JPH0160478B2 - - Google Patents

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JPH0160478B2
JPH0160478B2 JP60273534A JP27353485A JPH0160478B2 JP H0160478 B2 JPH0160478 B2 JP H0160478B2 JP 60273534 A JP60273534 A JP 60273534A JP 27353485 A JP27353485 A JP 27353485A JP H0160478 B2 JPH0160478 B2 JP H0160478B2
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記の一般式を有する5′―メチルチ
オ―5′―デオキシアデノシン（MTA）と長鎖ア
ルキルスルホン酸との新規な塩に関する。
（式中、Ｒは６〜18個の炭素原子を有する直鎖
または分岐鎖アルキル基である） また、本発明は該塩の製造方法及び活性成分と
して該塩を含有する製薬形態に関する。
これらの可能な治療的適用はこれらの塩を相当
興味あるものにする。
これらの塩は中枢及び末梢の血管拡張性、抗血
小板凝集性、抗炎症性、鎮痛及び下熱作用をも
ち、初老期及び老年の人の中枢及び末梢の血管疾
病の処置に治療的に適用し得る。その血管疾病に
於いては脈管壁内のアテローム性動脈硬化変質プ
ロセスはヘマチンの流れを変え、微小循環には否
定的な結果をもたらす。
このような情況に於いては、抗凝集性もまた血
管内膜の変質的な外傷の拡張を防止するという重
要な役割を果す。
本発明のMTA塩は、錠剤、ピル、カプセル、
持続放出性カプセル、持続放出性錠剤、耐胃液錠
剤、サチエツト、シロツプ、即座シロツプ
（extemporaneous syrups）、持続放出性シロツ
プ及び製薬に通常使用されるその他の形態の如き
注射性形態または経口処方物のいずれかで提供し
得る。
その他の製薬形態はまた坐薬、クリーム、単軟
膏及び軟膏として提供し得る。
本発明のMTA塩の製造方法は、選ばれたスル
ホン酸のナトリウム塩を蒸留水に溶解させ、濃硫
酸を添加した蒸留水にMTAを溶解させ、上記の
二つの溶液を一緒に反応させてMTAスルホン酸
塩を沈殿させ、ついで高純度の該塩を回収するこ
とを特徴とする。
本発明の方法、得られた生成物及び関連の製薬
処方物のこれらの特徴及びその他の特徴は実施例
を含む以下の詳細な説明から一層明らかとなろ
う。これらの記載は単に説明の目的で示したもの
であり、何ら本発明を限定するものではない。
本発明のMTA塩は下記の諸段階の操作により
容易に製造し得る。
― MTAの調製 ― 選ばれたスルホン酸のナトリウム塩の調製 ― 先の二つの段階の生成物の溶液を接触せしめ
ることによるMTA塩の沈殿形成 ― MTA塩のろ別及び乾燥 MTAは、本件出願人の方法（米国特許第
4454122号）により製造することが好ましい。こ
の方法に於いてはＳ―アデノシルメチオニン中で
増菌したパン酵母細胞を酢酸エチルまたは酢酸メ
チルによる処理で細胞溶解し、この溶液を35〜40
℃で減圧下で濃縮し、Ｓ―アデノシルメチオニン
を還流下沸騰することにより加水分解し、PHを７
に調節し、最後に溶液を０〜５℃に冷却し、沈殿
したMTAを回収する。
スルホン酸ナトリウム塩は本件出願人のイタリ
ア特許出願第20940A／84に記載の方法により調
製することが好ましい。この方法によれば、水及
びアルコールを添加した相当するブロモアルカン
を還流下で沸騰しながら亜硫酸ナトリウムで処理
する。化学式RBr＋Na2SO3→RSO3Na＋NaBr
に従つて進行する反応の終了時に、生成混合物を
蒸留水で希釈し、完全に溶解するまで加熱し、15
℃で結晶化させる。生成物をろ別し、水洗し、つ
いでアセトンで洗浄し、アセトン中に懸濁させ脂
肪酸アルコール副生物を抽出するために加熱す
る。生成物を冷却し、ろ過し、アセトンで洗浄し
減圧乾燥する。
上記のMTA塩は以下の方法により製造され
る。
― 選ばれたスルホン酸のナトリウム塩を最小量
の蒸留水に溶解させ、必要ならば溶解を有利に
するため35〜60℃の温度に加熱する。尚、スル
ホン酸塩１モル当りに使用する正確な水の量は
下記のとおりである。ヘキサンスルホン酸塩に
対して３、オクタンスルホン酸塩に対して10
、デカンスルホン酸塩に対して15、ドデカ
ンスルホン酸塩に対して20、テトラデカンス
ルホン酸塩に対して30、ヘキサデカンスルホ
ン酸塩に対して40及びオクタデカンスルホン
酸塩に対して50。
― 上記MTAを、硫酸を含有する蒸留水に、必
要により40〜60℃の温度に加熱して、溶解させ
る。尚、蒸留水はMTA1モル当りほぼ３の
量であり、硫酸はMTA1モル当りほぼ0.5モル
の量である。
― 15〜25℃に冷却したTMA溶液を35〜60℃の
温度でスルホン酸ナトリウム塩溶液に撹拌下に
添加する。二つの反応試薬は当量である。混合
物を撹拌下に保ち、得られるMTA塩を無定形
から微結晶に変化させるため0.5〜20時間、好
ましくは３〜４時間にわたつて15〜25℃の温度
に冷却する。
― 上記MTA塩を、好ましくは加圧ろ過または
遠心分離により分離し、これを蒸留水で注意深
く洗浄し、40℃の温度で１mmHg以下の残留圧
力を用い減圧乾燥する。
収率は塩の種類に応じて80％〜95％に変化す
る。得られる塩の純度は99％を越える。
実施例 １ MTAヘキサンスルホン酸塩の製造 ヘキサンスルホン酸ナトリウム18.85Kg（100モ
ル）を40℃で蒸留水300に溶解させた。
MTA29.7℃（100モル）を、濃硫酸4.9Kg（50
モル）を含有する別の蒸留水300に溶解させた。
上記混合物を溶解を有利にするため50℃に加熱
し、ついで20℃に冷却した。
この後者の溶液を撹拌下にヘキサンスルホン酸
ナトリウム溶液に添加し、混合物を20℃に冷却し
た。
これを撹拌下に３時間置いた。結晶性沈殿を
得、これを加圧ろ過器中でろ別し、蒸留水50で
洗浄した。母液を集め100の容量に濃縮した。
この濃縮液を20℃に冷却し撹拌下に３時間置い
た。
白色微結晶性沈殿を得、これを加圧ろ過器中で
ろ別し蒸留水10で洗浄した。
かくして得た二つの沈殿を40℃で残留圧0.5mm
Hgの減圧下で残留生成物の含水率が２％となる
まで乾燥器中に置いた。
白色粉末37Kgを得、分析によれば下記の組成を
示した。
MTA 63％ ヘキサンスルホン酸 35％ H2O ２％ 収率＝79.9％ 上記生成物は白色粉末形態であり、これは比較
的水に難溶性であるがメタノール及びエタノール
に可溶性である。
HPLC分析（カラムパーテイシル
（PARTISIL）10SCX、溶出液0.2Mギ酸アンモ
ニウム、PH＝４，流出量１ml／分）によれば、生
成物は保持時間350秒で単一ピークを示し、これ
は塩基性MTAの保持時間に正確に一致する。
元素分析：C11H15N5O3S.C6H14O3S Ｎ Ｃ Ｈ 計算値（％） 15.1 44.05 6.3 実測値（％） 15.1 44.1 6.4 生成物の紫外線スペクトル（1NH2SO4100ml中
３mg）は257nmで吸収最大E1%＝321を示した。
実施例 ２ MTAオクタンスルホン酸塩の製造 オクタンスルホン酸ナトリウム21.65Kg（100モ
ル）を蒸留水1000中に40℃で溶解させた。
生成物が完全に乾燥するまで実施例１の操作に
従つた。白色粉末40Kgを得、これは分析によれば
下記の組成を示した。
MTA 59.3％ オクタンスルホン酸 38.7％ H2O ２％ 収率＝81.4％ 生成物は白色粉末の形態であり、これは水に比
較的難溶性であるがメタノール及びエタノールに
可溶性である。
HPLC分析（カラムパーテイシル10SCX、溶
出液0.2M硫酸アンモニウム、PH＝４、流出量１
ml／分）によれば、上記生成物は350秒の保持時
間で単一ピークを示し、これは塩基性MTAに正
確に一致する。
元素分析：C11H15N5O3S.C8H18O3S Ｎ Ｃ Ｈ 計算値（％） 14.25 46.4 6.8 実測値（％） 14.3 46.5 6.8 生成物の紫外線スペクトル（1NH2SO4100ml中
３mg）は257nmで吸収最大E1%＝302を示した。
実施例 ３ MTAデカンスルホン酸塩の製造 デカンスルホン酸ナトリウム24.45Kg（100モ
ル）を蒸留水1500に40℃で溶解させた。
生成物が完全に乾燥するまで実施例の操作に従
つた。白色粉末44.5Kgを得、これは分析によれば
下記の組成を示した。
MTA 56.1％ デカンスルホン酸 41.9％ H2O ２％ 収率＝85.6％ 生成物は白色粉末の形態であり、これは水に難
溶性であるがメタノール及びエタノールに可溶性
である。
HPLC分析（カラムパーテイシル10SCX、溶
出液0.2Mギ酸アンモニウム，PH＝４、流出量１
ml／分）によれば、生成物は350秒の保持時間で
単一ピークを示し、これは塩基性MTAの保持時
間に正確に一致する。
元素分析：C11H15N5O3S.C10H22O3S Ｎ Ｃ Ｈ 計算値（％） 13.5 48.5 7.2 実測値（％） 13.5 48.5 7.1 生成物の紫外線スペクトル（1NH2SO4100ml中
３mg）は257nmで最大吸収E1%＝286を示した。
実施例 ４ MTAドデカンスルホン酸塩の製造 ドデカンスルホン酸ナトリウム27.25Kg（100
Kg）を蒸留水2000に40℃で溶解させた。
MTA29.7Kg（100モル）を、濃硫酸4.9Kg（50
モル）を含有する蒸留水300に別に溶解させた。
上記混合物を、溶解を有利にするため50℃に加
熱し、ついで20℃に冷却させた。
この後者の溶液をドデカンスルホン酸ナトリウ
ム溶液に撹拌下に注ぎ、混合液を20℃に冷却し
た。
これを撹拌下に３時間置いた。
微結晶白色沈殿を得、これを加圧ろ過器中でろ
別し、蒸留水100で洗浄した。
かくして得られた沈殿を、残留生成物の含水率
が２％になるまで残留圧0.5mmHg，40℃で減圧乾
燥器中に置いた。
白色粉末49.2Kgを得、これは分析によれば下記
の組成を示した。
MTA 53.2％ ドデカンスルホン酸 44.8％ H2O ２％ 収率＝89.9％ 生成物は白色粉末の形態であり、これは水に不
溶性であるがメタノール、エタノール及び２：１
のメタノール―クロロホルム混合液に可溶性であ
る。HPLC分析（カラムパーテイシル10SCX、
溶出液0.2Mのギ酸アンモニウム、PH＝４、流出
量１ml／分）によれば、生成物は保持時間350秒
で単一ピークを示し、これは塩基性MTAの保持
時間に正確に一致する。
元素分析：C11H15N5O3S.C12H26O3S Ｎ Ｃ Ｈ 計算値（％） 12.8 50.4 7.6 実測値（％） 12.8 50.3 7.7 生成物の紫外線スペクトル（1NH2SO4100ml中
３mg）は257nmで吸収最大E1%＝271を示した。
実施例 ５ MTAテトラデカンスルホン酸塩の製造 テトラデカンスルホン酸ナトリウム30.05Kg
（100モル）を蒸留水3000に50℃で溶解させた。
生成物が完全に乾燥するまで実施例４の操作に従
つた。白色粉末52.9Kgを得、これは分析によれば
下記の組成を示した。
MTA 50.6％ テトラデカンスルホン酸 47.4％ H2O ２％ 収率＝91.9％ 生成物は白色粉末の形態であり、これは水に不
溶性であるが、メタノール、エタノール及び２：
１のメタノール―クロロホルム混合液に可溶性で
ある。
HPLC分析（カラムパーテイシル10SCX、溶
出液0.2Mギ酸アンモニウム、PH＝４、流出量１
ml／分）によれば、生成物は350秒の保持時間で
単一ピークを示し、これは塩基性MTAの保持時
間に正確に一致した。
元素分析：C11H15N5O3S.C14H30O3S Ｎ Ｃ Ｈ 計算値（％） 12.2 52.1 7.9 実測値（％） 12.1 52.1 7.9 生成物の紫外線スペクトル（1NH2SO4100ml中
３mg）は257nmで吸収最大E1%＝258を示した。
実施例 ６ MTAヘキサデカンスルホン酸塩の製造 ヘキサデカンスルホン酸ナトリウム32.85Kg
（100モル）を蒸留水4000に60℃で溶解させた。
生成物が完全に乾燥するまで実施例４の操作に
従つた。
白色粉末56.7Kgを得、これは分析によれば下記
の組成を示した。
MTA 48.2％ ヘキサデカンスルホン酸 49.8％ H2O ２％ 収率＝94％ 生成物は白色粉末の形態であり、これは水に不
溶性であるがメタノール、エタノール及び２：１
のメタノール―クロロホルム混合液に可溶性であ
る。
HPLC分析（カラムパーテイシル10SCX、溶
出液0.2Mギ酸アンモニウム，PH＝４、流出量１
ml／分）によれば、生成物は350秒の保持時間で
単一ピークを示し、これは塩基性MTAの保持時
間に正確に一致した。
元素分析：C11H15N5O3S.C16H34O3S Ｎ Ｃ Ｈ 計算値（％） 11.6 53.7 8.2 実測値（％） 11.6 53.6 8.2 生成物の紫外線スペクトル（1NH2SO4100ml中
３mg）は257nmで吸収最大E1%＝246を示した。
実施例 ７ MTAオクタデカンスルホン酸塩の製造 オクタデカンスルホン酸ナトリウム35.65Kg
（100モル）を蒸留水5000に60℃で溶解させた。
生成物が完全に乾燥するまで実施例４の操作に
従つた。
白色粉末60Kgを得、これは分析によれば下記の
組成を示した。
MTA 46.1％ オクタデカンスルホン酸 51.9％ H2O ２％ 収率＝95％ 生成物は白色粉末の形態であり、これは水に不
溶性で、メタノール及びエタノールにわずかに可
溶性であり、２：１のメタノール―クロロホルム
混合液に可溶性である。
HPLC分析（カラムパーテイシル10SCX、溶
出液0.2Mギ酸アンモニウム、PH＝４、流出量１
ml／分）によれば生成物は350秒の保持時間で単
一ピークを示し、これは塩基性MTAの保持時間
に正確に一致した。
元素分析：C11H15N5O3S.C18H38O3S Ｎ Ｃ Ｈ 計算値（％） 11.1 55.1 8.5 実測値（％） 11.2 55.2 8.5 生成物の紫外線スペクトル（1NH2SO4100ml中
３mg）は257nmで吸収最大E1%＝235を示した。
実施例 ８ 胃液可溶性錠剤の調剤化 ａ 200mg錠剤は下記の成分を含有した。
MTAオクタデカンスルホン酸塩 434mg 塩基性MTA200mgに相当 架橋カルボキシメチルセルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム 10mg マイクロクリスタリンセルロース 合計で600mgとする量 ｂ 200mg錠剤は下記の成分を含有した。
MTAドデカンスルホン酸塩 376mg 塩基性MTA200mgに相当する とうもろこし澱粉 80mg ポリビニルピロリドン 20mg ステアリン酸マグネシウム 10mg ｃ 200mg錠剤は下記の成分を含有した。
MTAヘキサデカンスルホン酸塩 415mg 塩基性MTA200mgに相当 塩化ナトリウム 100mg ポリビニルピロリドン 20mg とうもろこし澱粉 合計で650mgとする量 実施例 ９ 注射性溶液の調剤化 凍結乾燥薬びんは下記の成分を含有した。
MTAヘキサンスルホン酸塩 79.4mg 塩基性MTA50mgに相当 マンニトール 100mg 溶剤びんは下記の成分を含有した。
PH５にするためのクエン酸塩緩衝剤 ５mlにするための再蒸留水 実施例 10 経口用即席溶液（extemporaneous solution）
の調剤化 びんは下記成分を含有した。
MTAヘキサンスルホン酸塩 159mg 塩基性MTA100mgに相当 蔗糖 100mg 香料及び防腐剤 再蒸留水 合計で10mlとする量 実施例 11 クロノイドの調剤化 100mgのカプセルは下記成分を含有した。
MTAオクタデカンスルホン酸塩 217mg 塩基性MTA100mgに相当 砂糖クロノイド 200mg 実施例 12 カプセルの調剤化 100mgカプセルは下記成分を含有した。
MTAヘキサデカンスルホン酸塩 207.5mg 塩基性MTA100mgに相当 マンニトール 50mg ラクトース 50mg ステアリン酸マグネシウム 12mg 実施例 13 坐薬の調剤化 200mgの坐薬は下記成分を含有した。
MTAオクタデカンスルホン酸塩 434mg 塩基性MTA200mgに相当 坐薬物質 合計で2500mgとする量

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式 （式中、Ｒは６〜18個の炭素原子を含有する直
    鎖または分岐鎖のアルキル基である） で表わされる、5′―メチルチオ―5′―デオキシア
    デノシン（MTA）と長鎖アルキルスルホン酸と
    の塩。 ２ 下記一般式 （式中、Ｒは６〜18個の炭素原子を含有する直
    鎖または分岐鎖のアルキル基である） を有する5′―メチルチオ―5′―デオキシアデノシ
    ン（MTA）と長鎖アルキルスルホン酸との塩の
    製造方法であつて、 蒸留水に上記の選ばれたスルホン酸のナトリウ
    ム塩を溶解し、濃硫酸を添加した蒸留水にMTA
    を溶解し、上記二つの溶液を一緒に反応させて
    MTAスルホン酸塩を沈殿させ、ついでこの
    MTAスルホン酸塩を高純度で回収することを特
    徴とする上記塩の製造方法。 ３ 上記スルホン酸ナトリウムをその１モル当り
    下記の量の水を用いて35〜60℃の温度で溶解する
    ことを特徴とする特許請求の範囲第２項記載の方
    法。 ヘキサンスルホン酸塩に対し３、オクタンス
    ルホン酸塩に対し10、デカンスルホン酸塩に対
    し15、ドデカンスルホン酸塩に対し20、テト
    ラデカンスルホン酸塩に対し30、ヘキサデカン
    スルホン酸塩に対し40、及びオクタデカンスル
    ホン酸塩に対し50。 ４ MTAを蒸留水とMTA1モル当り0.5モルの
    硫酸を含有する蒸留水３との混合液中40〜60℃
    の温度で溶解せしめることを特徴とする特許請求
    の範囲第２項記載の方法。 ５ 15〜25℃に冷却したMTA溶液を攪拌下に35
    〜60℃の温度で上記スルホン酸ナトリウム塩溶液
    に添加し、二つの試薬は当量であり、上記混合物
    を攪拌下に保ち0.5〜20時間で15〜25℃の温度に
    冷却することにより上記反応を行なうことを特徴
    とする特許請求の範囲第２項に記載の方法。 ６ 加圧下にろ過し、または遠心分離し、続いて
    蒸留水で洗浄しついで40℃の温度で減圧乾燥する
    ことによりMTAスルホン酸塩を回収することを
    特徴とする特許請求の範囲第２項記載の方法。
JP60273534A 1984-12-06 1985-12-06 ５’‐メチルチオ‐５’‐デオキシアデノシンと長鎖アルキルスルホン酸との塩 Granted JPS61140599A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT23931A/84 1984-12-06
IT23931/84A IT1177373B (it) 1984-12-06 1984-12-06 Sali della 5'-metiltio-5'-deossiadenosina con acidi solfonici a lunga catena alchilica

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS61140599A JPS61140599A (ja) 1986-06-27
JPH0160478B2 true JPH0160478B2 (ja) 1989-12-22

Family

ID=11210968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60273534A Granted JPS61140599A (ja) 1984-12-06 1985-12-06 ５’‐メチルチオ‐５’‐デオキシアデノシンと長鎖アルキルスルホン酸との塩

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4973678A (ja)
EP (1) EP0184248B1 (ja)
JP (1) JPS61140599A (ja)
KR (1) KR900006238B1 (ja)
AR (1) AR241708A1 (ja)
AT (1) ATE45163T1 (ja)
AU (1) AU574247B2 (ja)
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