【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
〔発明の目的〕
本発明は、優れた経口吸収性を示すセフアロス
ポリン誘導体の合成中間体に関するものである。
発明者等は３―位にメトキシメチル基を有するセ
フアロスポリン誘導体(2)が、優れた抗菌活性を有
しかつ高い経口吸収性を示す（特願昭55―136449
号公報）ことを見出し、化合物(1)が化合物(2)の合
成中間体として重要であることを見出し本発明を
完成した。
〔発明の構成〕
本発明は、
一般式
で示されるセフアロスポリン誘導体である。
式中、R3はアミノ基または保護されたアミノ
基を、Ｙは―CHR1OCOR2基（式中、R1は水素
原子またはメチル基をR2は低級アルキル基また
は低級アルコキシ基を示す）を示す。
本発明の化合物(1)は、
式
（式中、R3は前記と同意義を示す。）で表わさ
れる２―アミノ（または保護されたアミノ）チア
ゾール―４―イルグリオキシル酸またはその反応
性誘導体と式
（式中、Ｙは前記と同意義を示す。）で表わさ
れる７―アミノ―３―メトキシメチルセフアロス
ポリン誘導体又はその塩とを常法によつて反応さ
せて得られる。
前記式中R2の低級アルキル基は、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、イ
ソブチル、ターシヤリブチル、ｎ―ペンチル基の
ような炭素数１乃至５の直鎖状または分岐したア
ルキル基を示し、
R2の低級アルコキシ基は、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓ
―ブトキシのような炭素数１乃至４の直鎖状また
は分岐したアルコキシ基を示す。
R3における保護されたアミノ基の保護基とし
ては、容易に除去されてアミノ基に復元されるも
のが好ましく、それ自体公知の保護基、例えば酸
処理で除去しうるトリチル基、ホルミル基、ｔ―
ブトキシカルボニル基、ｔ―ペンチルオキシカル
ボニル基、還元的に除去しうる２，２，２―トリ
クロルエトキシカルボニル基、アルカリ処理で除
去できる２―メチルスルホニルエチルオキシカル
ボニル基、チオ尿素処理で除去しうるクロルアセ
チル基などが使用されるが、これらに限定される
ものではない。
本発明のグリオキシル体(1)は式(4)を有する７―
アミノセフロスポリン体を式(3)を有するチアゾリ
ルグリオキシル酸でアシル化することによつて製
造される。反応は常法に従つて実施される。すな
わち式(3)を有するカルボン酸は遊離のまま或いは
その反応性誘導体として使用されるが、遊離のま
ま使用する場合には適当な縮合剤を用いる。縮合
剤としてはジシクロヘキシルカルボジイミドのよ
うなジ置換カルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾール、チオニルジイミダゾールのようなイミダ
ゾライド、Ｎ―エトキシカルボニル―２―エトキ
シ―１，２―ジヒドロキノリン或いはジメチルホ
ルムアミドとオキシ塩化リン、塩化チオニルなど
から調整されるビルスマイヤー試薬などがあげら
れる。式(3)を有する化合物の反応性誘導体として
は、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性
エステル、活性アミド、酸アジド等があげられ
る。混合酸無水物としては炭酸モノメチルエステ
ルや炭酸モノイソブチルエステルなどの炭酸モノ
低級アルキルエステルとの混合無水物や、ピバリ
ン酸やトリクロル酢酸などの低級アルカン酸との
混合酸無水物が使用され、活性エステルとしては
ｐ―ニトロフエニルエステル、ペンタクロルフエ
ニルエステル、Ｎ―ヒドロキシフタルイミドエス
テル、Ｎ―ヒドロキシベンズトリアゾールエステ
ルなどがあげられる。
本工程は通常溶媒中で行なうのが好ましく、使
用される溶媒は本反応に悪影響を与えないもので
あれば限定なく、例えばアセトン、メチルエチル
ケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸
エチル、クロロホルム、ジクロルメタン、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドなどの不活性有機溶媒或いは水との混合
溶媒などが使用される。使用される反応性誘導体
の種類によつては必要に応じ塩基を存在させるこ
とがある。塩基の例としてはアルカリ金属化合物
例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなど、脂肪族、芳香
族、含窒素複素環塩基例えばトリエチルアミン、
ジメチルアニリン、Ｎ―メチルピペリジン、Ｎ―
メチルピロリジン、ピリジン、コリジン、ルチジ
ンがあげられる。反応温度に特に限定はないが通
常反応は室温又は冷却下で行なわれる。反応に要
する時間は主としてアシル化方法の種類、反応温
度等によつても異なるが通常数十分乃至数十時間
である。反応終了後、式(1)を有する化合物は常法
によつて反応混合物から採取される。例えば反応
溶媒が水混和性の場合には一旦減圧で留去した後
水不混和性溶媒に代え、溶媒が水不混和性の場合
はそのまま酸および塩基で洗い、乾燥した後溶媒
を留去することによつて得られる。必要に応じ常
法例えば各種クロマトグラフイー等によつて精製
することができる。
〔発明の効果〕
本発明の化合物(1)と化合物(5)
H2NOR4 (5)
とを反応させて得られる化合物(2)は、すぐれた抗
菌活性を示し、かつ高い経口吸収性を示す。
式中、R4はメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ―ブチル、イソブチル、ｔ―ブチ
ル、ｎ―ペンチルのような炭素数１乃至５の直鎖
状または分岐したアルキル基を示す。
式(1)で示される化合物と式(5)で示されるアルコ
キシアミンとの反応は、通常ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ア
ルコール、または反応に悪影響を及ぼさない他の
溶媒またはそれらと水との混合物等の溶媒中で行
なわれる。通常式(5)で示されるアルコキシアミン
は塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸との塩または酢
酸、安息香酸などのような有機酸との塩として使
用される。反応に要する時間は通常十数分乃至数
時間である。反応温度は特に限定されないが、通
常室温ないし60℃の間で行うのが好ましい。反応
終了後式（2′）を有する化合物は常法によつて反
応混合物から採取される。例えば反応液に酢酸エ
チルのような水不混和性溶媒と水を加え、水層が
微アルカリ性の状態で有機層を分液し、有機溶媒
を留去することによつて得られる。必要に応じて
再結晶、クロマトグラフイー等によつて精製する
ことができる。
式（2′）で示される化合物においてR3が保護さ
れたアミノ基の場合、保護基を除去することによ
つて式(2)で示される目的化合物が得られるが、そ
の脱保護工程は先に述べたように、各保護基の特
性に基いて常法によつてそれらの基を除去し、粗
生成物を精製して式(2)を有する化合物を得ること
ができる。
次に実施例・参考例をあげて前記式(1)および(2)
を有する化合物の製造方法を具体的に説明する
が、本発明はこれによつて限定されるものではな
い。
実施例 １
７―〔２―（２―ホルムアミドチアゾール―４
―イル）グリオキシアミド〕―３―メトキシメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸 ピバロ
イルオキシメチルエステル
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（0.544ml）に
氷冷下、オキシ塩化リン（0.582ml）を加え、混
合物を40〜45℃で１時間撹拌した後、真空下５分
間放置し、低沸点物を除去する。これに室温で酢
酸エチル（10ml）、（２―ホルムアミドチアゾール
―４―イル）グリオキシル酸（1.25ｇ）、Ｎ，Ｎ
―ジメチルホルムアミド（３ml）を順次加え、混
合物を40分間撹拌する。この反応液を７―アミノ
―３―メトキシメチル―３―セフエム―４―カル
ボン酸ピバロイルオキシメチルエステル・ｐ―ト
ルエンスルホン酸塩（2.9ｇ）とＮ，Ｎ―ジエチ
ルアニリン（2.9ml）のジクロルメタン（30ml）
溶液に−20〜−30℃で加え、ついで混合物を０℃
で30分間撹拌する。反応液をクロロホルムでうす
め、重硫酸カリ水溶液、重曹水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留
物を酢酸エチル―クロロホルム（２：１）を展開
溶媒とするシリカゲル・カラムクロマトに付し
て、表題化合物を（無定形粉末として1.9ｇ）得
た。
核磁気共鳴スペクトル（DMSO―d6）δppm
1.22（ｓ，9H）
3.32（ｓ，3H）
3.57（brs，2H）
4.32（brs，2H）
5.07（ｓ，1H）
5.7―6.0（3H，ｍ）
8.03（1H，brd，Ｊ＝９Hz）
8.97（1H，ｓ）
9.05（1H，brs）
実施例 ２
７―〔２―（２―ホルミルアミドチアゾール―
４―イル）グリオキシアミド〕―３―メトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸 １―
エトキシカルボニルオキシエチルエステル
実施例１の方法に従つて７―アミノ―３―メト
キシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸１―
エトキシカルボニルオキシエチルエステルｐ―ト
ルエンスルホン酸塩2.8ｇを（２―ホルムアミド
チアゾール―４―イル）グリオキシル酸1.25ｇで
アシル化し、目的物1.5ｇを得た。
参考例 １
７―〔２―（２―ホルムアミドチアゾール―４
―イル）―２―（シン）―メトキシイミノアセ
トアミド〕―３―メトキシメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
エステル
７―〔２―（２―ホルムアミドチアゾール―４
―イル）グリオキシアミド〕―３―メトキシメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸ピバロイルオ
キシメチルエステル0.25ｇとメトキシアミン（Ｏ
―メチルヒドロキシルアミン）塩酸塩65mg、Ｎ，
Ｎ―ジメチルアセトアミド２mlの溶液を40℃で２
時間20分撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、
飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後溶
媒を留去する。残留物を酢酸エチル―クロロホル
ム（２：１）を展開溶媒とするシリカゲルクロマ
トグラフイーで精製すると標記化合物0.2ｇを得
る。
更に酢酸エチル１mlから再結晶すると、融点
172℃（分解）の結晶として170mgを得た。
核磁気共鳴スペクトル（DMSO―d6）δppm
1.18（9H，ｓ，Ｃ（CH3）3）
3.22（3H，ｓ，３位OCH3）
3.58（2H，br.，２位CH2）
3.88（3H，ｓ，＝Ｎ―OCH3）
4.14（2H，ｓ，３位―CH2―）
5.19（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位Ｈ）
5.82（3H，ｍ，COOCH2―，及び７位Ｈ）
7.37（1H，ｓ，チアゾール５位Ｈ）
8.47（1H，ｓ，HCO―）
9.66（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，７位―CONH―）
12.58（1H，br.，HCONＨ―）
参考例 ２
７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（シン）―メトキシイミノアセトア
ミド〕―３―メトキシメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエス
テル
７―〔２―（２―ホルムアミドチアゾール―４
―イル）―２―（シン）―メトキシイミノアセト
アミド〕―３―メトキシメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
2.6ｇをメタノール72mlにとかし、氷冷撹拌下に
濃塩酸0.7mlを加え、室温で2.5時間撹拌後メタノ
ールを減圧で留去し、残留物に酢酸エチルと水を
各20ml加え飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液で中
和後分液する。有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾
燥、濃縮する。残液をクロロホルム13mlにとかし
イソプロピルエーテル100ml中に撹拌下滴加し生
じた沈殿を取すると、無色粉末として標記化合
物2.2ｇを得た。
核磁気共鳴スペクトル（重クロロホルム）δppm
1.22（9H，ｓ，Ｃ（CH3）3）
3.30（3H，ｓ，３位OCH3）
3.53（2H，ｓ，２位CH2）
4.00（3H，ｓ，＝Ｎ―OCH3）
4.30（2H，ｓ，３位CH2―）
5.05（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位Ｈ）
5.7〜6.3（3H，ｍ，COOCH2―及び７位）
6.63（1H，ｓ，チアゾール５位Ｈ）
6.6〜7.1（2H，br.，NH2）
8.01（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，７位CONH）
参考例 ３
７―〔２―（２―ホルムアミドチアゾール―４
―イル）―２―（シン）―エトキシイミノアセ
トアミド〕―３―メトキシメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸 ピバロイルオキシメチル
エステル
参考例１の方法に従つてメトキシアミン塩酸塩
65mgの代りにエトキシアミン塩酸塩75mgを反応さ
せ同様に処理して、融点153℃の結晶として標記
化合物150mgを得た。
核磁気共鳴スペクトル（DMSO―d6）δppm
1.18（9H，ｓ，Ｃ（CH3）3）
1.28（3H，ｔ，OCH2 CH3 ）
3.21（3H，ｓ，３位OCH3）
3.58（2H，br.，２位CH2）
4.15（2H，ｓ，３位CH2）
4.19（2H，ｑ，ＯCH2 CH3）
5.19（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位Ｈ）
5.71〜5.95（3H，ｍ，COOCH2―及び７位Ｈ）
7.38（1H，ｓ、チアゾール５位Ｈ）
8.48（1H，ｓ，HCO―）
9.64（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz，７位―CONH）
12.60（1H，br.，HCONＨ―）
参考例 ４
７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（シン）―エトキシイミノアセトア
ミド〕―３―メトキシメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエス
テル
参考例２の方法に準じて７―〔２―（２―ホル
ムアミドチアゾール―４―イル）―２―（シン）
―エトキシイミノアセトアミド〕―３―メトキシ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチルエステル9.65ｇ、メタノール170
ml、濃塩酸２mlを室温３時間反応させ、無色粉末
として標記化合物8.7ｇを得た。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm
1.22（9H，ｓ，Ｃ（CH3）3）
1.31（3H，ｔ，OCH2 CH3 ）
3.30（3H，ｓ，３位OCH3）
3.53（2H，ｓ，２位CH2）
4.28（2H，ｑ，ＯCH2 CH3）
4.30（2H，ｓ，３位―CH2―）
5.01（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，６位Ｈ）
5.7〜6.2（5H，ｍ，COOCH2―，NH2及び７位
Ｈ）
6.76（1H，ｓ、チアゾール５位Ｈ）
7.70（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz，CONH―）
参考例 ５
７―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（シン）―メトキシイミノアセトア
ミド〕―３―メトキシメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸 １―エトキシカルボニルオキ
シエチルエステル
７―〔２―（２―ホルムアミドチアゾール―４
―イル）グリオキシアミド〕―３―メトキシメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸１―エトキシ
カルボニルオキシエチルエステル0.25ｇを参考例
１の方法に従つてメトキシアミン塩酸塩65mgと反
応させ、７―〔２―（２―ホルムアミドチアゾー
ル―４―イル）―２―（シン）―メトキシイミノ
アセトアミド〕―３―メトキシメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸１―エトキシカルボニルオ
キシエチルエステル180mgを得た。ついで、本品
を参考例２の方法に従つてメタノール５mlと濃塩
酸0.05mlで脱ホルミル化を行ない、淡黄色粉末と
して標記化合物120mgを得た。
核磁気共鳴スペクトル（CDCl3）δppm
1.30（3H，ｔ，CH3 CH2O）
1.61（3H，ｄ，
[Object of the Invention] The present invention relates to a synthetic intermediate for a cephalosporin derivative that exhibits excellent oral absorption.
The inventors have discovered that a cephalosporin derivative (2) having a methoxymethyl group at the 3-position has excellent antibacterial activity and is highly orally absorbable (Japanese Patent Application No. 136449/1989).
They discovered that compound (1) is important as a synthetic intermediate for compound (2), and completed the present invention. [Structure of the invention] The present invention has the general formula It is a cephalosporin derivative represented by In the formula, R 3 is an amino group or a protected amino group, and Y is a -CHR 1 OCOR 2 group (in the formula, R 1 is a hydrogen atom or a methyl group, and R 2 is a lower alkyl group or a lower alkoxy group). shows. Compound (1) of the present invention has the formula (In the formula, R 3 has the same meaning as above.) 2-Amino (or protected amino) thiazol-4-ylglyoxylic acid or its reactive derivative and the formula It is obtained by reacting a 7-amino-3-methoxymethylcephalosporin derivative represented by the formula (wherein Y has the same meaning as defined above) or a salt thereof by a conventional method. In the above formula, the lower alkyl group of R 2 is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, or n-pentyl group. and the lower alkoxy group of R 2 is methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, s
-Represents a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as butoxy. The protecting group for the protected amino group in R 3 is preferably one that can be easily removed and restored to an amino group, and includes known protecting groups such as trityl group, formyl group, t ―
Butoxycarbonyl group, t-pentyloxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group that can be removed reductively, 2-methylsulfonylethyloxycarbonyl group that can be removed by alkali treatment, chloride that can be removed by thiourea treatment Examples include, but are not limited to, acetyl groups. The glyoxyl compound (1) of the present invention has the formula (4) 7-
It is produced by acylating aminocefrosporin with thiazolylglyoxylic acid having formula (3). The reaction is carried out according to conventional methods. That is, the carboxylic acid having formula (3) is used in its free form or as a reactive derivative thereof, but when used in its free form, a suitable condensing agent is used. Condensing agents include disubstituted carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide, imidazolides such as carbonyldiimidazole and thionyldiimidazole, N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline or dimethylformamide and phosphorus oxychloride, chloride. Examples include Vilsmeier reagent prepared from thionyl and the like. Reactive derivatives of the compound having formula (3) include acid halides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, active esters, active amides, acid azides, and the like. As mixed acid anhydrides, mixed anhydrides with carbonic acid mono-lower alkyl esters such as carbonic acid monomethyl ester and carbonic acid monoisobutyl ester, and mixed acid anhydrides with lower alkanoic acids such as pivalic acid and trichloroacetic acid are used. Examples include p-nitrophenyl ester, pentachlorophenyl ester, N-hydroxyphthalimide ester, and N-hydroxybenztriazole ester. This step is usually preferably carried out in a solvent, and the solvent used is not limited as long as it does not adversely affect this reaction, such as acetone, methyl ethyl ketone, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane, acetonitrile, dimethyl Inert organic solvents such as formamide and dimethyl sulfoxide, or mixed solvents with water are used. Depending on the type of reactive derivative used, a base may be present as necessary. Examples of bases include alkali metal compounds such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, aliphatic, aromatic, nitrogen-containing heterocyclic bases such as triethylamine,
Dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-
Examples include methylpyrrolidine, pyridine, collidine, and lutidine. There is no particular limitation on the reaction temperature, but the reaction is usually carried out at room temperature or under cooling. The time required for the reaction varies mainly depending on the type of acylation method, reaction temperature, etc., but is usually several tens of minutes to several tens of hours. After completion of the reaction, the compound having formula (1) is collected from the reaction mixture by conventional methods. For example, if the reaction solvent is water-miscible, it is first distilled off under reduced pressure and then replaced with a water-immiscible solvent; if the solvent is water-immiscible, it is washed with acid and base, dried, and then the solvent is distilled off. obtained by If necessary, it can be purified by conventional methods such as various chromatography methods. [Effects of the Invention] Compound (2) obtained by reacting compound (1) of the present invention with compound (5) H 2 NOR 4 (5) exhibits excellent antibacterial activity and has high oral absorption. show. In the formula, R 4 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, and n-pentyl. The reaction between the compound represented by formula (1) and the alkoxyamine represented by formula (5) is usually carried out using dimethylformamide, dimethylacetamide, acetonitrile, alcohol, or other solvents that do not adversely affect the reaction, or their combination with water. It is carried out in a solvent such as a mixture. The alkoxyamine represented by formula (5) is usually used as a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, nitric acid, or sulfuric acid, or as a salt with an organic acid such as acetic acid or benzoic acid. The time required for the reaction is usually about ten minutes to several hours. The reaction temperature is not particularly limited, but it is usually preferably carried out between room temperature and 60°C. After completion of the reaction, the compound having formula (2') is collected from the reaction mixture by a conventional method. For example, it can be obtained by adding a water-immiscible solvent such as ethyl acetate and water to the reaction solution, separating the organic layer while the aqueous layer is slightly alkaline, and distilling off the organic solvent. If necessary, it can be purified by recrystallization, chromatography, etc. When R 3 is a protected amino group in the compound represented by formula (2'), the target compound represented by formula (2) can be obtained by removing the protecting group, but the deprotection step is not performed first. As mentioned above, based on the characteristics of each protecting group, those groups can be removed by conventional methods and the crude product purified to obtain a compound having formula (2). Next, examples and reference examples are given, and the above formulas (1) and (2) are
A method for producing a compound having the following will be specifically described, but the present invention is not limited thereto. Example 1 7-[2-(2-formamidothiazole-4
-yl)glyoxyamide]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester Add phosphorus oxychloride (0.582 ml) to N,N-dimethylformamide (0.544 ml) under ice-cooling. The mixture is stirred for 1 hour at 40-45°C and then left under vacuum for 5 minutes to remove low boilers. To this was added ethyl acetate (10 ml), (2-formamidothiazol-4-yl)glyoxylic acid (1.25 g), N,N
-Dimethylformamide (3 ml) is added sequentially and the mixture is stirred for 40 minutes. This reaction solution was mixed with 7-amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester/p-toluenesulfonate (2.9 g) and N,N-diethylaniline (2.9 ml). Dichloromethane (30ml)
solution at -20 to -30°C and then cooled the mixture to 0°C.
Stir for 30 minutes. The reaction solution is diluted with chloroform, washed with an aqueous potassium bisulfate solution and aqueous sodium bicarbonate, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography using ethyl acetate-chloroform (2:1) as a developing solvent to obtain the title compound (1.9 g as an amorphous powder). Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO- d6 ) δppm 1.22 (s, 9H) 3.32 (s, 3H) 3.57 (brs, 2H) 4.32 (brs, 2H) 5.07 (s, 1H) 5.7-6.0 (3H, m) 8.03 (1H, brd, J=9Hz) 8.97 (1H, s) 9.05 (1H, brs) Example 2 7-[2-(2-formylamidothiazole-
4-yl)glyoxyamide]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1-
Ethoxycarbonyloxyethyl ester 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1- according to the method of Example 1
2.8 g of ethoxycarbonyloxyethyl ester p-toluenesulfonate was acylated with 1.25 g of (2-formamidothiazol-4-yl)glyoxylic acid to obtain 1.5 g of the desired product. Reference example 1 7-[2-(2-formamidothiazole-4
-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamide]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester 7-[2-(2-formamidothiazole-4
-yl)glyoxyamide]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester 0.25 g and methoxyamine (O
-Methylhydroxylamine) hydrochloride 65 mg, N,
A solution of 2 ml of N-dimethylacetamide was heated at 40°C.
Stir for 20 minutes. Add ethyl acetate to the reaction solution,
After washing with saturated brine and drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel chromatography using ethyl acetate-chloroform (2:1) as a developing solvent to obtain 0.2 g of the title compound. Furthermore, when recrystallized from 1 ml of ethyl acetate, the melting point
170 mg was obtained as crystals at 172°C (decomposed). Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 ) δppm 1.18 (9H, s, C(CH 3 ) 3 ) 3.22 (3H, s, 3rd position OCH 3 ) 3.58 (2H, br., 2nd position CH 2 ) 3.88 (3H , s, = N-OCH 3 ) 4.14 (2H, s, 3rd place - CH 2 -) 5.19 (1H, d, J = 5Hz, 6th place H) 5.82 (3H, m, COOCH 2 -, and 7th place H ) 7.37 (1H, s, thiazole 5th position H) 8.47 (1H, s, HCO-) 9.66 (1H, d, J=9Hz, 7th position - CONH-) 12.58 (1H, br., HCON H -) Reference example 2 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamide]-3-methoxymethyl-3-cephem-
4-Carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester 7-[2-(2-formamidothiazole-4
-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamide]-3-methoxymethyl-3-cephem-
4-Carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester
Dissolve 2.6 g in 72 ml of methanol, add 0.7 ml of concentrated hydrochloric acid while stirring on ice, and after stirring at room temperature for 2.5 hours, methanol is distilled off under reduced pressure. To the residue, 20 ml each of ethyl acetate and water are added and saturated sodium bicarbonate is added. After neutralizing with an aqueous solution, separate the liquid. The organic layer is washed with saturated brine, dried and concentrated. The residual solution was dissolved in 13 ml of chloroform and added dropwise to 100 ml of isopropyl ether with stirring, and the resulting precipitate was collected to obtain 2.2 g of the title compound as a colorless powder. Nuclear magnetic resonance spectrum (deuterium chloroform) δppm 1.22 (9H, s, C(CH 3 ) 3 ) 3.30 (3H, s, 3rd position OCH 3 ) 3.53 (2H, s, 2nd position CH 2 ) 4.00 (3H, s, =N-OCH 3 ) 4.30 (2H, s, 3rd place CH 2 -) 5.05 (1H, d, J=5Hz, 6th place H) 5.7~6.3 (3H, m, COOCH 2 - and 7th place) 6.63 (1H , s, thiazole 5th position H) 6.6-7.1 (2H, br., NH 2 ) 8.01 (1H, d, J = 9Hz, 7th position CONH) Reference example 3 7-[2-(2-formamidothiazole-4
-yl)-2-(syn)-ethoxyiminoacetamide]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester Methoxyamine hydrochloride according to the method of Reference Example 1
In place of 65 mg, 75 mg of ethoxyamine hydrochloride was reacted and treated in the same manner to obtain 150 mg of the title compound as crystals with a melting point of 153°C. Nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d 6 ) δppm 1.18 (9H, s, C(CH 3 ) 3 ) 1.28 (3H, t, OCH 2 CH 3 ) 3.21 (3H, s, 3rd position OCH 3 ) 3.58 (2H, br., 2nd place CH 2 ) 4.15 (2H, s, 3rd place CH 2 ) 4.19 (2H, q, O CH 2 CH 3 ) 5.19 (1H, d, J=5Hz, 6th place H) 5.71~5.95 (3H , m, COOCH 2 - and 7th position H) 7.38 (1H, s, thiazole 5th position H) 8.48 (1H, s, HCO -) 9.64 (1H, d, J = 8Hz, 7th position - CONH) 12.60 (1H, br., HCON H -) Reference example 4 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-ethoxyiminoacetamide]-3-methoxymethyl-3-cephem-
4-Carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn) according to the method of Reference Example 2
-Ethoxyiminoacetamide] -3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid pivaloyloxymethyl ester 9.65g, methanol 170g
ml and 2 ml of concentrated hydrochloric acid were reacted at room temperature for 3 hours to obtain 8.7 g of the title compound as a colorless powder. Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm 1.22 (9H, s, C(CH 3 ) 3 ) 1.31 (3H, t, OCH 2 CH 3 ) 3.30 (3H, s, 3rd position OCH 3 ) 3.53 (2H, s, 2nd place CH 2 ) 4.28 (2H, q, O CH 2 CH 3 ) 4.30 (2H, s, 3rd place - CH 2 -) 5.01 (1H, d, J = 5Hz, 6th place H) 5.7 ~ 6.2 (5H, m, COOCH 2 -, NH 2 and 7-position H) 6.76 (1H, s, thiazole 5-position H) 7.70 (1H, d, J = 9Hz, CONH -) Reference example 5 7-[2-(2-aminothiazole -4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamide]-3-methoxymethyl-3-cephem-
4-Carboxylic acid 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester 7-[2-(2-formamidothiazole-4
-yl)glyoxyamide]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester (0.25 g) was reacted with 65 mg of methoxyamine hydrochloride according to the method of Reference Example 1, and 7- 180 mg of [2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamide]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid 1-ethoxycarbonyloxyethyl ester was obtained. This product was then deformylated with 5 ml of methanol and 0.05 ml of concentrated hydrochloric acid according to the method of Reference Example 2 to obtain 120 mg of the title compound as a pale yellow powder. Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCl 3 ) δppm 1.30 (3H, t, CH 3 CH 2 O) 1.61 (3H, d,
【式】）
3.32（3H，ｓ，３位CH3O）
3.57（2H，ｓ，２位CH2）
4.03（3H，ｓ，CH3ON＝）
4.21（2H，ｑ，CH3 CH2 Ｏ）
4.30（2H，ｓ，３位CH2）
5.10（1H，ｄ，６位Ｈ）
5.6〜6.2（3H，ｍ，７位Ｈ及びNH2）
6.70（1H，ｓ、チアゾール５位Ｈ）
6.92（1H，ｍ，[Formula]) 3.32 (3H, s, 3rd position CH 3 O) 3.57 (2H, s, 2nd position CH 2 ) 4.03 (3H, s, CH 3 ON=) 4.21 (2H, q, CH 3 CH 2 O) 4.30 (2H, s, 3rd position CH 2 ) 5.10 (1H, d, 6th position H) 5.6-6.2 (3H, m, 7th position H and NH 2 ) 6.70 (1H, s, thiazole 5th position H) 6.92 (1H ,m,
【式】）
8.20（1H，ｄ，CONH）【formula】)
8.20 (1H, d, CONH)