JPH0159256B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセコプロスタグランジン類およびその
製造法に関する。さらに詳しくは医薬品として近
年注目されているプロスタグランジン類で、11位
の炭素原子のない、いわゆる11，12−セコプロス
タグランジン類およびその製造法に関するもので
ある。

従来、プロスタグランジン類は生体において重
要な生理的な役割を有し、その作用は抗血小板作
用、抗潰瘍作用、抗アレルギー作用、血圧調節作
用、炎症促進作用、免疫調節作用、骨代謝調節作
用等々と幅広い生理的役割を有している（例えば
鹿取、山本、佐藤ら“プロスタグランジン”
（1978）講談社サイエンテイフイツク出版参照）。

そこで、このプロスタグランジン類を哺乳動物
の種々の病気に対処するために医薬品として利用
する試みがなされ、例えばプロスタグランジン
F₂α、プロスタグランジンF₂の天然プロスタグラ
ンジンが陣痛促進剤として使用されている。とこ
ろが天然プロスタグランジンは生体内で速やかに
代射されて不活化されてしまうため、必ずしも適
当な医薬品とはいえない。また、その生物学的作
用は上述の如く広範囲にわたり、薬剤としては特
異性を有していない等などの欠点を有している。

また、これらのプロスタグランジンは複雑な化
学的方法及び生化学的方法で製造することが出来
るが、かかる方法は製造費が高く、結果として入
手が困難であるという欠点も有している。この
為、生理活性の選択性の高い、しかも容易に入手
出来るプロスタグランジン類が検討されている
（例えばエス・エム・ロパーツ（S.M.Roberta）
らケミカル・バイオケミストリー・エス・フアー
マコロジー（Chem.Biochem.S.Pharmacol
Actirity of Prestanoids、Pargumon Press
Ltd、U.K.（１〜79）参照）。これらの中で従来か
ら知られているプロスタグランジン類の中には
C₂₀のプロスタン酸骨格に適当な置換基を導入し
たり、プロスタン酸骨格構成炭素原子をヘテロ原
子で置換した誘導体が知られている。また特異な
プロスタグランジン類としてプロスタン酸骨格構
成炭素原子を省略したセコプロスタグランジン類
が数少ないが知られている（例えばイー・ジエ
ー・クラゴル・ジユニア（E.J.Cragol Jr）ら、
ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（J.Med.Chem.）、20、35（1977）参照）。このセコ
プロスタグランジン類は１型PG類であり、２型
PG類は知られていない。また、２型セコプロス
タグランジン類を製造する方法も知られていな
い。そこで本発明者らはかかる点に着目し、鋭意
研究した結果、本発明に到達したものである。

すなわた、本発明は下記式〔〕 〔式中、R¹、R²、R³は水素原子又は炭素原子数
１〜４のアルキル基を表わし、R⁴は水素原子、
水酸基又はトリメチルシリル或いはｔ−ブチルジ
メチルシリルで保護された水酸基を表わし、R⁵
は炭素原子数10以下のアルキル基を表わし、Z¹と
Z²は、そのどちらか一方が −CH₂CH＝CH（−CH₂）−₃COOR⁶を表わし、他方
が水素原子を表わす。但しR⁶は水素原子、炭素
原子数１〜６のアルキル基又は薬理学的に許容し
うる陽イオンを表わす。但し、R⁴が水酸基、ま
たは保護された水酸基を表わす場合は、R¹、R²、
R³のすべてが同時には水素原子を表わさない。〕 で表わされるセコプロスタグランジン類であり、
これらは以下の方法により製造される。

下記式〔〕 〔式中、R¹、R²、R³、R⁵は上記定義に同じであ
り、R⁴¹は水素原子または保護された水酸基を表
わす。但し、R⁴¹が保護された水酸基を表わす場
合はR¹、R²、R³のすべてが同時には水素原子で
表わさない。〕 で表わされるケトン類を、下記式〔〕 〔式中、Ｘはハロゲン原子、R⁶¹は炭素数１〜６
のアルキル基を表わし、Ｂは−CH＝CH−を表
わす。〕 で表わされるハロゲン化物と塩基存在下に反応せ
しめ、次いで必要に応じて、脱保護、加水分解、
塩生成反応および／または還元反応に付すことに
より前下記式〔〕 で表わされるセコプロスタグランジン類が製造さ
れ、更に、下記式〔〕 〔式中、R¹、R²は上記定義に同じである。〕 で表わされるエノン類に下記式〔〕 LiCu（CH−CHCR³R⁴¹R⁵）_oL_2-o… 〔〕 〔式中、R³、R⁴¹、R⁵は上記定義に同じであり、
Ｌはフエニルチオ基、１−ペンチニル基、ヨウ素
原子を表わし、ｎは１または２を表わす。〕 で表わされる有機銅リチウム化合物を反応せし
め、得られる下記式〔〕 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴¹、R⁵は上記定義に同
じ。〕 で表わされるケトン類を単離した後、あるいは単
離することなしに、下記式〔〕 〔式中、Ｘ、Ｂ、R⁶¹は上記定義に同じ。〕 で表わされるハロゲン化物を反応せしめ、次いで
必要に応じて、脱保護、加水分解、塩生成反応お
よび／または還元反応に付すことにより前記式
〔〕 で表わされるセコプロスタグランジン類が製造さ
れる。

本発明で提供される上記式〔〕で表わされる
化合物をより具体的に説明すれば以下の通りであ
る。Z¹とZ²は、そのどちらか一方が −CH₂CH＝CH（−CH₂）−₃COOR⁶を表わし、他方
が水素原子を表わす。R¹、R²、R³は水素原子ま
たは炭素原子１〜４のアルキル基を表わす。炭素
数１〜４のアルキル基としてはメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基ブチル基などが
あげられるがメチル基が特に好ましい。またR⁴
が水酸基、または保護された水酸基を表わす場合
はR¹、R²、R³のすべてが同時に水素原子である
ことはなく、いずれかが必らず炭素数１〜４のア
ルキル基を表わす。R⁴は水素原子、水酸基、ま
たは保護された水酸基を表わす。水酸基の保護基
としてはｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチ
ルシリル基などがあげられる。セコプロスタグラ
ンジン類としてはR⁴が水素原子、水酸基が好ま
しく、反応中間体としてはR⁴はテトラヒドロピ
ラニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ
基、α−エトキシエトキシ基、ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ基、トリメチルシロキシ基、トリフエ
ニルシロキシ基が好ましい。R⁵は炭素数１〜10
のアルキル基を表わす。炭素数１〜10のアルキル
基としてはメチル、エチル、プロピル、ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ノニル、デシル等のアルキ
ル基があげられる。なかでもペンチル、シクロヘ
キシルが特に好ましい。R⁶は水素原子、炭素数
１〜６のアルキル基、または薬理学的に許容しう
る陽イオンを表わす。炭素数１〜６のアルキル基
としてはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル
などであり、なかでもメチル、エチル基が好まし
くあげられる。また薬理学的に許容しうる陽イオ
ンとしてはリチウム、ナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属類、カルシウム、マグネシウムな
どのアルカリ土類金属類、あるいはアルミニウ
ム、亜鉛、アンモニウム陽イオンなどをあげるこ
とができる。なかでも後述の製造法から支持され
る様にナトリウム、カリウムイオンが特に好まし
いものとしてあげられる。

上記式〔〕で表わされるセコプロスタグラン
ジン類は下記式〔−ａ〕 〔式中、Ａはオキソであり、Ｂは−CH＝CH−
を表わし、またR¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶は上記
定義に同じ。但し、R⁴が保護されていてもよい
水酸基を表わす場合はR¹、R²、R³のすべてが同
時には水素原子を表わさない。〕 で表わされるセコプロスタグランジン類と、下記
式〔−ｂ〕 〔式中、Ａはオキソであり、Ｂは−CH＝CH−
を表わし、またR¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶は上記
定義に同じ。但し、R⁴は保護されていてもよい
水酸基を表わす場合はR¹、R²、R³のすべてが同
時には水素原子を表わさない。〕 で表わされるセコプロスタグランジン類とに分類
される。

従つて、上記式〔〕で表わされる化合物の好
ましいものを上記式〔−ａ〕と上記式〔−
ｂ〕の二つの型に分類して具体的に例示すれば次
の通りである。

上記式〔−ａ〕の型に属する化合物として
は、 (1a) 14（RS）−ヒドロキシ−８−メチル−９−
オキソノナデカ−５−シス−12−トランス−ジ
エン酸 (2a) (1a)の14（Ｓ）体 (3a) (1a)の14（Ｒ）体 (4a) 14（RS）−ヒドロキシ−11−メチル−９−
オキソノナデカ−５−シス−12−トランス−ジ
エン酸 (5a) (4a)の14（Ｓ）体 (6a) (4a)の14（Ｒ）体 (7a) 11−エチル−14−ヒドロキシ−９−オキソ
ノナデカ−５−シス−12−トランス−ジエン酸 (8a) 14−ヒドロキシ−９−オキソ−11−プロピ
ルノナデカ−５−シス−12−トランス−ジエン
酸 (9a) 14−ヒドロキシ−14−メチル−９−オキソ
ノナデカ−５−シス−12−トランス−ジエン酸 (10a) 14−エチル−14−ヒドロキシ−９−オキ
ソノナデカ−５−シス−12−トランス−ジエン
酸 (11a) ９，14−ジヒドロキシ−11−メチルノナ
デカ−５−シス−12−トランス−ジエン酸 (12a) (1a)〜(11a)の14−ヒドロキシル基が、ｔ
−ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラ
ニル基、α−エトキシエチル基、テトラヒドロ
フラニル基、メトキシメチル基で保護された化
合物 (13a) (1a)(11a)のカルボン酸がメチルエステル、
エチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩となつた
化合物 (14a) (1a)〜(11a)の14−ヒドロキシル基がｔ−
ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラニ
ル基、α−エトキシエチル基、テトラヒドロフ
ラニル基、メトキシメチル基で保護され、カル
ボン酸がメチルエステル、エチルエステル、ｔ
−ブチルエステルとなつた化合物 などがあげられ、また上記式〔−ｂ〕の型に属
する化合物としては、 (1b) 12（RS）−ヒドロキシ−８−プロピオニル
ヘプタデカ−５−シス−10−トランス−ジエン
酸 (2b) (1b)の12（Ｓ）体 (3b) (1b)の12（Ｒ）体 (4b) ８−アセチル−12（RS）−ヒドロキシ−９
−メチルヘプタデカ−５−シス−10−トランス
−ジエン酸 (5b) (4b)の12（Ｓ）体 (6b) (4b)の12（Ｒ）体 (7b) ８−アセチル−９−エチル−12−ヒドロキ
シヘプタデカ−５−シス−10−トランス−ジエ
ン酸 (8b) ８−アセチル−12−ヒドロキシ−９−プロ
ピルヘプタデカ−５−シス−10−トランス−ジ
エン酸 (9b) ８−アセチル−12−ヒドロキシ−12−メチ
ルヘプタデカ−５−シス−10−トランス−ジエ
ン酸 (10b) ８−アセチル−12−エチル−12−ヒドロ
キシヘプタデカ−５−シス−10−トランス−ジ
エン酸 (11b) 12−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシエ
チル）−９−メチルヘプタデカ−５−シス−10
−トランス−ジエン酸 (12b) (1b)〜(11b)の12−ヒドロキシル基がｔ−
ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラニ
ル基、α−エトキシエチル基、テトラヒドロフ
ラニル基、メトキシメチル基で保護された化合
物 (13b) (1b)〜(11b)のカルボン酸がメチルエステ
ル、エチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ナ
トリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩とな
つた化合物 (14b) (1b)〜(11b)の12−ヒドロキシル基がｔ−
ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラニ
ル基、α−エトキシエチル基、テトラヒドロフ
ラニル基、メトキシメチル基で保護され、カル
ボン酸がメチルエステル、エチルエステル、ｔ
−ブチルエステルとなつた化合物 などがあげられる。

本発明の上記式〔〕、〔−ａ〕、〔−ｂ〕で
表わされるセコプロスタグランジン類は前述の態
様によつて製造される。

前記式〔〕においてR¹、R²、R³は水素原子
または炭素数１〜４のアルキル基を表わすが、後
述するR⁴¹が保護された水酸基を表わす場合は
R¹、R²、R³がすべて同時に水素原子となること
はない。また、炭素数１〜４のアルキル基として
は前述したものと同様のものが好ましくあげられ
る。R⁴¹は水素原子または保護された水酸基を表
わす。水酸基の保護基としては前述したものと同
様のものが好ましくあげられる。R⁵は前述した
通りである。

また前記式〔〕におけるＸはハロゲン原子で
あり、かかるハロゲン原子としてはヨウ素原子、
臭素原子、塩素原子があげられる。Ｂは前述の通
りであり、R⁶¹は炭素数１〜６のアルキル基を表
わす。炭素数１〜６のアルキル基も前述のR⁶に
対してあげられたものと同じものが好ましくあげ
られる。

前記式〔〕で表わされるケトン類を、前記式
〔〕で表わされるハロゲン化物でアルキル化反
応を行なうには、通常、塩基を用いて、それ自体
公知の方法で前記式〔〕のケトン類を塩基と接
触せしめてエノレート陰イオンとし、それに前記
式〔〕のハロゲン化物を反応せしめることによ
つて達成される。ここで用いる塩基としては通常
はリチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロ
ピルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシ
ルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジドもしくは水素化ナトリウム、水素化
カリウムなどが用いられるが、リチウムジイソプ
ロピルアミド、水素化カリウムが特に好ましく用
いられる。媒体としてはエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン
などのエーテル類が好ましく用いられる。

前記式〔〕で表わされるケトン類を上記塩基
と反応せしめた後にトリエチルボランの如きトリ
アルキルボラン、あるいはトリエタノールアミン
ボレートを加えることにより生ずるエノレートの
反応性を変化せしめた後にハロゲン化物を反応せ
しめる方法も好ましい反応様式として挙げられ
る。

この反応を行うには、上記媒体の他にジメチル
スルホキシドを加えて行つてもよい。ボラン化合
物を用いるアルキル化反応はRathkeらによつて、
ポリアルキル化を抑える方法として提唱された方
法であるが、本発明のアルキル化反応において十
分応用できる（エム・ダブリユー・ラスカ、エ
ー・リンタート・シンスエシイス・コミユニケイ
シヨン（M.W.Rathke、A.Lindert Syn.
Commun.）、８、９（1978）参照）。アルキル化反
応の反応温度は−78℃〜40℃の範囲、好ましくは
−20℃〜20℃の範囲が選ばれる。用いる式〔〕
のハロゲン化物の量は、原料の式〔〕のケトン
に対して化学量論的に用いれば良い。反応の進行
は薄層クロマトグラフイーなどの方法によつて追
跡される。反応時間は選ばれるハロゲン化物の種
類と反応温度によつて異なるが、通常は10分から
３時間以内で完結する。反応生成物は通常の手段
により抽出、洗浄、クロマトグラフイーあるいは
これらの組合せにより製取することが出来る。

このようにして、本発明の上記式〔〕で表わ
されるセコプロスタグランジン類において、Ａが
酸素原子（オキソ基、Ｃ−Ｏ）、R⁴が保護されて
いる水酸基、R⁶が炭素数１〜６のアルキル基で
あるセコプロスタグランジン類が製造される。

かくして得られるセコプロスタグランジン類を
それ自体公知の方法（例えば、イー・ジエー・コ
ーリー（E.J.Corey）ら、ジヤーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエテイー（J.Amer.
Chem.Soc.）、94、6190（1972）参照）で脱保護す
ることによつて、上記式〔〕においてR⁴が水
酸基であるセコプロスタグランジン類が得られ
る。

また、上記式〔〕においてR⁶が水素原子で
あるセコプロスタグランジン類は、上述した如き
方法で得られるセコプロスタグランジン類（R⁴
が水酸基、R⁶が炭素数１〜６のアルキル基）を
加水分解することによつて製造される。加水分解
はアルカリ性水溶液、例えば水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム水溶液中でセコ
プロスタグランジン類を反応させることにより達
成される。上記加水分解反応をスムーズに進行さ
せるためにテトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類、メチルアルコール、エチルアルコー
ル等のアルコール類を添加しても良い。反応液を
塩酸、硫酸、シユウ酸等の酸で中和し、遊離する
カルボン酸を通常の方法で抽出することにより、
上記式〔〕においてR⁶が水素原子であるセコ
プロスタグランジン類を製取することが出来る。

また、上記式〔〕において、ＡがＨ、OH
（炭素原子に結合する水素原子、水酸基を示す。）
であるセコプロスタグランジン類は上記セコプロ
スタグランジン類をそれ自体公知の方法（例えば
エル・エフ・フイーザー（L.F.Fieser）ら、“リ
エージエント フオー オルガニツク シンセシ
ス（Reagenta for Organic Synthesis）”John
Wijey and Sons.Inc.（1967）1049参照）で環元
することによつて得られる。

上述した脱保護、加水分解反応、還元はその順
序を任意に変えて行うことができ、かくすること
によつて種々のセコプロスタグランジン類が得ら
れる。

また上記式〔〕において、R⁶が薬理学的に
許容しうる陽イオンであるセコプロスタグランジ
ン類は、上記加水分解反応後に得られるもの（カ
ルボン酸）を塩基と反応させることにより達成さ
れる。塩基としては水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム水溶液、アンモニア水等
が好ましく用いられる。反応はカルボン酸と塩基
とを化学量論的に混合し、媒体を減圧留去または
媒体が水の場合には凍結乾燥により除去すること
によつて生成物を得ることが出来る。

また、本発明の製造法で原料として用いられる
上記式〔〕で表わされるケトン類は前記式
〔〕で表わされるエノン類に前記式〔〕で表
わされる有機銅リチウム化合物を反応せしめるこ
とにより得られる。

前記式〔〕のエノン類としてはメチルビニル
ケトン、エチルビニルケトン、メチルクロチルケ
トン、３−ヘキセン−２−オン、３−ヘプテン−
２−オン、３−オクテン−２−オンなどがあげら
れる。

また前記式〔〕で表わされる有機銅リチウム
化合物は例えば特開昭52−83524号公報に記載の
如き方法によつて調製することができる。

すなわち、１−ペンチンから得られる銅ペンチ
リドの無水ジエチルエーテル溶液を得、これに式 〔式中、R³、R⁴¹、R⁵は上記定義に同じ。〕 で表わされるヨード化合物とｔ−ブチルリチウム
とから調製される有機リチウム化合物を滴下させ
ることによつて得られる。

また、他の方法としては、上記ヨード化合物と
ｔ−ブチルリチウムとから調製される有機リチウ
ム化合物のエーテル溶液にフエニルチオ銅とヘキ
サメチルホスホラストリアミドとから成るエーテ
ル溶液を加えることによつて得られる。また、ヨ
ウ化第１銅のトリブチルホスフイン錯体のエーテ
ル溶液に有機リチウム化合物を加えても得られ
る。かくして得られる有機銅リチウム化合物のエ
ーテル溶液に前記式〔〕のエノン類を加えて、
低温下に撹拌することによつて上記式〔〕で表
わされるケトン類が得られる。反応後に水または
アンモニア性塩化アンモニウム水溶液の如き強電
解質水溶液で処理し、通常の方法によつて単離精
製することができる。

従つて本発明では次の製造法も同様に提供され
る。

すなわち、上記式〔〕で表わされるエノン類
に上記式〔〕で表わされる有機銅リチウム化合
物を反応せしめ、生成した上記式〔〕で表わさ
れるケトン類を単離した後、あるいは単離するこ
となしに次いで上記式〔〕で表わされるハロゲ
ン化物を反応せしめ、次いで必要に応じて、脱保
護、加水分解、還元および／または塩生成反応せ
しめることを特徴とする上記式〔〕で表わされ
るセコプロスタグランジン類の製造法である。

かくして、本発明の上記式〔〕で表わされる
セコプロスタグランジン類において、Ａがオキソ
基（＝Ｏ）、R⁴が保護された水酸基、R⁶が炭素数
１〜６のアルキル基であるセコプロスタグランジ
ン類が製造され、かかる化合物を用いて、前述し
たのと同様に脱保護、加水分解、還元、塩生成反
応を行うことによつて、各種のセコプロスタグラ
ンジン類が製造される。

かくして得られた本発明の式〔〕で示される
セコプロスタグランジン類は新規化合物であり、
医薬品として期待される物質である。本発明化合
物はその合成が簡単で、低製造費で製造し得るこ
とが出来、従来のプロスタグランジン様の活性が
期待されるばかりでなく、その化学構造上の特徴
から明らかな如く、不飽和脂肪酸の誘導体ともみ
なすことが出来るという特徴と有している。これ
らの利点の組み合せは、種々の人間および動物の
病気の治療、予防に対して有効な経口、非経口の
医薬品を提供することが期待される。すなわち、
本発明は心臓血管、腎、消化管および生殖系にお
ける適用および脂質代射、炎症、血液凝固、血小
板、皮膚病およびある種の癌の抑制、免疫機能の
制御に適用される可能性のある極めて有用な化合
物を提供する。

以下に実施例をあげて本発明を説明するが、以
下の諸例は本発明の例示の為にかかげるものであ
り、もとよりこれらに限定されるものではない。

実施例 １（原料合成） ３（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ヨ
ード−１−トランス−オクテン1.4ｇとｔ−ブチ
ルリチウム（1.9M）4.2mlとから調製したリチウ
ム化合物のエーテル溶液17mlにフエニルチオ銅
665mgとヘキサメチルホスホラストリアミド1.4ml
とからなるエーテル溶液７mlを−70゜で加え、１
時間反応させた。生成した有機銅リチウム化合物
のエーテル溶液にペント−２−エン−４−オン
300mgのエーテル溶液２mlを−50゜で一気に加え
た。徐々に浴温を上げ２時間で−35゜までした。
エーテル100mlを加え、飽和塩化アンモニウム水
で１回洗浄後、アンモニア−塩化アンモニウム系
で４回洗浄した。乾燥（硫酸マグネシウム）後、
減圧留去して得た油状物をカラムクロマトグラフ
イー（シリカゲル30ｇ、シクロヘキサン：酢酸エ
チル95：５）にて精製し、756mgの４−メチル−
７（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリロキシドデカ−
５−トランス−エン−２−オンを得た。このもの
の物理化学的性状は次の如くであつた。

ir（塗付） 1715cm^-1 nmr（CDCl₃）δ 0.95（ａ、12H） 0.98（3H、ｄ、Ｊ−６Hz） 1.05−1.7（8H、ｍ） 2.06（3H、ｓ） 2.16−2.9（3H、ｍ） 3.95（1H、ｍ） 5.40（2H、ｍ） MS（70eV） 311（M⁺−15）、269、255、211 実施例 ２ 水素化カリウム（22.7％油）120mgをペンタン
で洗浄し、それに、４−メチル−７（Ｓ）−ｔ−ブ
チルジメチルシリロキシドデカ−５−トランス−
エン−２−オン186mgのテトラヒドロフラン溶液
６mlを加え、室温50分撹拌した。トリエチルボラ
ン（1M溶液）0.86mlを加え、10分反応させた後、
７−プロモ−５−シス−ヘプテン酸メチル150mg
を加え、４時間撹拌した。減圧濃縮した後、エー
テル20ml加え、飽和塩化アンモニウム水、飽和食
塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥減圧留去し
て得た油状物をtlc（シリカゲル、シクロヘキサン
−エーテル８：２）にて精製して、下記の生成物
を得た。

８−アセチル−９−メチル−15（Ｓ）−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシヘプタデカ−５−シス−10
−トランス−ジエン酸メチル45mg ir（塗付） 1710、1740cm^-1 nmr（CDCl₃） 0.86（12H、ｍ） 1.0〜1.7（10H、ｍ） 2.00（3H、ｓ） 1.7〜2.5（8H、ｍ） 3.60（3H、ｓ） 3.70−4.20（1H、ｍ） 5.10〜5.40（4H、ｍ） 14（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−11−
メチル−９−オキソノナデカ−５−シス−12−ト
ランス−ジエン酸メチル13mg ir（塗付） 1710、1740cm^-1 nmr（CDCl₃）δ 0.86（12H、ｍ） 0.98（3H、ｄ、Ｊ−６Hz） 1.0−1.7（10H、ｍ） 1.7−2.6（11H、ｍ） 3.60（3H、ｓ） 3.95（1H、ｍ） 5.30（2H、ｍ） 実施例 ３ ８−アセチル−９−メチル−15（Ｓ）−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシヘプタデカ−５，10−シ
ス、トランス−ジエン酸メチル53mgを酢酸（３
ml）テトラヒドロフラン２ml、水２mlに溶解し、
１日撹拌した。減圧留去しptle（シリカゲル、シ
クロヘキサン−エーテル４：６）にて精製し、対
応するヒドロキシル体30mgを得た。

ir（塗付） 3450、1740、1710cm^-1 nmr（CDCl₃）δ 0.95（6H、ｍ、2CH₃） 1.05−1.7（10H、ｍ） 2.03（3H、ｓ） 1.7−2.5（9H、ｍ） 3.60（3H、ｓ） 3.96（1H、ｍ） 5.30（4H、ｍ） MS（20eV） 352（M⁺）、334 実施例 ４ 実施例３で得た化合物30mgを2NNaOH2mlメタ
ノール0.5mlと１時間撹拌した。10％シユウ酸で
弱酸性にしてからエーテルで抽出し、８−アセチ
ル−12（Ｓ）−ヒドロキシ−９−メチルヘプタデカ
−５，10−シス、トランス−ジエン酸28mgを得
た。このもののスペクトルデータは ir（塗付） 3400、1710cm^-1 nmr（CDCl₃）δ 0.9（6H、ｍ） 1.06−1.7（10H、ｍ） 1.7−2.5（8H、ｍ） 1.98 2.02（3H、2s、立体異性体） 3.98（1H、ｍ） 5.30（4H、ｍ） 5.55（2H、ｍ） 実施例 ５（原料合成） ３（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１−ヨ
ード−１−トランス−オクテン808mgとｔ−ブチ
ルリチウム（1.9M）4.2mlとから調整したリチウ
ム化合物のエーテル溶液10mlにフエニルチオ銅
380mgとヘキサメチルホスホラストリアミド0.8ml
のエーテル溶液４mlを−70゜で加え１時間反応さ
せた。次にペント−１−エン−３−オン176mgの
エーテル溶液１mlを−50゜で一気に加えた。同温
度で２時間反応させた後実施例１と同様の処理を
して得た油状物をカラムクロマトグラフイー（シ
リカゲル、シクロヘキサン−酢酸エチル95：５）
にて精製し、128mgの８（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチ
ルシリロキシトリデカ−６−トランス−エン−３
−オンを得た。このもののスペクトルデータは次
の如くであつた。

ir（塗付） 1720cm^-1 nmr（CDCl₃）δ 0.85（12H、ｓ） 1.06（3H、ｄ、Ｊ−７Hz） 1.1−1.7（8H、ｍ） 2.1−2.7（6H、ｍ） 3.95（1H、ｍ） 5.45（2H、ｍ） 実施例 ６ ジイソプロピルアミン40mgのテトラヒドロフラ
ン（２ml）溶液にｎ−BnLi（1.5M）260μを加
え、−70゜で20分間反応させた後に、８（Ｓ）−ｔ−
ブチルジメチルシリロキシトリデカ−６−トラン
ス−エン−３−オンを同温度で加えた。10分後反
応混合物を室温にまで上げ、１時間撹拌の後、−
20゜で７−ヨード−ヘプト−５−シス−エン酸メ
チル112mgを加えて20分撹拌した後、室温にて１
時間反応させた。常法により処理し、得られた油
状物をptlc（シリカゲル、シクロヘキサン−酢酸
エチル85：15）で精製し、87mgの12（Ｓ）−ｔ−ブ
チルジメチルシリロキシ−８−プロピオニルヘプ
タデカ−５，10−シス、トランス−ジエン酸メチ
ルを得た。このものを酢酸0.5ml、テトラヒドロ
フラン0.2ml、水0.2ml中で１夜室温にて撹拌し、
常法通り処理して得られた油状物をptlc（シリカ
ゲル、シクロヘキサン−酢酸エチル８：２）で精
製して38mgの対応するヒドロキシル体を得た。こ
のもののスペクトルデータは次の如くであつた。

ir（塗付） 3450、1735、1705cm^-1 nmr（CDCl₃）δ 0.97（3H、ｔ、Ｊ−６Hz） 0.93（3H、ｍ） 1.05−2.65（22H、ｍ） 3.60（3H、ｓ） 3.80−4.20（1H、ｍ） 5.30（4H、ｍ） MS（70eV） 352（M⁺）、334、303、277、263 実施例 ７ 実施例６で得られたエステル体38mgをテトラヒ
ドロフラン５ml、1NNaOH0.4ml、水0.5ml中で一
夜室温にて撹拌し、シユウ酸で中和してから酢酸
エチルで抽出し常法により処理して得られた油状
物をptlc（シリカゲル、シクロヘキサン−酢酸エ
チル５：５）で精製して20mgの該カルボン酸を得
た。このもののnmrスペクトル（CDCl₃）は、該
エステル体のnmrスペクトルに4.90（2H、ｍ）を
加えたものであつた。

ir（塗付） 3400、1710cm^-1 実施例 ８（原料合成） 15（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−
15′−メチル−１−ヨードオクト−１−トランス
−エン1.60ｇとｔ−ブチルリチウム（1.97M）4.3
mlとから調製したビニルリチウムのエーテル溶液
13mlに−78゜でフエニルチオ銅0.70ｇとｎ−ブチ
ルホスフイン1.62ｇとから調製したエーテル溶液
２mlを加え１時間反応させた。次に同温度でメチ
ルビニルケトン325μのエーテル溶液４mlを10
分かけて滴下し、−40゜で1.5時間反応させた後、
実施例１と同様に処理して得た油状物をカラムク
ロマトグラフイー（シリカゲル、シクロヘキサン
−酢酸エチル８：２）にて精製し７−ｔ−ブチル
ジメチルシリロキシ−7′−メチルドデカ−５−ト
ランス−エン−２−オン200mgを得た。このもの
のスペクトルデータは次の如くであつた。

ir（塗付） 1710cm^-1 nmr（CCl₄）δ 0.08（6H、bs） 0.90（12H、bs） 1.23（3H、ｓ） 0.9−1.8（10H、ｍ） 2.03（3H、ｓ） 1.8−2.5（4H、ｍ） 5.5（2H、ｍ） MS（70eV） 311（M⁺−1.5）、269 実施例 ９ 水素化カリウム（23％油懸濁）57mgをペンタン
で洗浄し、７−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−
7′−メチルドデカ−５−トランス−エン−２−オ
ン100mgのテトラヒドロフラン溶液３mlを加え室
温にて20分撹幻し、ついで、トリエチルボラン
（1M溶液）0.4mlを加えて室温にて10分間撹拌し
た後７−プロモヘプト−５−シス−エン酸メチル
88mgを加えた。室温で２時間撹拌した後飽和硫酸
アンモニウム水中に注ぎ、エーテルにて抽出し
た。実施例２と同様に処理して得られた油状物を
ptlc（シリカゲル、シクロヘキサン−エーテル
８：２）で製精し、14−ｔ−ブチルジメチルシ
リロキシ−14′−メチル−９−オキソノナデカ−
５，12−シス、トランス−ジエン酸メチル18mgと
８−アセチル−12−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ−12′−メチルヘプタデカ−５，10−シス、
トランス−ジエン酸メチル33mgを得た。及び
のスペクトルデータは次の如くであつた。

ir（塗付） 1740、1710cm^-1 nmr（CCl₄）δ 0.08（6H、bs） 0.90（12H、bs） 1.26（3H、ｓ） 3.62（3H、ｓ） 5.47（4H、ｍ） MS（70eV） 451（M⁺−15）、409 ir（塗付） 1740、1710cm^-1 nmr（CCl₄） 0.08（6H、bs） 0.90（12H、bs） 1.26（3H、ｓ） 2.06（3H、ｓ） 3.64（3H、ｓ） 5.44（4H、ｍ） MS（70eV） 451（M⁺−15）、409 実施例 10 14−ｔ−ブチルジメチルシリロキシ−14′−メ
チル−９−オキソノナデカ−５，12−シス、トラ
ンス−ジエン酸メチル37mgを酢酸−テトラヒドロ
フラン−水３：１：１ ２ml中で２時間反応させ
て得た粗生成物をptlc（シリカゲル、シクロヘキ
サン−酢酸エチル６：４）で精製して該アルコー
ル体11mgを得た。

nmr（CDCl₃）δ 0.84（3H、ｔ、Ｊ−７Hz） 1.20（3H、ｓ） 3.60（3H、ｓ） 5.0−5.5（4H、ｍ） 実施例 11 ８−アセチル−12−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシ−12′−メチルヘプタデカ−５，10−シス、
トランス−ジエン酸メチル66mgを実施例９と同様
に処理してアルコール体13mgを得た。

nmr（CDCl₃） 0.88（3H、ｔ、Ｊ−７Hz） 1.20（3H、ｓ） 2.06（3H、ｓ） 3.62（3H、ｓ） 5.1−5.5（4H、ｍ） 実施例 12 実施例10で得たエステル体を実施例４と同様に
処理し、加水分解して、対応する14−ヒドロキシ
−14′−メチル−９−オキソノナデカ−５，12−
シス、トランス−ジエン酸を得た。

ir（塗付） 3400、1710cm^-1 実施例 13 実施例11で得たエステル体を実施例４と同様の
方法で加水分解して、８−アセチル−12−ヒドロ
キシ−12−メチルヘプタデカ−５，10−シス、ト
ランス−ジエン酸を得た。

ir（塗付） 3400、1710cm^-1 実施例 14（原料合成） １−ヨード−１−トランスオクテン３ｇとｔ−
ブチルリチウム（1.97M）13.5mlとから調製した
リチウム化合物のエーテル溶液30mlにフエニルチ
オ銅2.17ｇとヘキサメチルホスホラストリアミド
4.58mlとからなるエーテル溶液14mlを−70℃で加
え、１時間20分間−70℃でかく拌した。生成した
有機銅リチウム化合物のエーテル溶液を−50℃に
した後、１−ブテン−３−オン1.02mlのエーテル
溶液２mlを一気に加えた。徐々に浴温を上げ1.5
時間で−35℃までした。エーテル100mlを加え飽
和塩化アンモニウム水で１回洗浄後、アンモニア
−塩化アンモニウム系で３回洗浄した。さらに飽
和塩化アンモニウム水で洗浄後硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧留去して得た油状物をカラムク
ロマトグラフイー（シリカゲル150ｇ、ｎ−ヘキ
サン：エーテル85：15）にて精製し、294mgのド
デカ−５−トランス−エン−２−オンを得た。こ
のものの物理化学的性状は次の如くであつた。

ir（塗付） 1715cm^-1 nmr（CDCl₃）δ 0.86（3H、bt、Ｊ−５Hz） 1.05−1.6（8H、broad） 2.10（3H、ｓ） 1.7−2.6（6H、m2.10の3Hsingletを除く） 5.39（2H、ｍ） 実施例 15 水素化カリウム（22.7％油）290mgをベンタン
で洗浄し、それにドデカ−５−トランス−エン−
２−オン250mgのテトラヒドロフラン溶液６mlを
加え室温で15分かく拌した。トリエチルボラン
（1M溶液）1.78mlを加え10分反応させた後７−プ
ロモ−５−シス−ヘプテン酸メチル394mgのテト
ラヒドロフラン溶液３mlを加え４時間かく拌し
た。エーテル50mlを加え飽和塩化アンモニウム水
で洗浄後、洗浄水をさらにエーテル50mlで抽出し
た。合わせたエーテル溶液を飽和塩化アンモニウ
ム水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥した。減圧留去して得た油状物をtlc（シリカゲ
ル、シクロヘキサン−エーテル８：２）にて精製
して、下記の生成物を得た。

８−アセチル−ヘプタデカ−５−シス−10−ト
ランス−ジエン酸メチル93mg ir（塗付） 1710、1740、965cm^-1 nmr（CDCl₃）δ 0.86（3H、bt、Ｊ＝５Hz） 2.08（3H、ｓ） 1.05−2.7（21H、ｍ、2.08の3Hsingletを除
く） 3.64（3H、ｓ） 5.35（4H、ｍ） ９−オキソノナデカ−５−シス−12−トランス
−ジエン酸メチル24mg ir（塗付） 1710、1740、965cm^-1 nmr（CDCl₃）δ 0.86（3H、bt、Ｊ＝５Hz） 1.0−2.7（24H、ｍ） 3.63（3H、ｓ） 5.35（4H、ｍ） 実施例 16 ８−アセチル−ヘプタデカ−５−シス−10−ト
ランス−ジエン酸メチル73mgをメタノール４mlに
溶解しそれに2N・水酸化ナトリウム水溶液0.43
mlを加え室温で６時間撹拌後、メタノールを減圧
濃縮した後、水25mlを加えヘキサンで洗浄した。
水層を1N・塩酸水溶液で酸性化した後、エーテ
ルで２回（50ml×２）抽出後、エーテル層を飽和
食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮して得られた油状物質をtlc（シリカゲル、
ｎ−ヘキサン−エーテル１：１）で精製し、49mg
の８−アセチル−ヘプタデカ−５−シス−10−ト
ランス−ジエン酸49mgを得た。このものの物理化
学的性状は以下の如くであつた。

ir（塗付） 3600−2400、1708、965cm^-1 nmr（CDCl₃）δ 0.86（3H、bt、Ｊ＝５Hz） 2.07（3H、ｓ） 1.0−2.7（21H、ｍ、2.07の3Hsingletは除く） 5.04（4H、ｍ） 9.07（1H、broad） 実施例 17 ９−オキソ−ノナデカ−５−シス−12−トラン
ス−ジエン酸メチル22mgをメタノール２mlに溶解
し、5N−水酸化ナトリウム水溶液0.07mlを加え、
室温で６時間かく拌後実施例16と同様に後処理す
ると、９−オキソ−ノナデカ−５−シス−12−ト
ランス−ジエン酸19mgが得られた。このものの物
理化学的性状は以下の如くであつた。

ir（塗付） 3600−2400、1708、965cm^-1 nmr（CDCl₃）δ 0.86（3H、bt、Ｊ＝５Hz） 1.0−2.7（24H、ｍ） 5.35（4H、ｍ） 7.55（1H、broad）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ 〔式中、R¹、R²、R³は水素原子又は炭素原子数
   １〜４のアルキル基を表わし、R⁴は水素原子、
   水酸基又はトリメチルシリル或いはｔ−ブチルジ
   メチルシリルで保護された水酸基を表わし、R⁵
   は炭素原子数10以下のアルキル基を表わし、Z¹と
   Z²は、そのどちらか一方が−CH₂CH＝CH（−CH₂
   ）−₃COOR⁶を表わし、他方が水素原子を表わす。
   但しR⁶は水素原子、炭素原子数１〜６のアルキ
   ル基又は薬理学的に許容しうる陽イオンを表わ
   す。但し、R⁴が水酸基、または保護された水酸
   基を表わす場合は、R¹、R²、R³のすべてが同時
   には水素原子を表わさない。〕 で表わされるセコプロスタグランジン類。 ２ R¹、R²、R³のいずれかがメチル基である特
   許請求の範囲第１項記載のセコプロスタグランジ
   ン類。 ３ R⁴が水素原子又は水酸基である特許請求の
   範囲第１項または第２項のいずれか１項記載のセ
   コプロスタグランジン類。 ４ R⁵がペンチル基である特許請求の範囲第１
   項から第３項のいずれか１項記載のセコプロスタ
   グランジン類。 ５ R⁶が水素原子である特許請求の範囲第１項
   から第４項のいずれか１項記載のセコプロスタグ
   ランジン類。 ６ R⁶がメチル基である特許請求の範囲第１項
   から第４項のいずれか１項記載のセコプロスタグ
   ランジン類。 ７ R⁶がアルカリ金属陽イオンである特許請求
   の範囲第１項から第４項のいずれか１項記載のセ
   コプロスタグランジン類。