JPH046696B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はセコプロスタグランジン類及びその製
造法に関する。さらに詳しくは医薬品として近年
注目されているプロスタグランジン類で、11位の
炭素原子のない、いわゆる11，12−セコプロスタ
グランジン類及びその製造法に関するものであ
る。

従来、プロスタグランジン類は生体において重
要な生理的な役割を有し、その作用は抗血小板作
用，抗潰瘍作用，抗アレルギー作用，血圧調節作
用，炎症促進作用，免疫調節作用，骨代謝調節作
用等々と幅広く生理的役割を有している（例えば
鹿取，山本，佐藤ら“プロスタグランジン”
（1978）講談社サイエンテイフイツク出版参照）。

そこで、このプロスタグランジン類を哺乳動物
の種々の病気に対処するために医薬品として利用
する試みがなされ、例えばプロスタグランジン
F₂α，プロスタグランジンE₂の天然プロスタグラ
ンジンが陣痛促進剤として使用されている。とこ
ろが天然プロスタグランジンは生体内で速やかに
代謝されて不活化されてしまうため、必ずしも適
当な医薬品とはいえない。また、その生物学的作
用は上述の如く広範囲にわたり、薬剤としては特
異性を有していない等などの欠点を有している。

また、これらのセコプロスタグランジンは複雑
な化学的方法及び生化学的方法で製造することが
出来るが、かかる方法は製造費が高く、結果とし
て入手が困難であるという欠点も有している。こ
の為、生理活性の選択性の高い、しかも容易に入
手出来るプロスタグランジン類が検討されている
（例えばエス・エム・ロバーツ（S.M.Rberts）ら
ケミカル．バイオケミストリー．エス．フアーマ
コロジー（Chem.Biochem.S.Pharmacol
Activity of Prostanoids，Pergumon Press
Ltd，U.K.）（1979）参照）。これらの中で従来か
ら知られているプロスタグランジン類の中には
C₂₀のプロスタン酸骨格に適当な置換基を導入し
たり、プロスタン酸骨格構成炭素原子をヘテロ原
子で置換した誘導体が知られている。また特異な
プロスタグランジン類としてプロスタン酸骨格構
成炭素原子を省略したセコプロスタグランジン類
が数少ないが知られている（例えばイー．ジエ
ー．クラゴル．ジユニア（E.J.Cragol Jr）ら、
ジヤーナル．オブ．メデイシナル．ケミストリー
（J.Med.Chem.），20，35（1977）参照）。このセコ
プロスタグランジン類は１型PG類であり、２型
PG類は知られていない。また、２型セコプロス
タグランジン類を製造する方法も知られていな
い。そこで本発明者らはかかる点に着目し、鋭意
研究した結果、本発明に到達したものである。

すなわち、本発明は下記式［Ｉ］ 〔式中、Ａは酸素原子を示し、Ｂは２重結合
（−CH＝CH−）を示し、Ｙは炭素数１〜10のア
ルキル基又は炭素数５もしくは６のシクロアルキ
ル基であり、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアル
キル基又は医薬上許容しうる陽イオンであり、Ｚ
は水素原子又はｔ−ブチルジメチルシリルであ
る。〕 で示されるセコプロスタグランジン類である。

本発明で提供される上記式［Ｉ］で表わされる
化合物をより具体的に説明すれば以下の通りであ
る。式中、Ｒは水素子又は炭素数１〜６のアルキ
ル基又は医薬上許容しうる陽イオンである。アル
キル基としてはメチル，エチル，プロピル，ブチ
ル，ペンチル，ヘキシル，ｔ−ブチル，シクロヘ
キシル基などであり、中でもメチル，エチル基が
好ましものとして挙げられる。また医薬上受容し
うる陽イオンとしては、アルカリ金属、例えばナ
トリウム，カリウム，リチウムなど、及びアルカ
リ土金属、例えばカルシウム，マグネシウムな
ど、及び他の金属例えばアルミニウム等から選ば
れる金属陽イオン及びアンモニウム陽イオンがあ
げられる。中でも後述の製造法から支持される様
にナトリウムイオンが好ましいものとして挙げら
れる。Ｚは水素原子又はｔ−ブチルジメチルシリ
ルであるが、その他にテトラヒドロピラニル又は
トリメチルシリルであつてもよい。Ｙは炭素数１
〜10のアルキル基又は炭素数５もしくは６のシク
ロアルキル基である。具体的にはメチル，プロピ
ル，ブチル，ヘキシル，ノニル，デシル等のアル
キル基、２−プロペニル，２−プテニル，２−ペ
ンテニル，２−オクテニル等のアルケニル基、シ
クロペンチル、シクロヘキシル等のシクロアルキ
ル基があげられる。その他、Ｙとして用いること
ができる参考例として、フエニル，ｏ−，ｍ−，
ｐ−，トリフルオロメチルフエニル，ｏ−，ｍ
−，ｐ−，フルオロフエニル，トリル等のアリー
ル基、もしくはアリールメチル基、フエノキシメ
チル，ｐ−フルオロフエノキシメチル，ｏ−，ｍ
−，ｐ−，トリフルオロメチルフエノキシメチル
等のアリールオキシメチル等が挙げられる。

従つて、上記［］で表わされる化合物の好ま
しいものを具体的に例示すれば次の通りである。
尚、(4)〜(6)の化合物及びその誘導体は参考例を示
すものである。

(1) ９−オキソ−14−ヒドロキシノナデカ−５−
シス−12−トランス−ジエン酸 (2) 14−シクロヘキシル−14−ヒドロキシ−９−
オキソテトラデカ−５−シス−12−トランス−
ジエン酸 (3) ９−オキソ−14−ヒドロキシノナデカ−５，
16−シス−12−トランス−トリエン酸 (4) ９−オキソ−14−ヒドロキシ−15−（ｍ−ト
リフルオロメチル）フエノキシペンタデカ−５
−シス−12−トランス−ジエン酸 (5) ９−オキソ−14−ヒドロキシ−15−ｐ−フル
オロフエノキシペンタデカ−５−シス−12−ト
ランス−ジエン酸 (6) ９−オキソ−14−ヒドロキシ−15−ｍ−クロ
ロフエノキシペンタデカ−５−シス−12−トラ
ンス−ジエン酸 (7) (1)〜(6)の14−ヒドロキシル基が、ｔ−ブチル
ジメチルシリル基，テトラヒドロピラニル基で
保護された化合物。

(8) (1)〜(6)の酸のメチルエステル，エチルエステ
ル，ｔ−ブチルエステル，ナトリウム塩，アン
モニウム塩などが好ましい例として挙げられ
る。

本発明の上記式［Ｉ］で表わされるセコプロス
タグランジン類は、下記式［］ 〔式中、Z′は保護基を示し、Ｙは上記式定義に
同じ。〕 で表わされるケトン類を、下記式［］ 〔式中、Ｘはハロゲン原子、R′は炭素数１〜
６のアルキル基を示し、Ｂは上記定義に同じ。〕 で表わされるハロゲン化物でアルキル化せしめ、
次いで必要に応じ、脱保護、加水分解及び／又は
塩基と反応せしめることによつて製造される。

上記式［］におけるZ′は保護基であり、前述
したものと同様のものがあげられ、Ｙは前述した
ものと同様のものがあげられ、Ｙは前述した通り
である。

また上記式［］におけるＸは、臭素原子，塩
素原子等のハロゲン原子であり、Ｂは２重結合又
は３重結合を表わし、R′は炭素数１〜６のアル
キル基であり、前述した如きアルキル基が挙げら
れる。

上記アルキル化には通常塩基を用いて、それ自
体公知の方法で上記［］で表わされるケトン類
をエノール化せしめ活性化し、次いでハロゲン化
物を反応せしめることによつて達成させる。ここ
で用いる塩基としては通常はリチウムジエチルア
ミド，リチウムジイソプロピルアミド，リチウム
イソプロピルシクロヘキシルアミド，水素化カリ
ウム，水素化ナトリウム等が好ましく用いられ
る。媒体としてはエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン等のエーテル類が好ましく用いら
れる。

上記式［］で表わされるケトン類を上記式塩
基と反応せしめた後にトリエチルボロンの如きト
リアルキルボロン，あるいはトリエタノールアミ
ンボレートを加えることにより生ずるエノレート
の反応性を変化せしめた後にハロゲン化物を反応
せしめる方法も好ましい反応様式として挙げられ
るこの反応を行うには、上記媒体の他にジメチル
スルホキシドを加えて行つてもよい。ボロン化合
物を用いるアルキル化反応はRathkeらによつて、
ポリアルキル化を抑える方法として提唱された方
法であるが、本発明のアルキル化反応において十
分応用できる（エム．ダブリユー．ラスカ，エ
ー．リンダート．シンスエシイス．コミユニケイ
シヨン（M.W.Rathke，A.Lindert Syn.
Commun.），８，９，（1978）参照）。アルキル化
反応の反応温度は−78〜40℃の範囲、好ましくは
−20゜〜20の範囲が選ばれる。用いる式［］の
ハロゲン化物の量は、原料の式［］のケトンに
対して化学量論的に用いれば良い。反応の進行は
薄層クロマトグラフイーの方法によつて追跡され
る。反応時間は選ばれるハロゲン化物の種類と反
応温度によつて異なるが、通常10分から３時間以
内で完結する。反応生成物は通常の手段により抽
出，洗滌，クロマトグラフイーあるいはこれらの
組合せにより精取することが出来る。

このようにして、本発明の上記式［Ｉ］で表わ
されるセコプロスタグランジン類において、Ａが
オキソ基（＝０）、Ｚが保護基、Ｒが炭素数１〜
６のアルキル基であるセコプロスタグランジン類
が製造される。

かくして得られるセコプロスタグランジン類を
それ自体公知の方法（例えばイー．ジエー．コー
リー（E.J.Corey）ら、ジヤーナル．オブ．アメ
リカン．ケミカル．ソサイエテイー（J.Amer.
Chem.Soc），94.6190（1972）参照）で脱保護する
ことによつて、上記式［Ｉ］においてＺが水素原
子であるセコプロスタグランジン類が得られる。

また、上記式［Ｉ］においてＲが水素原子であ
るセコプロスタグランジン類は、上述した如き方
法で得られるセコプロスタグランジン類を加水分
解することによつて製造される。加水分解はアル
カリ性水溶液、例えば水酸化リチウム，水酸化ナ
トリウム，水酸化カリウム水溶液中でセコプロス
タグランジン類を反応させることにより達成され
る。反応をスムーズに進行させるためにはテトラ
ヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル，メチル
アルコール，エチルアルコール等のアルコールを
添加しても良い。反応液に塩酸，硫酸、蓚酸等の
酸で中和し、遊離するカルボン酸を通常の方法で
抽出することにより、上記式［Ｉ］においてＲが
水素原子であるセコプロスタグランジン類を製取
することが出来る。

上述した脱保護，加水分解反応はその順序を任
意に変えて行うことができ、かくすることによつ
て種々のセコプロスタグランジン類が得られる。

また上記式［Ｉ］において、Ｒが医薬上許容し
うる陽イオンであるセコプロスタグランジン類
は、上記加水分解反応後に得られるもの（カルボ
ン酸）を塩基と反応させることにより達成され
る。塩基としては水酸化リチウム，水酸化ナトリ
ウム，水酸化カリウム水溶液，アンモニア水等が
好ましく用いられる。反応はカルボン酸と塩基と
を化学量論的に混合し、媒体を減圧溜去又は媒体
が水の場合には凍結乾燥により除去することによ
つて生成物を得ることが出来る。

また、本発明の製造法で原料として用いられ
る、上記式［］で表わされるケトン類は、例え
ばメチルビニルケトンに下記式［］ 〔式中、Ｌはフエニルチオ又は１−ペンチニ
ル、ｎは１又は２を示し、z′及びｙは上記定義に
同じ。〕 で表わされる有機銅リチウム化合物を反応せしめ
ることによつて得られる。かくして得られる上記
式［］で表わされるケトン類を単離精製して、
前述した反応に供することによつて上記式［Ｉ］
で表わされるセコプロスタグランジン類が得られ
る。

従つて本発明では次の製造法も同様に提供され
る。

すなわち、メチルビニルケトンに上記式［］
で表わされる有機銅リチウム化合物を反応せし
め、次いで上記式［］で表わされるハロゲン化
物を反応せしめ、次いで必要に応じ、脱保護、加
水分解及び／又は塩基と反応せしめることを特徴
とする上記式［Ｉ］で表わされるセコプロスタグ
ランジン類の製造法である。

ここで用いられる上記式［］で表わされる有
機銅リチウム化合物は、例えば特開昭52−83524
号公報に記載の如き方法によつて調製することが
できる。

すなわち、１−ペンチンから得られる銅ペンチ
リドの無水ジエチルエーテル溶液を得、これに式 ［式中、Z′，Ｙは上記定義に同じ。］ で表わされるヨード化合物とｎ−ブチルリチウム
とから調製される有機リチウム化合物を滴下させ
ることによつて得られる。

また、他の方法としては、上記ヨード化合物と
ブチルリチウムとから調製される有機リチウム化
合物のエーテル溶液にフエニルチオ銅とヘキサメ
チルホスホラストリアミドとから成るエーテル溶
液を加えることによつて得られる。かくして得ら
れる有機銅リチウム化合物のエーテル溶液にメチ
ルビニルケトンを加えて、低温下に撹拌すること
によつて上記式［］で表わされるケトン類が得
られる。反応後に水またはアンモニア性塩化アン
モニウム溶液の如き強電解質水溶液で処理し、通
常の方法によつて単離精製することができる。

かくして、本発明の上記式［Ｉ］で表わされる
セコプロスタグランジン類において、Ａがオキソ
基（＝０）、Ｚが保護基、Ｒが炭素数１〜６のア
ルキル基であるセコプロスタグランジン類が製造
され、かかる化合物を用いて、前述したのと同様
に脱保護，加水分解，塩基との反応を行うことに
よつて、各種のセコプロスタグランジン類が製造
される。

かくして得られた式［Ｉ］で示されるセコプロ
スタグランジン類は新規化合物であり、医薬品と
して期待される物質である。本発明化合物はその
合成が簡単で、低製造費で製造し得ることが出
来、従来のセコプロスタグランジン様の活性が期
待されるばかりでなく、その化学構造上の特徴か
ら明らかな如く、不飽和脂肪酸の誘導体ともみな
すことが出来るという特徴を有している。これら
の利点の組み合せは、種々の人間及び動物の病気
の治療，予防に対して有効な経口，非経口の医薬
品を提供することが期待される。すなわち、本発
明は心臓血管，腎，消化管及び生殖系における適
用及び脂質代謝，炎症，血液凝固，血小板，皮膚
病及びある種の癌の抑制，免疫機能の制御に適用
される可能性のある極めて有用化合物を提供す
る。

以下に実施例をあげて本発明を説明するが、以
下の諸例は本発明を例示の為にかかげるものであ
り、もとよりこれらに限定されるものではない。

実施例 １ ジイソプロピルアミン40mgのテトラヒドロフラ
ン溶液に−78℃でｎ−ブチルリチウム256μを
加え30分反応させた後に７（Ｓ）−ｔ−ブチルジメ
チルシロキシドデカ−５−トランス−エン−２−
オン120mgのテトラヒドロフラン１ml溶液を加え、
−78℃で15分間反応させた後、室温にて２時間撹
拌した。トリエチルボロン（1Mテトラヒドロフ
ラン溶液）0.39mlを加え、室温にて10分撹拌した
後、７−ヨード−５−シス−ヘプテン酸メチル
1133.5mgを加え、２時間反応させた。エーテル30
mlを加え、飽和NH₄Cl、続いて飽和NaClにて洗
浄し、MgSO₄にて乾燥後減圧留去して得られた
粗生成物をTLC（シクロヘキサン−酢酸エチル
85：15）で２回展開し、Rf0.48に相当する部分よ
り、目的とする９−オキソ−14（Ｓ）−ｔ−ブチル
ジメチルシロキシノナデカ−５−シス−12−トラ
ンス−ジエン酸メチル40mgを得た。このものの物
性値は以下のとおりであつた。

NMR（CDCl₃）δ； 3.63（3H，ｓ），3.63−4.15（1H，ｍ），5.35
（4H，ｍ） MS（20eV）ｍ／ｓ；437（M⁺−15），395 実施例 ２ Ｎ−ブチルリチウム0.45ml（1.4M溶液）とジ
イソプロピルアミン65mgとからテトラヒドロフラ
ン２ml中で−78℃で10分間調整して得られるリチ
ウムジイソプロピルアミド溶液−78℃で７−ｔ−
ブチルジメチルシロキシドデカ−５−トランス−
エン−２−オン150mgを滴下し、次いで、−78℃で
10分間、−20℃で５分間撹拌した。これに、７−
ヨード−５−シス−ヘプテン酸メチル180mgを加
えて、−20℃から室温まで約１時間かけて徐々に
温度を下げながら反応させた。反応液を常法によ
り処理し、粗生成物268mgを得た。このものを
TLC（シリカゲル；シクロヘキサン：酢酸エチル
＝85：15）で２回展開し、Rf0.48に相当する部分
より、目的とする９−オキソ−14−ｔ−ブチルジ
メチルシロキシノナデカ−５−シス−12−トラン
ス−ジエン酸メチル40mgを得た。このものの物性
値は実施例１で得たものとほぼ一致した。

実施例 ３ 実施例１で得られたケトン体67mg酢酸1.5mlテ
トラヒドロフラン0.7ml，H₂O0.7mlと撹拌室温一
夜行い常法通り処理して、50mgの９−オキソ−14
−（Ｓ）−ヒドロキシノナデカ−５−シス−12−ト
ランス−ジエン酸メチルを得た。

NMR（CCl₄）δ； 3.60（3H，ｓ），3.8−4.1（1H，ｍ），5.2−5.6
（4H，ｍ） IE（塗付）；3400，1740，1720cm^-1 実施例 ４ 実施例３で得られたケトアルコール50mgをメタ
ノール１ml、1NNaOH0.5mlと室温にて５時間反
応させた後、エーテルヘキサン（10ml−10ml）を
加え、1NHCl0.7ml加えてから、有機層を分離
し、飽和食塩水で洗浄（３ml２回）し、MgSO₄
で乾燥減圧留去してから、TLC（シクロヘキサン
−酢酸エチル−酢酸40：60：20）にて精製して、
43mgの９−オキソ−14（Ｓ）−ヒドロキシノナデカ
−５−シス−12−トランス−ジエン酸を得た。

NMR（CDCl₃）δ； 3.8−4.2（1H，ｍ），5.2−5.7（4H，ｍ），6.7
（2H，ｍ） 参考例 １ ３（Ｒ）−ｔ−ブチルメチルシロキシ−１−ヨー
ド−１−トランス−オクテン（1.84ｇ，
5.0mmol）のエーテル溶液（20ml）溶液にｔ−ブ
チリチウム（1.9Mペンタン溶液，5.3ml、
10mmol）を加え−78℃で２時間撹拌した。その
中にフエニルチオ銅(1)（863mg，5.0mmol）とヘ
キサメチルスルホラストリアミド（1.63ｇ，1.82
ml，10mmol）のエーテル溶液（５ml）溶液を−
78℃で加え１時間撹拌した。この溶液に蒸留した
てのメチルビニルケトン（420mg，0.49ml、
6.0mmol）のエーテル溶液（３ml）を加え−40℃
で１時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え、エーテルで抽出し、乾燥（MgSO₄）
後、濃縮して得た粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフイー（ヘキサン：エーテル溶液＝９：１）
に付して７（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシド
デカ−５−トランス−エン−２−オン（644ml，
2.06mmol，41.3％）を得た。

NMR（CCl₄，60MHz，ppm）； 0.086（6H，ｓ），0.84（12H，bs），1.27（8H，
ｍ）2.06（3H，ｓ），2.2〜2.5（4H，ｍ），3.95
（1H，ｍ），5.3〜5.5（2H，ｍ）。

1R（neat，cm^-1）； 1720，1460，1360，1260，1080，975，840，
780 実施例 ５ 水素化カリウム（23％含有，522mg，3.0mmol）
を30mlの乾燥ペンタンに懸濁しミネラル油を洗浄
した。その中に７（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシドデカ−５−トランス−エン−２−オン
（644mg，2.06mmol）のテトラヒドロフラン（３
ml）溶液を加え、室温で20分間撹拌した。その後
トリエチルボラン（1Mテトラヒドロフラン溶液
4.0ml，4.0mmol）を加え室温で10分間撹拌した。
その中に７−ブロモ−５−シス−ヘプテン酸メチ
ル（546mg，2.47mmol）の２mlテトラヒドロフラ
ン溶液を加え、室温で２時間反応させた。反応液
に食塩水を加え酢酸エチルで抽出後乾燥
（MgSO₄），濃縮し1.02ｇの粗生成物を得た。こ
のものを調製用薄層クロマトグラフイー（ヘキサ
ン：エーテル溶液＝３：１）に付して生成物を分
離しRf0.04（ヘキサン：エーテル溶液＝４：１）
に相当する画分より、目的とする生成物14（Ｒ）−
ｔ−ブチルジメチルシロキシ−９−オキソノナデ
カ−５−シス−12−トランス−ジエン酸メチル
（163mg，0.361mmol，17.5％）を得た。

NMR（CCl₄）δ； 0.02（6H，ｓ），0.82（12H，bs），1.23−
（10H，ｍ），1.8〜2.35（12H，ｍ），3.53（3H，
ｓ），3.90（1H，ｍ），5.2〜5.4（4H，ｍ）。

1E（塗付）； 1740，1720，1440，1360，1250，1205、
1170，1080，970，840，780cm^-1 実施例 ６ 実施例５で得られた14（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ−９−オキソノナデカ−５−シス−12
−トランス−ジエン酸メチル（163mg，
0.361mmol）を実施例３と同様に酢酸（３ml），
THF（１ml），水（１ml）に溶かして室温で20時
間撹拌した。トルエンを加え減圧濃縮し、得られ
た粗生成物192mgを調製用薄層クロマトグラフイ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にかけて単
離し14（Ｒ）−ヒドロキシ−９−オキソノナデカ−
５−シス−12−トランス−ジエン酸メチル（66
mg，0.195mmol，54.0％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ； 0.86（3H，ｍ），1.3（10H，ｍ），1.8〜2.5
（12H，ｍ），4.00（1H，ｍ），5.2〜5.6（4H，
ｍ），6.03（2H，bs）。

IE（塗付）； 3460，1735，1710，1435，1360，1245，
1215，1160，970cm^-1 実施例 ７ 実施例６で得られた14（Ｓ）−ヒドロキシ−９−
オキソノナデカ−５−シス−12−トランス−ジエ
ン酸メチル（66mg，0.195mmol）を実施例４と同
様にメタノール（３ml）に溶かし、1.0Nカセイ
ソーダ（１ml，1mmol）を加えて室温まで３時
間反応させた。メタノール留去後シユウ酸水溶液
で中和し、酢酸エチルで抽出、乾燥（MgSO₄），
濃縮し14（Ｒ）−ヒドロキシ−９−オキソノナデカ
−５−シス−12−トランス−ジエン酸（62mg，
0.191mmol，98.1％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ； 0.86（3H，ｍ），1.3（10H，ｍ），1.8〜2.5
（12H，ｍ），4.00（1H，ｍ），5.2〜5.6（4H，
ｍ），6.03（2H，bs）。

参考例 ２ 参考例１と同様にして３（Ｒ）−ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ−３−シクロヘキシル−１−ヨード
−１−トランス−プロペン（［α］_D ¹⁸＝19.5゜627
mg，1.65mmol）から157mg（0.48mmol，29.4％）
の７（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−７−シ
クロヘキシルヘプト−５−トランス−エン−２−
オンを得た。

NMR（CDCl₃，60MHz，ppm）； 0.08（6H，ｓ），0.85（9H，ｓ），0.9〜1.9
（11H，ｍ）2.08（3H，ｓ），2.15〜2.50（4H，
ｍ），3.67（1H，ｍ），5.3〜5.5（2H，ｍ）。

1R（neat，cm^-1）； 1720，1640，1450，1360，1250，1090，
1050，835，775。

実施例 ８ 実施例１と同様にして、ｎ−ブチルリチウム
（1.56M，0.32ml，0.5mmol）とジイソプロピルア
ミン（61mg，0.6mmol）とをTHF（３ml）中、−
78℃で30分間反応させて得られたリチウムジイソ
プロピルアミド溶液に、７（Ｓ）−ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ−７−シクロヘキシルヘプト−５−
トランス−エン−２−オン（157mg，0.48mmol）
のTHF（３ml）溶液を、−78℃で滴下し15分間撹
拌後室温で１時間撹拌した。

この反応液に、７−ヨード−５−シス−ヘプテ
ン酸メチル（162mg、0.6mmol）のTHF（１ml）
溶液を加え、室温で１時間撹拌した。

実施例１と同様の後処理を行ない307mgの粗生
成物を得、調製用薄層クロマトグラフイー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝85：15）に対してRF0.35（ヘ
キサン：酢酸エチル＝９：１）に相当する画分よ
り、目的とする14（Ｒ）ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−14−シクロヘキシル−９−オキソノテトラ
デカ−５−シス−12−トランス−ジエン酸メチル
（93mg，0.20mmol，41.8％）を得た。

NMR（CCl₄）δ； 0.02（6H，ｓ），0.83（9H，ｓ），0.9〜1.9
（13H，ｍ），1.9〜2.4（12H，ｍ），3.51（3H，
ｓ），3.69（1H，ｍ），5.2〜5.7（4H，ｍ）。

IE（塗付）； 1740，1720，1440，1360，1250，1095，965，
840，780cm^-1 参考例 ３ 参考例１と同様にして３（Ｒ）−ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ−３−シクロヘキシル−１−ヨード
−１−トランス−プロペン（［α］_D ¹⁸＝＋26.7゜，
627mg，1.65mmol）から162mg（0.5mmol，30.3
％）の７（Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−７
−シクロヘキシルヘプト−５−トランス−エン−
２−オンを得た。

NMR（CDCl₃，60MHz，ppm）； 0.08（6H，ｓ），0.85（9H，ｓ），0.9〜1.9
（11H，ｍ）2.08（3H，ｓ），2.15〜2.55（4H，
ｍ），3.67（1H，ｍ），5.3〜5.5（2H，ｍ）。

1R（neat，cm^-1）； 1720，1640，1450，1360，1255，1095，
1050，835，775cm^-1。

実施例 ９ 実施例１と同様にして、ｎ−ブチルリチウム
（1.56M，0.32ml，0.5mmol）とジイソプロピルア
ミン（50mg，0.5mmol）とをTHF（３ml）中、−
78℃で30分間反応させて得られたリチウムジイソ
プロピルアミド溶液に、７（Ｒ）−ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ−７−シクロヘキシルヘプト−５−
トランス−エン−２−オン（162mg，0.5mmol）
のTHF（1.5ml）溶液を、−78℃で滴下し15分間撹
拌後室温で１時間撹拌した。この反応液に７−ヨ
ード−５−シス−ヘプテン酸メチル（162mg，
0.6mmol）のTHF（１ml）溶液を加え、室温で１
時間撹拌した。実施例１と同様の後処理を行ない
321mgの粗生成物を得、調製用薄層クロマトグラ
フイー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に対し
てRf0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）に相
当する画分より、目的とする14（Ｒ）ｔ−ブチル
ジメチルシロキシ−14−シクロヘキシル−９−オ
キソノテトラデカ−５−シス−12−トランス−ジ
エン酸メチル（22mg，0.047mmol，9.5％）を得
た。

NMR（CCl₄）δ； 0.01（6H，ｓ），0.84（9H，ｓ），0.9〜1.9
（13H，ｍ），1.9〜2.4（12H，ｍ），3.56（3H，
ｓ），3.69（1H，ｍ），5.2〜5.5（4H，ｍ）。

IE（塗付）； 1740，1720，1440，1255，1100，970，840，
780cm^-1 実施例 10 実施例９で得られた14（Ｒ）ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ−14−シクロヘキシル−９−オキソノ
テトラデカ−５−シス−12−トランス−ジエン酸
メチル（22mg，0.047mmol）を実施例３と同様に
して酢酸（１ml），THF（0.33ml），水（0.33ml）
に溶かして室温で４日間放置した。濃縮物15mgを
調製用薄層クロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）にかけて単離し14（Ｒ）−ヒドロ
キシ−14−シクロヘキシル−９−オキソテトラデ
カ−５−シス−12−トランス−ジエン酸メチル
（13mg，0.037mmol，79.0％）を得た。

NMR（CCl₄）δ； 0.85〜1.9（13H，ｍ），1.9〜2.6（12H，ｍ），
3.56（3H，ｓ），3.63（1H，ｍ），5.2〜5.55
（4H，ｍ）。

IR（CCl₄溶液）； 3430，1740，1720，1455，1440，1255，
1175，1010，980cm^-1 MS（20eV）ｍ／ｓ； 350（M⁺），332（Ｍ−H₂O）。

実施例 11 実施例10で得られた14（Ｒ）−ヒドロキシ−14−
シクロヘキシル−９−オキソテトラデカ−５−シ
ス−12−トランス−ジエン酸メチル（13mg，
0.037mmol）を実施例４および実施例７と同様に
THF（２ml），水（２ml），2.0Nカセイソーダ水
溶液（0.1ml，0.2mmol）に溶かし室温で20時間
反応させた。濃縮後、シユウ酸水溶液で中和し、
遊離した酸を酢酸エチルで抽出し、乾燥、濃縮し
てほぼ純品の14（Ｒ）−ヒドロキシ−14−シクロヘ
キシル−９−オキソテトラデカ−５−シス−12−
トランス−ジエン酸（10mg，0.030mmol，80.5
％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ； 0.8〜2.0（13H，ｍ），2.1〜2.5（12H，ｍ），
3.8（1H，ｍ），4.8（2H，bs），5.2〜5.6（4H，
ｍ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ 〔式中、Ａは酸素原子を示し、Ｂは２重結合
   （−CH＝CH−）を示し、Ｙは炭素数１〜10のア
   ルキル基又は炭素数５もしくは６のシクロアルキ
   ル基であり、Ｒは水素原子、炭素数１〜６のアル
   キル基又は医薬上許容しうる陽イオンであり、Ｚ
   は水素原子又はｔ−ブチルジメチルシリルであ
   る。〕 で示されるセコプロスタグランジン類。 ２ 上記式［］において、Ｒは水素原子である
   特許請求の範囲第１項記載のセコプロスタグラン
   ジン類。 ３ 上記式［Ｉ］において、Ｒがメチル基である
   特許請求の範囲第１項記載のセコプロスタグラン
   ジン類。 ４ 上記式［Ｉ］において、Ｒがアルカリ金属陽
   イオンである特許請求の範囲第１項記載のセコプ
   ロスタグランジン類。 ５ 上記式［Ｉ］において、Ｙが炭素数１〜10の
   アルキル基である特許請求の範囲第１項から第４
   項のいずれか１項記載のセコプロスタグランジン
   類。 ６ 上記式［Ｉ］において、Ｙがペンチル基であ
   る特許請求の範囲第１項から第４項のいずれか１
   項記載のセコプロスタグランジン類。 ７ 上記式［Ｉ］において、Ｙがシクロヘキシル
   基である特許請求の範囲第１項から第４項のいず
   れか１項記載のセコプロスタグランジン類。 ８ 上記式［Ｉ］において、Ｚは水素原子である
   特許請求の範囲第１項から第７項のいずれか１項
   記載のセコプロスタグランジン類。