JPH0160029B2 - - Google Patents
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- JPH0160029B2 JPH0160029B2 JP4083482A JP4083482A JPH0160029B2 JP H0160029 B2 JPH0160029 B2 JP H0160029B2 JP 4083482 A JP4083482 A JP 4083482A JP 4083482 A JP4083482 A JP 4083482A JP H0160029 B2 JPH0160029 B2 JP H0160029B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- azepinomycin
- culture
- strain
- water
- manufactured
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式：
で表わされる抗癌作用および抗グアナーゼ作用を
有する抗生物質アゼピノマイシン
（Azepinomycin）及びその製造法に関するもの
である。
有する抗生物質アゼピノマイシン
（Azepinomycin）及びその製造法に関するもの
である。
アゼピノマイシンはストレプトミセス属に属す
るMF718―03株を培養し、アゼピノマイシンを
蓄積せしめ、この培養物からアゼピノマイシンを
採取することにより得られるもので、本発明者等
により命名された。
るMF718―03株を培養し、アゼピノマイシンを
蓄積せしめ、この培養物からアゼピノマイシンを
採取することにより得られるもので、本発明者等
により命名された。
ストレプトミセス属に属するアゼピノマイシン
生産菌の一例としては、本発明者らによつて沖縄
県西表島で採取した土壌試料より分離したストレ
プトミセス（Streptomyces）MF718―03株があ
る。この菌株の菌学的性質をしらべた結果、スト
レプトミセス・トヨカエンシス（Streptomy―
ces toyokaensis）ISP 5030株と同一であつた。
この菌株の記載は、インターナシヨナル．ジヤー
ナル．オブ．システマテイツク．バクテリオロジ
ー（International Journal of Systemat―ic
Bacteriology）18巻、２号、174―176頁に銘記
されている。この株はATCC 19814，CBS
567.68，IFO 12824，RIA 1094株とも同一の菌
株である。MF718―03株および微生物化学研究
所保存のISP 5030株を昭和57年２月15日、工業
技術院微生物工業技術研究所に寄託申請し、その
受託番号はこれぞれ微工研菌寄第6346号および第
6345号である。
生産菌の一例としては、本発明者らによつて沖縄
県西表島で採取した土壌試料より分離したストレ
プトミセス（Streptomyces）MF718―03株があ
る。この菌株の菌学的性質をしらべた結果、スト
レプトミセス・トヨカエンシス（Streptomy―
ces toyokaensis）ISP 5030株と同一であつた。
この菌株の記載は、インターナシヨナル．ジヤー
ナル．オブ．システマテイツク．バクテリオロジ
ー（International Journal of Systemat―ic
Bacteriology）18巻、２号、174―176頁に銘記
されている。この株はATCC 19814，CBS
567.68，IFO 12824，RIA 1094株とも同一の菌
株である。MF718―03株および微生物化学研究
所保存のISP 5030株を昭和57年２月15日、工業
技術院微生物工業技術研究所に寄託申請し、その
受託番号はこれぞれ微工研菌寄第6346号および第
6345号である。
本発明において用いることのできる菌株は上記
菌株、その変異株をはじめ、ストレプトミセス属
に属するアゼピノマイシン生産菌のすべてが使用
できる。これらの菌株を用いてアゼピノマイシン
を製造する方法を具体的に説明する。
菌株、その変異株をはじめ、ストレプトミセス属
に属するアゼピノマイシン生産菌のすべてが使用
できる。これらの菌株を用いてアゼピノマイシン
を製造する方法を具体的に説明する。
ストレプトミセス属に属するアゼピノマイシン
生産株を栄養源含有培地に接種して好気的に発育
させることによつてアゼピノマイシンを含む培養
物が得られる。栄養源としては放線菌、かびおよ
び細菌など微生物の栄養源として使用し得るもの
が使用される。例えば市販されているペプトン、
肉エキス、コーン．スチープ．リカー、綿実粉、
落花生粉、大豆粉、酵母エキス、乾燥酵母、NZ
―アミン、カゼインの水解物、硝酸ソーダ、硝酸
アンモニウム、硫酸アンモニウムなどの窒素源お
よび市販されているグリセリン、蔗糖、澱粉、グ
ルコース、マルトース、ガラクトース、糖蜜など
の炭水化物、あるいは脂肪などの炭素源および食
塩、燐酸塩、炭酸カルシウム、硫酸マグネシウム
などの無機塩類を使用できる。その他、必要に応
じて微量の金属塩その他を添加することもでき
る。これのものは生産菌が利用し、アゼピノマイ
シンの生産に役立つものであればよく、公知の微
生物の培養材料はすべて用いることができる。ア
ゼピノマイシンの大量生産には液体培養が望まし
く、培養温度は生産菌が発育し、アゼピノマイシ
ンを生産する範囲で適用でき、通常15〜37℃、殊
に好ましいのは20〜30℃である。培地のPHは通常
5.0〜8.2、好ましくは6.0〜7.8である。培養は普
通アゼピノマイシンが充分蓄積するまで続けられ
る。例えば、バクトソイトン（登録商標、デイフ
コ社製）1.0％、ガラクトース2.0％、コーン．ス
テイープ．リカー（味の素社製）0.5％、デキス
トリン2.0％、硫酸アンモニウム0.2％および炭酸
カルシウム0.2％からなる液体培地（最適にはPH
7.4）に寒天斜面培地で培養したMF718―03株を
接種し、27℃で好気的に回転振盪培養を行うと培
養１日目から目的とする抗生物質の蓄積が認めら
れた。アゼピノマイシンの定量は、そのグアナー
ゼ阻害活性を測定することにより行つた。すなわ
ち通常の紫外線吸収法により行つた。MF718―
03株の培養にあたつては、上記の振盡培養のほか
に、一般に微生物の通気撹拌培養に用いられるジ
ヤー培養器、または大型のステンレススチール製
タンク培養槽なども大量生産のために使用され
る。大量培養の場合には、上記液体培地中で20〜
48時間振盪培養した培養液を種培養液とし、これ
を0.5〜2.0％接種するのが好ましい。アゼピノマ
イシンの採取は、通常アゼピノマイシンの培養
液よりスルホン酸を活性基とする強酸性陽イオン
交換体、例えば、ダウエツクス50W（ダウ．ケミ
カル社製）、アンバーライトIR 120B（ローム．ア
ンド．ハース社製）などが用いられる。また弱酸
性カチオン交換樹脂としてはカルボン酸を活性基
とするCM―セフアデツクス（フアルマシア社
製）、アンバーライトIRC―50、アンバーライト
CG―50（ローム．アンド．ハース社製）などが用
いられる。吸着されたアゼピノマイシンの溶出
は、アンモニア水などのアルカリまたは塩酸水、
硝酸水などの酸または食塩などの塩類を含む水で
展開することにより行われる。上述の抽出法、分
離法または精製法に加え、シリカゲル、逆相シリ
カゲルなどの吸着法、ゲル過法、限外過法を
適宜組合せあるいは繰り返すことによつて採取す
ることができる。
生産株を栄養源含有培地に接種して好気的に発育
させることによつてアゼピノマイシンを含む培養
物が得られる。栄養源としては放線菌、かびおよ
び細菌など微生物の栄養源として使用し得るもの
が使用される。例えば市販されているペプトン、
肉エキス、コーン．スチープ．リカー、綿実粉、
落花生粉、大豆粉、酵母エキス、乾燥酵母、NZ
―アミン、カゼインの水解物、硝酸ソーダ、硝酸
アンモニウム、硫酸アンモニウムなどの窒素源お
よび市販されているグリセリン、蔗糖、澱粉、グ
ルコース、マルトース、ガラクトース、糖蜜など
の炭水化物、あるいは脂肪などの炭素源および食
塩、燐酸塩、炭酸カルシウム、硫酸マグネシウム
などの無機塩類を使用できる。その他、必要に応
じて微量の金属塩その他を添加することもでき
る。これのものは生産菌が利用し、アゼピノマイ
シンの生産に役立つものであればよく、公知の微
生物の培養材料はすべて用いることができる。ア
ゼピノマイシンの大量生産には液体培養が望まし
く、培養温度は生産菌が発育し、アゼピノマイシ
ンを生産する範囲で適用でき、通常15〜37℃、殊
に好ましいのは20〜30℃である。培地のPHは通常
5.0〜8.2、好ましくは6.0〜7.8である。培養は普
通アゼピノマイシンが充分蓄積するまで続けられ
る。例えば、バクトソイトン（登録商標、デイフ
コ社製）1.0％、ガラクトース2.0％、コーン．ス
テイープ．リカー（味の素社製）0.5％、デキス
トリン2.0％、硫酸アンモニウム0.2％および炭酸
カルシウム0.2％からなる液体培地（最適にはPH
7.4）に寒天斜面培地で培養したMF718―03株を
接種し、27℃で好気的に回転振盪培養を行うと培
養１日目から目的とする抗生物質の蓄積が認めら
れた。アゼピノマイシンの定量は、そのグアナー
ゼ阻害活性を測定することにより行つた。すなわ
ち通常の紫外線吸収法により行つた。MF718―
03株の培養にあたつては、上記の振盡培養のほか
に、一般に微生物の通気撹拌培養に用いられるジ
ヤー培養器、または大型のステンレススチール製
タンク培養槽なども大量生産のために使用され
る。大量培養の場合には、上記液体培地中で20〜
48時間振盪培養した培養液を種培養液とし、これ
を0.5〜2.0％接種するのが好ましい。アゼピノマ
イシンの採取は、通常アゼピノマイシンの培養
液よりスルホン酸を活性基とする強酸性陽イオン
交換体、例えば、ダウエツクス50W（ダウ．ケミ
カル社製）、アンバーライトIR 120B（ローム．ア
ンド．ハース社製）などが用いられる。また弱酸
性カチオン交換樹脂としてはカルボン酸を活性基
とするCM―セフアデツクス（フアルマシア社
製）、アンバーライトIRC―50、アンバーライト
CG―50（ローム．アンド．ハース社製）などが用
いられる。吸着されたアゼピノマイシンの溶出
は、アンモニア水などのアルカリまたは塩酸水、
硝酸水などの酸または食塩などの塩類を含む水で
展開することにより行われる。上述の抽出法、分
離法または精製法に加え、シリカゲル、逆相シリ
カゲルなどの吸着法、ゲル過法、限外過法を
適宜組合せあるいは繰り返すことによつて採取す
ることができる。
アゼピノマイシンは遊離形または塩酸塩、硫酸
塩などの塩として得ることができる。遊離形の理
化学的性状は次の通りである。
塩などの塩として得ることができる。遊離形の理
化学的性状は次の通りである。
板状結晶として得られ、融点は200℃以上であ
る。元素分析値は実験値：Ｃ，43.10％；Ｈ，
4.72％；Ｎ，33.63％，理論値（C6H8N4O2，分子
量168.16として）：Ｃ，42.85％；Ｈ，4.80；Ｎ，
33.32％である。紫外部吸収スペクトルは第１図
に示すとおりであり、水溶液中、290nmで測定し
た分子吸光係数は3600であつた。プロトン核磁気
共鳴スペクトルは第２図に示すとおりである。ア
ゼピノマイシン塩酸塩は比較的水に溶けるが遊離
形のものは難溶である。また多くの有機溶媒には
難溶または不溶である。呈色反応ではライドン．
スミス反応が陽性で感度よくアゼピノマイシンを
検出できる。アゼピノマイシンはシリカゲルの薄
層クロマトグラフイー（メルク社製、Art5715）
でブタノール．ピリジン．酢酸．水（６：４：
３：１）の混液で展開し、Rf＝0.48、ブタノー
ル．酢酸．水（４：１：１）の混液で展開し、
Rf＝0.17であつた。蟻酸．酢酸．水（１：３：
36）の混液を用いた高圧紙電気泳動（3500V，
15分）でアラニンの易動度を1.0としたとき、ア
ゼピノマイシンの易動度は1.0〜1.2を示した。ア
ゼピノマイシンの構造は、Ｘ線結晶回析により決
定された。
る。元素分析値は実験値：Ｃ，43.10％；Ｈ，
4.72％；Ｎ，33.63％，理論値（C6H8N4O2，分子
量168.16として）：Ｃ，42.85％；Ｈ，4.80；Ｎ，
33.32％である。紫外部吸収スペクトルは第１図
に示すとおりであり、水溶液中、290nmで測定し
た分子吸光係数は3600であつた。プロトン核磁気
共鳴スペクトルは第２図に示すとおりである。ア
ゼピノマイシン塩酸塩は比較的水に溶けるが遊離
形のものは難溶である。また多くの有機溶媒には
難溶または不溶である。呈色反応ではライドン．
スミス反応が陽性で感度よくアゼピノマイシンを
検出できる。アゼピノマイシンはシリカゲルの薄
層クロマトグラフイー（メルク社製、Art5715）
でブタノール．ピリジン．酢酸．水（６：４：
３：１）の混液で展開し、Rf＝0.48、ブタノー
ル．酢酸．水（４：１：１）の混液で展開し、
Rf＝0.17であつた。蟻酸．酢酸．水（１：３：
36）の混液を用いた高圧紙電気泳動（3500V，
15分）でアラニンの易動度を1.0としたとき、ア
ゼピノマイシンの易動度は1.0〜1.2を示した。ア
ゼピノマイシンの構造は、Ｘ線結晶回析により決
定された。
次に、アゼピノマイシンの生物学的性質につい
て述べる。
て述べる。
アゼピノマイシンはラツトの肝臓より精製した
グアナーゼ（シグマ社製）（Km＝4.5×10-5モル）
を4.9×10-6モルで50％阻害した。またアゼピノ
マイシンは癌細胞、例えば、マウス白血病
L5178Yの成育を阻止し、人癌の治療にも使用し
得るものである。即ちL5178Y細胞５×104個を１
mlのRPMI1640（馬血清10％、カナマイシン100μ
ｇを含む）に懸濁し、37℃、２日間、５％炭酸ガ
ス恒温器で培養させ、その増殖をコールター．カ
ウンターで測定したとき、アゼピノマイシン10μ
ｇ／mlを添加することによりL5178Yの増殖は50
％阻害された。上記のグアナーゼの基質特異性は
高いが制癌作用を有する８―アザグアニン、６―
チオグアニンなどのグアニン類縁化合物を脱アミ
ノ化する。従つて、これらのグアニン類縁化合物
とアゼピノマイシンを併用することにより、上記
グアニン類縁化合物の代謝、分解を阻止し、相剰
作用を期待できる。
グアナーゼ（シグマ社製）（Km＝4.5×10-5モル）
を4.9×10-6モルで50％阻害した。またアゼピノ
マイシンは癌細胞、例えば、マウス白血病
L5178Yの成育を阻止し、人癌の治療にも使用し
得るものである。即ちL5178Y細胞５×104個を１
mlのRPMI1640（馬血清10％、カナマイシン100μ
ｇを含む）に懸濁し、37℃、２日間、５％炭酸ガ
ス恒温器で培養させ、その増殖をコールター．カ
ウンターで測定したとき、アゼピノマイシン10μ
ｇ／mlを添加することによりL5178Yの増殖は50
％阻害された。上記のグアナーゼの基質特異性は
高いが制癌作用を有する８―アザグアニン、６―
チオグアニンなどのグアニン類縁化合物を脱アミ
ノ化する。従つて、これらのグアニン類縁化合物
とアゼピノマイシンを併用することにより、上記
グアニン類縁化合物の代謝、分解を阻止し、相剰
作用を期待できる。
次に本発明を実施例により説明するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。
はこれらに限定されるものではない。
実施例 １
バクトソイトン（デイフコ社製）1.0％、ガラ
クトース2.0％、コーン．ステイープ．リカー
（味の素社製）0.5％、デキストリン2.0％、硫酸
アンモニウム0.2％および炭酸カルシウム0.2％か
らなる液体培地（PH7.4）を110ml宛分注したワツ
フル付三角フラスコに、あらかじめ培養した種培
養液（寒天斜面培地で培養したMF718―03株よ
り同培地で２日間振盪培養）を1.0％接種し、27
℃で４日間培養した。過により得た培養液（PH
5.8）8.5をアンバーライトIR120（ローム．アン
ド．ハース社製）のＨ型500mlの塔にかけ有効成
分を吸着させた。塔を水洗後、１規定アンモニア
水４で有効成分を溶出させ、活性画分を濃縮乾
固し、褐色粉末9.8ｇを得た。この粉末を0.1モル
ピリジン．蟻酸緩衝液（PH3.1）300mlに溶解した
後、１規定塩酸を加えてPH3.1に調節した。この
溶液を上記緩衝液で平衡化したダウエツクス50W
×８（ダウケミカル社製）（100〜200メツシユ）の
150mlの塔にかけ、吸着された有効成分を0.2モル
ピリジン．酢酸緩衝液（PH5.1）で溶出した。活
性画分を集め、濃縮乾固して793mgの褐色粉末を
得た。この粉末を水100mlに溶解し、CMセフア
デツクスＣ―25（フアルマシア社製、Ｈ型）の100
mlの塔にかけ、吸着された有効成分を0.05モル食
塩水で溶出した。活性画分を集め、これをダウエ
ツクス50W×４（Ｈ型、50―100メツシユ）20mlの
塔にかけ、有効成分を吸着させ、１規定アンモニ
ア水140mlで溶出し、この溶出液を濃縮乾固して
319mgの淡褐色粉末を得た。この粉末を７％メタ
ノール水２mlに溶解し、ヌクレオシル5C18（0.8×
25cm）（Ｍ、ナーゲル社製）を用い、高速液体ク
ロマトグラフイーを行つた。１回に100μをチ
ヤージし、７％メタノール水で展開（３ml／分）
した。有効成分を205nmにおける吸光度を測定す
ることにより検出したところ、その保持時間は約
7.5分であつた。有効画分を集めて濃縮乾固し、
31.1mgの淡褐色粉末を得た。この粉末を0.3mlの
水に溶かし、上記と同様に高速液体クロマトグラ
フイーを行い、有効画分を集め、これを濃縮して
0.3mlとした後、冷蔵庫に放置し、アゼピノマイ
シンの結晶2.7mgを採取した。
クトース2.0％、コーン．ステイープ．リカー
（味の素社製）0.5％、デキストリン2.0％、硫酸
アンモニウム0.2％および炭酸カルシウム0.2％か
らなる液体培地（PH7.4）を110ml宛分注したワツ
フル付三角フラスコに、あらかじめ培養した種培
養液（寒天斜面培地で培養したMF718―03株よ
り同培地で２日間振盪培養）を1.0％接種し、27
℃で４日間培養した。過により得た培養液（PH
5.8）8.5をアンバーライトIR120（ローム．アン
ド．ハース社製）のＨ型500mlの塔にかけ有効成
分を吸着させた。塔を水洗後、１規定アンモニア
水４で有効成分を溶出させ、活性画分を濃縮乾
固し、褐色粉末9.8ｇを得た。この粉末を0.1モル
ピリジン．蟻酸緩衝液（PH3.1）300mlに溶解した
後、１規定塩酸を加えてPH3.1に調節した。この
溶液を上記緩衝液で平衡化したダウエツクス50W
×８（ダウケミカル社製）（100〜200メツシユ）の
150mlの塔にかけ、吸着された有効成分を0.2モル
ピリジン．酢酸緩衝液（PH5.1）で溶出した。活
性画分を集め、濃縮乾固して793mgの褐色粉末を
得た。この粉末を水100mlに溶解し、CMセフア
デツクスＣ―25（フアルマシア社製、Ｈ型）の100
mlの塔にかけ、吸着された有効成分を0.05モル食
塩水で溶出した。活性画分を集め、これをダウエ
ツクス50W×４（Ｈ型、50―100メツシユ）20mlの
塔にかけ、有効成分を吸着させ、１規定アンモニ
ア水140mlで溶出し、この溶出液を濃縮乾固して
319mgの淡褐色粉末を得た。この粉末を７％メタ
ノール水２mlに溶解し、ヌクレオシル5C18（0.8×
25cm）（Ｍ、ナーゲル社製）を用い、高速液体ク
ロマトグラフイーを行つた。１回に100μをチ
ヤージし、７％メタノール水で展開（３ml／分）
した。有効成分を205nmにおける吸光度を測定す
ることにより検出したところ、その保持時間は約
7.5分であつた。有効画分を集めて濃縮乾固し、
31.1mgの淡褐色粉末を得た。この粉末を0.3mlの
水に溶かし、上記と同様に高速液体クロマトグラ
フイーを行い、有効画分を集め、これを濃縮して
0.3mlとした後、冷蔵庫に放置し、アゼピノマイ
シンの結晶2.7mgを採取した。
実施例 ２
実施例１に述べた培地を30容ステンレス製醗
酵槽に10入れ、120℃、20分間滅菌後、実施例
１に述べた種培養を200ml接種し、28℃、４日間
培養した。以下実施例１と同様の操作で有効成分
を精製し、高速液体クロマトグラフイーはヌクレ
オシル5C18（2.0×25cm）の塔を用い、10％メタノ
ール水で展開し（30ml／分）、純粋のアゼピノマ
イシン7.2mgを培養液17から採取した。
酵槽に10入れ、120℃、20分間滅菌後、実施例
１に述べた種培養を200ml接種し、28℃、４日間
培養した。以下実施例１と同様の操作で有効成分
を精製し、高速液体クロマトグラフイーはヌクレ
オシル5C18（2.0×25cm）の塔を用い、10％メタノ
ール水で展開し（30ml／分）、純粋のアゼピノマ
イシン7.2mgを培養液17から採取した。
第１図はアゼピノマイシンを水溶液で測定した
紫外部吸収スペクトル曲線である。第２図はアゼ
ピノマイシンを重水中でテトラメチルシランを外
部基準として測定したプロトン核磁気共鳴スペク
トル図（100Mz）である。
紫外部吸収スペクトル曲線である。第２図はアゼ
ピノマイシンを重水中でテトラメチルシランを外
部基準として測定したプロトン核磁気共鳴スペク
トル図（100Mz）である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： で表わされる新規抗生物質アゼピノマイシンまた
はその医薬的に許容される塩。 ２ ストレプトミセス属に属するアゼピノマイシ
ン生産菌を培養し、アゼピノマイシンを蓄積せし
め、この培養物から式： で示される新規抗生物質アゼピノマイシンを採取
することを特徴とする新規抗生物質アゼピノマイ
シンの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4083482A JPS58159494A (ja) | 1982-03-17 | 1982-03-17 | 新規抗生物質アゼピノマイシンおよびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4083482A JPS58159494A (ja) | 1982-03-17 | 1982-03-17 | 新規抗生物質アゼピノマイシンおよびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58159494A JPS58159494A (ja) | 1983-09-21 |
| JPH0160029B2 true JPH0160029B2 (ja) | 1989-12-20 |
Family
ID=12591660
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4083482A Granted JPS58159494A (ja) | 1982-03-17 | 1982-03-17 | 新規抗生物質アゼピノマイシンおよびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58159494A (ja) |
-
1982
- 1982-03-17 JP JP4083482A patent/JPS58159494A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58159494A (ja) | 1983-09-21 |
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