低いこと、およびカルシウム沈
着の速度抑制に有効性が低いことを示す比較用の
試料である。ハンコツク心臓弁組織は次のように
表示された商業的に入手できるハンコツク体外
（Hancock Extra―corporeal）心臓弁より得ら
れた： 心膜性心臓弁処理ハンコツクT6 様式：T405。 大きさ：25mm。 通し番号：A8682 製造出荷日：19982年10月20日。 ハンコツク心臓弁組織は米国特許第4323358号
のSDS後固定処理を受けている。 【表】
造方法およびそのようにして製造した移殖可能組
織に関する。ここで鉱化とはカルシウムなどのミ
ネラル（無機質）の沈着をいう。 従来の技術 過去において、人間に使用するための人工器官
装置の製造用に人間を含めた動物から取つた自然
の組織が用いられた、例えば、豚の大動脈根から
製造した心臓弁が米国特許第3966401号に記述さ
れている。管、布片および溝の形態の人工器官は
米国特許第3988782号に従つて臍帯の動脈および
静脈から製造されうる。縮主の身体中の自然の組
織の寿命を増加するための多数の安定化の方法が
知られている。一般にその処理には米国特許第
4378224号に開示されたようなグルタールアルデ
ヒドのようななめし剤が用いられる。 発明が解決しようとする問題点 生物人工器官の心臓弁の移殖後の鉱化は弁組織
の柔軟性の減少およびそれによる縮主の身体中に
おける人工器官の働きの有効性の減少を生じる。
1982年４月６日に認可されたレンツ（Lentz）ら
による米国特許第4323358号に示されたこの問題
の１つの解決は硫酸塩とした高級脂肪族アルコー
ルの水溶性塩、特にドデシル硫酸ナトリウムの溶
液で固定化組織を処理するものである。陰イオン
性表面活性剤によるこの処理はある程度鉱化の発
症を遅延するが、本発明の両性表面活性剤では鉱
化速度の抑制と同様にそれ以上の遅延が得られ
る。 問題を解決するための手段 本発明によると移殖可能な組織は組織の固定化
の前、間または後に両性表面活性剤の水溶液に前
記組織を浸すことにより製造されうる。 本発明に使用する表面活性剤はカルバイオケム
―ベーリング フオーリサーチ バイオケミカル
ズアンド イムノ―ケミカルズ（Calbiochem―
Behring for Research Biochemicals and
Immuno―Chemicals）の1983年版目録の279頁
に記載されているようなＮ―デシル―Ｎ，Ｎ―ジ
メチル―３―アンモニウム―１―プロパンスルホ
ネイト〔ツビツタージエントR３―10デタ―ジエ
ント（ZwittergentR３―10 Detergent）およびＮ
―ヘキサデシル―Ｎ，Ｎ―ジメチル―３―アンモ
ニウム―１―プロパンスルホネイト〔ツビツター
ジエントR３―16デタージエント（ZwittergentR
３―16 Detergent）から選択されるスルホベタ
インである。 本発明に従つて処理される組織は硬膜、靭帯、
大動脈根、腱、心臓弁組織なども使用されうる
が、通常は牛または豚の心膜組織である。 未固定、未処理の自然の組織をまず緩衝化した
食塩水に浸して注意深く洗う。緩衝液は適当なリ
ン酸塩または酢酸塩のような既知のカルシウム非
含有緩衝液である。塩はアルカリ金属またはアル
カリ土類金属および塩化物のようなハロゲン化合
物の塩のような水溶性の塩である。本明細書に一
般的に引用される時は、いつでもこの型の溶液は
緩衝化した食塩水を意味する。 より特定すると、本発明によると組織を約0.01
〜10（例えば0.01〜２）重量％の表面活性ベタイ
ンの水溶液に浸す。その水溶液は上述した型の緩
衝液が好適である。 組織を表面活性溶液に少なくとも１時間、例え
ば４時間浸す。より長い液浸も受容されるが、通
常は約24時間浸す。 液浸後、組織を緩衝化食塩水ですすぎ、次いで
グルタールアルデヒド（GA）で約７〜14日また
はそれ以上の期間固定する GA―固定液はPHが約4.0〜8.5（好適であるのは
約4.5〜6.5で、最も好適であるのは5.5）に緩衝化
した約0.01〜２％のGAの緩衝水溶液のような既
知の固定数である。 固定後、組織は心臓弁のような人工器官の製造
に使用されうる。 最終的保管のためには、組織をPH約4.5〜8.5の
リン酸非含有ホルムアルデヒド緩衝液に無菌的に
移す。 組織の鉱化（特にカルシウム着）の遅延への処
理の有効性は次の操作による動物移殖試験により
決定された。 体重１〜３Kgのニユージーランド白色ウサギに
麻酔をかけ、手術を施こす。肩甲骨の脊椎端に位
置する皮膚片（８〜10cm）の毛を取り除いた。そ
つた部分とその周りのそらなかつた部分を殺菌し
た。脊柱のいずれかの側面円を皮膚を取り除くた
めに４cmの切れ目を入れるが、下にある僧帽筋は
切らなかつた。皮下の部位に結合筋膜を無理に離
すことにより小さなくぼみを作つた。無菌生理食
塩水で３回すすいだ心膜組織の２×３cmの無菌試
料を一方のくぼみに置き、他のくぼみには表面活
性ベタインで３回すすいだ心筋組織の２×３cmの
無菌試料を置いた。切れ目を閉じ、動物を檻に戻
した。 指定された時間（下記の表中の移殖時間）の
後、動物を殺し、もとの皮膚片を再び毛を刈り、
手術部位の囲りの毛の量を減らすためにすすい
だ、カルシウム定量のため、移殖組織を取り除
き、４％ホルムアルデヒド溶液中に置いた。 カルシウムの定量は以下のようにして実施し
た。移殖組織をPH5.5の４％ホルムアルデヒドの
酢酸緩衝液中で固定した。組織学用試料を切り取
つた後、元来の２×３cmの移殖物の残余部分を乾
燥器中で50℃、24時間乾燥した。乾燥した試料を
分析用秤で0.00001gまで正確に重量を測定し、次
いで16N硝酸と30％過酸化水素の１：１溶液３ml
中で、23℃で24時間または組織が見えなくなるま
で抽出した。抽出物を原子吸光分光光度法を用い
てカルシウムについて測定した。Caに対する
ベツクマン2380原子吸光（Bockman2380
Atomic Absorption）分光光度計の感度は
0092ppm以下であつた。Caの直線範囲は4ppm
であつた。試料は0.2％塩化ランタンで希釈して、
Caと安定な酸素塩を形成する要素による妨害
を減らした。 次に示す実施例は本発明を例証する。 実施例 未固定、未処理の自然の牛の心膜組織を下に記
述する緩衝化生理食塩水中に浸して注意深く洗つ
た。洗つた組織をＮ―ヘキサデシル―Ｎ，Ｎ―ジ
メチル―３―アンモニウム―１―プロパンスルホ
ネイトの0.1％水溶液に４℃で22時間浸した。双
イオン性の洗剤溶液は1.0gのＮ―ヘキサデシル―
Ｎ，Ｎ―ジメチル―３―アンモニウム―１―プロ
パンスルホネイトを十分な下記緩衝化生理食塩水
に溶解し、0.1％ｗ／ｖ（重量／容量）の洗剤溶液
を１作ることにより製造した。 緩衝化生理食塩水は0.05重量％の塩化ナトリウ
ムとともに0.35重量％の酢酸ナトリウムと0.4重
量％の2M酢酸溶液を含んだ0.05M酢酸緩衝液で
あつた。緩衝化生理食塩水のPHは1N酢酸溶液で
5.5に調節した。 最終的な洗剤溶液はPH5.5であつた。 洗剤溶液にさらした後、組織を上記緩衝化生理
食塩水ですすぎ、上記0.05M酢酸緩衝液でPH5.5
に緩衝化した0.5％グルタールアルデヒド溶液中
に７日間置いて固定した。 上記動物移殖試験の結果を下に表にする。固定
前試料は上記実施例に従つて得られる。固定後試
料は固定工程を最初に行ない、次にすすぎ、次い
で洗剤に浸すという点が異なる。ハンコツク
（Hancock）Ｔ―６からの組織を用いた試験は従
来技術の処理が本発明よりもカルシウム沈着の発
症遅延に有効性が低いこと、およびカルシウム沈
着の速度抑制に有効性が低いことを示す比較用の
試料である。ハンコツク心臓弁組織は次のように
表示された商業的に入手できるハンコツク体外
（Hancock Extra―corporeal）心臓弁より得ら
れた： 心膜性心臓弁処理ハンコツクT6 様式：T405。 大きさ：25mm。 通し番号：A8682 製造出荷日：19982年10月20日。 ハンコツク心臓弁組織は米国特許第4323358号
のSDS後固定処理を受けている。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 移殖可能な組織を固定する前、間または後に
Ｎ―デシル―Ｎ，Ｎ―ジメチル―３―アンモニウ
ム―１―プロパンスルホネイトおよびＮ―ヘキサ
デシル―Ｎ，Ｎ―ジメチル―３―アンモニウム―
１―プロパンスルホネイトからなる群より選択さ
れた表面活性ベタインの水溶液に前記移殖可能な
組織を浸すことを特徴とする鉱化を遅延した移殖
可能な組織の製造方法。 ２ 前記組織が腱、心臓弁組織、硬膜、靭帯また
は心膜であることを特徴とする特許請求の範囲第
１項記載の方法。 ３ 前記固定がグルタールアルデヒドによること
を特徴とする特許請求の範囲第１項または第２項
記載の方法。 ４ 前記固定がPHが約4.5〜8.5に緩衝化されたグ
ルタールアルデヒドの0.01〜２重量％の水溶液に
よることを特徴とする特許請求の範囲第３項記載
の方法。 ５ 前記水溶液が約0.01〜２重量％の前記表面活
性ベタインを含有することを特徴とする特許請求
の範囲第１〜４項のいずれか１項記載の方法。 ６ 前記組織を前記表面活性剤と少なくとも約４
時間接触させることを特徴とする特許請求の範囲
第１〜５項のいずれか１項記載の方法。 ７ 前記表面活性ベタインがＮ―ヘキサデシル―
Ｎ，Ｎ―ジメチル―３―アンモニウム―１―プロ
パンスルホネイトであることを特徴とする特許請
求の範囲第１〜６項のいずれか１項記載の方法。 ８ 前記組織を前記液浸工程の後およびグルター
ルアルデヒド中での保管または固定の前に緩衝化
された生理食塩水で洗浄することを特徴とする特
許請求の範囲第１〜７項のいずれか１項記載の方
法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64072684A | 1984-08-14 | 1984-08-14 | |
| US640726 | 1984-08-14 | ||
| US674897 | 1984-11-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6156101A JPS6156101A (ja) | 1986-03-20 |
| JPH0159241B2 true JPH0159241B2 (ja) | 1989-12-15 |
Family
ID=24569468
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17922085A Granted JPS6156101A (ja) | 1984-08-14 | 1985-08-14 | 表面活性ベタインによる移植可能な組織の鉱化を遅延させる方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6156101A (ja) |
| ZA (1) | ZA856103B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0311353A (ja) * | 1989-06-08 | 1991-01-18 | Canon Inc | 電子写真感光体 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2234311T3 (es) * | 1998-09-30 | 2005-06-16 | Medtronic, Inc. | Procedimiento que permite reducir la mineralizacion de un tejido utilizado para un transplante. |
-
1985
- 1985-08-13 ZA ZA856103A patent/ZA856103B/xx unknown
- 1985-08-14 JP JP17922085A patent/JPS6156101A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0311353A (ja) * | 1989-06-08 | 1991-01-18 | Canon Inc | 電子写真感光体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6156101A (ja) | 1986-03-20 |
| ZA856103B (en) | 1987-03-25 |
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